JP2005120110A - 17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエン類及びそれらの生成のための中間生成物、医薬剤及び医薬製剤の生成のためへの17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエンの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、一般式Iと共に抗エストロゲン性作用を有する17α−アルキル−17β−オキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンに関する。さらに、本発明はまた、本発明のエストラトリエンの生成における中間性生物としての17−オキソ−エストラ−1,3,5−(10)−トリエン及び17β−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンにも関する。本発明はまた、医薬剤の調製のためへの17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエンの使用、及び少なくとも1つの17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエン及び少なくとも1つの医薬的に適合できるビークルを含む医薬製剤にも関する。
【選択図】 なし
Description
本発明の化合物は、抗エストロゲン作用を有し、すなわちそれらの物質はエストロゲンに対する作用の阻害を発揮する。そのような物質は、すでに集中的にこれまで記載されて来た。
R3は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、又はO原子を有する環状C3−C7−エーテルを表し、
R17’は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルカノイルを表し、
R17''は、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキニル、及び少なくとも部分的に弗素化されたアルキル基を表し、ここで、R17''は、17β−位での−Oを意味し、そして17α−位でのR17''はエストラトリエン骨格に結合され、そして
SKは、基−U−V−W−X−Y−Z−Eを表し、ここで、この基は、7α−位でUを通してエストラトリエン骨格に結合される]を有する。
Uは、直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C13−アルキレン、−アルケニレンもしくは−アルキニレン基、又は基A−Bを表し、ここで、Aはエストラトリエン骨格に結合され、そして−CH2−を通して、エストラトリエン骨格に結合されるベンジリデン基、フェニレン基、又はアルキル基を通してエストラトリエン骨格に結合されるC1−C3−アルキルアリール基を表し、そしてBは直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C13−アルキレン、−アルケニレン又は−アルキニレン基を表し、そしてここで、A及びBはまた、O原子を通してお互いに結合され得、
Wは、N(R6)−基又はN+(O-)(R6)基、又はアンゾリジニレン環もしくはアゾリジニレン−N−オキシド環を表し、それにより前記アゾリジニレン環又はアゾリジニレン−N−オキシド環は基Xの少なくとも1つのC原子を包含し、R6は、H又はCH2−R7又はC(O)−R7であり、ここでR7は次の意味を有し:
a)水素又は
b)1又は複数の位置においてヒドロキシル化されていてもよく、そして1〜3個のヘテロ原子−O−及び−S−、及び/又は基−NR9−(ここで、R9は水素又はC1−C3−アルキル基を表す)により中断され得る、直鎖又は枝分かれ鎖の弗素化されていないか又は少なくとも部分的に弗素化されたC1−C14−アルキル−、−アルケニル−又は−アルキニル基、又は
c)置換されていないか又は置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又は
d)置換されていないか又は置換されたC3−C10−シクロアルキル基、又は
e)置換されていないか又は置換されたC4-C15−シクロアルキルアルキル基、又は
f)置換されていないか又は置換されたC7−C20−アラルキル基、又は
g)置換されていないか又は置換されたヘテロアリール−C1−C6−アルキル基、又は
h)置換されていないか又は置換されたアミノアルキル基又はビフェニル基、
Yは、XとXとの間の直接結合である。Yはまた、次の意味を有することができる:
a)SOn−R10基、ここで、WがN+(O-)(R6)基又はアゾリジニレン−N−オキシド環であり、そしてN(R6)基又はアゾリジニレン環でない場合のみ、nは0、1又は2であり、R10は、SOnとZとの間の直接結合、又は直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C6−アルキレン−、−アルケニレン−又は−アルキニレン基を表し、又は
b)基R11又はO−R11、ここでR11は、
ii)置換されていないか又は置換されたアリール基又はヘテロアリール、又は
iii)置換されていないか又は置換されたC3−C10−シクロアルキル基、又は
iv)置換されていないか又は置換されたC4−C15−シクロアルキルアルキル基、又は
v)置換されていないか又は置換されたC7−C20−アラルキル基、又は
vi)置換されていないか又は置換されたヘテロアリール−C1−C6−アルキル基を表し、
d)基HN−C(O)−NH−R12(ここで、R12は置換されていないか又は置換されたアリーレン基を表し、そしてR12はZに結合される)。
EはCF3基又は少なくとも部分的に弗素化されたアリール基、特にフェニル基である。
さらに、このましくは、水素原子は、エストラトリエン骨格における位置1,2,4,6〜9及び11〜16に結合される。しかしながら、原則として、エストラトリエン骨格はまた、例えば炭化水素橋、例えば15β、16β−メタノ基により変性され得る。
Halは特に、弗素を表す。
R17’及びR17''は特に、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル及びtert−ブチルであり、ここでR17’はさらにまた、水素、アセチル、プロピオニル及びブタノイルであり得、そしてこの場合、その対応する異性体が包含され得る。さらに、R17''は、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル及び3−ブチニル、並びにトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、へプトフルオロプロピル及びノナフルオロブチルであり得、この場合、その対応する異性体もまた包含される。R17’は特に、水素、CH3又はCH3COである。R17''は好ましくは、メチル、エチニル及びトリフルオロメチルを表す。
特に、VはCH2を表す。従って、基U−Vは、特に好ましい態様においては、n−ペンチレンであり得る。
特に、Eは、CF3又はペンタフルオロフェニルを表す。従って、基Z−Eは好ましくは、C2F5、C3F7及びC4F7並びにC6F5を含んで成る群から選択される基の1つを表す。
1)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,9−ヘプタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
2)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,10,10,10−ヘプタフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
3)(RS)−11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
4)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,9−ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
6)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,9−ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
7)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
8)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,9−ヘプタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
10)17α−エチニル−11β−フルオロ−3−(2−テトラヒドロピラノイルオキシ)−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17β−ジオール、
11)11β−フルオロ−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17β−ジオール、
12)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−トリフルオロメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
14)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,10,10,10−ヘプタフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
15)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10−ウンデカフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
17)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(9,9,10,10,11,11,11−ヘプタフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
18)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(9,9,10,10,10−ペンタフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール。
本発明の17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエンは、ハロゲン原子が11α−位に結合され、そして/又はアルキル基が17α−位に結合されていることにおいて、既知の化合物とは主に異なる。さらに、7α−側鎖における好ましい化合物は、アミン−N−オキシド基を有することができる。
さらに、本発明の17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエンは、エストラジオールの作用を、ほぼ100%阻害する。従って、それらは抗エストロゲン性を表す。
本発明の化合物の有効性を研究するために、インビボ試験が未成熟ラットに対して行われた。このために、子宮成長を、医薬剤の経口(p.o.)投与により行った(抗エストロゲン性作用に基づいての試験)。
選択された化合物についての試験結果が表3に示されている。0.5μgのEB/O、1ml s. c.の同時投与による子宮成長、及び0.03mg〜0.3mg/kg体重の範囲の量での抗エストロゲン性作用を有する化合物の経口投与についての試験結果が得られる。
本発明の化合物は、17α−位で置換されていないその対応する化合物と同じほど効果的であるか、またはそれよりも効果的である。17α−位で置換されていない化合物に比較して、本発明のエストラトリエンはさらに、良好な適合性を有し、その結果、後者が好ましい。良好な適合性は、特に、代謝物の形成が非常に制限される事実に寄与することができる。
17β−HSD2は、ステラン骨格の17−位におけるOH基のケトン基への腸酵素性脱水素を仲介する。
この試験に関しては、次の材料が使用される:
リン酸ナトリウム緩衝液:100mモルのNa2HPO4×2H2O及び100mモルのNaH2PO4×H2O。
下記化合物の試験物質溶液:
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,9−ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール(化合物2):メタノール中、15μモル(試験バッチにおいて0.3μモル)
補因子溶液:2mlのグルコース−6−リン酸(160mモル)/MgCl2(80mモル)の混合物が、400μlのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ溶液に添加され、そして次に、15.6mgのNADP及び13.4mgのNADが添加される。
水浴において、それは37℃で融解され(約60秒)、そしてリン酸ナトリウム緩衝液により、5mg/mlのタンパク質の濃度に希釈される。
個々の場合、ウェル当たり170μlの緩衝液及びウェル当たり5μlの試験物質溶液がその対応するウェルに導入され、それにより、2重の値が個々の測定時間(0, 10, 20, 30, 45及び60分)のために適用される。
化合物1は腸ミクロソームにおいて代謝的に安定しているが、しかし肝臓ミクロソームにおいては不安定であり、このことは、異なった相−1反応が両組織に存在することを示す。しかしながら、17βHSD−反応の推定上の生成物、すなわち11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,9−ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−オン(化合物3)は、いずれの組成にも存在しない。
本発明のエストラトリエンはまた、経口投与のために意図され、そして活性エストラトリエンの他に、成分として、医薬的に適合できる油及び/又は医薬的に適合できる親油性界面活性剤及び/又は医薬的に適合できる親水性界面活性剤、及び/又は医薬的に適合できる水相溶性溶媒を含む溶液の形で配合され得る。
本発明の活性成分の良好な生物利用性を達成するためには、化合物はまた、シクロデキストリン包接体として配合され得る。このためには、化合物は、α−、β−又はγ−シクロデキストリン又はその誘導体と反応せしめられる。
注射用製剤を配合するためには、本発明の化合物が溶解されるか又は乳化され得るいずれかの液体ビークルが使用され得る。それらの液体は時折、また粘度を調節するための物質、界面活性剤、保存剤、溶解剤、希釈剤、及び溶液を等張性にする他の添加剤を含む。他の活性成分もまた、エストラトリエンと共に投与され得る。
治療的に有効な血液レベルを生成する改良された経皮流を達成するためには、本発明の化合物はまた、WO01/76608号において他の抗エストロゲンについて記載されるシステムに類似して、経皮システムに組み込まれ得る。それらの経皮システムは、2種の侵入増強剤、特にラウリン酸及びプロピレングリコールの特定比により区別される。
前記化合物は、エストロゲン−依存性疾病、例えば乳癌(タモキシフェン耐性乳癌の二次治療;タモキシフェンの変わりに乳癌の補助的処理のための)、子宮内膜癌、前立腺肥大症、無排卵性不妊症及びメラノーマの治療のために適切である。
一般式Iの化合物はまた、ヨーロッパ特許第346014B1号に記載される生成物における成分としても使用され得、ここで前記生成物は、閉経近くの又は閉経後の女性の選択的エストロゲン治療への同時、連続的又は別の使用のために、エストロゲン及び純粋な抗エストロゲンを含む。
一般式Iの化合物が使用され得る他の徴候は、男性の髪の抜け毛、散在性脱毛症、化学療法により引き起こされる脱毛症、及び多毛症である(Hye-Sun Oh, and Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (93h996) 12525-12530)。
さらに、一般式Iの化合物は、子宮内膜症の処理のためのメディエーターの生成のために使用さ得る。
一般式Iの化合物はまた、男性及び女性用産児調節のための医薬組成物の生成のために使用され得る(男性用産児調節:DE19510862.0A号)。
本発明のエストラトリエンは、既知方法に類似して生成され得る。
“17β−OH”としても言及される化合物はまた、17β−位にヒドロキシ基又はアルコキシ基を有するが、しかし7α−位における側鎖に17α−アルキル基もアミン基も有さないエストラトリエンである。“17−ケト”として言及される化合物は、17−位にオキソ基を担持するが、しかし7α−位における側鎖にいずれのアミン基も担持しないエストラトリエンである。“17β-OH-アミン”、“17−ケト−アミン”、“17β−OHアミン−オキシド”及び“17−ケト−アミン−オキシド”は、その対応する置換パターンを有する。
本発明の17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエンは、その対応する17β−オキシ−エストラトリエン(“17β−OH”)から出発して生成され得る。それらの出発物質の合成はまた、例えばWO97/45441A1号及びWO98/07740A1号にも記載されている。7α−位における側鎖は、例えばWO98/07740A1号に示される方法に従って構築され得る。
本発明の17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエンのもう1つの生成方法においては、7α−位における側鎖にアミン基を有する、前で言及された17β−ヒドロキシ−エストラトリエン(“17β−OH−アミン”)がまた、出発物資として使用される。
次に、形成されるアミン−N−オキシド化合物(“17β−OH−アミン−オキシド”)がその対応するケトン(“17−ケト−アミン−オキシド”)に酸化され得、ここで上記に示されるように、同じ酸化剤が使用され得る。この場合、7α−側鎖にアミン−N−オキシド基を有する17−オキソ化合物が生成される。
本発明の17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエンの生成にも関しては、本発明の目的でもある、下記一般式II:
R3は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、又はO原子を有する環状C3−C7−エーテルを表し、
R17’は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルカノイルを表し、ここで17β−位におけるR17’はエストラトリエン骨格に結合され、そして
SKは、基U−V−W−X−Y−Z−Eを表し、ここでこの基は、7α−位におけるUを通して、エストラトリエン骨格に結合され、そしてU, V, X, Y, Z及びEは、上記に示される意味を有し、そしてWは、N+(O-)(R6)基又はアゾリジニレン−N−オキシド環を表し、ここで前記アゾリジニレン−N−オキシド環は基Xの少なくとも1つのC原子を含み、ここでR6は上記に示される意味を有する]で表される中間体生成物がまた形成される。
一般式IIを有する、7α−側鎖にアミン−N−オキシド基を有する特に好ましい17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエンは、次の化合物である:
X2) 11β−フルオロ−7α−[5−(メチル{3−[(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
X3) 11β−フルオロ−7α−[5−(メチル{3−[(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
X5) 11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
X6)(S)−11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
X8) 11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(9,9,10,10,10−ペンチルフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド。
それらの化合物の物性は、表4に示される。
R3は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、又はO原子を有する環状C3−C7−エーテルを表し、そして
SKは、基U−V−W−X−Y−Z−Eを表し、ここでこの基は、7α−位におけるUを通して、エストラトリエン骨格に結合され、そしてU, V, X, Y, Z及びEは、上記に示されるいずれかに記載される意味を有し、そしてWは、N+(O-)(R6)基又はアゾリジニレン−N−オキシド環を表し、ここで前記アゾリジニレン−N−オキシド環は基Xの少なくとも1つのC原子を含み、ここでR6は上記に示される意味を有する]を有する。
下記一般式III を有する、7α−側鎖にアミン−N−オキシド基を有する特に好ましい17−オキソ−エストラトリエンは、次の化合物である:
Y2)11β−フルオロ−7α−[5−(メチル{3−[(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}−アミノ)ペンチル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オンN−オキシド、
Y3)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オンN−オキシド。
一般式IIの化合物、及び一般式III の化合物はまた、抗エストロゲン性作用を有する化合物である。従って、それらは、原則的には、一般式Iの化合物について上記で示される表示形で使用され得る。
下記に、本発明の化合物の生成工程段階が、より詳細に記載される。
a)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オン(この化合物(番号Z14)の回転角度αDが表7に示される)。
11mlのメタノール及び11mlのクロロホルム中、0.5gの11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オンの溶液を、3.5mlの30%過酸化水素溶液と共に混合し、そして室温で5日間、攪拌した。
23mlのテトラヒドロフラン中、2.3gの塩化セシウム(III )の懸濁液を、ジエチルエーテル中、3Mの臭化メチルマグネシウム溶液3.19mlと共に0℃で混合し、そしてそれを30分間、攪拌する。
a)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオールN−オキシド:
1.5mlのエチルジイソプロピルアミンを、10mlの乾燥されたジメチルスルホキシド中、1.23gのピリジン三酸化硫黄複合体の溶液に、10℃で滴下する。次に、1.62gの11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、及びもう1つの10mlの乾燥されたジメチルスルホキシドを添加し、そして室温で30分間、攪拌した。
a)11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール(この化合物番号7の物性は、表1に示される):
2.3Lのテトラヒドロフラン中、230gの塩化セシウム(III )の懸濁液を、ジエチルエーテル中、3Mの臭化メチルマグネシウム溶液320mlと共に0℃で混合し、そしてそれを30分間、攪拌する。
180mlのクロロホルム及び180mlのメタノール中、18gの11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールの溶液を、2.57gの炭酸水素ナトリウム及び16.2mlの30%過酸化水素溶液と共に混合し、そしてそれを室温で48時間、攪拌する。
a)7α−(5−プロモペンチル)−11β−フルオロ−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール:
0.47Lのテトラヒドロフラン中、46.8gの塩化セシウム(III )の懸濁液を、ジエチルエーテル中、3Mの臭化メチルマグネシウム溶液63.8mlと共に0℃で混合し、そしてそれを1時間、攪拌する。
180mgのジメチルホルムアミド中、18gの7α−(5−ブロモペンチル)−11β−フルオロ−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールの溶液を、15.9gの(7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 10−ノナフルオロデシル)−メチル−アミン及び5gの炭酸ナトリウムと共に混合し、そして次に、80℃の浴温度で8.5時間、攪拌する。
本発明の追加の化合物を、同様について生成することができる。このためには、追加の中間体生成物が表6〜9に提供される。さらに、それらの化合物の物性がまた、一部、示されている。
Claims (21)
- 下記式一般式I:
R3は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、又はO原子を有する環状C3−C7−エーテルを表し、
R17’は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルカノイルを表し、
R17''は、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルケニル、C1−C4−アルキニル、及び少なくとも部分的に弗素化されたC1−C4−アルキル基を表し、ここで、17β−位でのR17’−O及び17α−位でのR17''はエストラトリエン骨格に結合され、そして
SKは、基U−V−W−X−Y−Z−Eを表し、ここで、この基は、7α−位でUを通してエストラトリエン骨格に結合され、ここでUは、直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C13−アルキレン−、−アルケニレン−もしくは−アルキニレン基、又は基A−Bを表し、ここで、Aはエストラトリエン骨格に結合され、そして−CH2−を通して、エストラトリエン骨格に結合されるベンジリデン基、フェニレン基、又はアルキル基を通してエストラトリエン骨格に結合されるC1−C3−アルキルアリール基を表し、そしてBは直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C13−アルキレン−、−アルケニレン−又は−アルキニレン基を表し、そしてここで、A及びBはまた、O原子を通してお互いに結合され得、Vはさらに、CH2−又はC(O)基を表し、Wはさらに、N(R6)−基又はN+(O-)(R6)基、又はアンゾリジニレン環もしくはアゾリジニレン−N−オキシド環を表し、それにより前記アゾリジニレン環又はアゾリジニレン−N−オキシド環は基Xの少なくとも1つのC原子を包含し、R6はさらに、H又はCH2−R7又はC(O)−R7であり、ここでR7は次の意味を有し:
a)水素又は
b)1又は複数の位置においてヒドロキシル化されていてもよく、そして1〜3個のヘテロ原子−O−及び−S−、及び/又は基−NR9−(ここで、R9は水素又はC1−C3−アルキル基を表す)により中断され得る、直鎖又は枝分かれ鎖の弗素化されていないか又は少なくとも部分的に弗素化されたC1−C14−アルキル−、−アルケニル−又は−アルキニル基、又は
c)置換されていないか又は置換されたアリール−又はヘテロアリール基、又は
d)置換されていないか又は置換されたC3−C10−シクロアルキル基、又は
e)置換されていないか又は置換されたC4-C15−シクロアルキルアルキル基、又は
f)置換されていないか又は置換されたC7−C20−アラルキル基、又は
g)置換されていないか又は置換されたヘテロアリール−C1−C6−アルキル基、又は
h)置換されていないか又は置換されたアミノアルキル基又はビフェニル基、
Xはさらに、直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C12−アルキレン−、−アルケニレン−又は−アルキニレン基であり、
Yはさらに、XとXとの間の直接結合であるか、又は次の意味を有することができ:
a)SOn−R10基、ここで、WがN+(O-)(R6)基又はアゾリジニレン−N−オキシド環であり、そしてN(R6)基又はアゾリジニレン環でない場合のみ、nは0、1又は2であり、R10は、SOnとZとの間の直接結合、又は直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1−C6−アルキレン−、−アルケニレン−又は−アルキニレン基を表し、又は
b)基R11又はO−R11、ここでR11は、
i)直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C5−アルキレン、−アルケニレン−又は−アルキニレン基、又は
ii)置換されていないか又は置換されたアリール基又はヘテロアリール、又は
iii)置換されていないか又は置換されたC3−C10−シクロアルキル基、又は
iv)置換されていないか又は置換されたC4−C15−シクロアルキルアルキル基、又は
v)置換されていないか又は置換されたC7−C20−アラルキル基、又は
vi)置換されていないか又は置換されたヘテロアリール−C1−C6−アルキル基を表し、
c)基CH=CF、又は
d)基HN−C(O)−NH−R12(ここで、R12は置換されていないか又は置換されたアリーレン基を表し、そしてR12はZに結合される)、そしてZはさらに、YとEとの間の直接結合、又は部分的に又は完全に弗素化され得る、直鎖または枝分かれ鎖のC1−C9−アルキレン−、−アルケニレン−又は−アルキニレン基であり、そしてEはさらに、CF3基又は少なくとも部分的に弗素化されたアリール基である]
で表される17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエン、薬理学的に適合できる酸付加塩及びエステル(但し、11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,9−ヘプタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシドを除く)。 - R3が水素、CH3、CH3CO又はC5H10Oを表す請求項1記載のエストラトリエン。
- R17’が水素、CH3又はCH3COを表し、そしてR17''がメチル、エチニル又はトリフルオロメチルを表す請求項1又は2記載のエストラトリエン。
- Halが弗素を表す請求項1〜3のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- Uが(CH2)pを表し、ここでpは2〜10の整数である請求項1〜4のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- pが4である請求項1〜5のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- VがCH2を表す請求項1〜6のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- WがN(R6)−又はN+(O-)(R6)を表し、ここでR6は水素又はC1−C3−アルキル基である請求項1〜7のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- R6がメチルを表す請求項1〜8のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- Xが(CH2)qを表し、ここでqは0であるか、又は1〜12の整数である請求項1〜9のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- YがXとZとの間の直接結合、又はSOn基(ここで、nは0,1又は2である)である請求項1〜10のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- Zが、少なくとも部分的に弗素化される、直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C7−アルキレン基である請求項1〜11のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- EがCF3又はペンタフルオロフェニルを表す請求項1〜12のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- Z−EがC2F5, C3F7, C4F9又はC6F5を表す請求項1〜13のいずれか1項記載のエストラトリエン。
- 一般式Iを有するエストラトリエン、すなわち
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,10,10,10−ヘプタフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
(RS)−11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,9−ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(9,9,10,10,10−ペンタフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,9−ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,9−ヘプタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
17α−エチニル−11β−フルオロ−3−(2−テトラヒドロピラノイルオキシ)−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17β−ジオール、
11β−フルオロ−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17β−ジオール、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−トリフルオロメチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(6,6,7,7,8,8,8−ヘプタフルオロオクチル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,10,10,10−ヘプタフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10−ウンデカフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(5,5,6,6,7,7,8,8,8−ノナフルオロオクチル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(9,9,10,10,11,11,11−ヘプタフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(9,9,10,10,10−ペンタフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールである請求項1〜14のいずれか1項記載のエストラトリエン。 - 下記一般式II:
R3は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、又はO原子を有する環状C3−C7−エーテルを表し、
R17’は、水素、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルカノイルを表し、そしてエストラトリエン骨格に17β−位で結合され、そして
SKは、基U−V−W−X−Y−Z−Eを表し、ここでこの基は、7α−位におけるUを通して、エストラトリエン骨格に結合され、そしてU, V, X, Y, Z及びEは、請求項1〜15のいずれかに記載される意味を有し、但しWは、N+(O-)(R6)基又はアゾリジニレン−N−オキシド環を表し、ここで前記アゾリジニレン−N−オキシド環は基Xの少なくとも1つのC原子を含み、ここでR6は請求項1〜15のいずれか1項記載の意味を有する]で表される17β−オキシ−エストラトリエン。 - 一般式IIを有する17β−オキシ−エストラトリエン、すなわち
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(8,8,9,9,9−ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル}エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
11β−フルオロ−7α−[5−(メチル{3−[(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
11β−フルオロ−7α−[5−(メチル{3−[(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}アミノ)ペンチル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
11β−フルオロ−7α−[5−(メチル{3−[(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}アミノ)ペンチル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
(S)−11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
(R)−11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}−17α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシド、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(9,9,10,10,10−ペンチルフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールN−オキシドである請求項16記載のエストラトリエン。 - 下記一般式III:
R3は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、又はO原子を有する環状C3−C7−エーテルを表し、そして
SKは、基U−V−W−X−Y−Z−Eを表し、ここでこの基は、7α−位におけるUを通して、エストラトリエン骨格に結合され、そしてU, V, X, Y, Z及びEは、請求項1〜15のいずれかに記載される意味を有し、但しWは、N+(O-)(R6)基又はアゾリジニレン−N−オキシド環を表し、ここで前記アゾリジニレン−N−オキシド環は基Xの少なくとも1つのC原子を含み、ここでR6は請求項1〜15のいずれか1項記載の意味を有する]で表される17β−オキシ−エストラトリエン。 - 一般式III を有する17−オキソ−エストラトリエン、すなわち、
11β−フルオロ−7α−[5−(メチル{3−[(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]プロピル}−アミノ)ペンチル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オンN−オキシド、
11β−フルオロ−7α−[5−(メチル{3−[(4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル}−アミノ)ペンチル]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オンN−オキシド、
11β−フルオロ−7α−{5−[メチル(7,7,8,8,9,9,10,10,10−ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル}エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール−17−オンN−オキシドである請求項18記載のエストラトリエン。 - 請求項1〜15のいずれか1項記載の一般式Iを有する17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエンの医薬剤の生成のためへの使用。
- 少なくとも1つの請求項1〜15のいずれか1項記載の一般式Iを有する17α−アルキル−17β−オキシ−エストラトリエン、及び少なくとも1つの医薬的に適合できるビークルを含む医薬製剤。
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