CN116535454A - 氟维司群类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氟维司群类化合物及其制备方法和应用。上述氟维司群类化合物具有如下结构式：或其中，R1选自卤素取代的C1～6烷基及中的任一种，R5、R6及R7各自独立地为C1～6烷基，X1及X2各自独立地为卤素；R2选自‑H、C1～6烷基、C2～6烯基及C2～6炔基中的任一种；R3及R4各自独立地选自‑H及羟基保护基中的任一种。上述氟维司群类化合物能够在保证生物活性的同时，提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种氟维司群类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
氟维司群(fulvestrant，ICI 182 780)结构式如下：是一种选择性的雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor down-regulators，SERDs)，用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌的治疗。研究表明，氟维司群是一种乳腺癌内分泌治疗药物，高亲和力地结合、阻断并下调雌激素受体数量并加速了雌激素受体功能的丧失，发挥了单纯抗雌激素作用且无受体的激动作用，所以氟维司群既是雌激素受体拮抗药同样也是雌激素受体下调药，且没有类雌激素作用。
在氟维司群的临床使用和生物活性研究过程中，研究人员逐渐发现氟维司群存在一些问题，这些问题直接或者间接地影响了氟维司群的治疗效果或者产生了其它的不良效果。其中最主要的问题是：生物利用度不够，大大地影响了氟维司群的治疗效果。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够在保证生物活性良好的同时，提高生物利用度的氟维司群类化合物及其制备方法。
此外，还有必要提供一种氟维司群类化合物的应用。
一种氟维司群类化合物，具有如下结构式：
其中，R1选自卤素取代的C1～6烷基及中的任一种，R5、R6及R7各自独立地为C1～6烷基，X1及X2各自独立地为卤素；
R2选自-H、C1～6烷基、C2～6烯基及C2～6炔基中的任一种；
R3及R4各自独立地选自-H及羟基保护基中的任一种。
在其中一些实施例中，所述R1选自-CmF2m+1及中的任一种，m为3～6的整数。
在其中一些实施例中，所述氟维司群类化合物具有如下结构式：R2选自C1～6烷基、C2～6烯基及C2～6炔基中的任一种。
在其中一些实施例中，所述氟维司群类化合物选自如下物质中的任一种或几种：
一种氟维司群类化合物的制备方法，所述氟维司群类化合物为上述的氟维司群类化合物，所述制备方法包括如下步骤：
所述氟维司群类化合物具有如下结构式：
所述制备方法包括如下步骤：
将结构式为的化合物2与R1-COOH进行酰胺反应，制备所述氟维司群类化合物；或者，先将结构式为/>的化合物3与R1-COOH进行酰胺反应，再将C17位转化为羰基，通过羰基与格氏试剂的反应在C17位引入R2基团，制备所述氟维司群类化合物；
或者，
所述氟维司群类化合物具有如下结构式：
所述制备方法包括如下步骤：
将结构式为的化合物4与R1-COOH进行酰胺反应，制备所述氟维司群类化合物；或者，先将结构式为/>的化合物3与R1-COOH进行酰胺反应，再将C17位转化为羰基，制备所述氟维司群类化合物。
在其中一些实施例中，所述氟维司群类化合物的结构式为所述制备方法包括如下步骤：
将所述化合物3与所述R1-COOH进行酰胺反应，制备结构式为的化合物3a；
将所述化合物3a脱去部分羟基保护基，制备结构式为的化合物3b；
将所述化合物3b进行氧化反应，制备结构式为的化合物3c；
将所述化合物3c与格氏试剂进行加成反应，制备结构式为的化合物3d；
将所述化合物3d脱去羟基保护基，制备所述氟维司群类化合物。
在其中一些实施例中，将所述化合物3a脱去部分羟基保护基的步骤包括：在乙腈和二氯甲烷的混合溶液中，将所述化合物3a与氢氟酸溶液混合反应，脱去部分羟基保护基；和/或，
将所述化合物3b进行氧化反应的步骤包括：将所述化合物3b与戴斯-马丁氧化剂、第一碱性试剂反应，使所述化合物3b的羟基氧化；和/或，
将所述化合物3d脱去羟基保护基的步骤包括：将所述化合物3d与四丁基氟化铵在四氢呋喃中反应。
在其中一些实施例中，所述化合物3的制备步骤如下：
将结构式为的化合物1进行羟基保护，制备结构式为/>的化合物1a；
将所述化合物1a与苄胺、碳酸钾反应，制备结构式为的化合物1b；
在钯催化剂作用下，将所述化合物1b与氢气反应，制备所述化合物3。
如上述的氟维司群类化合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
一种治疗乳腺癌的药物，包括活性成分，所述活性成分包括上述的氟维司群类化合物。
上述氟维司群类化合物对氟维司群C7位侧链的末端引入了具有一定结构且不影响氟维司群的生物活性的酰胺链段，改变了末端链段的化学环境，提高了其极性和溶解度，进而提高了氟维司群类化合物的生物利用度。此外，上述氟维司群类化合物部分保留了氟维司群的17β羟基，使其仍然具有和ER受体结合的潜力，同时C17位R2基团的引入避免了被17β-HSD2氧化，进一步提高了其生物利用度。另外，部分氟维司群类化合物C17位为羰基，能够通过简单的反应转化为羟基，使其生物利用度得到改善。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体实施方式对本发明进行更全面的描述。具体实施方式中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
除非另外说明或存在矛盾之处，本发明中使用的术语或短语具有以下含义：
“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1～C6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“烯基”是指包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp2双键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。包含该术语的短语，例如，“C2～C6烯基”是指包含2～6个碳原子的烯基，每次出现时，可以互相独立地为C2烯基、C3烯基、C4烯基、C5烯基或C6烯基。合适的实例包括但不限于：乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是指包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp三键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。包含该术语的短语，例如，“C2～C6烯基”是指包含2～6个碳原子的炔基，每次出现时，可以互相独立地为C2炔基、C3炔基、C4炔基、C5炔基或C6炔基。合适的实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“卤素”或“卤基”是指F、Cl、Br或I。
本发明中，“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。
本发明中，“一种或几种”指所列项目的任一种、任两种或任两种以上。其中，“几种”指任两种或任两种以上。
本发明中，涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中的词语“优选地”、“更优选地”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
当本发明中公开一个数值范围时，上述范围视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本发明中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明实施例中的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤或单元，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或组件。
在本发明中提及“实施例”意味着，结合实施例描述的特定特征、结构或特性可以包含在本申请的至少一个实施例中。在说明书中的各个位置出现该短语并不一定均是指相同的实施例，也不是与其它实施例互斥的独立的或备选的实施例。本领域技术人员显式地和隐式地理解的是，本发明所描述的实施例可以与其它实施例相结合。
在本发明中，“室温”指温度为10℃～30℃。
一实施方式的氟维司群类化合物，具有如下结构式：
其中，R1选自卤素取代的C1～6烷基及中的任一种，R5、R6及R7各自独立地为C1～6烷基，X1及X2各自独立地为卤素；
R2选自-H、C1～6烷基、C2～6烯基及C2～6炔基中的任一种；
R3及R4各自独立地选自-H及羟基保护基中的任一种。
在一些实施例中，R1选自氟取代的C3～6烷基及中的任一种，R5、R6及R7各自独立地为C1～3烷基。优选地，R6及R7相同。X1及X2相同，进一步地，X1及X2均为氯。
进一步地，R1选自-CmF2m+1及中的任一种，m为3～6的整数。
在一些实施例中，R2选自-H、C1～4烷基、C2～4烯基及C2～4炔基中的任一种。在一个具体的示例中，R2选自-H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基中的任一种。
在一些实施例中，羟基保护基可以但不限于为TBS(叔丁基二甲基硅基)，还可以为其他常见的羟基保护基。
在一些实施例中，氟维司群类化合物选自如下结构中的任一种：
优选地，在一些实施例中，氟维司群类化合物具有如下结构式：发明人在实验中，通过计算对接工具研究了氟维司群和雌激素突变体ERαLBD的相互作用，结果显示氟维司群可以进入ERα的结合口袋内与其结合，特别是C-17β羟基能与ERα的氨基酸残基E353、R94和H524形成氢键，提高药物与靶点结合的亲和力，正是这种高亲和力的结合阻断并下调了雌激素受体数量并加速了雌激素受体功能的丧失。因此，在本实施方式中，优选地，在氟维司群类化合物中R3为-H。
可以理解，R3为羟基保护基时，可以在氟维司群类化合物使用前，通过简单的脱羟基保护基的反应而得到R3为氢，从而使氟维司群类化合物发挥作用。
进一步地，在其中一些实施例中，R2选自C1～6烷基、C2～6烯基及C2～6炔基中的任一种。更进一步地，R2选自C1～4烷基、C2～4烯基及C2～4炔基中的任一种。
如前所述，氟维司群17β羟基在其与ER的结合过程中具有不可或缺的作用，但是17β羟基被体内17β-HSD2氧化酶氧化产生了17位羰基化合物，氟维司群与ER的亲和力减弱，而影响力氟维司群的生物利用度。因此，在本实施方式中，在氟维司群C17位R2基团的引入避免了羟基被17β-HSD2氧化酶氧化，从而进一步提高了生物利用度。可以理解，当氟维司群类化合物为结构式(II)时，可以在使用前，通过简单的加成反应而转化为17β羟基，并引入R2基团。
进一步地，R1选自氟取代的C3～6烷基及中的任一种，R5、R6及R7各自独立地为C1～3烷基，X1及X2均为氯。更进一步地，R1选自-CmF2m+1及中的任一种，m为3～6的整数。上述R1基团的引入能够提高氟维司群的极性和溶解度，且不会影响其生物活性。
在其中一些实施例中，氟维司群类化合物选自如下物质中的任一种或几种：
进一步地，氟维司群类化合物具有如下结构式：R2选自C1～6烷基、C2～6烯基及C2～6炔基中的任一种。
在一个具体的示例中，氟维司群类化合物选自如下物质中的任一种或几种：
上述氟维司群类化合物至少具有以下优点：
(1)上述氟维司群类化合物对C7位侧链的末端引入了具有一定结构的酰胺链段，改变了末端链段的化学环境，提高了其极性和溶解度，且不影响氟维司群的生物活性，进而提高了氟维司群类化合物的生物利用度。此外，上述氟维司群类化合物部分保留了氟维司群的17β羟基，使其仍然具有和ER受体结合的潜力，同时C17位R2基团的引入避免了被17β-HSD2氧化，进一步提高了其生物利用度。另外，部分氟维司群类化合物C17位为羰基，能够通过简单的反应转化为羟基，使其生物利用度得到改善。
(2)传统的氟维司群的口服吸收差，只能注射给药，常常会带来注射部位的疼痛等副作用，而在本实施方式中，通过对氟维司群结构的优化，提高了其极性和溶解度，有利于改善给药方式，例如上述氟维司群类化合物可以通过口服的方式给药，避免了注射给药所带来的注射部位的疼痛等副作用。
(3)传统的氟维司群有一定的副作用，超过10％的人会出现恶心、注射部位反应、虚弱和转氨酶升高等反应。1％～10％的人会出现尿路感染、过敏反应、食欲不振、头痛、静脉血栓、潮热、呕吐、腹泻、胆红素升高、皮疹和背痛等不良反应。而本实施方式的氟维司群类化合物在一定程度上降低了上述副反应。
本发明一实施方式的氟维司群类化合物的制备方法，为上述实施方式的氟维司群类化合物的一种制备方法：
具体地，氟维司群类化合物具有如下结构式：
制备方法包括如下步骤：/>
将结构式为的化合物2与R1-COOH进行酰胺反应，制备所述氟维司群类化合物；或者，先将结构式为/>的化合物3与R1-COOH进行酰胺反应，再将C17位转化为羰基，通过羰基与格氏试剂的反应在C17位引入R2基团，制备所述氟维司群类化合物；
或者，氟维司群类化合物具有如下结构式：
制备方法包括如下步骤：
将结构式为的化合物4与R1-COOH进行酰胺反应，制备所述氟维司群类化合物；或者，先将结构式为/>的化合物3与R1-COOH进行酰胺反应，再将C17位转化为羰基，制备所述氟维司群类化合物。
具体地，酰胺反应的步骤中，还加入了缩合剂，缩合剂可以但不限于为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并三氮唑(HOBt)。
在一个具体的示例中，酰胺反应的步骤包括：将含有氨基的化合物与R1-COOH混合，在缩合剂作用下，室温反应12h。
在一些实施例中，C17位转化为羰基的步骤包括：脱去C17位的羟基保护基，然后进行羟基的氧化反应。
在一些实施例中，羟基保护基为TBS，脱去C17位的羟基保护基的步骤包括：将含有羟基保护基的化合物溶解在乙腈和二氯甲烷的混合溶液中，然后加入氢氟酸溶液反应。反应结束后，分离纯化。在实际过程中，可以根据实际需要选择脱去部分羟基保护基或全部羟基保护基。可以理解，羟基保护基不限于为TBS，还可以为本领域常用的其他羟基保护基，本领域技术人员可以通过常规的脱羟基保护基的步骤获得目标产物。
在一些实施例中，羟基的氧化反应中，所用的氧化剂包括但不限于为戴斯-马丁氧化剂。
在一些实施例中，羰基的加成反应中，利用羰基与格氏试剂的反应进行加成反应。
在一些实施例中，氟维司群类化合物的结构式为R2选自C1～6烷基、C2～6烯基及C2～6炔基中的任一种，制备方法包括如下步骤：
步骤S111：将化合物3与R1-COOH进行酰胺反应，制备结构式为的化合物3a。
步骤S112：将化合物3a脱去部分羟基保护基，制备结构式为的化合物3b。
具体地，步骤S112包括：在乙腈和二氯甲烷的混合溶液中，将化合物3a与氢氟酸溶液混合反应，脱去部分羟基保护基。
在一个具体的示例中，对乙腈和二氯甲烷的体积比并无特别限定，例如可以但不限于为乙腈：二氯甲烷为5:1。氢氟酸溶液的质量百分浓度可以但不限于为48％～55％。
步骤S113：将化合物3b进行氧化反应，制备结构式为的化合物3c。
具体地，将化合物3b进行氧化反应的步骤包括：将化合物3b与戴斯-马丁氧化剂、第一碱性试剂反应，使化合物3b的羟基氧化。
在一个具体的示例中，第一碱性试剂可以但不限于为碳酸氢钠、吡啶等。
步骤S114：将化合物3c与格氏试剂进行加成反应，制备结构式为的化合物3d。
具体地，步骤S114包括：在0℃下，将化合物3c与格氏试剂在四氢呋喃中搅拌反应。
步骤S115：将化合物3d脱去羟基保护基，制备氟维司群类化合物。
具体地，步骤S115包括：将化合物3d与四丁基氟化铵在四氢呋喃中反应。
在一些实施例中，化合物3的制备步骤如下：
步骤S121：将结构式为的化合物1进行羟基保护，制备结构式为/>的化合物1a。
在其中一些实施例中，羟基保护基为TBS，将化合物1进行羟基保护的步骤包括：将化合物1、咪唑与有机溶剂混合，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)反应。反应结束后，分离纯化，获得化合物1a。可以理解，羟基保护基不限于为TBS，还可以为本领域常用的其他羟基保护基，本领域技术人员可以通过常规的羟基保护方法获得化合物1a。
具体地，化合物1可以直接购买得到，也通过如下步骤合成得到：
步骤S122：将化合物1a与苄胺、第二碱性试剂反应，制备结构式为的化合物1b。
在一个具体的示例中，第二碱性试剂为碳酸钾。可以理解，碱性试剂不限于为碳酸钾，还可以为其他常用的碱性试剂。在一个具体的示例中，步骤S122在乙腈溶液中进行。
步骤S123：在钯催化剂作用下，将化合物1b与氢气反应，制备化合物3。
上述氟维司群类化合物的制备方法至少具有以下优点：
(1)上述氟维司群类化合物的制备方法以化合物1为原料经过羟基保护、亲核取代，引入氨基，得到化合物3，再将化合物3经酰胺化反应引入具有特定结构的链段，提高氟维司群衍生物的极性和溶解度，进而提高生物利用度。
(2)上述氟维司群类化合物的制备方法还可以在酰胺反应引入具有特定结构的链段之后，再经选择性脱保护、氧化反应、亲核加成和再脱保护等反应，保留氟维司群的17β羟基，使其仍然具有和ER受体结合的潜力，同时C17位R2基团的引入避免了被17β-HSD2氧化，进一步提高了其生物利用度。
(3)上述氟维司群类化合物的制备方法工艺简单，易于工业化生产。
本发明还提供一实施方式的氟维司群类化合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
本发明还提供一实施方式的治疗乳腺癌的药物，包括活性成分，活性成分包括上述的氟维司群类化合物。
可以理解，上述治疗乳腺癌的药物，还可以包括辅料。
此外，上述治疗乳腺癌的药物的剂型和施用方式没有特别限制。
代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，具体例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂，具体例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。
为了使本发明的目的以及优点更加清楚，以下结合具体实施例对本发明的氟维司群类化合物及其效果做进一步详细的说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不得用以限定本发明。以下实施例如无特殊说明，则不包括除不可避免的杂质外的其他组分。实施例中采用药物和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
实施例1
本实施例提供一种化合物2，化合物2的合成步骤如下：
(1)在300mL圆底瓶中，加入化合物1(10g,21.0mmol,1equiv.)和咪唑(3.57g,52.5mmol,1.5equiv.)，再加入干燥的二氯甲烷(150mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，搅拌5分钟。然后缓慢分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)固体(6.64g,44.1mmol,2.1equiv.)。加入完成后，升到室温条件下搅拌2小时，溶液变浑浊，TLC监测反应。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，二氯甲烷萃取两次(100mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物1a(粘稠状固体，产率97％)。
化合物1a的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),3.66(t,J＝8.3Hz,1H),3.40(t,J＝6.9Hz,2H),2.84(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.71–2.65(m,1H),2.29(ddd,J＝11.2,7.1,4.4Hz,2H),1.98–1.89(m,1H),1.89–1.81(m,3H),1.77–1.69(m,1H),1.61(td,J＝10.7,2.9Hz,1H),1.55(s,1H),1.50–1.37(m,3H),1.34–1.24(m,13H),1.21–1.15(m,3H),0.98(s,9H),0.90(s,9H),0.75(s,3H),0.19(s,6H),0.04(d,J＝5.6Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.2,136.9,132.6,126.7,120.8,117.2,81.9,46.1,43.7,42.0,38.3,37.4,34.6,34.1,33.3,32.8,31.0,30.0,29.6,29.4,28.8,28.2,28.2,27.3,26.9,25.9,25.7,25.6,22.8,18.2,18.1,11.4,-4.3,-4.4,-4.4,-4.7.
HRMS(ESI)Calcd for C39H70BrO2Si2[M+H]+:705.4092；Found:705.4090.
(2)在100mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物1a(3.5g,5.8mmol,1equiv.)和苄胺(benzylamine)(1.24g,11.6mmol,2equiv.)，再加入干燥的乙腈(30mL)，搅拌溶解。再加入碳酸钾固体(1.2g,8.7mmol,1.5equiv.)，反应加热到90℃，回流搅拌3小时。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物1b(粘稠状液体，产率87％)。
化合物1b的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝4.4Hz,4H),7.28(ddd,J＝5.5,4.6,2.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.58(d,J＝2.6Hz,1H),3.82(s,2H),3.70(t,J＝8.2Hz,1H),2.88(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.77–2.69(m,1H),2.68–2.63(m,2H),2.32(ddt,J＝12.0,9.0,4.0Hz,2H),1.97(ddt,J＝13.2,8.9,5.0Hz,1H),1.90–1.84(m,1H),1.78–1.73(m,1H),1.69–1.40(m,9H),1.38–1.16(m,16H),1.02(s,9H),0.94(s,9H),0.79(s,3H),0.23(s,6H),0.07(d,J＝4.5Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.2,140.5,136.9,132.6,128.4,128.2,126.9,126.7,120.9,117.2,81.9,54.1,49.5,46.2,43.8,42.0,38.3,37.4,34.7,33.3,31.0,30.1,30.1,29.7,29.7,29.6,28.3,27.4,27.3,25.9,25.7,25.6,22.8,18.2,18.2,11.4,-4.3,-4.4,-4.7.
(3)在100mL圆底瓶中，分别加入化合物1b(2.5g,3.4mmol,1equiv.)和乙酸乙酯(30mL)，搅拌溶解。加入钯碳(1.24g,11.6mmol,10w/w)后置换空气三次。然后置换氢气三次，接氢气球，常温搅拌反应5小时。TLC监测反应。反应结束后，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物2(粘稠状液体，产率95％)。
化合物2的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(d,J＝2.5Hz,1H),3.65(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),2.87–2.79(m,1H),2.68(d,J＝16.7Hz,1H),2.34–2.22(m,3H),1.95–1.90(m,1H),1.83(dd,J＝12.5,3.3Hz,1H),1.73–1.68(m,1H),1.66–1.58(m,3H),1.48–1.41(m,3H),1.29–1.23(m,13H),1.21–1.12(m,4H),0.97(d,J＝1.0Hz,9H),0.89(s,9H),0.74(d,J＝1.1Hz,3H),0.19(d,J＝1.2Hz,6H),0.07(s,3H),0.04–0.01(m,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.2,136.8,132.6,126.7,120.8,117.2,81.9,46.1,43.7,42.0,38.3,37.4,34.6,33.3,31.0,30.0,29.9,29.7,29.4,28.8,28.7,28.2,27.3,25.9,25.7,25.6,25.3,22.8,18.2,18.1,17.1,11.4,1.0,-4.3,-4.4,-4.4,-4.8.
HRMS(ESI)Calcd for C39H72NO2Si2[M+H]+:642.5096；Found:642.5090.
实施例2
本实施例提供一种化合物21，化合物21的制备步骤如下：
在100mL圆底瓶中，分别加入化合物2(0.95g,1.5mmol,1equiv.)，acid-1(0.55g,2.25mmol,1.5equiv.)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDCI(0.58g,3mmol,2equiv.)，1-羟基苯并三氮唑HOBt(0.3g,2.25mmol,1.5equiv.)和二氯甲烷(30mL)，搅拌溶解。室温搅拌反应12小时。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物21(粘稠状液体，产率78％)。
化合物21的表征数据如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.35(d,J＝2.6Hz,1H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),3.47(t,J＝8.2Hz,1H),3.18(q,J＝6.8Hz,2H),2.65(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.55–2.45(m,1H),2.09(td,J＝7.5,4.1Hz,2H),1.74(ddt,J＝13.9,9.1,5.1Hz,1H),1.69–1.61(m,1H),1.58–1.48(m,1H),1.44–1.33(m,5H),1.30–1.22(m,3H),1.15–1.03(m,12H),0.99(dt,J＝12.7,5.8Hz,3H),0.79(s,9H),0.70(s,9H),0.56(s,3H),0.00(s,6H),-0.16(d,J＝5.8Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.2,136.9,132.6,126.7,120.8,117.2,81.9,46.1,43.7,42.0,40.2,38.3,37.4,34.6,33.3,31.0,30.0,29.6,29.4,29.1,28.9,28.2,27.3,26.9,26.6,25.9,25.7,25.6,22.8,18.2,18.1,11.4,-4.4,-4.4,-4.5,-4.8.
HRMS(ESI)Calcd for C44H71F9NO3Si2[M+H]+:888.4823；Found:888.4829.
实施例3
本实施例提供一种化合物19，化合物19的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，加入化合物21(888mg,1mmol,1equiv.)，再加入乙腈和二氯甲烷的混合溶剂(CH3CN/DCM＝5:1，10mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，搅拌5分钟。将氢氟酸溶液(48～55％w/w，大约1.6mL,50mmol,50equiv)缓慢加到溶液中。在0℃条件下搅拌25分钟后，TLC监测反应。反应结束后，冰浴条件下，缓慢加入氢氧化钠溶液(2M)淬灭反应，调节到pH＝7。混合溶液转移到分液漏斗，用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物19(粘稠状液体，产率62％)。
化合物19的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.56(d,J＝2.6Hz,1H),6.39(s,1H),3.77(t,J＝8.5Hz,1H),3.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.87(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.76–2.67(m,1H),2.39–2.27(m,2H),2.14(dtd,J＝13.9,9.4,4.6Hz,1H),1.93(dt,J＝12.5,3.1Hz,1H),1.79–1.72(m,1H),1.68–1.54(m,6H),1.51–1.37(m,5H),1.35–1.24(m,12H),1.20(q,J＝8.1Hz,1H),1.00(s,9H),0.80(s,3H),0.21(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,136.8,132.4,126.7,120.9,117.2,82.0,46.5,43.4,41.9,40.2,38.2,36.9,34.6,33.3,30.6,30.0,29.6,29.4,29.1,28.9,28.2,27.2,26.9,26.6,25.7,25.6,22.7,18.2,11.1,-4.4,-4.4.
HRMS(ESI)Calcd for C38H57F9NO3Si[M+H]+:774.3959；Found:774.3966.
实施例4
本实施例提供一种化合物20，化合物20的制备步骤如下：
在50mL圆底瓶中，加入化合物19(773mg,1mmol,1equiv.)，加入二氯甲烷(10mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，搅拌5分钟。分别依次加入碳酸氢钠(125mg,1.5mmol,1.5equiv.)和DMP(553mg,1.3mmol,1.3equiv.)。加完后，搅拌5分钟，升到室温，搅拌至反应结束。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物20(粘稠状固体，产率80％)。
化合物20的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.58(d,J＝2.6Hz,1H),6.47(s,1H),3.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.91(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.82–2.72(m,1H),2.59–2.46(m,1H),2.39(dt,J＝14.7,9.0Hz,2H),2.24–2.13(m,1H),2.00–1.85(m,3H),1.79(td,J＝10.9,2.8Hz,1H),1.70(ddd,J＝17.9,12.3,6.2Hz,2H),1.65–1.55(m,3H),1.48(q,J＝12.5Hz,3H),1.37–1.18(m,12H),1.00(s,9H),0.93(s,3H),0.22(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ221.1,153.5,136.5,131.8,126.7,120.9,117.4,48.1,47.1,41.6,40.2,38.2,35.8,34.5,32.9,31.8,30.0,29.6,29.4,29.1,28.9,28.2,26.8,26.6,25.7,25.7,21.2,18.2,13.9,-4.4,-4.4.
HRMS(ESI)Calcd for C38H55F9NO3Si[M+H]+:772.3802；Found:772.3811.
实施例5
本实施例提供一种化合物18，化合物18的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物20(386mg,0.5mmol,1equiv.)和干燥的四氢呋喃(15mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，缓慢加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1mL,1mmol,1M,2equiv.)。加完后，同样的温度下，搅拌反应1小时。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物18(粘稠状液体，产率52％)，剩余30％化合物20。
化合物18的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.56(d,J＝2.6Hz,1H),6.39(s,1H),3.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.87(dd,J＝16.7,5.4Hz,1H),2.72(d,J＝16.6Hz,1H),2.41–2.22(m,2H),1.91–1.80(m,2H),1.76(d,J＝10.8Hz,1H),1.71–1.46(m,10H),1.46–1.37(m,2H),1.36–1.23(m,15H),1.00(s,9H),0.92(s,3H),0.21(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,136.8,132.4,126.7,120.8,117.2,81.8,45.9,42.7,40.2,39.0,38.1,34.7,33.3,31.9,30.0,29.6,29.4,29.1,28.9,28.2,27.2,26.6,26.0,25.7,25.6,22.5,18.2,13.9,-4.4,-4.4.
HRMS(ESI)Calcd for C39H59F9NO3Si[M+H]+:788.4115；Found:788.4122.
实施例6
本实施例提供一种化合物17，化合物17的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物18(236mg,0.3mmol,1equiv.)和四氢呋喃(5mL)，搅拌溶解。再加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(0.45mL,0.45mmol,1.0M,1.5equiv.)，搅拌反应30分钟。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL X 2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物17(粘稠状固体，产率95％)。
化合物17的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.57(d,J＝2.7Hz,1H),6.44(s,1H),3.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.89(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.73(d,J＝16.7Hz,1H),2.42–2.24(m,2H),1.84(td,J＝13.5,5.6Hz,2H),1.79–1.73(m,1H),1.71–1.53(m,8H),1.51(s,1H),1.49(s,1H),1.45(s,1H),1.34–1.24(m,15H),0.92(s,3H),0.90–0.86(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.5,137.2,131.9,127.1,116.1,112.8,81.9,45.9,45.9,42.8,40.3,39.0,38.0,34.7,33.2,29.8,29.4,29.3,29.1,28.9,28.0,27.3,26.6,26.0,25.5,22.5,13.9.
HRMS(ESI)Calcd for C33H45F9NO3[M+H]+:674.3250；Found:674.3251.
实施例7
本实施例提供一种化合物16，化合物16的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物21(266mg,0.3mmol,1equiv.)和四氢呋喃(5mL)搅拌溶解。再加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(0.9mL,0.9mmol,1.0M,3equiv.)，搅拌反应30分钟。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物16(粘稠状固体，产率95％)。
化合物16的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.57(d,J＝2.7Hz,1H),6.52(t,J＝6.1Hz,1H),3.78(t,J＝8.5Hz,1H),3.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.88(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.73(d,J＝16.7Hz,1H),2.42–2.25(m,2H),2.15(dtd,J＝11.6,8.2,3.9Hz,1H),1.93(dt,J＝12.6,3.1Hz,1H),1.75(ddd,J＝11.8,5.4,2.8Hz,1H),1.68–1.53(m,5H),1.52–1.37(m,5H),1.34–1.23(m,12H),1.20(t,J＝5.5Hz,2H),1.05(ddt,J＝11.9,7.6,4.2Hz,1H),0.80(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.5,137.1,131.8,127.1,116.2,112.9,82.1,46.5,43.4,42.0,40.3,38.1,36.9,34.6,33.2,30.5,29.8,29.4,29.3,29.1,28.9,28.0,27.3,26.6,25.5,22.7,11.1.
HRMS(ESI)Calcd for C32H43F9NO3[M+H]+:660.3094；Found:660.3099.
实施例8
本实施例提供一种化合物15，化合物15的制备步骤如下：
在100mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物20(386mg,0.5mmol,1equiv.)和干燥的四氢呋喃(30mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，缓慢加入乙炔基溴化镁(2.0mL,1.0mmol,0.5M,2equiv.)。加完后，在同样的温度下，搅拌反应1小时。再升到室温搅拌1小时，TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物15(粘稠状液体，产率59％)。
化合物15的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.57(d,J＝2.6Hz,1H),6.45(s,1H),3.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.86(d,J＝5.3Hz,1H),2.77–2.68(m,1H),2.64(s,1H),2.37(dtt,J＝13.7,9.7,4.0Hz,3H),2.08–2.00(m,1H),1.91(ddd,J＝12.2,8.4,5.4Hz,2H),1.78–1.65(m,4H),1.59(t,J＝7.2Hz,2H),1.51–1.40(m,3H),1.36–1.25(m,12H),1.20(dt,J＝7.1,3.6Hz,2H),1.00(s,9H),0.91(s,3H),0.22(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,136.7,132.3,126.8,120.8,117.3,87.6,80.0,74.1,47.3,46.0,42.6,40.2,38.9,37.9,34.6,33.3,32.9,29.9,29.7,29.4,29.1,28.9,28.2,27.3,26.6,25.7,25.6,22.3,18.1,12.7,-4.4,-4.4.
HRMS(ESI)Calcd for C40H57F9NO3Si[M+H]+:798.3959；Found:798.3966.
实施例9
本实施例提供一种化合物14，化合物14的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物15(239mg,0.3mmol,1equiv.)和四氢呋喃(5mL)，搅拌溶解。再加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(0.45mL,0.45mmol,1M,1.5equiv.)，搅拌反应30分钟。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物14(粘稠状固体，产率90％)。
化合物14的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.58(d,J＝2.7Hz,1H),6.47(t,J＝6.0Hz,1H),3.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.88(dd,J＝16.9,5.3Hz,1H),2.73(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),2.65(s,1H),2.37(dddd,J＝13.8,9.9,6.1,3.7Hz,3H),2.07–2.00(m,1H),1.96–1.87(m,2H),1.78–1.62(m,4H),1.57(q,J＝7.2Hz,2H),1.51–1.38(m,3H),1.37–1.13(m,14H),1.05(dtd,J＝16.5,9.1,4.1Hz,1H),0.91(s,4H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.5,137.1,131.7,127.1,116.1,112.9,87.5,80.0,74.1,47.3,45.9,42.6,40.3,38.9,37.8,34.6,33.2,32.9,29.7,29.4,29.2,29.1,28.9,28.0,27.4,26.6,25.5,22.3,12.7.
HRMS(ESI)Calcd for C34H43F9NO3[M+H]+:684.3094；Found:684.3090.
实施例10
本实施例提供一种化合物13，化合物13的制备步骤如下：
参照化合物18的制备，由化合物20与1-丙烯基溴化镁反应，制备化合物27。
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物27(244mg,0.3mmol,1.0equiv.)和四氢呋喃(5mL)，搅拌溶解。再加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(0.45mL,0.45mmol,1M,1.5equiv.)，搅拌反应30分钟。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物13(粘稠状固体，产率95％)。
化合物13的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.62–6.52(m,2H),6.05(ddt,J＝17.2,10.2,7.0Hz,1H),5.29–5.15(m,2H),3.39(q,J＝6.8Hz,2H),2.88(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.73(d,J＝16.8Hz,1H),2.42(dd,J＝13.8,7.1Hz,1H),2.33(tt,J＝14.4,5.3Hz,3H),2.03(ddd,J＝13.8,9.2,6.5Hz,1H),1.80–1.48(m,11H),1.41(td,J＝11.4,6.4Hz,2H),1.34–1.17(m,12H),1.06(tt,J＝11.8,3.5Hz,1H),0.96(s,3H),0.94–0.83(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.6,137.1,134.8,131.7,127.0,119.4,116.2,112.9,82.7,46.7,45.8,42.7,41.9,40.3,38.0,34.9,34.7,33.3,32.0,29.8,29.5,29.3,29.1,28.9,28.0,27.3,26.6,25.5,23.0,14.4.
HRMS(ESI)Calcd for C35H47F9NO3[M+H]+:700.3407；Found:700.3410.
实施例11
本实施例提供一种化合物9，化合物9的制备步骤如下：
参照化合物21的制备步骤，由化合物2与酸制备化合物28。
在50mL干燥圆底瓶中，加入化合物28(938mg,1mmol,1equiv.)，再加入乙腈和二氯甲烷的混合溶剂(体积比为CH3CN/DCM＝5:1，10mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，搅拌5分钟。将氢氟酸溶液(48.0～55.0％w/w，大约1.6mL,50mmol,50equiv.)缓慢加到溶液中。0℃条件下搅拌25分钟后，TLC监测反应。反应结束后，在冰浴条件下，缓慢加入氢氧化钠溶液(2M)淬灭反应，调节到pH＝7。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物9(粘稠状液体，产率69％)。
化合物9的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),6.41(d,J＝6.3Hz,1H),3.74(t,J＝8.5Hz,1H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.69(d,J＝16.7Hz,1H),2.37–2.23(m,2H),2.12(dtd,J＝13.9,9.4,4.8Hz,1H),1.90(dt,J＝12.6,3.1Hz,1H),1.75–1.67(m,1H),1.64–1.54(m,6H),1.51–1.34(m,5H),1.30–1.22(m,10H),1.21–1.14(m,2H),0.97(s,9H),0.87(dtt,J＝12.5,8.4,4.2Hz,1H),0.78(s,3H),0.19(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,136.8,132.4,126.7,120.9,117.2,82.0,46.5,43.4,41.9,40.2,38.2,36.9,34.6,33.3,30.6,30.0,29.6,29.4,29.1,28.9,28.2,27.2,26.6,25.7,25.6,22.7,18.1,11.1,-4.4,-4.4.
HRMS(ESI)Calcd for C39H57F11NO3Si[M+H]+:824.3927；Found:824.3933.
实施例12
本实施例提供一种化合物10，化合物10的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物28(281mg,0.3mmol,1equiv.)和四氢呋喃(5mL)，搅拌溶解。再加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(0.9mL,0.9mmol,1M,3equiv.)，搅拌反应30分钟。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物10(粘稠状固体，产率90％)。
化合物10的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.55(d,J＝2.7Hz,1H),6.49(t,J＝6.0Hz,1H),3.75(t,J＝8.5Hz,1H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.86(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.70(d,J＝16.8Hz,1H),2.35–2.24(m,2H),2.13(dtd,J＝11.6,8.2,3.9Hz,1H),1.91(dt,J＝12.5,3.2Hz,1H),1.73(ddd,J＝11.5,5.3,2.7Hz,1H),1.67–1.50(m,5H),1.50–1.34(m,5H),1.32–1.21(m,12H),1.18(q,J＝4.8Hz,2H),1.01(tdd,J＝13.0,9.4,4.7Hz,1H),0.78(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.5,137.1,131.8,127.1,116.2,112.9,82.1,46.5,43.4,42.0,40.3,38.1,36.9,34.6,33.2,30.5,29.8,29.4,29.3,29.1,28.9,28.0,27.3,26.6,25.5,22.7,11.1.
HRMS(ESI)Calcd for C33H43F11NO3[M+H]+:710.3062；Found:710.3068.
实施例13
本实施例提供一种化合物7，化合物7的制备步骤如下：
参照化合物20的制备方法，由化合物9经碳酸氢钠和邻苯二甲酸二甲酯反应，制备化合物29。
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物29(410mg,0.5mmol,1equiv.)和干燥的四氢呋喃(10mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，缓慢加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1mL,1mmol,1M,2equiv.)。加完后，在同样的温度下，搅拌反应1小时。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物7(粘稠状液体，产率70％)。
化合物7的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),6.36(s,1H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(dd,J＝16.9,5.4Hz,1H),2.69(d,J＝16.6Hz,1H),2.36–2.21(m,2H),1.89–1.77(m,2H),1.73(d,J＝9.8Hz,1H),1.65(dd,J＝10.9,2.6Hz,1H),1.62–1.48(m,8H),1.42–1.34(m,2H),1.32–1.21(m,14H),1.17(s,2H),0.97(s,9H),0.90(s,3H),0.19(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,136.8,132.4,126.7,120.8,117.2,81.8,45.9,42.7,40.2,39.0,38.1,34.7,33.3,31.9,30.0,29.6,29.4,29.1,28.9,28.2,27.2,26.6,26.0,25.7,25.6,22.5,18.2,13.9,-4.4,-4.4.
HRMS(ESI)Calcd for C40H59F11NO3Si[M+H]+:838.4083；Found:838.4083.
实施例14
本实施例提供一种化合物5，化合物5的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物7(251mg,0.3mmol,1equiv.)和四氢呋喃(5mL)，搅拌溶解。再加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(0.45mL,0.45mmol,1M,1.5equiv.)，室温条件下搅拌反应30分钟。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物5(粘稠状固体，产率89％)。
化合物5的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.55(d,J＝2.7Hz,1H),6.45(d,J＝6.4Hz,1H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.86(dd,J＝16.9,5.4Hz,1H),2.71(d,J＝16.8Hz,1H),2.38–2.24(m,2H),1.83(pd,J＝14.1,5.0Hz,2H),1.76–1.71(m,1H),1.69–1.51(m,6H),1.49–1.32(m,5H),1.32–1.21(m,14H),1.18(d,J＝4.9Hz,2H),1.03(ddt,J＝11.8,8.4,4.2Hz,1H),0.90(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.5,137.2,131.8,127.1,116.1,112.8,81.9,45.9,45.9,42.8,40.3,39.0,38.0,34.7,33.2,31.9,29.8,29.4,29.3,29.1,28.9,28.0,27.3,26.6,26.0,25.5,22.5,13.9.
HRMS(ESI)Calcd for C34H45F11NO3[M+H]+:724.3218；Found:724.3212.
实施例15
本实施例提供一种化合物11，化合物11的制备步骤如下：
参照化合物21的制备步骤，由化合物2与酸制备化合物33。
在50mL干燥圆底瓶中，加入化合物33(938mg,1mmol,1equiv.)，再加入乙腈和二氯甲烷的混合溶剂(体积比为CH3CN/DCM＝5:1，10mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，搅拌5分钟。将氢氟酸溶液(48.0～55.0％w/w，大约1.6mL,50mmol,50equiv.)缓慢加到溶液中。0℃条件下搅拌25分钟后，TLC监测反应。反应结束后，冰浴条件下，缓慢加入氢氧化钠溶液(2M)，淬灭反应，调节到pH＝7。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物11(粘稠状液体，产率55％)。
化合物11的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),6.37(s,1H),3.74(t,J＝8.5Hz,1H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.84(dd,J＝16.7,5.4Hz,1H),2.69(d,J＝16.7Hz,1H),2.37–2.25(m,2H),2.12(dp,J＝13.4,4.0Hz,1H),1.90(dt,J＝12.5,3.1Hz,1H),1.72(t,J＝7.1Hz,1H),1.66–1.52(m,4H),1.51–1.35(m,5H),1.33–1.22(m,10H),1.17(d,J＝6.3Hz,2H),0.97(s,10H),0.86(dtt,J＝12.4,8.7,4.2Hz,2H),0.78(s,3H),0.19(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,136.8,132.4,126.7,120.9,117.2,82.0,46.5,43.4,41.9,40.2,38.2,36.9,34.6,33.3,30.6,30.0,29.6,29.4,29.1,28.9,28.2,27.2,26.6,25.7,25.6,22.7,18.2,11.1,-4.4,-4.4.
HRMS(ESI)Calcd for C37H57F7NO3Si[M+H]+:724.3990；Found:724.3991.
实施例16
本实施提供一种化合物12，化合物12的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物33(281mg,0.3mmol,1equiv.)和四氢呋喃(5mL)，搅拌溶解。再加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(0.9mL,0.9mmol,1M,3equiv.)，搅拌反应30分钟。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物12(粘稠状固体，产率92％)。
化合物12的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.55(d,J＝2.8Hz,1H),6.48(t,J＝5.9Hz,1H),3.75(t,J＝8.5Hz,1H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.86(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.70(d,J＝16.8Hz,1H),2.38–2.24(m,2H),2.13(dtd,J＝14.1,9.4,5.1Hz,1H),1.91(dt,J＝12.5,3.1Hz,1H),1.73(ddd,J＝11.5,5.3,2.7Hz,1H),1.65–1.51(m,4H),1.50–1.32(m,5H),1.31–1.20(m,12H),1.17(t,J＝5.8Hz,2H),1.02(dtd,J＝12.4,8.9,4.7Hz,1H),0.78(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.5,137.1,131.8,127.1,116.2,112.9,82.1,46.5,43.4,42.0,40.3,38.1,36.9,34.6,33.2,30.5,29.8,29.4,29.3,29.1,28.9,28.0,27.3,26.6,25.5,22.7,11.1.
HRMS(ESI)Calcd for C31H43F7NO3[M+H]+:610.3126；Found:610.3126.
实施例17
本实施例提供一种化合物8，化合物8的制备步骤如下：
参照化合物20的制备方法，由化合物11经碳酸氢钠和邻苯二甲酸二甲酯反应，制备化合物30。
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物30(360mg,0.5mmol,1equiv.)和干燥的四氢呋喃(10mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，缓慢加入甲基溴化镁(1.0mL,1mmol,1M,2equiv.)。加完后，同样的温度下，搅拌反应1小时。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物8(粘稠状液体，产率68％)。
化合物8的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),6.39(s,1H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.85(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.69(d,J＝16.7Hz,1H),2.37–2.21(m,2H),1.88–1.77(m,2H),1.77–1.71(m,1H),1.69–1.43(m,10H),1.43–1.13(m,16H),0.98(s,9H),0.90(s,4H),0.19(s,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.3,136.8,132.4,126.7,120.8,117.2,81.8,45.9,42.7,40.2,39.0,38.1,34.7,33.3,31.9,30.0,29.6,29.4,29.1,28.9,28.2,27.2,26.6,26.0,25.7,25.6,22.5,18.2,13.9,-4.4,-4.4.
HRMS(ESI)Calcd for C38H59F7NO3Si[M+H]+:738.4147；Found:738.4150.
实施例18
本实施例提供一种化合物6，化合物6的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物8(221mg,0.3mmol,1equiv.)和四氢呋喃(5mL)，搅拌溶解。再加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(0.45mL,0.45mmol,1M,1.5equiv.)，室温条件下搅拌反应30分钟。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物6(粘稠状固体，产率90％)。
化合物6的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.55(d,J＝2.8Hz,1H),6.47(d,J＝7.4Hz,1H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.86(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.79–2.65(m,1H),2.38–2.23(m,2H),1.83(pd,J＝14.1,5.0Hz,2H),1.74(ddd,J＝11.1,5.4,2.5Hz,1H),1.69–1.46(m,8H),1.45–1.34(m,2H),1.32–1.20(m,14H),1.20–1.13(m,2H),1.03(dtd,J＝13.4,8.8,4.8Hz,1H),0.90(s,4H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.5,137.2,131.8,127.1,116.1,112.9,82.0,45.9,45.9,42.8,40.3,39.0,38.0,34.7,33.2,31.9,29.8,29.4,29.3,29.1,28.9,28.0,27.3,26.6,26.0,25.5,22.5,13.9.
HRMS(ESI)Calcd for C32H45F7NO3[M+H]+:624.3282；Found:624.3282.
实施例19
本实施例提供一种化合物23，化合物23的制备步骤如下：
/>
参照化合物21的制备步骤，由化合物2与酸制备化合物31。
在50mL干燥圆底瓶中，加入化合物31(926mg,1mmol,1equiv.)，再加入乙腈和二氯甲烷混合溶剂(体积比为CH3CN/DCM＝5:1，10mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，搅拌5分钟。将氢氟酸溶液(48.0～55.0％w/w，大约1.6mL,50mmol,50equiv.)缓慢加到溶液中。0℃条件下搅拌25分钟后，TLC监测反应。反应结束后，在冰浴条件下，缓慢加入氢氧化钠溶液(2M)淬灭反应，调节到pH＝7。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物23(粘稠状液体，产率50％)。
化合物23的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.05(m,3H),6.68–6.58(m,3H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),5.37(s,1H),3.78–3.57(m,9H),3.22(td,J＝7.3,5.8Hz,2H),2.84(dd,J＝16.8,5.3Hz,1H),2.72–2.65(m,1H),2.56(t,J＝7.5Hz,2H),2.31(d,J＝10.4Hz,2H),2.19–2.07(m,4H),1.96–1.87(m,3H),1.72(d,J＝10.3Hz,1H),1.66–1.55(m,3H),1.51–1.34(m,8H),1.31–1.20(m,10H),1.17(d,J＝5.2Hz,2H),0.97(s,9H),0.78(s,3H),0.19(s,6H).
HRMS(ESI)Calcd for C47H75Cl2N2O3Si[M+H]+:813.4919；Found:813.4920.
实施例20
本实施例提供一种化合物24，化合物24的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物31(278mg,0.3mmol,1equiv.)和四氢呋喃(10mL)，搅拌溶解。再加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(0.9mL,0.9mmol,1M,3equiv.)，搅拌反应30分钟。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物24(粘稠状固体，产率90％)。
化合物24的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.09–7.03(m,2H),6.64(td,J＝7.4,2.3Hz,3H),6.58(d,J＝2.7Hz,1H),5.51(t,J＝5.8Hz,1H),3.78–3.66(m,5H),3.61(ddd,J＝8.2,6.9,1.9Hz,4H),3.22(dt,J＝9.8,7.1Hz,2H),2.85(dd,J＝16.7,5.3Hz,1H),2.73–2.63(m,1H),2.56(t,J＝7.5Hz,2H),2.35–2.24(m,2H),2.21–2.07(m,4H),1.98–1.86(m,4H),1.71(d,J＝11.2Hz,1H),1.61(dtd,J＝13.2,9.8,3.6Hz,3H),1.51–1.33(m,8H),1.29–1.17(m,10H),1.07–0.95(m,2H),0.78(s,3H).
HRMS(ESI)Calcd for C41H61Cl2N2O3[M+H]+:699.4054；Found:699.4055.
实施例21
本实施例提供一种化合物25，化合物25的制备步骤如下：
参照化合物20的制备方法，由化合物23经碳酸氢钠和邻苯二甲酸二甲酯反应，制备化合物32。
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物32(406mg,0.5mmol,1equiv.)和干燥的四氢呋喃(10mL)，搅拌溶解。反应冷却到0℃，缓慢加入甲基溴化镁(1mL,1mmol,1M,2equiv.)。加完后，在同样的温度下，搅拌反应1小时。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物25(粘稠状液体，产率67％)。
化合物25的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.13–7.06(m,2H),6.71–6.66(m,2H),6.64(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.57(d,J＝2.6Hz,1H),3.74(td,J＝6.9,1.8Hz,4H),3.67(td,J＝6.8,1.8Hz,4H),3.21(td,J＝7.3,5.8Hz,2H),2.88(dd,J＝16.7,5.4Hz,1H),2.74(dd,J＝16.8,1.7Hz,1H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.39–2.30(m,2H),2.15(t,J＝7.5Hz,2H),1.92–1.75(m,6H),1.74–1.58(m,6H),1.48(qd,J＝9.4,3.7Hz,6H),1.39–1.19(m,15H),1.02(s,9H),0.92(s,3H),0.22(s,6H).
13C NMR(126MHz,CD2Cl2)δ172.3,153.2,144.4,137.0,132.7,130.8,129.6,126.6,120.8,117.2,112.1,81.5,45.9,45.9,42.8,40.8,39.4,39.0,38.1,35.9,34.6,34.0,33.3,31.9,30.0,29.7,29.6,29.3,28.2,27.6,27.3,26.9,25.8,25.6,25.5,22.4,18.0,13.7,-4.7.
HRMS(ESI)Calcd for C48H77Cl2N2O3Si[M+H]+:827.5075；Found:827.5078.
实施例22
本实施例提供一种化合物26，化合物26的制备步骤如下：
在50mL干燥圆底瓶中，分别加入化合物25(248mg,0.3mmol,1equiv.)和四氢呋喃(5mL)，搅拌溶解。再加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(0.45mL,0.45mmol,1M,1.5equiv.)，室温条件下搅拌反应30分钟。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物26(粘稠状固体，产率88％)。
化合物26的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.18–7.06(m,3H),6.70–6.56(m,4H),5.82(t,J＝5.9Hz,1H),3.77–3.63(m,8H),3.26–3.19(m,2H),2.87(dd,J＝16.7,5.2Hz,1H),2.73(d,J＝16.6Hz,1H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),2.38–2.26(m,2H),2.20(t,J＝7.6Hz,2H),1.97–1.83(m,4H),1.83–1.75(m,2H),1.73–1.56(m,5H),1.53–1.42(m,5H),1.38–1.20(m,16H),1.07–0.99(m,1H),0.92(s,3H).
13C NMR(126MHz,CD2Cl2)δ173.4,173.3,154.4,144.4,137.0,131.1,130.6,129.6,129.5,126.8,116.1,112.9,112.1,81.6,45.9,42.9,40.8,39.7,38.9,38.2,36.0,34.8,34.0,33.4,31.9,29.6,29.6,29.5,29.2,29.1,29.1,27.7,27.6,27.4,26.9,25.8,25.2,22.4,13.8.
HRMS(ESI)Calcd for C42H63Cl2N2O3[M+H]+:713.4210；Found:713.4220.
实施例23
本实施例提供一种化合物22，化合物22的制备步骤如下：
在50mL圆底瓶中，分别加入化合物2(80mg,0.13mmol,1equiv.)，acid-2(77mg,0.19mmol,1.5equiv.)，EDCI(36mg,0.19mmol,1.5equiv.)，HOBt(10mg,0.07mmol,0.5equiv.)和二氯甲烷(5mL)，搅拌溶解。室温搅拌反应12小时。TLC监测反应。反应结束后，加饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合溶液转移到分液漏斗，乙酸乙酯萃取两次(5mL×2)。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。溶液浓缩后，过硅胶柱(乙酸乙酯/正己烷洗脱)，得到化合物22(粘稠状液体，产率56％)。
化合物22的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.53(d,J＝2.6Hz,1H),6.37(d,J＝6.7Hz,1H),3.65(t,J＝8.2Hz,1H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.84(dd,J＝16.7,5.4Hz,1H),2.68(d,J＝16.6Hz,1H),2.28(tt,J＝11.8,4.3Hz,2H),1.93(dtd,J＝13.9,8.6,4.5Hz,1H),1.84(dt,J＝12.6,3.1Hz,1H),1.71(d,J＝14.5Hz,2H),1.65–1.52(m,4H),1.51–1.36(m,4H),1.36–1.21(m,12H),1.21–1.12(m,2H),0.98(s,9H),0.89(s,9H),0.74(s,3H),0.19(s,6H),0.03(d,J＝5.9Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.2,136.9,132.6,126.7,120.8,117.2,81.9,46.1,43.7,42.0,40.2,38.3,37.4,34.6,33.3,31.0,30.0,29.6,29.4,29.1,28.9,28.2,27.3,26.6,25.9,25.7,25.6,22.8,18.1,18.1,11.4,-4.4,-4.4,-4.5,-4.8.
HRMS(ESI)Calcd for C47H71F15NO3Si2[M+H]+:1038.4727；Found:1038.4730.
对比例1
对比例1提供一种化合物，与实施例6的化合物17的制备过程相似，区别在于，在制备过程中，用替换acid-1/>
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种氟维司群类化合物，其特征在于，具有如下结构式：
其中，R1选自卤素取代的C1～6烷基及中的任一种，R5、R6及R7各自独立地为C1～6烷基，X1及X2各自独立地为卤素；
R2选自-H、C1～6烷基、C2～6烯基及C2～6炔基中的任一种；
R3及R4各自独立地选自-H及羟基保护基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的氟维司群类化合物，其特征在于，所述R1选自-CmF2m+1及中的任一种，m为3～6的整数。
3.根据权利要求1或2所述的氟维司群类化合物，其特征在于，所述氟维司群类化合物具有如下结构式：R2选自C1～6烷基、C2～6烯基及C2～6炔基中的任一种。
4.根据权利要求3所述的氟维司群类化合物，其特征在于，所述氟维司群类化合物选自如下物质中的任一种或几种：
5.一种氟维司群类化合物的制备方法，其特征在于，所述氟维司群类化合物为权利要求1～4任一项所述的氟维司群类化合物，
所述氟维司群类化合物具有如下结构式：
所述制备方法包括如下步骤：
将结构式为的化合物2与R1-COOH进行酰胺反应，制备所述氟维司群类化合物；或者，先将结构式为/>的化合物3与R1-COOH进行酰胺反应，再将C17位转化为羰基，通过羰基与格氏试剂的反应在C17位引入R2基团，制备所述氟维司群类化合物；
或者，
所述氟维司群类化合物具有如下结构式：
所述制备方法包括如下步骤：
将结构式为的化合物4与R1-COOH进行酰胺反应，制备所述氟维司群类化合物；或者，先将结构式为/>的化合物3与R1-COOH进行酰胺反应，再将C17位转化为羰基，制备所述氟维司群类化合物。
6.根据权利要求5所述的氟维司群类化合物的制备方法，其特征在于，所述氟维司群类化合物的结构式为R2选自C1～6烷基、C2～6烯基及C2～6炔基中的任一种，所述制备方法包括如下步骤：
将所述化合物3与所述R1-COOH进行酰胺反应，制备结构式为的化合物3a，其中，R3及R4均为羟基保护基；
将所述化合物3a脱去部分羟基保护基，制备结构式为的化合物3b；
将所述化合物3b进行氧化反应，制备结构式为的化合物3c；
将所述化合物3c与格氏试剂进行加成反应，制备结构式为的化合物3d；
将所述化合物3d脱去羟基保护基，制备所述氟维司群类化合物。
7.根据权利要求6所述的氟维司群类化合物的制备方法，其特征在于，将所述化合物3a脱去部分羟基保护基的步骤包括：在乙腈和二氯甲烷的混合溶液中，将所述化合物3a与氢氟酸溶液混合反应，脱去部分羟基保护基；和/或，
将所述化合物3b进行氧化反应的步骤包括：将所述化合物3b与戴斯-马丁氧化剂、第一碱性试剂反应，使所述化合物3b的羟基氧化；和/或，
将所述化合物3d脱去羟基保护基的步骤包括：将所述化合物3d与四丁基氟化铵在四氢呋喃中反应。
8.根据权利要求5～7任一项所述的氟维司群类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备步骤如下：
将结构式为的化合物1进行羟基保护，制备结构式为的化合物1a；
将所述化合物1a与苄胺、第二碱性试剂反应，制备结构式为的化合物1b；
在钯催化剂作用下，将所述化合物1b与氢气反应，制备所述化合物3。
9.如权利要求1～4任一项所述的氟维司群类化合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
10.一种治疗乳腺癌的药物，其特征在于，包括活性成分，所述活性成分包括权利要求1～4任一项所述的氟维司群类化合物。
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