JPWO2005095356A1

JPWO2005095356A1 - 有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱又は一重項酸素の発生剤及び癌治療用組成物

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Publication number: JPWO2005095356A1
Application number: JP2006511702A
Authority: JP
Inventors: 木村　勝; 勝木村; 博巳岩垣; 満常長; 進介井上
Original assignee: Manac Inc
Current assignee: Manac Inc
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2008-02-21
Also published as: WO2005095356A1; US20070112061A1

Abstract

ＭＭＣの様なアルキル化剤系の制癌剤とは異なる熱及び／若しくは一重項酸素の働きで癌細胞を死滅させ、患者への負担を軽減する新しい癌治療剤として有効な発熱剤や一重項酸素発生剤を提供する。イミダゾール誘導体の過酸化物などの有機過酸化物又はジオキセタン化合物等の化学発光化合物を含む熱及び／又は一重項酸素の発生剤又は癌治療剤。

Description

本発明は、有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱又は一重項酸素の発生剤及び従来とは全く異なる熱又は一重項酸素で制癌効果を発現する医薬組成物に関するものである。

従来から、癌の治療法としては、一般的に、アルキル化剤である制癌剤を用いる方法や光を用いて一重項酸素を発生させる方法などがある。しかし、これらの方法では、癌細胞による耐性が出来やすいとか副作用が強いなどという欠点があった。また、従来行なわれている熱療法は、温泉などで暖めるなど癌細胞に直接働きかけるものではない。

したがって、本発明の目的は、従来の制癌剤に比べ、上記の副作用、耐性が出来にくく、患者への負担を軽減できる癌治療剤を提供することである。

本発明は、（１）有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱及び／又は一重項酸素の発生剤である。

本発明は、（２）制癌又は細胞の突然死誘発のための、上記（１）記載の発生剤である。

本発明は、（３）癌細胞が存在する部位の環境下で熱及び／又は一重項酸素を発生する、上記（１）又は（２）記載の発生剤である。

本発明は、（４）細胞への取り込みが促進されている、上記（１）〜（３）のいずれか１項記載の発生剤である。

本発明は、（５）有機過酸化物がイミダゾール誘導体の過酸化物である、上記（１）〜（４）のいずれか１項記載の発生剤である。

本発明は、（６）化学発光物質がジオキセタン化合物である、上記（１）〜（４）のいずれか１項記載の発生剤である。

本発明は、（７）熱及び／又は一重項酸素を発生する有機過酸化物又は化学発光化合物を含む癌の治療用医薬組成物である。

本発明は、（８）熱及び／又は一重項酸素を発生する有機過酸化物又は化学発光化合物を含む細胞の突然死を誘発するための医薬組成物である。

本発明は、（９）

で示される化合物である。

本発明における有機過酸化物としては、例えば、ヒドロ過酸化物、過カルボン酸、過酸化ジアルキル、過酸化ジアシル、過酸化エステル、環状過酸化物、有機金属過酸化物、イミダゾール誘導体の過酸化物などが含まれるが、好ましくはイミダゾール誘導体の過酸化物である。

イミダゾール誘導体の過酸化物としては、例えば、イミダゾール類の４−ヒドロペルオキシドと４−シリルペロオキシドが特に好ましく、エンドペルオキシドも含まれる。

イミダゾール誘導体の過酸化物としては、例えば、次の化合物がある。
一般式１：

一般式２：

一般式３：

一般式１、２及び３において、Ｒ^１乃至Ｒ^４は置換基、原子団を表し、それがイミダゾール類の過酸化物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を設けない。Ｒ^１乃至Ｒ^４はそれぞれ独立に、水素原子又は適宜の置換基を表す。Ｒ^１乃至Ｒ^４における置換基としては、例えば、第一級アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基などの低級アルキル置換アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロム基、ヨード基などのハロゲン基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基があげられ、さらには、上記いずれかの置換基に置いて、その水素原子の一以上が上記した別の置換基によってさらに置換されていてもよい。好ましいのは、Ｒ^１および／若しくはＲ^２がヒドロキシル基であるイミダゾール類の過酸化物である。Ｒ^１が低級アルキル置換アミノ基であるイミダゾール類の過酸化物である場合、そのアルキルアミノ基におけるアルキル基が隣接する炭素原子、例えばＲ^２及び／又はＲ^４が結合する炭素原子と互いに結合し合い、例えば、ピペリジン環、ユロリジン環等の環構造を形成するものであってもよい。また、Ｒ^１乃至Ｒ^４は、互いに同じか異なる単環式又は縮合多環式の複素環基及び芳香族環基であってもよく、それらの複素環基又は芳香族環基は、１以上の置換基を有していても良い。Ｒ^１乃至Ｒ^４に於ける複素環基としては、例えば、イミダゾリン環、イミダゾール環、オキサゾリン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピロール環、フラン環などが挙げられ、芳香族環基としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環などがあげられる。

一般式１、２及び３において、Ｒ^５は置換基、原子団を表し、それがイミダゾール類の過酸化物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を設けない。例えば、水素原子、トリメチルシリル基、ジメチルｔ−ブチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、アシル基など加水分解条件ではずれる官能基が挙げられる。

一般式１、２及び３において、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３は、置換基、原子団を表し、それがイミダゾール類の過酸化物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を設けない。例えば、第一級アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基などの低級アルキル置換アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロム基、ヨード基などのハロゲン基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基があげられ、さらには、上記いずれかの置換基に置いて、その水素原子の１以上が上記した別の置換基によってさらに置換されていてもよい。

一般式１、２及び３において、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３は、置換基、原子団を表し、それがイミダゾール類の過酸化物の制癌剤としての機能を高めるもので有れば特に制限を設けない。例えば、第一級アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基などの低級アルキル置換アミノ基、フルオロ基、クロロ基、ブロム基、ヨード基などのハロゲン基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基があげられ、さらには、上記いずれかの置換基に置いて、その水素原子の１以上が上記した別の置換基によってさらに置換されていてもよい。

本発明における一般式１、２及び３の化合物は、熱及び一重項酸素を発生する。

本発明における化学発光化合物として、ホタルルシフェリン、海ホタルルシフェリン、ルミノール、アクリジン、ルシゲニン、ジオキセタン化合物などが挙げられるが、好ましくはジオキセタン化合物である。

ジオキセタン化合物としては、例えば、テトラアルキルジオキセタン、ジオキセタノン、ジオキセタジオン化合物などを挙げることができる。

好ましいジオキセタン化合物として

で示される３−（２′−スピロアダマンタン）−４−メトキシ−（４″−（４−メトキシ）フェニル−１，２−ジオキセタン；及び

で示される３−（２′−スピロアダマンタン）−４−メトキシ−４−（３″−メトキシ）フェニル−１，２−ジオキセタン
が挙げられる。

本発明における化学発光物質は、熱を発生する。

本発明において、過酸化イミダゾール誘導体又はジオキセタン化合物を含む発熱剤又は制癌剤は、２０Ｋｃａｌ／ｍｏｌから９０Ｋｃａｌ／ｍｏｌ程度の反応熱を発生する。また一重項酸素は高いもので収率が５０％程度である。大腸癌のセルラインを用いＭＴＴ抗腫瘍感受性試験を行ったところ過酸化イミダゾール誘導体で培養時間４８時間で５０−１００μＭ／ｃｍ^２で急激に効果を現し市販のＭＭＣと同程度の１１％生存率という高い抗腫瘍性を示す。

イミダゾール類の４−ヒドロペルオキシドと４−シリルペルオキシドから生成する化合物は、通常無毒と考えられる、相当するアミジン類、イミダゾール類及び場合によっては細胞活性を有する一重項酸素である。またジオキセタン類から生成する化合物は、相当するケトン類である。したがって、本発明の発熱剤及び医薬組成物は、正常な細胞の失活もしくは死滅による副作用を最小限に留めることが可能である。またこれらは癌細胞に突然死を誘発する特徴を持つ。本発明で治療出来る癌としては、特に限定されないが、例えば、肝臓癌、肺癌、胃癌、大腸癌、皮膚癌、子宮癌などである。

本発明において、発熱剤又は医薬組成物を癌細胞に到達させるには、患部への塗布、通常の注射を用いる。さらに、例えば医療用カテーテルをそけい部などから差し込み、血管を通して癌の位置に合わせ、次にカテーテルを通して溶液状の発熱剤又は医薬組成物を送り込む方法もある。また、注射器で直接局所に送り込む方法もあるが、この際なるべく早く癌細胞を死滅させるものが望ましい。

本発明においては、有機過酸化物又は化学発光化合物が分解して出来る生成物が代謝されやすい構造を持つことが望ましい。本発明に用いられるイミダゾール誘導体の過酸化物、エンドペルオキシ体もしくはジオキセタン化合物は、これからの生成物が、相当するイミダゾール、アミジン類及びケトン類であり、これらは生体内に拡散しても正常細胞に影響は少ない点で、望ましい。

また、イミダゾール誘導体の過酸化物等の有機過酸化物、又はジオキセタン化合物等の化学発光化合物の分解を促進させる為にＫＯＨやＮａＯＨの水溶液、有機塩基であるアミン類やＦ⁻を含む無機塩基を患部に注入して反応を加速させることも可能である。

イミダゾール類の過酸化物、エンドペルオキシ体もしくはジオキセタン化合物が分解した生成物が代謝されやすい構造を持つこと、投与される過酸化物の量が少量であることなどが望ましい。

本発明における一般式１のイミダゾール誘導体の過酸化物は、例えば以下の反応式１、反応式２及び反応式３（及び反応式４）の方法によって合成すること出来る。

合成法１（ベンジル類の合成）

合成法２（イミダゾールの合成）

合成法３（過酸化物の合成）
一般式１のイミダゾール誘導体の過酸化物は、Ｗｈｉｔｅらの方法で反応式３の通り反応を行うと一般的にＸとＹに異なる置換基がある場合も含めて合成できる。

合成法４（アルキルシリル誘導体の合成）
一般式１の過酸化物のトリアルキルシリル誘導体は、反応式４に示す通りの反応によって合成できる。

（式中、Ｒ^７は、トリアルキルシリル基であり、アルキル基は、Ｃ_１〜Ｃ_６、特にＣ_１〜Ｃ_４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である）

本発明の一般式２又は３のイミダゾール誘導体及びそのシリル化物は、一般式１のイミダゾール誘導体の合成法２において、〔化ｄ〕の化合物に代えて、

を用いることにより合成できる。

本発明を以下に実施例及び試験例を用いて説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１

原料となるベンジル類は反応式１に従い、対応するベンズアルデヒドのベンゾイン縮合、次いで硝酸酸化により合成した。対照的な〔化ｇ〕はＤａｖｉｄｓｏｎらの方法で（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｄ．；Ｗｅｉｓｓ，Ｍ．；Ｊｅｌｌｉｎｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９３７，２，３１９）また〔化ｈ〕はＬｕｔｚらの方法で（Ｌｕｔｚ，Ｒ．Ｅ．；Ｍｕｒｐｈｅｙ，Ｒ．Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１，４７８）合成した。

実施例２
イミダゾール誘導体は、Ｄａｖｉｄｓｏｎらの方法を用いて反応式２の通り合成した（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｄ．；Ｗｅｉｓｓ，Ｍ．；Ｊｅｌｌｉｎｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９３７，２，３１９．）。酢酸中で〔化ｇ〕又は〔化ｈ〕と１当量あるいはやや過剰量の対応する置換−ベンズアルデヒド、１０当量の酢酸アンモニウムを４〜５時間還流した後、常法で処理し、再結晶で精製し相当するイミダゾール（下に示す化合物）を良い収量（５０〜８０％）で得た。それぞれのスペクトルデーター等を以下に示す。
２，４，５−トリフェニルイミダゾール（Ｄ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｗｅｉｓｓ，ａｎｄＭ．Ｊｅｌｌｉｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９３７，２，３１９．）：無色針状；ｍｐ２８２．５−２８３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６１３（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１３−７．６０（ｍ，１３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．７（ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＥｔＯＨ）３０３（ｌｏｇ ε ４．４２）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ^＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１７Ｎ_２２９７．１３９２，Ｆｏｕｎｄ２９７．１４２４；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１６Ｎ_２：Ｃ，８５．１１；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．４５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８５．０８；Ｈ，５．４８；Ｎ，９．４３．
４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）イミダゾール：無色針状；ｍｐ２３２−２３３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６２０（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．０１（ｓ，６Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．００（ｂｒｓ，４Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，４Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）２３０（ｌｏｇ ε ４．１），３２３（４．５）ｎｍ；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３：Ｃ，７３．５８；Ｈ，５．１０；Ｎ，１１．１９．Ｆｏｕｎｄ
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール［Ａ．Ｈ．Ｃｏｏｋ，Ｄ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ；Ｊ．Ｃｈｅ．Ｓｏｃ．，２７８（１９４１）］：無色針状；ｍｐ２７３−２７５℃；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１２．４（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_ｍａｘ３１６２（Ｏ−Ｈ），１６１３（Ｃ＝Ｎ），１４９３，１４６６，１３９６，１２２４，１１８０，８３９，７６６，７３９，６９８ｃｍ^−１；ＵＶ−ｖｉｓ（ＥｔＯＨ）；λ_ｍａｘ２２１（ｌｏｇ ε＝４．２７），２９８（４．４３）ｎｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１７Ｎ_２０３１３．１３４１（Ｍ＋Ｈ^＋），Ｆｏｕｎｄ３１３．１３４１；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１６Ｎ_２０・Ｈ_２Ｏ：Ｃ，７６．３４；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．４８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７６．４６；Ｈ，５．６９；Ｎ８．２３．
２−（３−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（Ｆ．Ｒ．Ｊａｐｐ，Ｈ．Ｈ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１５，１２６９（１８８２）：無色板状；ｍｐ２７３−２７５℃；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．５８（ｍ，１３Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_ｍａｘ３３８０（Ｏ−Ｈ），１５９３（Ｃ＝Ｎ），１４８３，１４４８，１４００，１３５２，１２３０，１１９３，７９１，７６４，７２９，６９６ｃｍ^−１；ＵＶ−ｖｉｓ（ＥｔＯＨ）λ_ｍａｘ２２２（ｌｏｇ ε＝４．４３），３０４（４．４３）ｎｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１７Ｎ_２０３１３．１３４１（Ｍ＋Ｈ^＋），Ｆｏｕｎｄ３１３．１３４２；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１６Ｎ_２０：Ｃ，８０．７５；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．９７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８０．６５；Ｈ，５．１９；Ｎ，８．９２．
２−（４−アミノフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（Ｋａｌｌｅｌ＆Ｃｏ．Ａｋｔ．−Ｇｅｓ．Ｇｅｒ．，１９５６，９５０，６１８．）：無色針状；ｍ２５３−２５６℃（文献値１８０℃）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３６０（Ｎ−Ｈ），１６１３（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．２３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１２．４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＥｔＯＨ）３０９（ｌｏｇ ε ４５０）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ^＋＋１；１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１８Ｎ_３３１２．１５０１，Ｆｏｕｎｄ３１２．１４８３；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１７Ｎ_３・２／３Ｈ_２Ｏ：Ｃ，７７．９９；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．９９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．７７；Ｈ，５．７３；Ｎ，１３．０１．
２−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール：黄色針状；ｍｐ２５５−２５７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６０３（Ｃ＝Ｎ），１５１８（ＮＯ_２），１３４２（ＮＯ_２）ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｍ，１０Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８，３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２２（ｌｏｇ ε ４．２８），２５５（４２０），３８６（４．２９）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ^＋＋１；１００％）；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２：Ｃ，７３．８９；Ｈ，４．４３；Ｎ，１２．３１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．８７；Ｈ，４．４８；Ｎ，１２．２４．
２−（４−ホルミルフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（Ｂ．Ｒａｄｚｉｓｚｅｗｓｋｉｉ，Ｂｅｒ．，１８７７，１０，７０．）：黄色針状；ｍｐ２４４−２４５．５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９７０（Ｃ−Ｈ），１６９８（Ｃ＝０），１６０７（Ｃ＝Ｎ），８３７，７６６，６９６ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１９−７．６８（ｍ，１０Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＥｔＯＨ）２４３（ｌｏｇ ε ４．１４），３０１（３．９４），３５９（４．２４）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ^＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ３２５．１３４１，Ｆｏｕｎｄ３２５．１３１１；ＣａｌｃｄｆｏｒＡｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ：Ｃ，８１．４６；Ｈ，４９７；Ｎ，８．６４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８１．２１；Ｈ，５．０２；Ｎ，８．５８．
２−（２’４’６’−トリメチルフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール［Ｇ．Ｒ．Ｃｏｒａｏｒ，Ｌ．Ａ．Ｃｅｓｃｏｎ，Ｒ．Ｄｅｓｓａｕｅｒ，Ｅ．Ｆ．ＳｉｌｖｅｒｓｍｉｔｈａｎｄＥ．Ｊ．ＵｒｂａｎＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６（１６），２２６２−２２６７．］：無色針状；ｍｐ２４２−２４３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９２２（Ｃ−Ｈ），１６０５（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．２３（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，６Ｈ），７．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２２（ｌｏｇ ε ４３９），２８４（４．１７）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３９（Ｍ^＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２３Ｎ_２３３９．１８６１，Ｆｏｕｎｄ３３９．１８６０；；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２３Ｎ_２１／２Ｈ_２Ｏ：Ｃ，８２．９６；Ｈ，６．６７；Ｎ，８．０６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８３．０７；Ｈ，６．８６；Ｎ，７．９３．

実施例３
イミダゾール誘導体の過酸化物を反応式３に従ってＷｈｉｔｅらの方法（ＥＨ．ＷｈｉｔｅａｎｄＭ．Ｊ．Ｃ．Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，１９６５，４，１１２９−１１５５）で合成した。

−７８℃において、実施例２で得た各種イミダゾール誘導体をジクロロメタンに溶かし、増感剤としてメチレンブルーを数滴加え、酸素を吹き込みながら太陽灯を４〜６時間照射した。反応終了後の反応混合物に直ちにアルコールを加え、低温（１５℃以下）でジクロロメタンを留去することにより、単離した。結晶をアルコールで洗うことにより、高純度、高収率で下記の過酸化物（化Ａ〜化Ｈ及び化Ｊ〜化Ｌ）を得た。また、同様にして得られた過酸化物を以下の方法でシリル化してシリル化過酸化物（化Ｉ）を得た。
（シリル化法）：過酸化物のシリル化はコーリーらの方法を用いた。（Ｅ．Ｊ．ＣｏｒｅｙａｎｄＡ．Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｕ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，６１９０−６１９１．Ｇ．Ｒ．Ｃｌａｒｋ，Ｍ．Ｍ．Ｎｉｋａｉｄｏ，Ｃ．Ｋ．ＦａｉｒａｎｄＪ．Ｌｉｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，１９９４−１９９６．）すなわち、過酸化物に５当量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、及び触媒量のピリジンを加えさせた後、シリカゲルを用いてクロマトにかけ分離精製した。

４−ヒドロペルオキシ−２，４，５−トリフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール（Ｅ．Ｈ．ＷｈｉｔｅａｎｄＭ．Ｊ．Ｃ．Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｑｂｉｏｌ．，１９６５，４，１１２９−１１５５，）：無色粉末；ｍｐ１０８−１１０℃（ｄｅｃ．）（ｌｉｔ．^１１｝，１１０℃）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６１３（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（６７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０７．３（ｓ），１２４．５（ｄ），１２８．０（ｄ），１２８．６（ｄ），１２８．７（ｄ），１２８．９（ｄ），１２９．１（ｄ），１２９．５（ｄ），１２９．６（ｄ），１３１．３（ｓ），１３２．１（ｄ），１３２．８（ｄ），１３７．９（ｓ），１６９．６（ｓ），１９３．９（ｓ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＥｔＯＨ）２２８（ｌｏｇ ε ４．２５），２８１（４．３２）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２９（Ｍ^＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２３２９．１２６５，Ｆｏｕｎｄ３２９．１２９０；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１７Ｎ_２０_２：Ｃ，７６．８１；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．５３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７６．４５；Ｈ，４．９４；Ｎ，８．４３．

４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロペルオキシ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−４Ｈ−イソイミダゾール（Ｍ．Ｋｉｍｕｒａ．Ｈ．Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．Ｋｕｒａ．，Ｈ．Ｌｉｍ，ａｎｄＥ．Ｈ．Ｗｈｉｔｅ，ＣＨＥＭＩＳＴＲＹＬＥＴＴＥＲＳ，１９９３，５０５−５０８）：オレンジ粉末；ｍｐ１２５−１２８℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６０３（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．０１（ｓ，６Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）２２９（ｌｏｇ ε ４．１），３０７（４．２），４０２（４．１）ｎｍ；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２：Ｃ，６７．８１；Ｈ，４．７０；Ｎ，１０．３１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．３５；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．１２．

４−ヒドロペルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジフェニル−４Ｈ−イミダゾール：２８８ｍｇの原料を太陽光灯バブリング酸素の３時間の照射による反応で、淡黄色結晶として得た（２４１ｍｇ，７６％）。ｍｐ１２５−１２７℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．６３（ｍ，８Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_ｍａｘ３３９６（Ｏ−Ｈ），１６０７（Ｃ＝Ｎ），１５１０，１４３７，１３１９，１２７８，１１７０，１０８７，８４９，７５４，６８１ｃｍ^−１；ＵＶ−ｖｉｓ（ＤＭＳＯ）λ_ｍａｘ２９５（ｌｏｇ ε＝４．２９）ｎｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３３４５．１２３９（Ｍ＋Ｈ^＋），Ｆｏｕｎｄ３４５．１２５２；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３・１／２Ｈ_２０：Ｃ，７１．３８；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．１９；Ｈ，４．８８；Ｎ，７．７２．

この化合物は、３９９ｍｇの原料を太陽光灯バブリング酸素の３時間の照射による反応で淡黄色結晶として得た（２４５ｍｇ、７２％）。
ｍｐ１１１−１１３℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．６，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．６３（ｍ，１０Ｈ），８．３３（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１３．７（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_ｍａｘ３３６０（Ｏ−Ｈ），１６１３（Ｃ＝Ｎ），１５０８，１４５０，１２８４，７８０，７５８，７４３，６８９ｃｍ^−１；ＵＶ−ｖｉｓ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）λ_ｍａｘ２８８（ｌｏｇ ε＝４．２９）ｎｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３３４５．１２３９（Ｍ＋Ｈ^＋），Ｆｏｕｎｄ３４５．１２０７；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３・１／２Ｈ_２０：Ｃ，７１．３８；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．３８；Ｈ，４．８７；Ｎ，７．７６．

４−ヒドロペルオキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（４２０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の触媒量のメチレンブルーをＯ_２雰囲気下、−７８℃で７時間太陽光灯で照射した。反応はＴＬＣで追跡した。反応完結後、増感剤をシリカゲルシリンジカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）により除去した。触媒を減圧下で濃縮し乾燥した。標題化合物を紫色結晶（３４６ｍｇ，７５％）として得た。

４−ヒドロペルオキシ−４，５−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−４Ｈ−イソイミダゾール

ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＭｅＯＨ中の４，５−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルイミダゾール（１００ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）とアダクトポリマーローズベンガル（５００ｍｇ）をＯ_２雰囲気下−７８℃で３時間太陽光灯で照射した。反応をＴＬＣで追跡した。反応完結後、増感剤をろ過で除去した。触媒を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥した。標題化合物を無色結晶（９５ｍｇ，８６％）として得た。

ビス（クラウンエーテル）イオフィンペルオキシド：黄色結晶；ｍｐ９９−１０１℃；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．６１（ｂｓ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３０−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８２（，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８０−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，８Ｈ）

２−（４−アミノフェニル）−４−ヒドロペルオキシ−４，５−ジフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール
（Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓ，ａｎｄＰ．Ｌ．Ｆｕｃｈｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６，３６６−３６７．）：黄色粉末；ｍｐ１４７−１４９℃（ｄｅｃ）．；ＩＲ（ＫＢｒ）３３７６（Ｎ−Ｈ），１６０３（Ｃ＝Ｎ），７６２，６９２ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＥｔＯＨ）２０９（ｌｏｇ ε ４．３３），３００（４．２０），３７６（３．９５）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ^＋＋１）

４−ｔ−ブチルジメチルシリルペルオキシ−２，４，５−トリフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール、無色粉末；
ｍｐ９３．５−９６．０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０（Ｃ−Ｈ），１６１８（Ｃ＝Ｎ），８８６，８２６（Ｓｉ−Ｏ）^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．１４５（ｓ，３Ｈ），０．１９７（ｓ，３Ｈ），０．８４３（ｓ，９Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，４Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈｚ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）２３２（ｌｏｇ ε ４．２２），２４３（４．２０），２７９（４．３０）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ^＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２７Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_２Ｓｉ４４３．２１５５，Ｆｏｕｎｄ４４３．２１３９；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２７Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２Ｓｉ・１／２Ｈ_２０：Ｃ，７１．８０；Ｈ，６．９２；Ｎ，６．２０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．０６；Ｈ，６．８０；Ｎ，６．１７．

淡黄色粉末；ｍｐ１４８−１５９℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ）１５２４（ＮＯ_２），１３５０（ＮＯ_２）ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１２．９（ｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＥｔＯＨ）（ｌｏｇ ε）ｎｍ；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ^＋＋１）；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４・１／４Ｈ_２０：Ｃ，６６．７５；Ｈ，４．１３；Ｎ，１１．１２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．７３；Ｈ，４．００；Ｎ，１１．１３；

２−（４−ホルミルフェニル）−４−ヒドロペルオキシ−４，５−ジフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール
［Ｍ．Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｔｓｕｎｅｎａｇａ，Ｔ．Ｋｏｙａｍａ，Ｈ．Ｉｇａ，Ｒ．Ａｉｚａｗａ，Ｙ．Ｔａｃｈｉ，ａｎｄＹ．Ｎａｒｕｔａ，ＩＴＥＬｅｔｔｅｒｓｏｎＢａｔｔｅｒｉｅｓ，ＮｅｗＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１，Ｃ８３０−３４（２００２）］：淡黄色粉末；ｍｐ９７．０−９８．５℃（ｄｅｃ）．；ＩＲ（ＫＢｒ）１７０５（Ｃ＝Ｏ），１６０７（Ｃ＝Ｎ），８３５，６９０ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＥｔＯＨ）２８１（ｌｏｇ ε ４．４８）ｎｍ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３３５７．１２３９，Ｆｏｕｎｄ３５７．１２１６；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３：Ｃ，７４．１５；Ｈ，４．５３；Ｎ，７．８６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．２９；Ｈ，４．６２；Ｎ，９．４４．

４−ヒドロペルオキシ−２−（２′，４′，６′−トリメチルフェニル）−４，５−ジフェニル−４Ｈ−イソイミダゾール
［Ｍ．Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．Ｍｏｒｉｏｋａ，Ｍ．Ｔｓｕｎｅｎａｇａ，ａｎｄＺ−ＺＨｕ，ＩＴＥＬｅｔｔｅｒｓｏｎＢａｔｔｅｒｉｅｓ，ＮｅｗＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１，Ｃ２５４１８−４２１（２００２）］：無色粉末；ｍｐ１５７−１５８．５℃（ｄｅｃ）．（ｌｉｔ，１５８−１５９．５℃）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９２２（Ｃ−Ｈ），１６１５（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．９７（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．５７（ｍ，８Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓ λ_ｍａｘ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）２２９（ｌｏｇ ε ４．０７）２９７（４．１８）ｎｍ；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_２４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２：Ｃ，７７．８１；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．５６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．６４；Ｈ，６．０７；Ｎ，７．５７．

試験例１
〔制癌効果Ｉ〕
細胞障害性の判定はＭｏｓｍａｎｎ（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．；Ｒａｐｉｄｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃａｓｓａｙｆｏｒｃｅｌｌｕｔａｒｇｒｏｗｔｈａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｓｓａｙｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６５：５５−６３，１９８３．）らのＭＴＴ法を使って以下のように行った：人大腸癌株化細胞を１０％ＦＣＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培養液中５×１０^３個／１００ｍｌに調整、９６穴マイクロプレートにプレーチングし、４８時間培養を行った。しかる後、１００ｍｌの過酸化物を添加、３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で４８時間培養し、ＭＴＴａｓｓａｙ^１により細胞障害性を判定した。ＭＴＴａｓｓａｙ：培養終了後、ＭＴＴ試薬（５ｍｇ／ｍｌＩｎＰＢＳ）を２０ｍｌづつ各ｗｅｌｌに添加し、プレート底部に残ったｆｏｒｍａｚａｎを０．０４ＮＨＣｌ加えイソプロパノールで溶解した。試験波長、参考波長６３０ｎｍでＯＤを測定した。
生存率、％は次式より算出した。生存率＝（ＯＤ実験値／ＯＤ基準）Ｘ１００（％）；
市販のマイトマイトマイシン（ＭＭＣ）の結果も比較のため含め結果を〔表１〕に示した。

表１により明らかなように、本発明の化Ｃ、化Ｅ等は市販のＭＭＣと比べて遜色ない制癌効果を１００μＭ／Ｌで示している。この結果はこれらの過酸化物が制癌剤として有効である事を示している。

試験例２
〔測定Ｉ〕
過酸化物（化Ａ〜化Ｌ）の化学発光反応に関する反応熱量、化学発光効率の測定を行った。またこの反応で生ずる一重項酸素の発生効率の目安となるイミダゾールの生成量を測定した。これらの結果を表２にまとめた。

反応熱測定：前記化合物の発熱量を示差熱分析装置で測定した。
示差熱分析装置を使い化学発光系過酸化物の固体状態での熱測定を次のように行った。過酸化物２〜３ｍｇ計り取りアルミのカプセルにつめ、島津製のＤＳＣ−５０で徐々に８０〜１８０℃に昇温しながら発熱量を測定した。

化学発光の相対光量測定：過酸化物（化Ａ〜化Ｌ）の反応熱を固体状態およびメタノール溶液を１ＮのＫＯＨメタノール溶液を１０：１の割合でまぜ浜松ホトニクス製のＰＭＡで光量を測定し、化Ａの発光量を基準の１として装置光量を測定した。結果を表２にまとめた。

イミダゾールの生成：反応液を液体クロマトにより定量下：展開相セファデックス、展開液＝水：エタノール（１：１）。結果を表２にまとめた。

ａ）１ＮＫＯＨ／ＭｅＯＨで反応開始ｂ）化Ａを基準１としたときの相対発光効率ｃ）測定せず。

試験例３
〔反応例〕
一般式１の過酸化物は、化学発光反応、およびアルコール溶媒中で下記反応式５の様に反応する。一重項酸素はイミダゾール〔化ｅ〕の生成と対を成し、熱の発生はアミジン〔化ｉ〕の生成と対を成す。

〔一重項酸素の確認〕

化学発光反応の条件下生成物がどの様な成分から成っているかＨＰＬＣで行った：測定条件：カラムＩｎｔｅｒｓｉｌＯＤＳ−３（４６ｍｍ×１５０ｍｍ）；溶媒ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝７：３，ｒａｔｅ１．０ｍｌ／ｍｉｎ．反応条件：過酸化物濃度：（５×１０^−３Ｍ／ＣＨＣｌ_３）１．０ｍｌ、塩基濃度：０．５ＭＫＯＨ／ＭｅＯＨ０．１０ｍｌ、反応時間：混合後１０分放置して酢酸で中和。一重項酸素は東北電子の赤外分光器で確認し、１，３−ジフェニルベンゾフランベンゾで定量した。しかるに相当するイミダゾール〔化ｅ〕と一重項酸素は同じ生成量となった。化ｅの生成量を測れば一重項の生成量を正確に求められる。分解生成物は化ｅとアミジン〔化ｉ〕からなると考えられるが、アミジンは加水分解を受けやすいため直接的に定量出来なかった。化Ａ、化Ｊ及び化Ｋは、特に良い一重項酸素発生剤である事が判る（表２）。

実施例４
〔ジオキセタン類の合成〕
下記化ｊ及び化ｋをＥ．Ｆ．Ｕｌｌｍａｎらの方法［ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｔｅｎｔ３，６８９，３９１（１９７２）］の方法で合成し、以下の反応式６又は７に示すジオキセタン化はイミダゾール誘導体の過酸化に準じておこない、本発明のジオキセタン類（化Ｍ及び化Ｎ）を合成した。

３−（２′−スピロアダマンタン）−４−メトキシ−４−（４″−メトキシ）フェニル−１，２−ジオキセタン
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）０．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．８１（ｍ，１０Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９１８，１６１１，１５１２，１１７５ｃｍ^−１

３−（２′−スピロアダマンタン）−４−メトキシ−４−（３″−メトキシ）フェニル−１，２−ジオキセタン
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．９０（ｍ，１０Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９２０，２８６０，１５８６ｃｍ^−１

試験例４
〔測定ＩＩ〕
反応熱測定：前記化合物の発熱量を示差熱分析装置で上記〔測定Ｉ〕に示した通り測定した。ジオキセタン化合物の固体状態での熱測定を次のように行った。ジオキセタン化合物を２〜３ｍｇ計り取りアルミのカプセルにつめ、島津製のＤＳＣ−５０で徐々に８０〜１８０℃に昇温しながら発熱量を測定した。結果は表３に示した。

試験例５
〔制癌効果ＩＩ〕
〔制癌効果Ｉ〕に示したＭＴＴ法で測定した結果を表３に示した。

実施例５
下記〔化Ｏ〕及び〔化Ｐ〕の化合物を、実施例１、実施例２及び実施例３に準じて合成した。具体的には、テレフタルアルデヒド（０．３４０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、〔化ｇ〕のベンジル（１．０３ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３．８８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）中で反応させ粗生成物を得、これを１，４−ジオキサン又はＤＭＡｃ−Ｈ_２Ｏから再結晶化して〔化ｌ〕の化合物を無色粉末として得た（１．１８ｇ、９３％）。
〔化ｌ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．＞３００℃（ＩＰＥＬｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．３，ｐ．３０−３４（２００２），４１０−４１２℃）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２２−７．４４（ｍ，１２Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，８Ｈ），８．１８（ｓ，４Ｈ），１２．８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｍａｘ１６０５（Ｃ＝Ｎ），１４８９，１４４４，８４３，７６６，６９６ｃｍ−１；ＵＶ（ＤＭＳＯ）λ ｍａｘ（ｌｏｇ ε）３０４（ｓｈ）（４．３２），３６２（４．６９）ｎｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ，ＦＡＢ）５１５（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｏｂｓｅｒｖｅｄｍ／ｚ５１５．２２３８（［Ｍ＋Ｈ］^＋），Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_３６Ｈ_２７Ｎ_４５１５．２２３６；ＥｌｅｍｅｎｔａｌＡｎａｌｙｓｉｓＣａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_３６Ｈ_２６Ｎ_４：Ｃ８４．０２，Ｈ５．０９，Ｎ１０．８９，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ８３．３３，Ｈ５．１１，Ｎ１０．８０．

〔化ｌ〕の化合物（７７．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）にメチレンブルーを加えて、酸素を吹き込みながら太陽灯を１３時間照射して〔化Ｏ〕の化合物（４３．４ｍｇ、５０％）を淡黄色粉末として得た。
〔化Ｏ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．１０８℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２５−７．７０（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１６Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），８．５４（ｍ，４Ｈ），１２．７（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｍａｘ１６０７（Ｃ＝Ｎ），１５６０．

〔化Ｏ〕の化合物をｔ−ブチルジメチルシリル化して〔化Ｐ〕の化合物を無色粉末として得た。
〔化Ｐ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．１７７−１８２℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．１７（ｓ，６Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｓ，１８Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），８．６１（ｓ，４Ｈ）．

化Ｏは、４７．１Ｋｃａｌ／ｍｏｌの発熱量、化Ｐは、融点１７７〜１８２℃（分解）、１４７Ｋｃａｌ／ｍｏｌの発熱量及び４１％のイミダゾール収率を有していた。

実施例６
下記〔化Ｑ〕及び〔化Ｒ〕の化合物を、実施例１、実施例２及び実施例３に準じて合成した。イソフタルアルデヒド（０．２７５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、〔化ｇ〕のベンジル（１．０２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（６．６５ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）中で反応させ粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶化して〔化ｍ〕の化合物（０．８４７ｇ、６９％）を無色針状物として得た。

〔化ｍ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．２９４−２９６℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２０−７．４７（ｍ，１２Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，９Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１２．８（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｍａｘ１６０３（Ｃ＝Ｎ），１４８５，１４５６，７６２，６９４ｃｍ^−１；ＵＶ（ＤＭＳＯ）λ ｍａｘ（ｌｏｇ ε）３１５（４．７５）ｎｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ，ＦＡＢ）５１５（Ｍ＋１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｏｂｓｅｒｖｅｄｍ／ｚ５１．２２３３（［Ｍ＋Ｈ］^＋），Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_３６Ｈ_２７Ｎ_４５１５．２２３６；ＥｌｅｍｅｎｔａｌＡｎａｌｙｓｉｓＣａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_３６Ｈ_２６Ｎ_４・Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２：Ｃ７９．７１，Ｈ５．６９，Ｎ９．３０，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ７９．４９，Ｈ５．６３，Ｎ９．３７．

〔化ｍ〕の化合物（２１６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）にメチレンブルーを加えて、酸素を吹き込みながら太陽灯を７時間照射して〔化Ｑ〕の化合物を無色粉末として得た（１７６ｍｇ、９０％）。

〔化Ｑ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．１２９−１３２℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２１−７．９３（ｍ，１７Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），８．５６（Ｊ＝８．７，２Ｈｚ，２Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｍａｘ１６１８
〔化Ｑ〕の化合物をｔ−ブチルジメチルシリル化して〔化Ｒ〕の化合物を得た。

〔化Ｒ〕の化合物の分析結果：
ｍ．ｐ．５２−６１．５℃；^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ０．１５（ｓ，６Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，１８Ｈ），７．２０−７．７０（ｍ，１７Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），８．６０（ｍ，２Ｈ），９．５２（ｍ，１Ｈ）．

化Ｑは、３０．５Ｋｃａｌ／ｍｏｌの発熱量、化Ｒは、１４３Ｋｃａｌ／ｍｏｌの発熱量を有していた。

本発明の発熱剤は、２０Ｋｃａｌ／ｍｏｌから９０Ｋｃａｌ／ｍｏｌ程度の反応熱及び／又は約５０％程度の一重項酸素収率を示し、これを含む医薬組成物は、副作用、耐性がでにくく、患者への負担が少なく、高い制癌活性を示す。

Claims

有機過酸化物又は化学発光化合物を含む熱及び／又は一重項酸素の発生剤。
制癌又は細胞の突然死誘発のための、請求項１記載の発生剤。
癌細胞が存在する部位の環境下で熱及び／又は一重項酸素を発生する、請求項１又は２記載の発生剤。
細胞への取り込みが促進されている、請求項１〜３のいずれか１項記載の発生剤。
有機過酸化物がイミダゾール誘導体の過酸化物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の発生剤。
化学発光物質がジオキセタン化合物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の発生剤。
熱及び／又は一重項酸素を発生する有機過酸化物又は化学発光化合物を含む癌の治療用医薬組成物。
熱及び／又は一重項酸素を発生する有機過酸化物又は化学発光化合物を含む細胞の突然死を誘発するための医薬組成物。
で示される化合物。