WO2005095356A1 - 有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱又は一重項酸素の発生剤及び癌治療用組成物 - Google Patents

有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱又は一重項酸素の発生剤及び癌治療用組成物 Download PDF

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Hiromi Iwagaki
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Definitions

  • the present invention is (1) a heat and Z or singlet oxygen generator containing an organic peroxide or a chemiluminescent compound.
  • the present invention is the agent according to the above (1) for (2) inducing cancer death or sudden death of a cell.
  • the present invention provides the above (1) to (5), wherein the organic peroxidation product is a peroxidation product of an imidazole derivative.
  • the generator according to (1) is a peroxidation product of an imidazole derivative.
  • the present invention is the generator according to any one of the above (1) to (4), wherein (6) the chemiluminescent substance is a dioxetane conjugate.
  • organic peroxides in the present invention include, for example, hydroperoxides, percarboxylic acids, dialkyl peroxides, diacyl peroxides, peroxide esters, cyclic peroxides, organic metal peroxides, and imidazole derivative peroxides. Power containing acid dandelion etc. Preferably imidazole It is a peroxide of a derivative.
  • the peroxide of the imidazole derivative also includes, for example, endoperoxide, which is particularly preferable to 4-hydroperoxides and 4-silylperoxides of imidazoles.
  • R 1 to R 4 represent a substituent or an atomic group, and are particularly limited as long as they enhance the function of imidazoles as a carcinostatic agent. Absent. R 1 to R 4 each independently represent a hydrogen atom or an appropriate substituent. Examples of the substituent in R 1 to R 4 include a lower alkyl-substituted amino group such as a primary amino group, a methylamino group and a dimethylamino group, and a halogen group such as a fluoro group, a chloro group, a bromo group and an odo group.
  • R 1 to R 4 may be the same or different monocyclic or condensed polycyclic heterocyclic groups and aromatic ring groups, and those heterocyclic groups or aromatic ring groups may be 1 It may have the above substituents.
  • Examples of the heterocyclic group represented by R 1 to R 4 include an imidazoline ring, an imidazole ring, an oxazoline ring, an oxazole ring, an isoxazole ring, a thiazoline ring, a thiazole ring, an isothiazole ring, a pyrrole ring, and a furan ring.
  • X 1 , X 2 , and X 3 represent a substituent or an atomic group, which enhances the function of imidazoles as a carcinostatic agent. If there is, there is no particular restriction.
  • lower alkyl-substituted amino groups such as primary amino group, methylamino group and dimethylamino group, halogen groups such as fluoro group, chloro group, bromo group and odo group, hydroxy group, carboxy group, cyano group, nitro group
  • the hydrogen atom may be further substituted with another substituent described above in any of the above substituents.
  • Upsilon 3 is a substituted group, an atomic group, it is not particularly a limit as long in which enhance the function of the anticancer agent peracid I ⁇ imidazoles.
  • lower alkyl-substituted amino groups such as primary amino group, methylamino group and dimethylamino group, halogen groups such as fluoro group, chloro group, bromo group and odo group, hydroxy group, carboxy group, cyano group, nitro group
  • the hydrogen atom may be further substituted with another substituent described above in any of the above substituents.
  • luminol preferably dioxetane conjugates.
  • the exothermic agent or the pharmaceutical composition in order to cause the exothermic agent or the pharmaceutical composition to reach the cancer cells, application to the affected part and ordinary injection are used. Further, there is a method in which, for example, a medical catheter is forcibly inserted into an inferior portion, for example, to position a cancer through a blood vessel, and then a heating agent or a pharmaceutical composition in the form of a solution is fed through the catheter. In addition, there is also a method in which the cancer cells are directly delivered to a local area with a syringe. [0028] In the present invention, it is desirable to have a structure in which a product formed by decomposing an organic peroxide or a chemiluminescent compound is easily metabolized.
  • the imidazole derivative of the general formula 2 or 3 and the silyl anilide thereof of the present invention are obtained by the method of synthesizing the imidazole derivative of the general formula 1 in place of the compound of the formula
  • the peroxide of the imidazole derivative was synthesized according to Reaction Scheme 3 by the method of White et al. (EH. White and MJC Harding, Photochem. PhotobioL, 1965, 4, 1129-II 55 ).
  • This compound was obtained as pale yellow crystals (245 mg, 72%) from the reaction of 399 mg of the raw material by irradiation with sunlight publishing oxygen for 3 hours.
  • MTT assay After completion of the culture, 20 ml of MTT reagent (5 mg / ml in PBS) was added to each well, and the formazan remaining on the bottom of the plate was dissolved with 0.04N HC1 potassium nitrate-isopropanol. The OD was measured at a test wavelength and a reference wavelength of 630 nm.
  • survival rate (OD experimental value based on ZOD) X100 (%);
  • MMC mitomycin
  • Heat of reaction measurement The calorific value of the compound was measured by a differential thermal analyzer.
  • the solid-state heat measurement of the chemiluminescent peroxide was performed as follows. 2 to 3 mg of peroxide were weighed and packed in aluminum capsules, and the calorific value was measured while gradually increasing the temperature to 80 to 180 ° C with a DSC-50 manufactured by Shimadzu.
  • Relative light intensity measurement of chemiluminescence heat of reaction of peroxides (formula A to formula L) was mixed in solid state, and methanol solution was mixed with 1N KOH methanol solution at a ratio of 10: 1. The light amount was measured, and the light amount of the device was measured with the light emission amount of Chemical Formula 1 as a reference. Table 2 summarizes the results.
  • Table 3 shows the results measured by the MTT method shown in [Cancer effect I].
  • [Chemical P] Yidani O has a calorific value of 47. IKcal / mol, and has a melting point of 177-182 ° C (decomposition), 147 With a calorific value of Kcal / mol and an imidazole yield of 41%.
  • the compound of the formula (m) (216 mg, 0.358 mmol) was mixed with methylene blue, and irradiated with a sun lamp for 7 hours while blowing oxygen to obtain the compound of the formula (I) as a colorless powder. (176 mg, 90%).
  • Compound Q had a calorific value of 30.5 Kcal / mol, and compound R had a calorific value of 143 Kcal / mol.
  • the exothermic agent of the present invention exhibits a heat of reaction of about 20 Kcal / mol to about 90 Kcal / mol and a yield of singlet oxygen of about Z or about 50%, and a pharmaceutical composition containing the same has no side effects or tolerance. It shows high anti-cancer activity with less burden on patients with sickness.

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Abstract

　ＭＭＣの様なアルキル化剤系の制癌剤とは異なる熱及び／若しくは一重項酸素の働きで癌細胞を死滅させ、患者への負担を軽減する新しい癌治療剤として有効な発熱剤や一重項酸素発生剤を提供する。イミダゾール誘導体の過酸化物などの有機過酸化物又はジオキセタン化合物等の化学発光化合物を含む熱及び／又は一重項酸素の発生剤又は癌治療剤。

Description

明 細 書
有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱又は一重項酸素の発生剤 及び癌治療用組成物
技術分野
[0001] 本発明は、有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱又は一重項酸素の発生 剤及び従来とは全く異なる熱又は一重項酸素で制癌効果を発現する医薬組成物に 関するものである。
背景技術
[0002] 従来から、癌の治療法としては、一般的に、アルキル化剤である制癌剤を用いる方 法や光を用いて一重項酸素を発生させる方法などがある。しかし、これらの方法では 、癌細胞による耐性が出来やすいとか副作用が強いなどという欠点があった。また、 従来行なわれて 、る熱療法は、温泉などで暖めるなど癌細胞に直接働きかけるもの ではない。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] したがって、本発明の目的は、従来の制癌剤に比べ、上記の副作用、耐性が出来 にくぐ患者への負担を軽減できる癌治療剤を提供することである。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、（1)有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱及び Z又は一重項酸 素の発生剤である。
[0005] 本発明は、（2)制癌又は細胞の突然死誘発のための、上記（1)記載の発生剤であ る。
[0006] 本発明は、（3)癌細胞が存在する部位の環境下で熱及び Z又は一重項酸素を発 生する、上記（1)又は（2)記載の発生剤である。
[0007] 本発明は、（4)細胞への取り込みが促進されている、上記（1)〜（3)のいずれか 1 項記載の発生剤である。
[0008] 本発明は、 (5)有機過酸ィ匕物がイミダゾール誘導体の過酸ィ匕物である、上記（1)〜 (4)の 、ずれか 1項記載の発生剤である。
[0009] 本発明は、（6)化学発光物質がジォキセタンィ匕合物である、上記（1)〜 (4)のいず れカ 1項記載の発生剤である。
[0010] 本発明は、（7)熱及び Z又は一重項酸素を発生する有機過酸化物又は化学発光 化合物を含む癌の治療用医薬組成物である。
[0011] 本発明は、（8)熱及び Z又は一重項酸素を発生する有機過酸化物又は化学発光 化合物を含む細胞の突然死を誘発するための医薬組成物である。
[0012] 本発明は、 (9)
/v:/ O /J0900S00ifcl£ 9S£S60S00iAV ε
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
又は
Figure imgf000005_0002
で示される化合物である。
発明を実施するための最良の形態
本発明における有機過酸ィ匕物としては、例えば、ヒドロ過酸化物、過カルボン酸、 過酸化ジアルキル、過酸化ジァシル、過酸化エステル、環状過酸化物、有機金属過 酸化物、イミダゾール誘導体の過酸ィ匕物などが含まれる力 好ましくはイミダゾール 誘導体の過酸化物である。
[0014] イミダゾール誘導体の過酸化物としては、例えば、イミダゾール類の 4ーヒドロペル ォキシドと 4ーシリルぺロォキシドが特に好ましぐエンドペルォキシドも含まれる。
[0015] イミダゾール誘導体の過酸ィ匕物としては、例えば、次の化合物がある。
一般式 1 :
Figure imgf000006_0001
一般式 2 :
Figure imgf000006_0002
一般式 3 :
Figure imgf000007_0001
一般式 1、 2及び 3において、 R1乃至 R4は置換基、原子団を表し、それ力イミダゾー ル類の過酸ィ匕物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を設けない。 R1乃至 R4はそれぞれ独立に、水素原子又は適宜の置換基を表す。 R1乃至 R4におけ る置換基としては、例えば、第一級ァミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基などの 低級アルキル置換アミノ基、フルォロ基、クロ口基、ブロム基、ョード基などのハロゲン 基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シァノ基、ニトロ基、ホルミル基があげられ、さらには 、上記いずれかの置換基に置いて、その水素原子の一以上が上記した別の置換基 によってさらに置換されていてもよい。好ましいのは、 R1および Z若しくは R2がヒドロキ シル基であるイミダゾール類の過酸化物である。 R1が低級アルキル置換アミノ基であ るイミダゾール類の過酸ィ匕物である場合、そのアルキルアミノ基におけるアルキル基 が隣接する炭素原子、例えば R2及び Z又は R4が結合する炭素原子と互いに結合し 合い、例えば、ピぺリジン環、ュロリジン環等の環構造を形成するものであってもよい 。また、 R1乃至 R4は、互いに同じか異なる単環式又は縮合多環式の複素環基及び芳 香族環基であってもよぐそれらの複素環基又は芳香族環基は、 1以上の置換基を 有していても良い。 R1乃至 R4に於ける複素環基としては、例えば、イミダゾリン環、イミ ダゾール環、ォキサゾリン環、ォキサゾール環、イソォキサゾール環、チアゾリン環、 チアゾール環、イソチアゾール環、ピロール環、フラン環などが挙げられ、芳香族環 基としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などがあげられる。 [0017] 一般式 1、 2及び 3において、 R5は置換基、原子団を表し、それがイミダゾール類の 過酸ィ匕物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を設けない。例えば 、水素原子、トリメチルシリル基、ジメチル t—ブチルシリル基、トリイソプロビルシリル 基、ァシル基など加水分解条件ではずれる官能基が挙げられる。
[0018] 一般式 1、 2及び 3において、 X1、 X2、および X3は、置換基、原子団を表し、それが イミダゾール類の過酸ィ匕物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を 設けない。例えば、第一級ァミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基などの低級アル キル置換アミノ基、フルォロ基、クロ口基、ブロム基、ョード基などのハロゲン基、ヒドロ キシ基、カルボキシ基、シァノ基、ニトロ基があげられ、さらには、上記いずれかの置 換基に置いて、その水素原子の 1以上が上記した別の置換基によってさらに置換さ れていてもよい。
[0019] 一般式 1、 2及び 3において、
Figure imgf000008_0001
および Υ3は、置換基、原子団を表し、それが イミダゾール類の過酸ィ匕物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を 設けない。例えば、第一級ァミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基などの低級アル キル置換アミノ基、フルォロ基、クロ口基、ブロム基、ョード基などのハロゲン基、ヒドロ キシ基、カルボキシ基、シァノ基、ニトロ基があげられ、さらには、上記いずれかの置 換基に置いて、その水素原子の 1以上が上記した別の置換基によってさらに置換さ れていてもよい。
[0020] 本発明における一般式 1、 2及び 3の化合物は、熱及び一重項酸素を発生する。
[0021] 本発明における化学発光化合物として、ホタルルシフェリン、海ホタルルシフェリン
、ルミノール、アタリジン、ルシゲニン、ジォキセタンィ匕合物などが挙げられる力 好ま しくはジォキセタンィ匕合物である。
[0022] ジォキセタン化合物としては、例えば、テトラアルキルジォキセタン、ジォキセタノン
、ジォキセタジオンィ匕合物などを挙げることができる。
[0023] 好ましいジォキセタン化合物として
Figure imgf000008_0002
で示される 3— (2' —スピロアダマンタン）一 4—メトキシ一 4— (4,, —メトキシ）フエ- ルー 1 , 2—ジォキセタン；及び
Figure imgf000009_0001
で示される 3— (2' —スピロアダマンタン）一 4—メトキシ一 4— (3 一メトキシ）フエ- ノレ 1 , 2—ジ才キセタン
が挙げられる。
[0024] 本発明における化学発光物質は、熱を発生する。
[0025] 本発明にお 、て、過酸化イミダゾール誘導体又はジォキセタン化合物を含む発熱 剤又は制癌剤は、 20Kcal/molから 90Kcal/mol程度の反応熱を発生する。また一重 項酸素は高 、もので収率が 50%程度である。大腸癌のセルラインを用い MTT抗腫 瘍感受性試験を行ったところ過酸化イミダゾール誘導体で培養時間 48時間で 50— 100 μ M/cm2で急激に効果を現し巿販の MMCと同程度の 11%生存率と 、う高 ヽ 抗腫瘍性を示す。
[0026] イミダゾール類の 4 ヒドロペルォキシドと 4 シリルペルォキシドから生成する化合 物は、通常無毒と考えられる、相当するアミジン類、イミダゾール類及び場合によって は細胞活性を有する一重項酸素である。またジォキセタン類から生成する化合物は 、相当するケトン類である。したがって、本発明の発熱剤及び医薬組成物は、正常な 細胞の失活もしくは死滅による副作用を最小限に留めることが可能である。またこれ らは癌細胞に突然死を誘発する特徴を持つ。本発明で治療出来る癌としては、特に 限定されないが、例えば、肝臓癌、肺癌、胃癌、大腸癌、皮膚癌、子宮癌などである
[0027] 本発明において、発熱剤又は医薬組成物を癌細胞に到達させるには、患部への 塗布、通常の注射を用いる。さらに、例えば医療用カテーテルをそけい部など力 差 し込み、血管を通して癌の位置に合わせ、次にカテーテルを通して溶液状の発熱剤 又は医薬組成物を送り込む方法もある。また、注射器で直接局所に送り込む方法も ある力 この際なるベく早く癌細胞を死滅させるものが望ましい。 [0028] 本発明においては、有機過酸化物又は化学発光化合物が分解して出来る生成物 が代謝されやす ヽ構造を持つことが望ま ヽ。本発明に用いられるイミダゾール誘導 体の過酸化物、エンドペルォキシ体もしくはジォキセタンィ匕合物は、これからの生成 物力 相当するイミダゾール、アミジン類及びケトン類であり、これらは生体内に拡散 しても正常細胞に影響は少な 、点で、望まし 、。
[0029] また、イミダゾール誘導体の過酸化物等の有機過酸化物、又はジォキセタンィ匕合 物等の化学発光化合物の分解を促進させる為に KOHや NaOHの水溶液、有機塩 基であるアミン類ゃ F—を含む無機塩基を患部に注入して反応を加速させることも可能 である。
[0030] イミダゾール類の過酸化物、エンドペルォキシ体もしくはジォキセタン化合物が分 解した生成物が代謝されやす！/ヽ構造を持つこと、投与される過酸化物の量が少量で あることなどが望ましい。
[0031] 本発明における一般式 1のイミダゾール誘導体の過酸ィ匕物は、例えば以下の反応 式 1、反応式 2及び反応式 3 (及び反応式 4)の方法によって合成すること出来る。
[0032] 合成法 1 (ベンジル類の合成）
Figure imgf000010_0001
〔化 a〕 〔化 b〕
[0033] 合成法 2 (イミダゾールの合成)
Figure imgf000010_0002
[0034] 合成法 3 (過酸化物の合成) 一般式 1のイミダゾール誘導体の過酸ィ匕物は、 Whiteらの方法で反応式 3の通り反 応を行うと一般的に Xと Yに異なる置換基がある場合も含めて合成できる。
メチレンプル一
化 e ► 一般式 1の化合物 反応式 3
酸素， 光
[0035] 合成法 4 (アルキルシリル誘導体の合成）
一般式 1の過酸化物のトリアルキルシリル誘導体は、反応式 4に示す通りの反応 よって合成できる。
シリル化 反 I心式 4 一般式 1の化合物
Figure imgf000011_0001
(式中、 R7は、トリアルキルシリル基であり、アルキル基は、 C 〜C、特に C 〜Cの直
1 6 1 4 鎖又は分岐鎖アルキル基である）
[0036] 本発明の一般式 2又は 3のイミダゾール誘導体及びそのシリルイ匕物は、一般式 1の イミダゾール誘導体の合成法 2において、〔ィ匕 d〕の化合物に代えて、
Figure imgf000011_0002
を用いることにより合成できる。
実施例
[0037] 本発明を以下に実施例及び試験例を用いて説明するが、本発明はこれに限定さ れるものではない。
[0038] 実施例 1
Figure imgf000012_0001
〔化 g〕 〔化 h〕 原料となるベンジル類は反応式 1に従 、、対応するべンズアルデヒドのベンゾイン 縮合、次いで硝酸酸ィ匕により合成した。対照的な〔化 g〕は Davidsonらの方法で（ Davidson, D. ; Weiss, M.; Jelling. J. Org. Chem. 1937, 2, 319)また〔ィ匕 h〕は Lutzらの 方法で（Lutz, R. E.; Murphey, R. S. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71 , 478)合成した。 実施例 2
イミダゾール誘導体は、 Davidsonらの方法を用いて反応式 2の通り合成した ( Davidson, D. ; Weiss, M.; Jelling. J. Org. Chem. 1937, 2, 319.)。酢酸中で〔化 g〕又 は〔化 h〕と 1当量あるいはやや過剰量の対応する置換一べンズアルデヒド、 10当量 の酢酸アンモニゥムを 4〜5時間還流した後、常法で処理し、再結晶で精製し相当す るイミダゾール（下に示す化合物）を良 、収量（50〜80%)で得た。それぞれのスぺ タトルデーター等を以下に示す。
2, 4, 5 トリフエ-ルイミダゾール（D. Davidson, M.Weiss, and M. Jelling, J. Org. Chem., 1937, 2, 319.) :無色針状； mp 282.5- 283°C; IR(KBr) 1613(C=N) cm"1; 1H NMR(500 MHz, CDCl ) δ 7.13— 7.60(m, 13H), 8.08(d, J=8.3 Hz, 2H), 12.7(s, 1H);
3
UV-vis λ (EtOH) 303(log ε 4.42)nm; MS(FAB) m/z 297(M++1); HRMS(FAB) max
Calcd for C H N 297.1392, Found 297.1424; Anal. Calcd for C H N： C, 85.11 ;
21 17 2 21 16 2
H, 5.44; N, 9.45. Found: C,85.08; H, 5.48; N, 9.43.
4, 5 ビス（4 -フルオロフェ -ル） 2— (4 ジメチルァミノフエ-ル）イミダゾール： 無色針状； mp 232-233°C; IR(KBr) 1620(C=N)cm_1; JH NMR(500 MHz, CDCl ) δ
3
3.01(s, 6H), 6.71(br s, 2H), 7.00(br s, 4H), 7.45(br s, 4H), 7.83(br s, 2H); UV-vis λ (CH CI ) 230(log ε 4.1), 323(4.5) nm; Anal. Calcd for C H F N : C, 73.58; max 2 2 23 19 2 3
H, 5.10; N, 11.19. Found
2 - (4 ヒドロキシフエ-ル） 4, 5 ジフエ-ルイミダゾール [A.H.Cook, D. G. Jones; J. Che. Soc, 278(1941)]：無色針状； mp 273-275°C; H NMR(200 MHz, DMSO-d ) δ 6.84(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20— 7.59(m, 10H), 7.88(d, J=8.4 Hz, 2H),
6
9.70(s, IH), 12.4(s, IH); IR(KBr) v 3162(0- H), 1613(C=N), 1493, 1466, 1396, max
1224, 1180, 839, 766, 739, 698 cm—1； UV- vis(EtOH)； λ 221 (log ε =4.27),
max
298(4.43) nm; HRMS(FAB) Calcd for C H N O 313.1341(M+H+), Found 313.1341 ;
21 17 2
Anal. Calcd for C H N 0 - H O: C, 76.34; H, 5.49; N, 8.48. Found: C, 76.46; H,
21 16 2 2
5.69; N 8.23.
2 - (3 ヒドロキシフエ-ル） 4, 5 ジフエ-ルイミダゾール (F. R. Japp, H. H. Robinson; Chem. Ber., 15, 1269(1882) :無色板状； mp 273-275°C; JH NMR(200 MHz, DMSO-d ) δ 6.77(d, J=7.2 Hz, IH), 7.16— 7.58(m, 13H), 9.55(s, IH), 12.6(s,
6
IH); IR(KBr) v 3380(0— H), 1593(C=N), 1483, 1448, 1400, 1352, 1230, 1193, max
791 , 764, 729, 696 cm"1; UV- vis(EtOH) λ 222(log ε =4.43), 304(4.43) nm;
max
HRMS(FAB) Calcd for C H N O 313.1341(\1+^, Found 313.1342; Anal. Calcd for
21 17 2
C H N 0: C, 80.75; H, 5.16; N, 8.97. Found: C, 80.65; H, 5.19; N, 8.92.
21 16 2
2 - (4 ァミノフエ-ル） 4, 5 ジフエ-ルイミダゾール (Kallel&Co. Akt.-Ges. Ger., 1956, 950, 618.) :無色針状； m 253- 256°C (文献値 180°C)； IR(KBr)3360(N- H), 1613(C=N)cm_1; JH NMR(500MHz, CDCl ) δ 5.23(s,2H), 6.48(d, J=8.5 Hz, 2H),
3
7.25(m, 10H), 7.60(d,J=8.5 Hz, 2H), 12.4(br s, IH); UV-vis λ (EtOH)309(log ε
max
450) nm; MS(FAB) m/z 312(M++1 ; 100%); HRMS(FAB) Calcd for C H N 312.1501 ,
21 18 3
Found 312.1483; Anal. Calcd for C H N - 2/3H O: C.77.99; H.5.71 ; N.12.99.
21 17 3 2
Found: C, 77.77; H.5.73; N.13.01.
2 - (4 二トロフエ-ル）—4, 5 ジフエ-ルイミダゾール：黄色針状； mp 255- 257°C; IR(KBr) 1603(C=N), 1518(NO ), 1342(NO )cm_1; JH NMR(500MHz, CDCl ) δ
2 2 3
7.35(m, 10H), 8.09(d,J=8.4Hz, 2H), 8,32(d,J =8.4Hz, 2H), 9.60(s, lH); UV-vis λ
max
(EtOH)222(log ε 4.28), 255(420), 386(4.29) nm; MS(FAB) m/z 342(M++1 ; 100%); Anal. Calcd for C H N O : C'73.89; H.4.43; N.12.31. Found: C, 73.87; H.4.48;
21 15 3 2
N.12.24.
2— (4—ホノレミノレフエ-ノレ）一 4, 5—ジフエ-ルイミダゾール（B. Radziszewskii, Ber., 1877, 10, 70.) :黄色針状； mp244-245.5°C; IR(KBr) 2970(C-H), 1698(C=0), 1607(C=N), 837,766,696 cm"1; JH NMR(200MHz, CDC1 ) δ 7.19- 7.68(m, 10H),
3
7.97(d, J=8.4Hz, 2H), 8.10(d, J=8.4Hz, 2H), 10.05(s, 1H); UV-vis λ (EtOH) max
243(log ε 4.14), 301(3.94), 359(4.24) nm; MS(FAB) m/z 325(M++1); HRMS(FAB) C H N O 325.1341 , Found 325.1311 ; Calcd for Anal. Calcd for C H N O: C,81.46;
22 16 2 22 16 2
H,497; N.8.64. Found: C,81.21 ; H.5.02; N.8.58.
2 - (2，4，6，一トリメチルフエ-ル）—4, 5—ジフエ-ルイミダゾール [G. R. Coraor, L.A. Cescon, R.Dessauer, E.F. silversmith and E.J. Urban J. Org. Chem. , 1971 , 36(16), 2262-2267.] :無色針状； mp 242-243°C; IR(KBr) 2922(C-H), 1605(C=N)cm— 1 ； JH NMR(500MHz, CDC1 ) δ 2.23(s, 6H), 2.32(s,3H), 6.93(s, 2H), 7.32(br s, 6H),
3
7.47(br s, 2H), 7.69(br s, 2H), 8.81(br s, 1H); UV-vis λ (EtOH) 222(log ε 439), max
284(4.17) nm; MS(FAB)m/z 339(M++1); HRMS(FAB) Calcd for C H N 339.1861 ,
24 23 2
Found339.1860;； Anal. Calcd for C H N 1/2H O: C.82.96; H.6.67; N.8.06.
24 23 2 2
Found: C83.07; H.6.86; N.7.93.
[0040] 実施例 3
イミダゾール誘導体の過酸化物を反応式 3に従って Whiteらの方法（EH. White and M.J.C. Harding, Photochem. PhotobioL, 1965, 4, 1129- I I55)で合成した。
[0041] — 78°Cにおいて、実施例 2で得た各種イミダゾール誘導体をジクロロメタンに溶か し、増感剤としてメチレンブルーを数滴カ卩え、酸素を吹き込みながら太陽灯を 4〜6時 間照射した。反応終了後の反応混合物に直ちにアルコールを加え、低温（15°C以下 )でジクロロメタンを留去することにより、単離した。結晶をアルコールで洗うことにより 、高純度、高収率で下記の過酸ィ匕物 (化 A〜化 H及びィ [1 [〜化 L)を得た。また、同様 にして得られた過酸化物を以下の方法でシリル化してシリル化過酸化物 (化 I)を得た
(シリル化法）：過酸ィ匕物のシリルイ匕はコーリーらの方法を用いた。 (E. J. Corey and A.Venkateswaru, J. Am. Chem. Soc, 1972, 94, 6190—6191. G.R.Clark,
M.M.Nikaido, C.K.Fair and J.Lin, J. Org. Chem., 1985, 50, 1994— 1996.)すなわち、 過酸化物に 5当量の tert—ブチルジメチルシリルクロリド、及び触媒量のピリジンをカロ えさせた後、シリカゲルを用いてクロマトにかけ分離精製した。
Figure imgf000015_0001
〔化 A〕
4 ヒドロペルォキシ 2, 4, 5 トリフエ-ルー 4H—イソイミダゾール（E.H.White and M.J.C.Harding, Photochem. PhotqbioL, 1965, 4, 1129- 1155,) :無色粉末； mp 108- 110。C(dec.)(lit.u), 110°C); IR(KBr) 1613(C=N) cm"1; JH NMR(500 MHZ, CDCl )
3 δ 7.22(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.30— 7.37(m, 4H), 7.48(dd, J=7.5, 5.5 Hz, 2H), 7.52(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.59(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.95(d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.38(d, J= 7.5 Hz, 2H), 13.62(br s, 1H); 13C NMR(67 MHz, DMSO- d ) δ 107.3(s), 124.5(d), 128.0(d),
6
128.6(d), 128.7(d), 128.9(d), 129.1(d), 129.5(d), 129.6(d), 131.3(s), 132.1(d), 132.8(d), 137.9(s), 169.6(s), 193.9(s); UV— vis λ (EtOH) 228(log ε 4.25),
max
281(4.32) nm; MS(FAB) m/z 329(M++1); HRMS(FAB) Calcd for C H N O
21 17 2 2
329.1265, Found 329.1290; Anal. Calcd for C H N 0 : C, 76.81 ; H, 4.91 ; N, 8.53.
21 17 2 2
Found: C, 76.45; H, 4.94; N, 8.43.
Figure imgf000015_0002
〔化 B〕
4, 5—ビス（4—フルオロフェ -ル） 4—ヒドロペルォキシ 2— (4—ジメチルァミノ フエ-ル）— 4H—イソイミダゾール（M. Kimura. H. Nishikawa, H. Kura. , H. Lim, and E.H. White, CHEMISTRY LETTERS, 1993, 505-508):オレンジ粉末； mp 125-128 °C(dec); IR(KBr) 1603(C=N) cm"1; JH NMR(500 MHz, CDCl ) δ 3.01(s, 6H),
3
6.42(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.99(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.17(t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.44(dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.88(d, J= 8.9 Hz, 2H), 8.35(dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2H), 12.82(br s, 1H); UV- vis λ (CH CI ) 229(log ε 4.1), 307(4.2), 402(4.1) nm; Anal. Calcd for C H F N O : C, 67.81; H, 4.70; N, 10.31. Found: C, 67.35; H, 4.66; N, 10.12.
23 19 2 3 2
Figure imgf000016_0001
〔化 c〕
4 ヒドロペルォキシ 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 4, 5 ジフエ-ルー 4H—イミ ダゾール: 288mgの原料を太陽光灯パブリング酸素の 3時間の照射による反応で、淡 黄色結晶として得た（241mg,76%)。 mp 125- 127°C(dec.); JH NMR(300MHz,DMSO- d ) δ 6.93(d, J=8.5Hz, 2H), 7.20— 7.63(m, 8H), 8.08(d, J=7.3Hz, 2H), 8.17(d, J=8.5Hz, 2H), 10.2(s,lH), 12.2(br s, IH); IR(KBr) v 3396(0— H), 1607(C=N), max
1510, 1437, 1319, 1278, 1170, 1087, 849, 754, 681cm—1; UV- vis(DMSO) λ
max
295(log ε =4.29)nm; HRMS(FAB) Calcd for C H N O 345.1239(M+H+), Found
21 17 2 3
345.1252; Anal. Calcd for C H N O - 1/2H 0: C, 71.38; H, 4.85; N, 7.93. Found:
21 16 2 3 2
C71.19; H, 4.88; N, 7.72.
Figure imgf000016_0002
〔化 D〕
この化合物は、 399mgの原料を太陽光灯パブリング酸素の 3時間の照射による反 応で淡黄色結晶として得た（245mg、 72%) o
mp 111- 113°C(dec.); JH NMR(300MHz, CDCl ) δ 6.87(ddd, J=7.8, 2.6, 1 Hz, IH),
3
7.13(t, J=7.8 Hz, IH), 7.29— 7.63(m, 10H), 8.33(m, J=7.7Hz, 2H), 13.7(s,lH); IR(KBr) v 3360(0- H), 1613(C=N), 1508, 1450, 1284, 780, 758, 743, 689cm—1;
max
UV— vis(CH CI ) λ 288(log ε =4.29)nm; HRMS(FAB) Calcd for C H N O
2 2 max 21 17 2 3
345.1239(M+H+), Found 345.1207; Anal. Calcd for C H N O - 1/2H 0: C, 71.38;
21 16 2 3 2
H, 4.85; N, 7.93. Found: CJ1.38; H, 4.87; N, 7.76.
Figure imgf000017_0001
〔化 E〕
4 ヒドロペルォキシ 2— (2 ヒドロキシフエ-ル） 4, 5 ジフエ-ルー 4H—イソ イミダゾール
CH CI (60ml)中の 2— (2 ヒドロキシフエ-ル）一 4, 5 ジフエ-ルイミダゾ一ル（
2 2
420mg, 1. 34mmol)と MeOH (lml)中の触媒量のメチレンブルーを O雰囲気下、
2
— 78°Cで 7時間太陽光灯で照射した。反応は TLCで追跡した。反応完結後、増感 剤をシリカゲルシリンジカラムクロマトグラフィー（CH C1 )により除去した。触媒を減
2 2
圧下で濃縮し乾燥した。標題化合物を紫色結晶（346mg, 75%)として得た。
Figure imgf000017_0002
〔化 F〕
4 ヒドロペルォキシ 4, 5 ビス（3 ヒドロキシフエ-ル） 2 フエ-ル一 4H—ィ ソイミダゾール
CH C1及び MeOH中の 4, 5 ビス（3 ヒドロキシフエ-ル）一 2 フエ-ルイミダ
2 2
ゾール（lOOmg, 0. 305mmol)とァダクトポリマーローズベンガル（500mg)を O雰囲
2 気下— 78°Cで 3時間太陽光灯で照射した。反応を TLCで追跡した。反応完結後、 増感剤をろ過で除去した。触媒を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥した。標題化合物を 無色結晶（95mg, 86%)として得た。 z/ui (evd)s ：觀 (56"ε)9 ε '(o ) οοε '(εε· 3 So\)eoz (ΗΟΉ)画 γ — ΛΠ '(HS
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L-ZV L
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H 。 (〇- !S)9S8 '988 '(Ν=3)8ΐ9ΐ '(H-D)0962 ( 1)ΗΙ：っ。 0·96- S'S6 dui
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〔 I -λ\Λ
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.T0900/S00Zdf/X3d 81· 9SCS60/S00Z OAV 2- (4 ホルミルフエ-ル）—4 ヒドロペルォキシ—4, 5 ジフエ-ルー 4H—イソィ ミダゾ一ノレ
[M. Kimura, M. Tsunenaga, T. Koyama, H. Iga, R. Aizawa, Y. Tachi, and Y.
Naruta, ITE Letters on Batteries, New Technologies & Medicine, 1 , C8 30—34(2002) ]:淡黄色粉末； mp 97.0- 98.5°C (dec). ; IR(KBr) 1705(C=O), 1607(C=N), 835, 690 cm"1; 1H NMR(500MHz, CDCl ) δ 7.31— 7.38(m, 3H), 7.45(m, 2H), 7.53(t, J=7.5Hz,
3
2H), 7.63(t, J=7.5Hz, 1H), 7.75(d, J=8.0Hz, 2H), 8.18(d, J=8.0Hz, 2H), 8.36(d, J=7.5Hz, 2H), 10.02(s, 1H), 12.69(br s, 1H); UV— vis λ (EtOH) 281 (log ε 4.48) max
nm; HRMS(FAB) Calcd for C H N O 357.1239, Found 357.1216; Anal. Calcd for
22 17 2 3
C H N O : C, 74.15; H, 4.53; N, 7.86. Found: C, 74.29; H, 4.62; N, 9.44.
Figure imgf000020_0001
〔化 L〕
4 ヒドロペルォキシ 2— (2' , 4' , 6' —トリメチルフエ-ル) 4, 5 ジフエ- ルー 4H—イソイミダゾール
[M. Kimura, M. Morioka, M. Tsunenaga, and Z- Z Hu, ITE Letters on Batteries, New Technologies & Medicine, 1 , C25 418-421(2002)]:無色粉末； mp 157— 158.5°C (dec), (lit, 158- 159.5°C); IR(KBr) 2922(C-H), 1615(C=N) cm"1; JH NMR(200MHz, CDCl ) δ 1.97(s, 6H), 2.31(s, 3H), 6.83(s, 2H), 7.35-7.57(m, 8H), 8.21(d, J=7.6Hz,
3
2H), 12.40(br s, 1H); UV— vis λ (CH CI ) 229(log ε 4.07) 297(4.18) nm; Anal.
max 2 2
Calcd for C H N O : C, 77.81 ; H, 5.99; N, 7.56. Found: C, 77.64; H, 6.07; N,
24 22 2 2
7.57.
試験例 1
〔制癌効果 I〕
糸田胞 1 '14の半 IJ疋 ίま Mosmann (Mosmann, Τ·; Rapid colorimetric assay for cellutar growth and survival: application proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Meth. 65: 55-63， 1983.)らの MTT法を使って以下のように行った：人大腸 癌株化細胞を 10%FCS添加 RPMI 1640培養液中 5 X 103個 ZlOOmlに調整、 9 6穴マイクロプレートにプレーチングし、 48時間培養を行った。しかる後、 100mlの過 酸化物を添加、 37°C、 5%COの条件下で 48時間培養し、 MTT assay1により細胞
2
障害性を判定した。 MTT assay:培養終了後、 MTT試薬（5mg/ml In PBS)を 20ml づっ各 wellに添カ卩し、プレート底部に残った formazanを 0. 04N HC1カ卩ぇイソプロパ ノールで溶解した。試験波長、参考波長 630nmで ODを測定した。
生存率、％は次式より算出した。生存率 = (OD実験値 ZOD基準) X100 (%)； 市販のマイトマイトマイシン (MMC)の結果も比較のため含め結果を〔表 1〕に示した
[0046]
Figure imgf000022_0001
[0047] 表 1により明らかなように、本発明の化 C、化 E等は市販の MMCと比べて遜色ない 制癌効果を 100 M/Lで示している。この結果はこれらの過酸ィ匕物が制癌剤として 有効である事を示している。
[0048] 試験例 2
〔測定 I〕 過酸化物 (化 A〜化 L)の化学発光反応に関する反応熱量、化学発光効率の測定 を行った。またこの反応で生ずる一重項酸素の発生効率の目安となるイミダゾールの 生成量を測定した。これらの結果を表 2にまとめた。
[0049] 反応熱測定：前記化合物の発熱量を示差熱分析装置で測定した。
示差熱分析装置を使い化学発光系過酸化物の固体状態での熱測定を次のように行 つた。過酸化物 2〜3mg計り取りアルミのカプセルにつめ、島津製の DSC— 50で徐 々に 80〜 180°Cに昇温しながら発熱量を測定した。
[0050] 化学発光の相対光量測定:過酸化物 (化 A〜化 L)の反応熱を固体状態およびメタ ノール溶液を 1Nの KOHメタノール溶液を 10： 1の割合でまぜ浜松ホトニタス製の P MAで光量を測定し、化 Aの発光量を基準の 1として装置光量を測定した。結果を表 2にまとめた。
[0051] イミダゾールの生成:反応液を液体クロマトにより定量下:展開相セフアデッタス、展 開液 =水：エタノール（1 : 1)。結果を表 2にまとめた。
[0052] 2
Figure imgf000024_0002
a) lN KOHZMeOHで反応開始 b)化 Aを基準 1としたときの相対発光効率 c) 測定せず。
[0053] 試験例 3
〔反応例〕
一般式 1の過酸化物は、化学発光反応、およびアルコール溶媒中で下記反応式 5 の様に反応する。一重項酸素はイミダゾール〔化 e〕の生成と対を成し、熱の発生はァ ミジン〔化 i〕の生成と対を成す。
[0054] 〔一重項酸素の確認〕 化 e 4 —般式 1 + 埶 反応式 5 + 一重麵素 の化合物 ""
Figure imgf000024_0001
化学発光反応の条件下生成物がどの様な成分力も成っている力 HPLCで行った： 測定条件：カラム Intersil ODS- 3 (46mm X 150mm)；溶媒 MeOH :H 0 = 7 : 3, rate
2
1. Oml/min.反応条件:過酸化物濃度： (5 X 10"3 M/CHC1 ) 1. Oml、塩基濃度: 0
3
. 5M KOH/MeOH 0. 10ml、反応時間：混合後 10分放置して酢酸で中和。一 重項酸素は東北電子の赤外分光器で確認し、 1, 3—ジフヱ-ルペンゾフランべンゾ で定量した。しかるに相当するイミダゾール〔ィ匕 e〕と一重項酸素は同じ生成量となつ た。ィ匕 eの生成量を測れば一重項の生成量を正確に求められる。分解生成物は化 e とアミジン〔化 i〕力もなると考えられる力 アミジンは加水分解を受けやすいため直接 的に定量出来なカゝつた。ィ匕 A、ィ H [及び化 Kは、特に良い一重項酸素発生剤である 事が判る (表 2)。
実施例 4
〔ジォキセタン類の合成〕
下記ィ匕 j及び化 kを E.F.Ullmanらの方法 [United States Ptent 3,689,391(1972)]の方 法で合成し、以下の反応式 6又は 7に示すジォキセタンィ匕はイミダゾール誘導体の過 酸ィ匕に準じておこな!/、、本発明のジォキセタン類 (化 M及び化 N)を合成した。
化 M 反応式 6 化 N _μ
反吣式， 7
Figure imgf000025_0001
〔化 Μ〕 3— (2' —スピロアダマンタン）一 4—メトキシ一 4— (4,, —メトキシ）フエ-ノレ一 1, 2 ージ才キセタン
1H NMR(500MHz, CDC1 ) 0.97(d, J=12.0Hz, 1H), 1.23(d, J=13.3Hz, 1H),
3
1.45- 1.81(m, 10H), 1.91(d, J=12.5Hz, 1H), 2.17(s, 1H), 3.02(s, 1H), 3.21(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.94(d, J=9.0Hz, 1H), 7.53(br s, 2H), 7.33 ppm (t, J=8.0Hz, 1H); IR(KBr) 2918, 1611, 1512, 1175 cm—1
Figure imgf000026_0001
〔化 N〕
3— (2' —スピロアダマンタン）一 4—メトキシ一 4— (3„ —メトキシ）フエ-ノレ一 1, 2 ージ才キセタン
JH NMR(500MHz, CDC1 ) 1.03 (d, J=12.0Hz, 1H), 1.24(d, J=12.0Hz, 1H),
3
1.45- 1.90(m, 10H), 2.12(s, 1H), 3.04(s, 1H), 3.23(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.94(d, J=8.0Hz, 1H), 7.18(br s, 2H), 7.33 ppm (t, J=8.0Hz, 1H); IR(KBr) 2920, 2860, 1586 1
cm
試験例 4
〔測定 Π〕
反応熱測定：前記化合物の発熱量を示差熱分析装置で上記〔測定 I〕に示した通り測 定した。ジォキセタンィ匕合物の固体状態での熱測定を次のように行った。ジォキセタ ン化合物を 2〜3mg計り取りアルミのカプセルにつめ、島津製の DSC— 50で徐々に 80〜180°Cに昇温しながら発熱量を測定した。結果は表 3に示した。 表 3 ジォキセタン類の反応熱と癌細胞生存率
Figure imgf000027_0001
a MTT測定の化 M及び化 Nの濃度
[0058] 試験例 5
〔制癌効果 II〕
〔制癌効果 I〕に示した MTT法で測定した結果を表 3に示した。
[0059] 実施例 5
下記〔化 0〕及び〔化 P〕の化合物を、実施例 実施例 2及び実施例 3に準じて合成 した。具体的には、テレフタルアルデヒド（0. 340g、 2. 54mmol)、〔化 g〕のべンジル（ 1. 03g、 4. 90mmol)及び酢酸アンモ -ゥム（3. 88g、 50. 4mmol)を酢酸（60mL)中 で反応させ粗生成物を得、これを 1, 4 ジォキサン又は DMAc— H Oから再結晶
2
化して〔化 1〕の化合物を無色粉末として得た（1. 18g、 93%) o
〔化 1〕の化合物の分析結果：
m.p. >300°C (IPE Letters, vol.3, p.30- 34(2002), 410- 412。C); 1H NMR(300MHz, DMSO-d ) δ 7.22-7.44(m, 12H), 7.45— 7.59(m, 8H), 8.18(s, 4H), 12.8(br s, 1H);
6
FT-IR(KBr) v max 1605(C=N), 1489, 1444, 843, 766, 696 cm- 1; UV(DMSO) λ maxQog ε ) 304 (sh) (4.32), 362 (4.69) nm; MS (m/z, FAB) 515(M+1); HRMS (FAB) Observed m/z 515.2238 ([M+H]^, Calcd. for C H N 515.2236; Elemental Analysis
36 27 4
Calcd. for C H N : C 84.02, H 5.09, N 10.89, Found： C 83.33, H 5.11, N 10.80.
36 26 4
[0060] 〔化 1〕の化合物（77. 2mg、 0. 150mmol)にメチレンブルーをカ卩えて、酸素を吹き込 みながら太陽灯を 13時間照射して〔ィ匕 0〕の化合物 (43. 4mg、 50%)を淡黄色粉末 として得た。 〔化 o〕の化合物の分析結果：
m.p. 108°C (dec); 1H NMR(300MHz, DMSO-d ) δ 7.25-7.70(m, J= 7.2Hz, 16H),
6
8.13(d, J= 7.2Hz, 4H), 8.54(m, 4H), 12.7(br s, 2H); FT— IR(KBr) v max 1607(C=N), 1560.
〔化 0〕の化合物を t ブチルジメチルシリルイ匕して〔化 P〕の化合物を無色粉末とし て得た。
〔化 P〕の化合物の分析結果：
m.p. 177-182°C (dec); JH NMR(500MHz, CDCl ) δ 0.17(s, 6H), 0.20(s, 6H),
3
0.84(s, 18H), 7.28-7.32(m, 6H), 7.33-7.37(m, 4H), 7.45(t, J= 7.5Hz, 4H), 7.53(t, J= 7.5Hz, 2H), 8.25(d, J= 7.5Hz, 4H), 8.61(s, 4H).
Figure imgf000028_0001
〔化 0〕
-fbO シリル化
Figure imgf000028_0002
〔化 P〕 ィ匕 Oは、 47. IKcal/molの発熱量、化 Pは、融点 177〜182°C (分解）、 147 Kcal/molの発熱量及び 41%のイミダゾール収率を有して!/、た。
[0063] 実施例 6
下記〔化 Q〕及び〔化 R〕の化合物を、実施例 実施例 2及び実施例 3に準じて合成 した。イソフタノレァノレデヒド（0. 275g、 2. O5mmol)、〔ィ匕 g〕のべンジノレ（1. 02g、 4. 8 5mmol)及び酢酸アンモ-ゥム（6. 65g、 86. 2mmol)を酢酸（40mL)中で反応させ粗 生成物を得、これを酢酸ェチルカも再結晶化して〔ィ匕 m〕の化合物（0. 847g、 69%) を無色針状物として得た。
[0064] 〔化 m〕の化合物の分析結果：
m.p. 294-296°C; JH NMR(300MHz, DMSO-d ) δ 7.20-7.47(m, 12H), 7.50- 7.61(m,
6
9H), 8.07(d, J= 7.7Hz, 2H), 8.80(s, 1H), 12.8(br s, 2H); FT— IR(KBr) v max 1603(C=N), 1485, 1456, 762, 694 cm"1; UV(DMSO) λ max(log ε ) 315(4.75) nm; MS
(m/z, FAB) 515(M+1); HRMS (FAB) Observed m/z 515.2233 ([M+H]+), Calcd. for C H N 515.2236; Elemental Analysis Calcd. for C H N -C H O : C 79.71, H
36 27 4 36 26 4 4 8 2
5.69, N 9.30, Found： C 79.49, H 5.63, N 9.37.
[0065] 〔化 m〕の化合物（216mg、 0. 358mmol)にメチレンブルーをカ卩えて、酸素を吹き込 みながら太陽灯を 7時間照射して〔ィ匕 Q〕の化合物を無色粉末として得た（176mg、 9 0%)。
[0066] 〔化 Q〕の化合物の分析結果：
m.p. 129-132°C (dec); 'Η NMR(MHZ, DMSO-d ) δ 7.21- 7.93(m, 17H), 8.14(d, J=
6
7.3Hz, 4H), 8.560= 8.7, 2Hz, 2H), 9.28(d, J= 2Hz, 1H); FT— IR(KBr) v max 1618 〔化 Q〕の化合物を t ブチルジメチルシリルイ匕して〔化 R〕の化合物を得た。
[0067] 〔化 R〕の化合物の分析結果：
m.p. 52-61.5°C; JH NMR(200MHz, CDC1 ) δ 0.15(s, 6H), 0.18(s, 6H), 0.83(s,
3
18H), 7.20-7.70(m, 17H), 8.25(d, J= 8.0Hz, 4H), 8.60(m, 2H), 9.52(m, 1H).
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0003
〔化 R〕
[0068] 化 Qは、 30. 5Kcal/molの発熱量、化 Rは、 143Kcal/molの発熱量を有していた。
産業上の利用の可能性
[0069] 本発明の発熱剤は、 20Kcal/molから 90Kcal/mol程度の反応熱及び Z又は約 50 %程度の一重項酸素収率を示し、これを含む医薬組成物は、副作用、耐性がでにく ぐ患者への負担が少なぐ高い制癌活性を示す。

Claims

請求の範囲
[1] 有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱及び Z又は一重項酸素の発生剤。
[2] 制癌又は細胞の突然死誘発のための、請求項 1記載の発生剤。
[3] 癌細胞が存在する部位の環境下で熱及び Z又は一重項酸素を発生する、請求項 1又は 2記載の発生剤。
[4] 細胞への取り込みが促進されている、請求項 1〜3のいずれ力 1項記載の発生剤。
[5] 有機過酸ィ匕物力 Sイミダゾール誘導体の過酸ィ匕物である、請求項 1〜4のいずれ力 1 項記載の発生剤。
[6] 化学発光物質がジォキセタン化合物である、請求項 1〜4のいずれか 1項記載の発 生剤。
[7] 熱及び Z又は一重項酸素を発生する有機過酸ィヒ物又は化学発光化合物を含む 癌の治療用医薬組成物。
[8] 熱及び Z又は一重項酸素を発生する有機過酸ィヒ物又は化学発光化合物を含む 細胞の突然死を誘発するための医薬組成物。
[9]
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
で示される化合物,
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