KR100957600B1

KR100957600B1 - 실릴 캄토테신 및 실릴 호모캄토테신의 합성 방법

Info

Publication number: KR100957600B1
Application number: KR1020097013828A
Authority: KR
Inventors: 데니스 피. 큐란; 우 두
Original assignee: 유니버시티 오브 피츠버그 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-09
Publication date: 2010-05-13
Also published as: KR20030094347A; WO2002083694A1; NZ529072A; HK1064388A1; KR20090077862A; AU2002248764B2; CN1244585C; KR100893623B1; JP4317692B2; KR100926156B1; KR20080108626A; US6372906B1; JP2004530673A; TWI330187B; CN1514841A

Abstract

7-실릴 캄토테신 또는 7-실릴 호모캄토테신의 합성 방법은 실릴 라디칼·SiR¹R²R³ [여기서, R¹, R² 및 R³는 독립적으로 C_1`10 알킬기, C_2~10 알케닐기, C_2~10 알키닐기, 아릴기, -(CH₂)_mR¹¹기, 또는 SiR¹²R¹³R¹⁴(여기서, m은 1 내지 10 범위의 정수이고, R¹¹은 히드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, F, Cl, 시아노기, -SR^c 또는 니트로기이고, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 동일하거나 상이한 것으로서, 알킬기 또는 아릴기임)]을 생성시키는 조건하에 C7 위치에 수소가 결합되어 있는 캄토테신 또는 호모캄토테신과 실릴 라디칼 생성원 및 실릴 라디칼 전구체를 혼합하는 단계를 포함한다.

Description

실릴 캄토테신 및 실릴 호모캄토테신의 합성 방법 {SYNTHESIS OF SILYL CAMPTOTHECINS AND SILYL HOMOCAMPTOTHECINS}

본 발명은 국립 보건 연구원 (NIH)에 의하여 부여된 인가 번호 R01 GM33372하에 정부 지원에 의하여 이루어졌다. 정부는 이 발명에 대하여 일정한 권리를 소유한다.

본 발명은 실릴 캄토테신 (silyl camptothecins) 및 실릴 호모캄토테신 (homocamptothecins)에 관한 것으로서, 특히 캄토테신 및 호모캄토테신으로부터 반합성 절차를 통하여 실릴 캄토테신 및 실릴 호모캄토테신을 합성하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서 중에 기재되어 있는 참고 문헌들은 본 발명 또는 본 발명의 배경 기술의 이해에 도움이 될 수 있다. 그러나, 본 명세서에 참고 문헌을 포함시킨 것은 그 참고 문헌이 본 발명에 관한 선행 기술로서 이용될 수 있다는 것을 인정하거나 인정하고자 하는 의도에서 비롯된 것이 아니다.

도 1에 캄토테신 1a 및 호모캄토테신 10a의 구조를 도시하였다. 캄토테신류의 분자의 코어 구조 (core structure)에는 5개의 융합 고리 A~E가 있다. 표준 치 환체는 C20에 수산기 및 에틸기를 포함하고, 캄토테신 고리 코어의 기타의 위치들도 치환될 수 있다. 호모캄토테신에는 캄토테신과 동일한 A~D 고리가 있으나, E 고리는 추가의 메틸렌기 (C20a)를 함유한다. 캄토테신 및 호모캄토테신의 A~B 고리계는 퀴놀린이고, 아래에서 상세하게 설명하는 바와 같이, 상기 분자의 퀴놀린 부분에 있는 치환체는 종종 유용한 성질을 부여하기 때문에, 상기 고리계의 이 부분은 특히 중요하다.

일반적으로, 캄토테신 및 호모캄토테신 (본 명세서에서 때로는 캄토테신 또는 캄토테신류라고 부름)은, 예컨대 항암제로서 유용한 DNA 토포이소머라제 I 저해제이다. 천연 생성물인 캄토테신의 유사체는 고형암의 치료에 유용한 화합물 중에서 가장 중요한 종류의 화합물이다. 토포테칸 (topotecan; tpt)과 CPT-11은 캄토테신류 중에서 미합중국 식품의약국 (FDA)에 의한 완전한 승인 지위를 얻기 위한 최초의 두 가지 물질이었다 (1996년 토포테칸은 진전된 상피 난소암의 2차 요법(second-line therapy) 및 1998년에는 소세포 폐암 치료에, CPT-11은 1998년에 결장암의 1차 요법에 승인되었다).

라버뉴 (Lavergne) 등은 "호모캄토테신 (homocampthecin)"을 생산하기 위한 캄토테신의 E 고리 팽창이 항암 활성을 유지하는 한편 캄토테신의 용액 안정성을 증대시킨다는 사실을 증명한 바 있다 [Lavergne, O., Lesueur-Ginot, L., Rodas, F. P., Kasprzyk, P. G., Pommier, J., Demarquay, D., Prevost, G., Ulibarri, G., Rolland, A., Schiano-Liberatore, A.-M., Harnett, J., Pons, D., Camara, J., Bigg, D., "Homocamptothecins: Synthesis and Antitumor Activity of Novel E-Ring Modified Camptothecin Analogs", J. Med. Chem., 41, 5410-5419 (1998); and Lavergne, O., Lesueur-Ginot, L., Rodas, F. P.,and Bigg, D., "An E-Ring Modified Camptothecin With Potent Antiproliferative and Topoisomerase I inhibitory Activities. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2235-2238 (1997)]. 라버뉴 등의 연구에 있어서, E 고리에 대한 수식(修飾)에는 캄토테신의 자연적으로 생성되는 6원(員) α-히드록시락톤의 20-OH 작용기와 카르복실기 사이에 메틸렌 스페이서(spacer)를 삽입시키는 것이 관련되어 있다. 캄토테신 중에 신규한 7원 β-히드록시락톤 고리를 포함시키면 제제의 용액 안정성이 개선된다고 밝혀지게 되었다. 캄토테신과 유사한 구조임에도 불구하고, 호모캄토테신은 생리학적 조건하에서 매우 다른 현상을 나타낸다. 일반적으로, 표준 캄토테신 유사체는 이들의 락톤 고리가 생리학적 조건하에 빠르게 가역적으로 개환(開環)되기 때문에 역동적인 약물이다. 통상, 호모캄토테신의 락톤 고리는 비교적 천천히 그리고 비가역적으로 개환된다.

도 1에 도시된 바와 같이, 7-실릴 캄토테신 (2) 및 7-실릴 호모캄토테신 (11) (때로는 실라테칸 및 호모실라테칸이라고 부름)은 중요한 친유성 캄토테신 유사체류이다. 예컨대, 문헌 [a) Josien, H.; Bom, D.; Curran, D. P.; Zheng, Y.-H.; Chou, T.-C. Bioorg Med. Chem. Lett., 7, 3189 (1997); b) Pollack, I. F.; Erff, M.; Bom, D.; Burke, T. G.; Strode, J. T.; Curran, D. P. Cancer Research, 59, 4898 (1999); Bom, D.; Du, W.; Garbarda, A.; Curran, D. P.; Chavan, A. J.; Kruszewski, S.; Zimmer, S. G.; Fraley, K. A.; Bingcang, A. L.; Wallace, V. P.; Tromberg, B. J.; Burke, T. G. Clinical Cancer Research, 5, 560 (1999); Bom, D.; Curran, D. P.; Chavan, A. J.; Kruszewski, S.; Zimmer, S. G.; Fraley, K. A.; Burke, T. G. J. Med. Chem., 42, 3018 (1999)]을 참조할 것. 다수의 대부분의 흥미로운 실라테칸 및 호모실라테칸은 A 고리 중에 1개 이상의 추가의 치환체 (예컨대, 히드록시 또는 아미노)를 함유하고, 이들 치환체의 조합은 대응하는 모노 치환 유사체들 중의 어느 하나에 의하여 상당한 개선을 제공할 수 있다. 예컨대, 7-tert-부틸디메틸실릴-10-히드록시 캄토테신 2a (DB-67)는 최근 임상전 말기 단계 (late stages)에 있다. DB-67 및 그 밖의 실라테칸 및 호모실라테칸은 고형암, 혈단백질에 대한 낮은 결합력, 락톤 개환에 대한 내성, 높은 친유성 및 그 밖의 가능한 경구 이용성의 광범위한 스펙트럼에 대응하는 고활성을 비롯하여 다양한 흥미로운 특징을 나타낸다.

DB-67 및 그 밖의 실라테칸 및 호모실라테칸은 단계적 라디칼 고리화 반응 (cascade radical annulation) 경로를 이용하는 전합성(全合成)에 의하여 제조되어 왔다. 예컨대, 문헌 [미국 특허 출원 제09/007,872호, 제09/212,178호 및 제09/209,019호, 미국 특허 제6,150,343 및 제6,136,978호, Curran, D. P.; Ko, S. B.; Josien, H. Angew. Chem., Int. Ed. Eng, 34, 2683 (1995) and Josien, H.; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P. Chem. Eur. J., 4, 67 (1998)]을 참조할 것. 이들 전합성 경로는 매우 다루기 쉽고, 통상의 경로 및 유사한 경로의 두 가지 경로에 의하여 실라테칸 및 호모실라테칸 유사체의 제조가 가능해진다. 그러나, 단계적 라디칼 고리화 반응에 의한 실라테칸 및 호모실라테칸의 전반응은 13 단계 이상 의 공정을 요하며 약 2%의 총수율로 진행된다.

실릴 캄토테신 및 실릴 호모캄토테신을 제조하기 위한 개선된 합성 방법을 개발하는 것이 매우 요망된다.

본 발명은 캄토테신 및 호모캄토테신에 실릴 라디칼을 첨가함으로써 캄토테신 및 호모캄토테신으로부터 실릴 캄토테신 및 실릴 호모캄토테신을 합성하기 위한 반합성 경로를 제공한다.

한 가지 관점에 있어서, 본 발명은 다음 화학식,

의 화합물을 라세미체 (racemic form), 농축형 거울상 이성질체 (enantiomerically enriched form) 또는 순수형 거울상 이성질체 (enantiomerically pure form)의 형태로 합성하는 방법을 제공한다.

상기 합성법은 일반적으로 실릴 라디칼ㆍSiR¹R²R³를 생성시키기 위한 조건하에서 다음 화학식의 화합물을 실릴 라디칼 전구체와 반응시키는 단계를 포함한다.

상기 각 화학식 중, R¹, R² 및 R³는, 예컨대 독립적으로 동일 또는 상이한 것으로서, C_1~10 알킬기, C_2~10 알케닐기, C_2~10 알키닐기, 아릴기, -(CH₂)_mR¹¹또는 SiR¹²R¹³R¹⁴(여기서, m은 1 내지 10 이내의 정수이고, R¹¹은 히드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, Cl, F, 시아노기, -SR^c (여기서, R^c는 수소, -C(O)R^f(여기서, R^f는 알킬기, 알콕시기, 아미노기 또는 히드록시기임), 알킬기 또는 아릴기임) 또는 니트로기이며, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 동일하거나 상이한 것으로서, 알킬기 또는 아릴기임)인데, R¹, R² 및 R³는 독립적으로 동일 또는 상이한 것으로서, 알킬기 또는 아릴기인 것이 좋다.

R⁴와 R⁵는, 예컨대 독립적으로 동일 또는 상이한 것으로서, 수소, -C(O)R^f(여기서, R^f는 알킬기, 알콕시기, 아미노기 또는 히드록시기임), 알킬기, 알케닐기, 알 키닐기, 알콕시기, 아릴록시기, 아실록시기, -OC(O)OR^d(여기서, R^d는 알킬기임) -OC(O)NR^aR^b(여기서, R^a 및 R^b는 독립적으로 동일 또는 상이한 것으로서, H, -C(O)R^f, 알킬기, 또는 아릴기임), Cl, F, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아지도기, 포르밀기, 히드라지노기, 아미노기, -SR^c(여기서, R^c는 수소, -C(O)R^f, 알킬기 또는 아릴기임)이고; 또는 R⁴와 R⁵는 CH, CH₂, O, S, NH, 또는 NR¹⁵(여기서, R¹⁵는 C₁~C₆ 알킬기임) 중에서 선택된 기와 함께 3 또는 4원(員)의 사슬을 형성한다. R⁴와 R⁵는 함께 예컨대 화학식 -O(CH₂)_jO- (여기서, j는 정수 1 또는 2임)의 기를 형성할 수 있다.

R⁶은 H, Cl, F, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 또는 시아노기이고, 또는 R⁵와 R⁶은 CH, CH₂, O, S, NH, 또는 NR¹⁵중에서 선택된 기와 함께 3 또는 4원의 사슬을 형성한다. R⁵와 R⁶는 함께 예컨대 화학식 -O(CH₂)_jO- (여기서, j는 정수 1 또는 2임)의 기를 형성할 수 있다.

R⁷은, 예컨대 H, F, 아미노기, C_1~3 알킬기, C_2~3 알케닐기, C_2~3 알키닐기, 트 리알킬실릴기 또는 C_1~3 알콕시기이다. R⁷은 바람직하게는 H이다. R⁸은, 예컨대 C_1~10 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 또는 벤질기이다. R⁸은 바람직하게는 에틸기, 알릴기, 벤질기 또는 프로파르길기이다. 가장 바람직하게는 R⁸은 에틸기이다. R⁹는, 예컨대 H, F, 또는 CH₃이고, n은 0 또는 1이다. R¹⁰은, 예컨대 -C(O)R^f 또는 H이다. 바람직하게는, R¹⁰은 H 또는 -C(O)CH₃이다.

Y는 부재하거나 산소이다. Y가 산소일 경우, N-옥사이드는 반응 중에 대응하는 실릴 캄토테신 또는 실릴 호모캄토테신으로 전환된다.

본 발명에 사용하기에 양호한 실릴 라디칼 전구체로서는 실란, 디실란, 실릴게르만, 실릴스타난, 실릴 보란 및 아실 실란을 들 수 있다. 몇 가지 양호한 실란, 디실란, 실릴게르만 및 실릴스타난은 일반식 XSiR¹R²R³(여기서, X는 H임), SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, GeR¹⁷R¹⁸R¹⁹ 또는 SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ (여기서, R¹⁷, R¹⁸ 및 R¹⁹는, 예컨대 독립적으로 동일 또는 상이한 것으로서, 알킬기 또는 아릴기임)로 각각 나타낼 수 있다. 양호한 실릴 보란 및 아실 실란도 역시 XSiR¹R²R³[여기서, 각각 X=-B(OR^d)₂ 및 X=-C(O)Rⁱ (여기서, Rⁱ는 알킬기 또는 아릴기임)]로 나타낼 수 있다.

디실란, 실릴게르만, 실릴스타난, 실릴 보란 및 아실 실란의 경우에, 직접적 으로 또는 증감화(增感化)에 의하여 Si-X를 개열(開裂)시키기에 적합한 파장의 UV광으로 반응 혼합액에 조사(照射)함으로써 반응을 달성할 수 있다. 이 기술 분야에 알려져 있는 첨가제, 예컨대 증감제(增感劑) 또는 (광-)전자 전달제 등의 첨가제를 사용하여 소망하는 반응을 촉진할 수 있다.

디실란의 경우에, 상기 반응은 실리콘-실리콘 결합을 균일하게 개열 (실리콘에서의 균일 치환에 의하여)시켜 실릴 라디칼을 생성시키는 반응성 라디칼을 생성시킴으로써 화학적으로 달성될 수 있다. 이 방법에 양호한 반응성 라디칼은 히드록시, 알콕시 또는 아실록시 라디칼이고, 이들 라디칼을 생성시키는 양호한 방법은 과산화수소, 과산화알킬, 과산화디알킬, 과산화알킬아실 또는 과산화디아실의 열분해 또는 광분해이다. 하이포아질산알킬의 열분해 또는 광분해 등의 그 밖의 알콕시 라디칼 생성 방법도 적합하다.

실리콘-수소 결합을 균일하게 개열 (수소의 동일 치환에 의해)시켜 실릴 라디칼을 생성시키는 반응성 라디칼을 생성시킴으로써, 실란 (XSiR¹R²R³, X=H) 반응도 화학적으로 달성될 수 있다. 이 방법에 양호한 반응성 라디칼은 히드록시, 알콕시 또는 아실록시이고, 이들 라디칼을 생성시키는 양호한 방법은 과산화수소, 과산화알킬, 과산화디알킬, 과산화알킬아실 또는 과산화디아실의 열분해 또는 광분해이다. 하이포아질산알킬 열분해 또는 광분해 등의 그 밖의 알콕시 라디칼 생성 방법도 적합하다.

그 밖의 실릴 라디칼 전구체 및 실릴 라디칼의 생성 방법은 이 기술 분야의 숙련자들에게 알려져 있다. 예컨대, 문헌 [C. Chatgilialoglu, Chem. Rev. 1995, 95, 1229]을 참조할 것. 이 문헌은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다. 이들 전구체 또는 방법 중의 적합한 어떠한 것도 본 발명에 사용할 수 있다.

또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 일반적으로 실릴 라디칼ㆍSiR¹R²R³을 생성시키기 위한 조건하에 퀴놀린을 실릴 라디칼 생성원 및 실릴 라디칼 전구체와 반응시킴으로써, 실릴 치환 퀴놀린 (예컨대, 퀴놀린 구조의 C4 위치에서 치환된 것) 합성 방법을 제공한다. 퀴놀린은 다음 일반식으로 나타낸다.

본 발명의 실릴 퀴놀린은 다음 일반식으로 나타낸다.

치환 퀴놀린에 대한 실릴 라디칼 첨가 반응의 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명은 일반적으로 실릴 라디칼ㆍSiR¹R²R³을 생성시키기 위한 조건하에 C7 위치에 수소가 결합되어 있는 캄토테신 또는 호모캄토테신을 실릴 라디칼 생성원 및 실릴 라디칼 전구체와 혼합하는 단계를 포함하는 7-실릴 캄토테신 및 7-실릴 호모캄토테신의 합성 방법을 제공한다.

본 발명의 반응에서의 캄토테신 전구체는 몇 가지 방법 중 한 가지 방법, 또는 현존하는 합성 또는 천연 캄토테신 유사체의 수식 (modification)에 의한 전합성법에 의하여 자연 생성원으로부터 얻을 수 있다. 본 발명의 반응을 위한 호모캄토테신 전구체는, 마찬가지로, 예컨대 라버뉴 등이 설명하는 바와 같이, 캄토테신으로부터 반합성, 전합성, 또는 존재하는 호모캄토테신 유사체의 수식에 의하여 얻을 수 있다.

본 발명의 캄토테신 및 호모캄토테신 전구체상의 치환체 (예컨대, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰)는 실질적으로 이 기술 분야에 알려져 있는 어떠한 치환체라도 좋다. 그러나, 캄토테신 및 호모캄토테신 고리상의 치환체는 바람직하게는 본 발명의 실릴 라디칼과 신속하게 반응하지 않는 것이 좋다. 일반적으로, 본 발명의 실릴 라디칼과 치환체의 반응은 불필요한 부산물을 초래할 수 있으며, 이는 목적 생성물로부터 분리하기 곤란한 경우도 있다. 양호한 치환체의 예로서는 전술한 R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 실릴 라디칼과 신속하게 반응하d는 것으로서 회피하는 것이 좋은 치환체의 예로서는 브롬 및 요오드를 들 수 있다.

아미노기 및 히드록시기 등의 다수의 작용기는 실릴 라디칼을 첨가하기 전에, 이 기술 분야에 알려져 있는 보호기를 사용하여 보호시킬 수 있다. 히드록시기의 양호한 보호기로서는 아세테이트 및 트리메틸실릴기가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 아미노기의 양호한 보호기로서는 tert-부틸옥시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 벤질, ρ-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리틸이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 기술 분야의 숙련자들에게 알려져 있는 적절한 기타의 보호기들은 문헌 [Greene, T., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (1991)]에 기재되어 있는데, 이 문헌은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다. 이 기술 분야에 알려져 있는 조건을 이용하여 실릴 라디칼을 첨가한 후, 보호기를 반응시켜 소망하는 치환체 (예컨대, 히드록시기 또는 아미노기)를 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 방법에 사용된 보호기들은 이들을 캄토테신 고리에 있는 다른 치환체에 영향을 주는 일이 없이 선택적으로 제거될 수 있도록 선택된다. 일반적으로, 캄토테신 (호모캄토테신도 포함한다)의 7-실릴 치환체는 다양한 조건하에서 매우 안정한 것으로 밝혀졌다.

상기 반응에 사용하기 위한 용매는 통상적인 모든 범위의 유기 반응 용매 중에서 선택될 수 있다. 방향족 용매 (예컨대, 벤젠 및 톨루엔)는 이 용매에 실릴 라디칼을 첨가하는 것이 경쟁적인 부반응일 수 있기 때문에 덜 좋다. 클로로포름 및 테트라클로로메탄 용매 등의 클로로카본도 실릴 라디칼에 의한 용매로부터의 염소 제거가 경쟁적 부반응일 수 있기 때문에 역시 덜 좋다. 그러나, 1,2-디클로로에탄 등의 반응성이 약한 클로로카본류가 더 좋다. 그 밖의 양호한 용매로서는 에테르 (예컨대, 테트라히드로푸란(THF) 및 디에틸에테르, 디옥산 등), 알코올(메탄올, 에탄올 등) 및 이극성 비양자성 용매 (CH₃CN, DMF, DMSO 등)가 있다. 반응으로부터 물 을 배제시킬 필요는 없으며, 물은 공용매로서도 사용될 수 있다.

실란으로부터 실릴 라디칼을 생성하는 데 양호한 반응 조건으로서는 유기 티올 [R¹⁶SH (여기서, R¹⁶은 예컨대 알킬기 또는 트리알킬실릴기임)]의 첨가가 있다. 예컨대, 상기 조건 중의 한 가지로서는 캄토테신 또는 호모캄토테신 유사체, 실란 (R¹R²R³SiH), 과산화물 (예컨대, 과산화디-tert-부틸) 및 티올 (예컨대, tert-부탄 티올 또는 트리이소프로필실란 티올)의 혼합물을 유기 용매 중에서 가열하는 것을 포함하였다. 캄토테신 유사체와 관련하여, 실란의 양호한 양은 약 1~20 당량 범위인데, 약 2~10 당량이 더 좋다. 티올의 양호한 양은 약 0.2~5 당량인데, 약 1~3 당량이 더 좋다. 과산화물의 양호한 양은 약 1~20 당량 범위인데, 약 2~5 당량이 더 좋다. 양호한 반응 용매는 전술한 바와 같고, 양호한 반응 온도는 약 60 내지 130℃의 범위이다. 반응 온도가 낮으면 생성물로의 전환율이 감소될 수 있는 반면, 반응 온도가 높으면 실릴기가 캄토테신 전구체 (R⁷=H인 경우)의 C12에 첨가되는 또 다른 생성물의 양을 증가시키는 원인이 될 수 있다. 이들 반응 조건에 양호한 용매는 p-디옥산이고, 이 용매 중에서의 양호한 반응 온도는 p-디옥산의 환류점이거나 이에 근접한 온도이다. 양호한 반응 시간은 0.5 내지 5일, 더 좋기로는 1 내지 2이다. 양호한 티올로서는 도데칸 티올 및 tert-부탄 티올 등의 알칸 티올과 트리이소프로필실란티올 등의 트리아릴실란티올이나 트리알킬실란티올이 있다. 트리알킬실란티올 또는 트리아릴실란티올이 일반적으로 더 좋다.

티올은 때로는 실란의 라디칼 연쇄 반응에 사용되어 종종 "극성 가역적 촉매 반응"이라 부르는 공정에서 연쇄 반응의 연쇄 전파를 돕는다. 본 명세서에서 발견되는 실릴 첨가는 연쇄 반응으로 발생하지는 않으나, 그럼에도 불구하고 본 발명자들은 티올이 상기 반응을 촉진시킬 수 있다는 사실을 발견하기에 이르렀다. 티올과 함께 사용되는 일반적인 온화한 반응 조건은, 예컨대 산에 민감한 치환체 또는 보호기가 결합되어 있는 캄토테신 및 호모캄토테신 전구체의 경우에 유리하다.

10-히드록시기가 결합되어 있는 실라테칸 및 호모실라테칸은 특히 흥미로운 생물학적 및 화학적 특성이 있다. 본 발명의 방법은 이러한 10-히드록시 실라테칸 및 10-히드록시 호모실라테칸을 합성하기에 매우 적합하다. 히드록시기는 실릴 라디칼 생성 또는 합성 단계의 전 또는 후의 첨가를 방해할 수 있기 때문에, 상기 보호기를 사용하거나, 7-실릴기의 첨가 후에 10-히드록시기를 생성하는 것이 좋다.

또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 다음 화학식의 화합물을 제공한다.

상기 화학식 중, R¹내지 R¹⁰은 전술한 바와 같다.

또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 R⁵에 아무런 치환기도 없는 (즉, R⁵는 H 임) 실라테칸 또는 호모실라테칸을 10-히드록시실란 또는 10-히드록시호모실라테칸 유사체 (즉, R⁵는 -OH임)로 전환시키는 방법을 제공한다. R⁵에서 수소가 -OH로 전환되는 것에는 일반적으로 산화 단계에 N-옥사이드를 생성시킨 후의 광분해 단계가 포함된다. 실라테칸 및 호모실라테칸의 7-실릴기는 사용된 산화 및 산성 반응 조건에서도 잔존하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 양호한 실시 상태에 있어서, R⁴, R⁶ 및 R⁷도 역시 H이며, 그 결과 생성물은 10-히드록시실라테칸 또는 호모실라테칸이다.

이 방법에 있어서, 이 기술 분야에의 숙련자에게 알려져 있는 전환 조건하에서는 우선 실라테칸 또는 호모실라테칸을 산화시켜서 N-옥사이드를 생성시키는 것이 좋다. 양호한 조건은 카르복실산, 좋기로는 아세트산의 존재하에 과산화수소로 실라테칸 또는 호모실라테칸을 처리하는 것이다. 그 다음에, 그 결과 얻은 유기 용매 중의 N-옥사이드의 혼합물을 유기산 또는 무기산의 존재하에 광조사한다 (예컨대, 스펙트럼의 자외선과 가시 광선 영역의 경계 대역에서). 이 반응에 양호한 용매는 에테르 (예컨대, p-디옥산)이다. 조사된 광의 파장은 좋기는 약 250~600 nm의 범위, 더 좋기로는 약 275~450 nm의 범위이다. 이 방법에서 사용하기에 좋은 산은 약 0.1~5M, 좋기로는 약 1.0 M 범위의 황산 수용액인데, 실라테칸 또는 호모실라테칸에 대한 산의 양은 약 1~20 mol 당량, 더 좋기로는 1~2 mol 당량인 것이 좋다.

이상에서 설명한 바와 같이, 실라테칸의 α-히드록시락톤기 또는 호모실라테칸의 β-히드록시락톤기를 비롯한 본 발명의 모든 화합물은 라세미형, 농축형 거울 상 이성질체형 또는 순수 거울상 이성질체형으로 존재한다. 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이, 이들 화합물의 화학식은 그러한 각 형태를 망라하거나 또는 포함한다.

전술한 "알킬"과 "아릴"이라는 용어 및 기타의 기들은, 달리 언급하지 않는 한, 일반적으로 비치환기와 치환기의 양자를 모두를 의미한다. 달리 특정하지 않은 경우, 알킬기는 탄화수소기, 좋기로는 C₁~C₁₅(즉, 탄소 원자 수가 1 내지 15개인) 알킬기, 더 좋기로는 C₁~C₁₀알킬기이며, 분지형이거나 또는 비분지형이어도 좋고, 비고리형 또는 고리형이어도 좋다. 또한, 상기 알킬기의 정의 및 기타 정의는 상기 기가 또 다른 기의 치환체인 경우에도 적용된다 (예컨대, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노기의 치환체로서의 알킬기). 또, "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 좋기로는 플루오로 및 클로로를 의미한다.

또한, "알콕시"라는 용어는 -OR^d(여기서, R^d는 알킬기임)를 의미한다. 또한, "아릴옥시"라는 용어는 -OR^e(여기서, R^e는 아릴기임)를 의미한다. 또, "아실"이라는 용어는 -C(O)R^f를 의미한다. 용어 "알케닐"은 적어도 1 개의 이중 결합이 있는, 좋기로는 탄소 원자 수가 2~15개, 더 좋기로는 탄소 원자 수가 2~10개 (예컨대, -CH=CHR^g또는 -CH₂CH=CHR^g)인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 또한, "알 키닐"이라는 용어는 적어도 1개의 삼중 결합이 있는, 좋기로는 탄소 원자 수가 2~5개, 더 좋기로는 탄소 원자 수가 2~10개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기 (예컨대, -C≡CR^h또는 -CH₂-C≡CR^h)를 의미한다. 또, "알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌"이라는 용어는 각각 알킬, 알케닐 및 알키닐기의 이가형(二價型)을 의미한다.

전술한 기들은 여러 종류의 치환체에 의하여 치환되어 활성을 보유하는 호모캄토테신 유사체를 합성할 수 있다. 예를 들면, 좋기로는 알킬기는 벤질기, 페닐기, 알콕시기, 히드록시기, 아미노기 (예컨대, 유리 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 아릴아미노기 포함), 알케닐기, 알키닐기 및 아실록시기 등 (이들에 한정되는 것은 아님)을 비롯한 1개 이상의 기에 의하여 치환될 수 있다. 아미노기(-NR^aR^b)의 경우에는, R^a및 R^b는 독립적으로 수소, 아실기, 알킬기, 또는 아릴기인 것이 좋다. 좋기로는, 아실기는 알킬기, 할로알킬기 (예컨대, 퍼플루오로알킬기), 아릴기, 알콕시기, 아미노기 및 히드록시기에 의하여 치환될 수 있다 (즉, R^f는 알킬기, 할로알킬기 (예컨대, 퍼플루오로알킬기), 아릴기, 알콕시기, 아미노기 및 히드록시기이다). 좋기로는, 알키닐기 및 알케닐기는 알킬기, 알콕시알킬기, 아미노알킬기 및 벤질기 등 (이들에 한정되는 것은 아님)을 비롯한 1개 이상의 기로 치환될 수 있다 (즉, R^g및 R^h는 알킬기, 알콕시알킬기, 아미노알킬기 및 벤질기 등 (이들에 한정되는 것은 아님)을 비롯한 1개 이상의 기인 것이 좋다).

본 명세서에서 사용되는 "아실록시"라는 용어는 -OC(O)R^d기를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "알콕시카르보닐옥시"라는 용어는 -OC(O)OR^d를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "카르바모일옥시"라는 용어는 -OC(O)NR^aR^b를 의미한다.

정제, 투여 및 기타의 목적으로, E 고리 (락톤 고리)는 수산화나트륨 또는 수산화칼슘 등 (이들에 한정되는 것은 아님)의 알칼리성 금속으로 개환(開環)되어 화학식 (2)의 화합물들 중에 나타나 있는 화학식 (1)의 화합물들의 개환된 E 고리 유사체를 형성할 수 있다. 이와 같이 하여 얻은 중간체는 물에 더욱 잘 녹으며, 산 처리 후에 이를 정제하여 본 발명에 의한 정제된 형태의 캄토테신 유사체를 생산할 수 있다.

일반적으로, 치환기들은 존재하는 1개의 작용기를 다른 작용기로 전환시킴으로써 캄토테신에 첨가된다. 존재하는 탄소-수소 결합을 대체하여 새로운 치환체를 도입하는 것은 더 어렵다. 사와다 (Sawada) 등은 수소를 알킬 및 치환 알킬기로 치환시키는 데에 미니스키 (Minisci) 반응을 사용하였다. 문헌 [Sawada, S.; Okajima, S.; Aiyama, R.; Nokata, K.; Furuta, T.; Yokokura, T.; Sugino, E.; Yamaguchi, K.; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull., 39, 1446 (1991); Sawada, S.; Matsuoka, S.; Nokata, K.; Nagata, H.; Furuta, T.; Yokokura, T.; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull., 39, 3183 (1991); Sawada, S.; Nokata, K.; Furuta, T.; Yokokura, T.; Miyasaki, T. Chem. Pharm. Bull., 39, 2574 (1991); and Minisci, F.; Vismara, E.; Fontana, F. Heterocycles, 28, 489 (1989)]을 참조할 것. 이와 관련하여, 알킬 알데하이드는 일반적으로 강산 조건에서 캄토테신 유도체의 존재하에 과산화물 및 철염(鐵鹽)에 의하여 산화되어 7-알킬 치환 캄토테신 유도체를 생성한다. 상기 반응은 카르보닐 제거 반응에 의하여 알킬 라디칼을 형성하는 아실 라디칼의 중개를 포함하는 산화ㆍ환원 연쇄 메카니즘을 통하여 일어나는 것으로 생각된다. 이 때, 이들 알킬 라디칼이 캄토테신에 첨가된다.

그러나, 캄토테신 C7에 알킬기를 첨가하는 사와다/미니스키법은 실릴 라디칼 첨가에 적합하지 않다. 필요한 실릴 라디칼 전구체, 예컨대 Me₃SiCHO는 합성이 어렵고 때로는 매우 불안정하다. 예를 들면, 다수의 그러한 전구체는 공기에 노출시 자발적으로 연소한다. 이러한 화합물은 예비 유용성 (preparative utility)이 거의 없거나 또는 아예 없고 사와다/미니스키법의 격렬한 반응 조건에서 살아남기 어렵다.

그럼에도 불구하고, 본 발명에 의하면 퀴놀린 고리 또는 캄토테신 및 호모캄토테신의 B 고리의 C7 위치 및/또는 캄토테신 및 호모캄토테신의 A 고리의 C12 위치에 실릴 라디칼을 첨가하는 신규한 반합성법이 제공된다. 이와 관련하여, 본 발명자들은 전술한 적합한 조건하에서 화학식 XSiR¹R²R³의 기지의 실릴 라디칼 전구체를 기지의 캄토테신 또는 호모캄토테신과 반응시킴으로써 중요한 종류의 7-실릴캄토테신 및 7-실릴호모캄토테신류를 합성할 수 있다는 사실을 발견하기에 이르렀다. 도 2에, 7-실릴 캄토테신 및 7-실릴 호모캄토테신 합성의 일반적인 반응 순서를 도시하였다. 반응 혼합물은 표준법에 의하여 가공 처리되며, 조(粗)반응 생성물은 예컨대 크로마토그래피, 결정화 또는 그 밖의 표준 수단에 의하여 정제함으로써, 7-실릴캄토테신 (실라테칸, n=0) 또는 7-실릴호모캄토테신 (호모실라테칸, n=1)을 생성시킨다.

본 발명의 방법을 논의함에 있어서, 실릴 라디칼 전구체로서 실란 (HSiR¹R²R³)의 이용에 관한 몇 가지 대표적인 연구들이 본 명세서에 기재되어 있다. 본 발명의 방법에서 실릴 라디칼 전구체로서 실란을 사용할 경우, 어떤 티올류 (R¹⁶SH)는 첨가제로서 매우 유리한 효과가 있다는 것이 발견되었다. 몇 가지 실험의 결과들이 표 1 및 도 3에 요약되어 있다. 예컨대, 디옥산 중의 캄토테신 1a, tert-부틸디메틸 실란 (10 당량), 과산화디-tert-부틸 (1.7 당량) 및 tert-부탄 티올 (2 당량)을 36 시간 동안 환류 가열한 다음 (표 1, 번호 1), 크로마토그래피 분리하여, (용리 순서대로) 7-tert-부틸디메틸실릴캄토테신 2b (20%), 12-tert-부틸디메틸캄토테신 3b (10%) 및 회수된 캄토테신 1a (57%)를 얻었다. 7-tert-부틸디메틸실릴캄토테신 2b는 전합성에 의하여 제조된 기준 시료와 동일하였다. 12-tert-부틸디메틸실릴캄토테신은 ¹H NMR 실험에 의하여 동정(同定)하였다.

2종의 다른 티올도 역시 비교 조건하에서 검토되었는데, 그 결과를 표 1, 번호 2~3에 나타내었다. tert-도데칸 티올에 대한 결과는 일반적으로 tert-부탄 티올보다 열등하였다. 트리이소프로필실란티올의 결과는 tert-부탄 티올을 이용한 결과와 유사하였다.

용매의 선택은 일반적으로 캄토테신의 용해도에 의하여 제한되었다. DMSO 및 tert-부탄올 중에서의 반응은 디옥산보다 열등하였다. 160℃에서 반응액을 가열하여 회수량이 크게 감소된 캄토테신과 함께 주로 12-실릴 이성질체를 얻었다 (참조, 예컨대 표 1의 번호 4).

티올은 실란으로부터의 수소 제거를 촉매하는 것으로 알려져 있다. 캄토테신 및 호모캄토테신에 대한 실릴 라디칼 첨가의 완전한 메카니즘은 확실하지 않지만, 과산화tert-부틸이 분해되어 tert-부틸퍼옥시 라디칼로 되는 것에는 실란, 티올 및/또는 용매로부터의 수소 제거가 수반되는 것이라고 추측된다. 과량으로 존재하기 때문에, 용매는 자주 반응할 가능성이 있다. 그 결과 생성된 디옥산일 라디칼은 티올로부터 수소 원자를 제거할 가능성이 있고, 이어서 릴레이 프로세스 (relay process) 중에 실란으로부터 수소 원자가 제거된다. 이 때, C7 및 C12에서의 실릴 라디칼의 첨가가 경쟁적으로 일어나고, 이어서 산화성 재방향족화 (oxidative rearomatization)가 일어난다. 본 발명의 대부분의 반응 조건은 디옥산의 환류점에서 트리이소프로필실란 티올과 함께 또는 105℃ 또는 160℃에서 밀폐관 중에서 tert-부틸 티올과 함께 일련의 실란을 가열함으로써 나타났다. tert-부틸디메틸실란에 의한 초기의 관찰은 꽤 일반적이었다. 저온 (표 2, 번호 1~6)에서, 7-실릴 이성질체 (2)는 20~30%의 수율로 분리되었으며, 12-실릴 이성질체 (3)은 그보다 더 소량으로 분리되었다 (7-19%). 물질 수지(物質收支)의 대부분은 회수된 캄토테신이었는데, 이는 후속 실험에서 재사용되었다. 고온(표 2, 번호 7-10)에서, 7-실릴 이성질체 (2)는 거의 또는 아예 관찰되지 않았으며, 12-실릴 이성질체 (3)은 회수율이 단지 10~20%인 캄토테신과 함께 22~37% 수율로 분리되었다.

일반적으로, 정립된 캄토테신의 라디칼 실릴화 반응 조건을 사용하여, DB-68 (2a)의 합성에 반합성법을 적용하였다. 한 연구에서는, Pt 촉매하의 수소 첨가에 이어, PhI(OAc)₂ 산화에 의하여 캄토테신으로부터 10-히드록시 캄토테신을 우선 제조하였다. 그 다음, 전술한 실릴화 반응 조건들을 10-히드록시 캄토테신에 적용하였다. 상기 반응의 결과, 표준 시료와의 TLC 비교에 기초하여 목적 생성물인 DB-68 (2a)를 함유하는 생성물의 혼합물을 14%의 수율로 얻었다. 그러나, 생성 혼합물로부터 목적 생성물을 분리하기는 곤란하였다.

그러므로, 본 발명은 도 4에 도시한 바와 같이, 7-실릴 캄토테신 또는 7-실릴 호모캄토테신을 10-히드록시-7-실릴 캄토테신 또는 10-히드록시-7-실릴 호모캄토테신으로 전환시키는 2 단계 전환법도 역시 제공한다. 이러한 전환에 관한 분야의 숙련자들에게 알려져 있는 조건하에서, 우선 실라테칸 또는 호모실라테칸 유도체 (6)을 산화시켜 N-옥사이드를 얻는다. 양호한 조건은 저비등 카르복실산, 좋기로는 아세트산의 존재하에, (6)을 과산화수소로 처리하는 것이다. 그 다음, 그 결과 생성된 N-옥사이드 (7)의 유기 용매 혼합물을 유기 또는 무기산의 존재하에 빛 (예컨대, 스펙트럼의 자외선과 가시 광선 영역의 경계 대역에서)으로 조사한다.

그러므로, 실릴 라디칼의 첨가 단계 후, DB-67의 10-히드록시기도 역시 비치환 캄토테신에 첨가할 수 있다. 캄토테신은 다량으로 쉽게 얻을 수 있다. 상기 공정을 사용함으로써, 매우 상당량 (57%)의 미반응 캄토테신의 회수와 함께 약 20%의 수율로 7-tert-부틸디메틸실릴 캄토테신 (2b)로 쉽게 전환시킬 수 있다. 도 4 및 5에 도시된 방법에 따라, 7-tert-부틸디메틸실릴 캄토테신을 DB-67로 전환시킬 수 있다. 이와 관련하여, 75℃에서 빙초산 중의 과산화수소를 사용하여 2b를 산화시킴으로써, 대응하는 N-옥사이드 (4)를 81%의 수율로 얻었다. 실온에서 1N 황산 수용액을 사용하여 디옥산 중에서 고압 수은 램프로 조사하여 (4)를 광분해함으로써, 전합성에 의하여 제조된 DB-67 시료과 동일한 DB-67 (2a)를 58%의 수율로 얻었다. 이러한 반합성은 3개의 단계에 대하여 약 10%의 총수율로 일어나며, 제1 단계로부터 회수된 캄토테신을 포함하지 않는다.

일반적으로, 본 발명의 연구는 본 발명의 방법에서의 캄토테신에 대한 실릴 라디칼의 첨가는 온도에 따라 C7 또는 C12에서 우세하게 일어나며, 예컨대 티올의 첨가에 의하여 촉진될 수 있다는 사실을 나타내고 있다. 상기 반응은 예컨대 단계적 연쇄 라디칼 고리화법에 의한 전합성법보다 모두 현저하게 공정이 짧고 고수율로 생성되는 실라테칸 (예컨대, DB-67) 및 호모실라테칸의 짧은 반합성법에 있어서 중요한 단계로서 작용한다. 이들 실라테칸 및 호모실라테칸의 취득 용이성의 증대는 이들의 항종양제로서의 개발을 촉진하게 될 것이다.

실시예 1a. 7-실릴 캄토테신 2의 티올 촉매 합성의 일반 공정:

p-디옥산 (15 mL) 중의 캄토테신(1a) (50 mg, 0.14 mmol)의 현탁액에 대응하는 실란 (0.8 mL), 트리이소프로필실란티올 (50 ㎕, 0.23 mmol) 및 과산화디-tert-부틸 (50 ㎕, 0.27 mmol)을 가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 아르곤하에 36 시간 환류, 냉각하여 감압 증발시켰다. 갈색 잔사를 CH₂Cl₂에 현탁시키고, 실리카 겔 컬럼에 적용시켰다. 플래쉬 크로마토그래프법 (CH₂Cl₂에 이어서 CH₂Cl₂ 중의 5% 아세톤)에 의하여, 용리 순서에 따라 7-실릴 캄토테신 (2), 12-실릴 캄토테신 (3) 및 미반응 캄토테신을 얻었다.

실시예 1b. 7- t -부틸디메틸실릴 캄토테신 (2b):

일반 공정 (1a)를 이용하여, 캄토테신 (50 mg, 0.14 mmol)으로부터 황색 고체인 표제 화합물 15 mg을 23%의 수율로 제조하였다. 이 반응으로부터 역시 12-t-부틸디메틸실릴캄토테신 (3b) (7 mg, 수율 11%)을 얻고, 캄토테신 (30 mg, 60%)을 회수하였다.

실시예 1c. 7-트리에틸실릴 캄토테신 (2c):

일반 공정 (1a)를 이용하여, 캄토테신 (22 mg, 0.06 mmol)으로부터 황색 고체인 표제 화합물 8.8 mg을 30%의 수율로 제조하였다. 이 반응으로부터 역시 12-트리에틸실릴캄토테신(3c) (3.1 mg, 수율 11%)을 얻고, 캄토테신 (12.5 mg, 57%)을 회수하였다.

실시예 1d. 7-이소프로필디메틸실릴 캄토테신 (2d):

일반 공정 (1a)를이용하여 캄토테신 (50 mg, 0.14 mmmol)으로부터 황색 고체인 표제 화합물 22 mg을 31%의 수율로 제조하였다. 이 반응으로부터 12-이소프로필디메틸실릴 캄토테신 (3d) (6 mg, 수율 8%)를 얻고, 캄토테신 (33.2 mg, 57%)을 회수하였다.

실시예 1e. 7-트리프로필실릴 캄토테신 (2e):

일반 공정 (1a)를 이용하여, 캄토테신 (50 mg, 0.14 mmol)으로부터 22%의 황색 고체인 표제 화합물 16.6 mg을 수율로 제조하였다. 이 반응으로부터 12-트리프로필실릴 캄토테신 (3e) (11.2 mg, 수율 15%)를 얻고, 캄토테신(63%)을 회수하였다.

실시예 1f. 7-페닐디메틸실릴 캄토테신 (2f):

일반 공정 (1a)를 이용하여, 캄토테신 (50 mg, 0.14 mmol)으로부터 황색 고체인 표제 화합물 16 mg을 23%의 수율로 제조하였다. 이 반응으로부터 12-페닐디메틸실릴 캄토테신 (3f) (4.6mg, 수율 7%)를 얻고, 캄토테신 (65%)을 회수하였다.

실시예 1g. 7-시클로헥실디메틸실릴 캄토테신 (2g):

일반 공정 (1a)를 이용하여, 캄토테신 (50 mg, 0.14 mmol)으로부터 황색 고체인 표제 화합물 16.3 mg을 22% 수율로 제조하였다. 이 반응으로부터 12-시클로헥실디메틸실릴 캄토테신 (3g) (19.4 mg, 수율 19%)를 얻고, 캄토테신 (50%)을 회수하였다.

실시예 1h. 7-디에틸메틸실릴 캄토테신 (2h):

일반 공정 (1a)를 이용하여, 캄토테신 (50 mg, 0.14 mmol)으로부터 황색 고체인 표제 화합물 13.1 mg을 20%의 수율로 제조하였다. 이 반응으로부터 12-디에틸메틸실릴 캄토테신 (3h) (5.2 mg, 수율 8%)을 얻었고, 캄토테신 (67%)을 회수하였다.

실시예 1i. (±)7- t -부틸디메틸실릴 호모캄토테신:

일반 공정 (1a)를 이용하여, 62%의 회수된 (±)hCPT 이외에, 표제 화합물을 10%의 수율로 제조하였다.

실시예 1j. CPT- N-옥사이드의 실릴화:

일반 공정 (1a)를 이용하여, 캄토테신-N-옥사이드 (30 mg, 0.08 mmol)로부터 7-t-부틸디메틸실릴 캄토테신 (8 mg, 수율 20%) 및 캄토테신 (17 mg, 60%)을 생성시켰다. TLC로 12-t-부틸디메틸실릴캄토테신을 관찰하고, 이를 기타의 부산물과의 혼합물 상태로 분리시켰다.

실시예 2a. 12-실릴 캄토테신의 티올에 의한 촉매 합성의 일반 공정:

압력 튜브 내의 디옥산 (2 mL) 중의 캄토테신 (1a) (20 mg, 0.057 mmol)의 현탁액에 대응하는 실란 (0.5 mL)을 가하고, 이어서 과산화디-tert-부틸 20 ㎕ (20 ㎕. 0.09 mmol)와, 다음에 트리이소프로필실란티올 20 ㎕ (20 ㎕, 0.11 mmol)를 가하였다. 그 다음, 압력 튜브를 밀봉하고, 160℃에서 16 시간 가열하였다. 휘발성 화합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼상에서 플래쉬 크로마토그래프법 (디클로로메탄 중의 5% 아세톤)에 의하여 정제하여, 12-실릴 캄토테신 (3) 및 회수된 캄토테신을 얻었다.

실시예 2b. 12- t -부틸디메틸실릴 캄토테신 (3b):

일반 공정 (2a)를 이용하여, 캄토테신 (20 mg, 0.057 mmol)으로부터, 회수된 캄토테신 (20%) 이외에, 담황색 고체인 표제 화합물 5.8 mg을 22%의 수율로 제조하였다.

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실시예 2c. 12-트리에틸실릴 캄토테신 (3c):

일반 공정 (2a)을 이용하여, 캄토테신 (20 mg, 0.057 mmol)으로부터, 회수된 캄토테신(19%) 이외에, 담황색 고체인 표제 화합물 9.8 mg을 37%의 수율로 제조하였다.

실시예 2d. 12-이소프로필디메틸실릴 캄토테신 (3d):

일반 공정 (2a)를 이용하여, 캄토테신 (20 mg, 0.057 mmol)으로부터, 회수된 캄토테신 (19%) 이외에, 담황색 고체인 표제 화합물 7.7 mg을 30%의 수율로 제조하였다.

실시예 2e. 12-트리프로필실릴 캄토테신 (3e):

실시예 1e에 설명되어 있는 반응으로부터 이 화합물을 분리시켰다.

실시예 2f. 12-디메틸페닐실릴 캄토테신 (3f):

실시예 1f에 설명되어 있는 반응으로부터 이 화합물을 분리시켰다.

실시예 2g. 12-시클로헥실디메틸실릴 캄토테신 (3g):

일반 공정 (2a)를 이용하여, 캄토테신 (20 mg, 0.057 mmol)으로부터, 회수된 캄토테신 (10%) 이외에, 담황색 고체인 표제 화합물 7.3 mg을 26%의 수율로 제조하였다.

실시예 2h. 12-디에틸메틸실릴 캄토테신 (3h):

일반 공정 (2a)를 이용하여, 캄토테신 (20 mg, 0.057 mmol)로부터, 회수된 캄토테신(10%) 이외에, 담황색 고체인 표제 화합물 7 mg을 26%의 수율로 제조하였다.

실시예 3. 7- tert -부틸메틸실릴 캄토테신 N -옥사이드 (4):

빙초산 (10 mL) 중의 7-t-부틸디메틸실릴 캄토테신 (50 mg, 0.11 mmol) 용액에 30% H₂O₂(0.8 mL, 7 mmol)를 가하였다. 이어서, 이 용액을 75℃에서 3 시간 천천히 가열시킨 다음, 감압 증발 및 건조시켰다. 오렌지색 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피법 (CH₂Cl₂ 중의 15% 아세톤)에 의하여 정제하여, 옅은 오렌지색 분말인 7-tert-부틸디메틸실릴 캄토테신-N-옥사이드 40.3 mg을 81%의 수율로 얻었다.

실시예 4. 광분해에 의한 10-히드록시-7- tert -부틸디메틸실릴 캄토테신 (2a):

용량 100 ml의 파이렉스제 둥근바닥 플라스크에 7-tert-부틸디메틸실릴-캄토테신-N-옥사이드 (36 mg, 0.075 mmol) 및 탈기(脫氣)시킨 디옥산 (30 mL)을 투입하였다. 이어서, 이 용액에 1N H₂SO₄ 수용액 (80 ㎕, 0.08 mmol)을 가하였다. 생성된용액을 고압 Hg 램프로 80분간 광분해시켰다. 그 다음, 반응 혼합액을 증발 건조시키고, 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피법 (CH₂Cl₂ 중의 20% 아세톤)에 의하여 정제하여, 7-tert-부틸디메틸실릴-캄토테신 및 미반응 7-tert-부틸디메틸실릴-캄토테신-N-옥사이드의 한데 모은 혼합물 9.8 mg과, 58%의 수율로 황색 분말인 표제 화합물 20.7 mg을 얻었다.

이상에서 본 발명을 상기 실시예들과 관련하여 상세히 설명하였으나, 그러한 상세한 설명은 단지 설명의 목적만을 위한 것이고, 이하의 특허 청구의 범위에 의하여 한정되는 것 이외에, 본 발명의 정신에서 벗어나는 일이 없이 당해 기술 분야의 숙련자들에 의한 여러 가지 변형이 행해질 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

도 1은 캄토테신, 호모캄토테신 및 수종의 7-실릴 캄토테신과 7-실릴 호모캄토테신의 화학 구조를 도시한 것이다.

도 2는 7-실릴 캄토테신 및 7-실릴 호모캄토테신의 합성을 위한 일반적인 반응 순서를 도시한 것이다.

도 3은 디옥산에서 캄토테신을 tert-부틸디메틸실란, 과산화디-tert-부틸 및 tert-부탄 티올과 반응시켜 7-tert-부틸디메틸실릴캄토테신 및 12-tert-부틸디메틸실릴캄토테신을 합성하는 것을 도시한 것이다.

도 4는 7-실릴 캄토테신 및 7-실릴 호모캄토테신을 10-히드록시-7-실릴캄토테신 및 10-히드록시-7-실릴호모캄토테신으로 전환시키는 일반적인 방법을 도시한 것이다.

도 5는 7-tert-부틸디메틸실릴 캄토테신의 7-tert-부틸디메틸실릴-10-히드록시 캄토테신(DB-67)로 전환시키는 방법을 도시한 것이다.

Claims

7 위치에서 -SiR¹R²R³기 {여기서, R¹, R² 및 R³은 독립적으로 C_1~10 알킬기, C_2~10 알케닐기, C_2~10 알키닐기, 아릴기, -(CH₂)_mR¹¹기 또는 -SiR¹²R¹³R¹⁴[여기서, m은 1 내지 10 범위의 정수이고, R¹¹은 히드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, F, Cl, 시아노기, -SR^c(여기서, R^c는 수소, -C(O)R^f(여기서, R^f는 알킬기, 알콕시기, 아미노기 또는 히드록시기임), 알킬기 또는 아릴기임) 또는 니트로기이고, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 동일하거나 상이한 것으로서, 알킬기 또는 아릴기임]이고, 다만, R¹이 메틸기 및 R²가 메틸기인 경우, R³은 tert-부틸기가 아니다}로 치환된 캄토테신 또는 7 위치에서 -SiR¹R²R³기 (여기서, R¹, R² 및 R³은 앞에서 정의한 바와 같다)로 치환된 호모캄토테신을 산화시켜 N-옥사이드를 생성시킨 다음 광분해하여, 7 위치에서 -SiR¹R²R³기(여기서, R¹, R² 및 R³은 앞에서 정의한 바와 같다)로 치환된 캄토테신 또는 7 위치에서 -SiR¹R²R³기(여기서, R¹, R² 및 R³은 앞에서 정의한 바와 같다)로 치환된 호모캄토테신의 C10 위치의 수소를 -OH로 전환시키는 것을 포함하는, 7 위치에서 -SiR¹R²R³기(여기서, R¹, R² 및 R³은 앞에서 정의한 바와 같다)로 치환된 10-히드록시-캄토테신 또는 7 위치에서 -SiR¹R²R³기(여기서, R¹, R² 및 R³은 앞에서 정의한 바와 같다)로 치환된 10-히드록시-호모캄토테신의 합성 방법.
제1항에 있어서, 상기 산화 단계는 카르복실산에 과산화수소를 가하는 것을 포함하는 것인 방법.
제2항에 있어서, 상기 카르복실산은 아세트산인 것인 방법.
제3항에 있어서, 상기 광분해 단계는 산에 의하여 디옥산 중에서 일어나는 것인 방법.
제4항에 있어서, 상기 상기 산은 황산인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 광분해시 조사(照射)된 빛의 파장은 250 내지 600 nm의 범위인 것인 방법.
제6항에 있어서, 상기 광분해시에 조사된 빛의 파장은 275 내지 450 nm의 범위인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 전환되는 화합물은 7 위치에서 -SiR¹R²R³기로 치환된 캄토테신인 것인 방법.