CN1514841A - 甲硅烷基喜树碱和甲硅烷基高喜树碱的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及7－甲硅烷基喜树碱和7－甲硅烷基高喜树碱的合成方法，所述方法包括以下步骤：将在C7位具有氢的喜树碱或高喜树碱与甲硅烷基生成剂和甲硅烷基前体在生成甲硅烷基·SiR1R2R3的条件下混合，其中R1、R2和R3独立地为C1－10烷基、C2－10链烯基、C2－10炔基、芳基、－(CH2)mR11或SiR12R13R14，其中m是1至10的整数，而R11是羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、F、Cl、氰基、－SRc或硝基，并且其中R12、R13和R14相同或不同，且独立地为烷基或芳基。
Description
政府利益
本发明受国家卫生部(National Institutes of Health)资金号RO1GM33372资助而进行。政府对本发明享有一定权利。
背景技术
本发明涉及甲硅烷基喜树碱和甲硅烷基高喜树碱(silylhomocamptothecins)的合成，特别涉及经由从喜树碱和高喜树碱的半合成路线合成甲硅烷基喜树碱和甲硅烷基高喜树碱。
本文提及的参考文献可以帮助理解本发明或本发明的背景。但是，本文包括参考文献并非试图且不意味该参考文献作为本发明的现有技术出现。
喜树碱1a和高喜树碱10a的结构如图1所示。喜树碱类分子的核心结构具有五个稠环，A-E。标准取代基包括C20位的羟基和乙基，并且喜树碱环核心的其它位置也可以被取代。高喜树碱具有与喜树碱相同的A-D环，但是E环含有额外的亚甲基(C20a)。喜树碱和高喜树碱的A-B环系统是喹啉，并且环系统的这部分特别重要，因为分子喹啉部分的取代基通常赋予有用的性质，如下详述。
一般而言，喜树碱和高喜树碱(本文有时统称作喜树碱或喜树碱家族)是，例如用作抗癌药物的DNA拓扑异构酶I抑制剂。天然产物喜树碱的类似物是可获得的用来治疗实体瘤的最重要的一类化合物。托泼替坎(tpt)和CPT-11是喜树碱家族中首先两个得到美国食品与药品管理局完全批准的成员(托泼替坎在1996年作为晚期上皮卵巢癌的二线治疗药，托泼替坎又在1998年用于治疗小细胞肺癌，CPT-11在1998年作为结肠癌的一线治疗药)。
Lavergne等人已经证明，扩大喜树碱的E环产生“高喜树碱”增加喜树碱的溶液稳定性同时维持其抗癌活性。Lavergne，O.，Lesueur-Ginot，L.，Rodas，F.P.，Kasprzyk，P.G.，Pommier，J.，Demarquay，D.，Prevost，G.，Ulibarri，G.，Rolland，A.，Schiano-Liberatore，A.-M.，Harnett，J.，Pons，D.，Camara，J.，Bigg，D.，“Homocamptothcins：Synthesis and Antitumor Activity of NovelE-Ring Modified Camptothecin Analogs”，J.Med.Chem.，41，5410-5419(1998)；以及Lavergne，O.，Lesueur-Ginot，L.，Rodas，F.P.和Bigg，D.，“An E-Ring Modified Camptothecin With Potent Antiproliferativeand Topoisomerase I Inhibitory Activity”，Bioorg.Med.Chem.Lett.7，2235-2238(1997)。在Lavergne等的研究中，E环的修饰包括亚甲基间隔基在带有20-OH官能团的碳与喜树碱天然存在的六员环α-羟基内酯的羧基之间的插入。已经发现将新的7员β-羟基内酯环引入喜树碱中改善试剂的溶液稳定性。尽管结构与喜树碱相似，高喜树碱在生理条件下的行为非常不同。一般而言，标准喜树碱类似物是动力学药物，因为在生理条件下它们的内酯环快速并可逆地打开。通常，高喜树碱的内酯环打开相对较慢且不可逆。
图1所示的7-甲硅烷基喜树碱2和7-甲硅烷基高喜树碱11(有时称为西来替坎(silatecans)和高西来替坎(homosilatecans))是重要的一类亲脂性喜树碱类似物，参见，例如，a)Josien，H.，Bom，D.，Curran，D.P.，Zheng，Y.-H.，Chou，T.-C.Bioorg.Med.Chem.Lett.7，3189(1997)；b)Pollack，I.F.，Erff，M.，Bom，D.，Burke，T.G.，Strode，J.T.，Curran，D.P.，CancerResearch，59，4898(1999)；Bom，D.，Du，W.，Garbarda，A.，Curran，D.P.，Chavan，A.J.，Kruszewski，S.，Zimmer，S.G.，Fraley，K.A.，Bingcang，A.L.，Wallace，V.P.，Tromberg，B.J.，Burke，T.G.Clinical CancerResearch，5，560(1999)；Bom，D.，Curran，D.P.，Chavan，A.J.，Kruszewski，S.，Zimmer，S.G.，Fraley，K.A.，Burke，T.G.J.Med.Chem.，42，3018(1999)。许多最有趣的西来替坎和高西来替坎在A环中含有一个或多个额外的取代基(例如，羟基或氨基)，并且这些取代基的组合能够提供优于任何相应的单取代类似物的显著改善。例如，7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基喜树碱2a(DB-67)目前处于临床前开发的最后阶段。DB-67和其它西来替坎以及高西来替坎显示大量吸引人的特征，包括抗广谱实体瘤的高活性，与血液蛋白的低结合，耐内酯开环，高亲脂性和潜在的口服利用度等等。
DB-67和其它西来替坎以及高西来替坎已经提供使用级联自由基增环(cascade radical annulation)路线进行全合成得到制备。参见，例如，美国专利申请第09/007,872、09/212,178和09/209,019号，美国专利第6,150,343和6,136,978号，Curran，D.P.，Ko，S.B.，Josien，H.Angew.Chem.，Int.Ed.Eng.，34，2683(1995)，以及Josien，H.，Ko，S.B.，Bom.D.，Curran，D.P.Chem.Eur.J.，4，67(1998)。这些全合成高度灵活并且允许通过常规和平行路线来制备各种西来替坎和高西来替坎类似物。但是，经由级联自由基增环全合成西来替坎和高西来替坎需要十三或更多步骤并且以约2％的总收率进行。
开发用于制备甲硅烷基喜树碱和甲硅烷基高喜树碱的改进合成路线是期望的。
发明内容
本发明提供通过甲硅烷基加成于喜树碱和高喜树碱来从它们合成甲硅烷基喜树碱和甲硅烷基高喜树碱的半合成路线。
一方面，本发明提供外消旋形式、对映体富集形式或对映体纯形式的下式化合物的合成方法
所述方法通常包括以下步骤：
使下式化合物
与甲硅烷基前体在生成甲硅烷基·SiR1R2R3的条件下反应，其中R1、R2和R3，例如，相同或不同，且独立地为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、-(CH2)mR11基或SiR12R13R14，其中m是1至10的整数，R11是羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、F、Cl、氰基、-SRc或硝基，并且其中R12、R13和R14相同或不同，且独立地为烷基或芳基。优选地，R1、R2和R3相同或不同，且独立地为烷基或芳基。
R4和R5，例如，相同或不同，且独立地为氢、-C(O)Rf，其中Rf是烷基、烷氧基、氨基或羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、-OC(O)ORd，其中Rd是烷基、-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，且独立地为H、-C(O)Rf、烷基或芳基、F、Cl、羟基、硝基、氰基、叠氮基、甲酰基、肼基、氨基、-SRc，其中Rc是氢、-C(O)Rf、烷基或芳基；或者R4和R5一起形成三或四个选自基团CH、CH2、O、S、NH或NR15的成员的链，其中R15是C1-C6烷基。R4和R5可以一起，例如，形成式-O(CH2)jO-的基团，其中j代表整数1或2。
R6是，例如，H、F、Cl、硝基、氨基、羟基或氰基；或者R5和R6一起形成三或四个选自基团CH、CH2、O、S、NH或NR15的成员的链。R5和R6可以一起，例如，形成式-O(CH2)j-O-的基团，其中j代表整数1或2。
R7是，例如，H、F、氨基、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、三烷基甲硅烷基或C1-3烷氧基。R7优选是H。R8是，例如，C1-10烷基、链烯基、炔基或苄基。R8优选是乙基、烯丙基、苄基或炔丙基。最优选地，R8是乙基。R9是，例如，H、F或-CH3，而n是0或1。R10是，例如，-C(O)Rf或H。优选地，R10是H或-C(O)CH3。
Y不存在或者是O。在Y是氧的情况下，在反应期间将N-氧化物转化成相应的甲硅烷基喜树碱或甲硅烷基高喜树碱。
本发明中使用的优选的甲硅烷基前体包括硅烷、乙硅烷、甲硅烷基锗烷、甲硅烷基锡烷、甲硅烷基硼烷和酰基硅烷。几种优选的硅烷、乙硅烷、甲硅烷基锗烷和甲硅烷基锡烷可以用通式XSiR1R2R3表示，其中X分别是H、SiR17R18R19、GeR17R18R19或SnR17R18R19，并且其中R17、R18和R19，例如，相同或不同，且独立地为烷基或芳基。优选的甲硅烷基硼烷和酰基硅烷也可以用通式XSiR1R2R3表示，其中X分别为X＝-B(ORd)2和X＝-C(O)Ri，其中Ri是烷基或芳基。
在乙硅烷、甲硅烷基锗烷、甲硅烷基锡烷、甲硅烷基硼烷和酰基硅烷的情况中，反应可以通过用波长适于直接断裂Si-X键或使其敏化的UV光照射反应混合物来完成。本领域公知的添加剂，例如，敏化剂或(光-)电子转移试剂，可以促进期望的反应。
在乙硅烷的情况中，可以通过生成反应性自由基而化学完成反应，所述反应性自由基将均裂(通过均裂取代硅)硅-硅键而生成甲硅烷基。该方法优选的反应性自由基是羟基、烷氧基或酰氧基，而生成这些自由基的优选方法是热解或光解过氧化氢、烷基过氧化氢、二烷基过氧化物、烷基酰基过氧化物或二酰基过氧化物。其它诸如热解或光解烷基低价亚硝酸盐(hyponitrites)生成烷氧基的方法也是合适的。
还可以通过生成反应性自由基而化学完成硅烷(XSiR1R2R3，X＝H)的反应，所述反应性自由基将均裂(通过均裂取代氢)硅-氢键而生成甲硅烷基。该方法优选的反应性自由基是羟基、烷氧基或酰氧基，而生成这些自由基的优选方法是热解或光解过氧化氢、烷基过氧化氢、二烷基过氧化物、烷基酰基过氧化物或二酰基过氧化物。其它诸如热解或光解烷基低价亚硝酸盐生成烷氧基的方法也是合适的。
其它甲硅烷基前体和生成甲硅烷基的方法是本领域技术人员公知的。参见，例如，C.Chatgilialoglu，Chem.Rev.1995，95，1229，该文献公开的内容引入本文作参考。基本上任何这些前体或方法都可以在本发明中使用。
另一方面，本发明一般性地提供通过使喹啉与甲硅烷基生成剂和甲硅烷基前体在生成甲硅烷基·SiR1R2R3的条件下反应来合成甲硅烷基取代的喹啉(例如在喹啉结构的C4位)的方法。喹啉由下式表示：
本发明的甲硅烷基喹啉由下式表示：
在甲硅烷基加成至取代的喹啉的优选实施方案中，本发明一般性地提供7-甲硅烷基喜树碱和7-甲硅烷基高喜树碱的方法，所述方法包括以下步骤：将在C7位具有氢的喜树碱或高喜树碱与甲硅烷基生成剂和甲硅烷基前体在生成甲硅烷基·SiR1R2R3的条件下混合。
本发明的反应中的喜树碱前体可以从天然来源得到，可以通过几种方法之一全合成得到，或者可以通过修饰现有合成或天然喜树碱类似物得到。本发明的反应中的高喜树碱前体同样可以，例如，如Lavergne等描述的那样，通过从喜树碱半合成得到，可以通过全合成得到，或者可以通过修饰现有高喜树碱类似物得到。
本发明的喜树碱和高喜树碱前体上的取代基(例如R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10)基本上可以是本领域中公知的任何取代基。但是，喜树碱和高喜树碱环上的取代基优选地不与本发明的甲硅烷基快速反应。一般而言，取代基与本发明的甲硅烷基的反应可能导致不期望的副产物，所述副产物可能难以与目标产物分离。适宜的取代基的实例包括，但不限于上述的R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10。与甲硅烷基快速反应并且优选被避免的取代基的实例包括溴和碘。
许多基团，如氨基和羟基，可以在加成甲硅烷基之前用本领域中公知的保护基保护。优选的羟基保护基包括，但不限于乙酸根和三甲基甲硅烷基。优选的氨基保护基包括，但不限于叔丁氧羰基、甲酰基、乙酰基、苄基、对甲氧基苄氧羰基、三苯甲基。其它本领域技术人员公知的适宜保护基在Greene，T.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley(1991)中公开，该文献公开的内容引入本文作参考。这些保护基能够使用本领域中公知的条件在甲硅烷基加成后反应，以提供期望的取代基(例如羟基或氨基)。一般而言，优选地选择本发明的方法中使用的保护基，以使它们能够在不影响喜树碱环上的其它取代基的情况下被选择性地除去。一般而言，已经发现喜树碱(包括高喜树碱)上的7-甲硅烷基取代基在许多条件下都非常稳定。
反应的溶剂可以选自各种常规有机反应溶剂。芳族溶剂(例如苯和甲苯)是不太优选的，因为甲硅烷基对溶剂的加成可能是竞争性副反应。像氯仿和四氯甲烷的含氯有机溶剂也不太优选，因为甲硅烷基从溶剂中夺取氯可能是竞争性副反应。但是，反应性较低的含氯有机溶剂，如1，2-二氯乙烷是更优选的。其它优选的溶剂包括醚(例如四氢呋喃(THF)、乙醚、二噁烷等)、醇(甲醇、乙醇等)和偶极非质子溶剂(CH3CN、DMF、DMSO等)。水不需要从反应中除去并且甚至可以用作助溶剂。
从硅烷生成甲硅烷基的优选反应条件包括添加有机硫醇(R16SH，其中R16是，例如，烷基或三烷基甲硅烷基)。例如，一组反应条件包括在有机溶剂中加热喜树碱或高喜树碱类似物、硅烷(R1R2R3SiH)、过氧化物(例如二叔丁基过氧化物)和硫醇(例如叔丁烷硫醇或三异丙基硅烷硫醇)的混合物。相对于喜树碱类似物，硅烷的优选量为约1～20当量，约2～10当量是更优选的。硫醇的优选量为约0.2～5当量，约1～3当量是更优选的。过氧化物的优选量为约1～20当量，约2～5当量是更优选的。优选的反应溶剂如上所讨论，并且优选的反应温度为约60～130℃。更低的反应温度可能引起产物转化降低，而更高的温度可能增加另一产物的量，在该产物中甲硅烷基加成到喜树碱前体的C12上(如果R7＝H)。这些反应条件优选的溶剂是对二噁烷，而在该溶剂中反应的优选温度为或接近对二噁烷的回流点。优选的反应时间是0.5至5天，更优选的时间是1～2天。优选的硫醇包括，例如，烷硫醇，如十二烷硫醇和叔丁烷硫醇，以及三烷基硅烷硫醇或三芳基硅烷硫醇，如三异丙基硅烷硫醇。三烷基硅烷硫醇或三芳基硅烷硫醇通常是更优选的。
硫醇有时在硅烷的自由基链反应中使用，以在通常称为“极性反转催化”的方法中帮助链反应的链延伸。本文发现的甲硅烷基加成并未表现为链反应，但是发明人已经发现硫醇可以促进反应。在带有，例如，酸敏感取代基或保护基的喜树碱和高喜树碱前体的情况下，使用硫醇的通常温和的反应条件是有利的。
带有10-羟基的西来替坎和高西来替坎具有尤其令人感兴趣的生物和化学性质。本发明的方法非常适合于合成这种10-羟基西来替坎和10-羟基高西来替坎。因为羟基可能干扰甲硅烷基生成或在先或随后的合成步骤的加成，所以可能期望地使用上述保护基，或在7-甲硅烷基加成后再生成10-羟基。
另一方面，本发明提供下式的化合物：
其中R1-R10如上定义。
另一方面，本发明提供将缺少任何R5取代基(即R5是H)的西来替坎或高西来替坎转化成10-羟基西来替坎或10-羟基高西来替坎类似物(即R5是-OH)的方法。将R5氢转化成-OH通常包括提供N-氧化物的氧化步骤，接着是光解步骤。已经发现西来替坎和高西来替坎的7-甲硅烷基在所用的氧化和酸性反应条件下能够存在。在本发明的优选实施方案中，R4、R5和R7也是H，并且所得产物是10-羟基西来替坎或高西来替坎。
在该方法中，西来替坎或高西来替坎优选地首先在本领域技术人员公知用于这种转化的条件下被氧化成N-氧化物。优选的条件是在羧酸，优选乙酸的存在下用过氧化氢处理西来替坎或高西来替坎。然后，在有机或无机酸的存在下用光(例如在光谱的紫外和可见区边缘)照射有机溶剂中的所得N-氧化物的混合物。该反应的优选溶剂是醚(例如对二噁烷)。照射光的波长优选为约250～600纳米，并且更优选为约275～450纳米。该方法中使用的优选的酸为约0.1～5M，优选约1.0M的硫酸水溶液，并且酸相对于西来替坎或高西来替坎的优选量为约1～20摩尔当量，更优选为约1～2摩尔当量。
如上所述，本发明的所有化合物，包括西来替坎的α-羟基内酯基或高西来替坎的β-羟基内酯基可以以外消旋形式、对映体富集形式或对映体纯形式存在。本文中所述的这些化合物的结构式涵盖和/或包括每种形式。
除非特别指明，术语“烷基”、“芳基”和其它基团一般指未取代以及取代的基团。除非特别指明，烷基是烃基，并且优选为C1-C15(即具有1～15个碳原子)烷基，并且更优选为C1-C10烷基，而且可以是支链或非支链的、非环状或环状的。烷基的以上定义和其它定义也适用于基团是另一个基团上的取代基(例如作为烷基氨基或二烷基氨基的取代基的烷基)时。术语“芳基”指苯基或萘基。本文中使用的术语“卤素”或“卤代”优选地指氟和氯。
术语“烷氧基”指-ORd，其中Rd是烷基。术语“芳氧基”指-ORe，其中Re是芳基。术语“酰基”指-C(O)Rf。术语“链烯基”指具有至少一个双键的直链或支链烃基，优选具有2～15个碳原子，并且更优选具有2～0个碳原子(例如-CH＝CHRg或-CH2CH＝CHRg)。术语“炔基”指具有至少一个三键的直链或支链烃基，优选具有2～15个碳原子，并且更优选具有2～10个碳原子(例如-C≡CRh或-CH2-C≡CRh)。术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”分别指烷基、链烯基和炔基的二价形式。
上述基团可以由多种取代基取代，从而合成保留活性的高喜树碱类似物。举例来说，烷基可以优选地由一个或多个以下基团取代，包括但不限于苄基、苯基、烷氧基、羟基、氨基(包括，例如，自由氨基、烷基氨基、二烷基氨基和芳基氨基)、链烯基、炔基和酰氧基。在氨基(-NRaRb)的情况下，优选地Ra和Rb独立地为氢、酰基、烷基或芳基。酰基可以优选地由(即Rf是)烷基、卤代烷基(例如全氟烷基)、芳基、烷氧基、氨基和羟基取代。炔基和链烯基可以优选地由(即Rg和Rh优选为)一个或多个以下基团取代，包括但不限于烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和苄基。
本文使用的术语“酰氧基”指基团-OC(O)Rd。
本文使用的术语“烷氧羰氧基”指-OC(O)ORd。
本文使用的术语“氨基甲酰氧基”指-OC(O)NRaRb。
为了纯化、给药或其它目的，E环(内酯环)可以用碱金属，如，但不限于氢氧化钠或氢氧化钙打开，以形成式(1)的化合物的E环开环的类似物，如在式(2)的化合物中给出的。这样获得的中间体更溶于水，并且可以在用酸处理后被纯化来生产本发明的喜树碱类似物的纯化形式。
附图说明
图1给出喜树碱、高喜树碱和几种7-甲硅烷基喜树碱和7-甲硅烷基高喜树碱的化学结构。
图2给出用于合成7-甲硅烷基喜树碱和7-甲硅烷基高喜树碱的一般反应顺序。
图3给出合成7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱和12-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱的喜树碱与叔丁基二甲基硅烷、二叔丁基过氧化物和叔丁烷硫醇在二噁烷中的反应。
图4给出用于将7-甲硅烷基喜树碱和7-甲硅烷基高喜树碱转化成10-羟基-7-甲硅烷基喜树碱和10-羟基-7-甲硅烷基高喜树碱的一般方法。
图5给出7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱到7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基喜树碱(DB-67)的转化。
具体实施方式
通常通过将现有官能团转化成另一种官能团而将取代基加成到喜树碱环上。通过取代现有碳-氢键引入新的取代基更加困难。Sawada及同事使用Minisci反应，用烷基和取代的烷基来取代氢。参见Sawada，S.，Okajima，S.，Aiyama，R.，Nokata，K.，Furuta，T.，Yokokura，T.，Miyasaka，T.Chem.Pharm.Bull.，39，3183(1991)；Sawada，S.，Nokata，K.，Furuta，T.，Yokokura，T.，Miyasaki，T.Chem.Pharm.Bull.，39，2574(1991)；以及Minisci，F.，Vismara，E.，Fontana，F.Heterocycles，28，489(1989)。在那方面，通常在强酸条件下在喜树碱衍生物的存在下用过氧化物和铁盐氧化烷基醛，从而提供7-烷基取代的喜树碱衍生物。认为该反应通过涉及酰基的中间性(intermediacy)的氧化还原链机理发生，酰基脱羰基生成烷基。接着，这些烷基加成到喜树碱上。
但是，用于将烷基加成到喜树碱C7上的Sawada/Minisci方法并不适于加成甲硅烷基。必需的甲硅烷基前体，例如Me3SiCHO，难以合成并且通常高度不稳定。举例来说，许多这种前体在暴露于空气时自燃。这些化合物几乎没有或没有制备实用性，并且不能在Sawada/Minisci途径的剧烈反应条件下存在。
但是，本发明提供新的半合成路线，其中将甲硅烷基加成到喜树碱和高喜树碱喹啉环或B环的C7位和/或喜树碱和高喜树碱A环的C12位上。在那方面，本发明的发明人已经发现，重要的7-甲硅烷基喜树碱和7-甲硅烷基高喜树碱类可以经由现有喜树碱或高喜树碱化合物与由式XSiR1R2R3的公知甲硅烷基前体在如上所述的适宜反应条件下反应来合成。合成7-甲硅烷基喜树碱和7-甲硅烷基高喜树碱的一般反应顺序在图2中给出。反应混合物由标准方法处理(workup)，并且粗反应产物通过，例如，色谱、结晶或其它标准方法来纯化，从而提供7-甲硅烷基喜树碱(西来替坎，n＝0)和7-甲硅烷基高喜树碱(高西来替坎，n＝1)。
使用硅烷(HSiR1R2R3)作为甲硅烷基前体的几种代表性研究在本文对本发明的方法的讨论中描述。在硅烷用作本发明的方法中的甲硅烷基前体的情况下，发现某些硫醇(R16SH)作为添加剂具有非常有益的作用。几次实验的结果总结于表1和图3中。举例来说，在二噁烷中加热回流喜树碱1a、叔丁基二甲基硅烷(10当量)、二叔丁基过氧化物(1.7当量)和叔丁烷硫醇(2当量)36小时(表1，条目1)，接着进行色谱分离，得到(按洗脱顺序)7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱2b(20％)、12-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱3b(10％)，以及回收的喜树碱1a(57％)。7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱2b与通过全合成制备的可信样品一致。12-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱通过1H NMR实验鉴定。
表1.硫醇促进的tBuSi(Me2)H加成到喜树碱上
条目 硫醇 温度 收率2b 收率3b 回收的1a
1 tBuSH 105℃ 22％ 10％ 57％
2 tC12H25SH 105℃ 5％ 4％ 70％
3 (iPr)3SiSH 105℃ 23％ 11％ 60％
4 (iPr)3SiSH 160℃ a 22％ 20％
aTLC分析检测到痕量产物
在类似的条件下还研究了两种其它的硫醇，结果列于表1、条目2-3中。用叔十二烷硫醇的结果通常不如叔丁烷硫醇。用三异丙基硅烷硫醇的结果与叔丁烷硫醇相似。
溶剂选择通常受喜树碱溶解性的限制。在DMSO和叔丁醇中的反应不如二噁烷。加热反应至160℃主要提供12-甲硅烷基异构体，伴随显著降低的回收的喜树碱的量(例如参见表1中的条目4)。
已知硫醇可以促进从硅烷夺取氢。尽管甲硅烷基加成到喜树碱和高喜树碱上的全部机理还不清楚，但推测叔丁基过氧化物分解成叔丁基过氧自由基，接着从硅烷、硫醇和/或溶剂中夺取氢。因为溶剂过量存在，所以其可能经常反应。所产生的二噁烷基可能从硫醇中夺取氢原子，硫醇接着在传递过程中从硅烷中夺取氢原子。然后，甲硅烷基加成竞争性地在C7和C12位发生，接着氧化重芳构化。本发明的反应条件的普遍有效性如下得到证明，在二噁烷的回流点下加热一系列硅烷与三异丙硅烷硫醇，或者在105℃或160℃下在密封管中加热一系列硅烷与叔丁基硫醇。用叔丁基二甲基硅烷的初始观察十分普遍。在较低温度下(表2，条目1-6)，以20-30％的收率分离出7-甲硅烷基异构体2和较少量的12-甲硅烷基异构体3(7-19％)。余量物质的大部分是回收的喜树碱，它在随后的实验中得到再利用。在较高的温度下(表2，条目7-10)，几乎没有或没有观察到7-甲硅烷基异构体2，而以22-37％的收率分离出12-甲硅烷基异构体3，仅有10-20％的回收的喜树碱。
表2 低温(105℃)或高温(160℃)下甲硅烷基对喜树碱的加成
12-甲硅烷基异
7-甲硅烷基异
硅烷(R1R2R3SiH) 构体(C7＝H，
条目 温度 构体(C7＝甲硅 回收的1
上的甲硅烷基 C12＝甲硅烷
烷基，C12＝H)
基)
1 Et3Si 105℃ 2c 23％ 3c 11％ 57％
2 iPrSi(Me)2 105℃ 2d 31％ 3d 8％ 61％
3 (iPr)3Si 105℃ 2e 22％ 3e 15％ 63％
4 PhSi(Me)2 105℃ 2f 23％ 3f 7％ 65％
5 c-C6H11Si(Me)2 105℃ 2g 22％ 3g 19％ 50％
6 Et2SiMe 105℃ 2h 20％ 3h 8％ 67％
7 Et3Si 160℃ 2c a 3c 36％ 17％
8 iPrSi(Me)2 160℃ 2d a 3d 30％ 19％
9 c-C6H11Si(Me)2 160℃ 2g a 3g 26％ 10％
10 Et2SiMe 160℃ 2h a 3h 26％ 10％
aTCL检测到的痕量产物。
建立了喜树碱自由基甲硅烷化的条件，将半合成运用于DB-67(2a)的合成。在一项研究中，首先通过Pt催化氢化，接着是PhI(OAc)2氧化从喜树碱制备10-羟基喜树碱。然后将上述的甲硅烷基化反应条件运用于10-羟基喜树碱。基于与可信样品的TCL比较，反应给出14％收率的含有期望的DB-67 2a的产物混合物。但是，难以从产物混合物中分离期望的产物。
因此，本发明还提供7-甲硅烷基喜树碱或7-甲硅烷基高喜树碱到10-羟基-7-甲硅烷基喜树碱或10-羟基-7-甲硅烷基高喜树碱的两步转化，如图4所示。西来替坎或高西来替坎衍生物6首先在本领域技术人员公知的用于这种转化的条件下被氧化成N-氧化物。优选的条件是在低沸点羧酸，优选乙酸的存在下用过氧化氢处理6。然后，在有机或无机酸的存在下用光(例如在光谱的紫外和可见区边缘)照射所得的有机溶剂中的N-氧化物7的混合物。
因此，DB-67的10-羟基还可以在甲硅烷基加成到未取代的喜树碱的步骤后再加成。喜树碱容易大量获得。使用上述程序，现在可以容易地将其转化成7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱2b，收率约为20％，并回收非常大量(57％)的未反应的喜树碱。根据图4和5中描述的方法，可以将7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱转化成DB-67。在那一方面，在75℃下在冰醋酸中用过氧化氢氧化2b，以81％的收率提供相应的N-氧化物4。在室温下在含有1N硫酸水溶液的二噁烷中用高压汞灯照射光解4，以58％的收率提供DB-67，其与通过全合成制备的DB-67样品相同。这种半合成以约10％的三个步骤总收率进行，不包括从第一个步骤回收的喜树碱。
一般而言，本发明的研究表明，本发明的方法中甲硅烷基加成到喜树碱上主要发生在C7或C12位，这取决于温度，并且其可以被添加剂，例如，硫醇促进。在西来替坎(例如DB-67)或高西来替坎的短的半合成中，该反应是关键步骤，该半合成比全合成，例如级联自由基增环途径明显更短且具有更高的收率。这些西来替坎和高西来替坎的增加的可获得性应该促进它们作为抗肿瘤药的开发。
实施例
实施例1a.硫醇促进的7-甲硅烷基喜树碱2合成的一般程序
向喜树碱1a(50毫克，0.14毫摩尔)在对二噁烷(15毫升)中的悬浮液中加入相应的硅烷(0.8毫升)、三异丙基硅烷硫醇(50微升，0.23毫摩尔)和二叔丁基过氧化物(50微升，0.27毫摩尔)。然后，将该混合物在氩气下回流36小时，冷却并在减压下蒸发。将棕色残留物悬浮于CH2Cl2中并施加到硅胶柱上。闪蒸色谱(CH2Cl2，接着用在CH2Cl2中的5％丙酮)以洗脱顺序得到7-甲硅烷基喜树碱2、12-甲硅烷基喜树碱3和未反应的喜树碱。
实施例1b.7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱(2b)
使用一般程序1a，从喜树碱(50毫克，0.14毫摩尔)制备15毫克标题化合物的黄色固体，收率为23％。反应还得到12-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱3b(7毫克，收率11％)和回收的喜树碱(30毫克，60％)。[α]20 D＝+47.2(c 2.87，CH2Cl2)；IR 3357(br)，2930，2857，1750，1659，1595，1465，1378，1265，1226，1157，1047，832，728；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.714(s，6H)，1.00(s，9H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)，1.91(m，2H)，3.76(s，1H)，5.37(d，J＝16.2Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.77(d，J＝16.2，1H)，7.63(td，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.79(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，8.23(d，J＝7.5Hz，1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)δ-0.6，7.8，19.2，27.1，31.6，52.4，66.3，72.8，97.7，127.0，129.4，129.6，130.8，132.7，136.0，143.0，146.4，148.0，150.2，157.4，173.9；HRMS m/z计算值C26H30N2O4Si 462.1975，实验值462.1970。
实施例1c.7-三乙基甲硅烷基喜树碱(2c)
使用一般程序1a，从喜树碱(22毫克，0.06毫摩尔)制备8.8毫克标题化合物的黄色固体，收率为30％。反应还得到12-三乙基甲硅烷基喜树碱3c(3.1毫克，收率11％)和回收的喜树碱(12.5毫克，57％)。[α]20 D＝+38.1(c 0.26，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.99(t，J＝7.9Hz，9H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)，1.13(q，J＝7.9Hz，6H)，1.93(m，2H)，3.76(s，1H)，5.32(d，J＝16.2Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.77(d，J＝16.2，1H)，7.65(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.80(td，J＝7.4，0.8Hz，1H)，8.24(d，J＝6.6Hz，1H)，8.26(d，J＝7.2Hz，1H)；HRMS m/z计算值C26H30N2O4Si 462.1975，实验值462.1985。
实施例1d.7-异丙基二甲基甲硅烷基喜树碱(2d)
使用一般程序1a，从喜树碱(50毫克，0.14毫摩尔)制备22毫克标题化合物的黄色固体，收率为31％。反应还得到12-异丙基二甲基甲硅烷基喜树碱3d(6毫克，收率8％)和回收的喜树碱(33.2毫克，57％)。[α]20 D＝+42.1(c 1.01，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.65(s，6H)，1.00(d，J＝7.4Hz，3H)，1.02(d，J＝7.4Hz，3H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，1.49(hep，7.4Hz，1H)，1.91(m，2H)，5.32(d，J＝16.2Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.76(d，J＝16.2，1H)，7.65(ddd，J＝8.4，6.7，1.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.81(ddd，J＝8.4，7.1，1.1Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)；HRMS m/z计算值C25H28N2O4Si 448.1818，实验值448.1815。
实施例1e.7-三丙基甲硅烷基喜树碱(2e)
使用一般程序1a，从喜树碱(50毫克，0.14毫摩尔)制备16.6毫克标题化合物的黄色固体，收率为22％。反应还得到12-三丙基甲硅烷基喜树碱3e(11.2毫克，15％)和回收的喜树碱(63％)。[α]20 D＝+39.4(c 0.49，CH2Cl2)；IR 3325(br)，2956，2927，2869，1750，1659，1596，1556，1224，1157，1056，762，728；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.98(t，J＝7.2Hz，9H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15(m，6H)，1.35(m，6H)，1.91(m，2H)，3.75(s，1H)，5.32(d，J＝16.3Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.77(d，J＝16.3，1H)，7.65(td，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.80(td，J＝8.0，0.9Hz，1H)，8.24(d，J＝6.7Hz，1H)，8.27(d，J＝7.4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)δ7.9，16.7，17.8，18.4，31.7，52.0，66.5，72.9，97.8，18.2，27.4，128.0，129.8，131.2，132.6，135.7，143.4，146.6，147.9，150.2，150.9，157.6，174.1；HRMS m/z计算值C29H36N2O4Si 504.2444，实验值504.2467。
实施例1f.7-苯基二甲基甲硅烷基喜树碱(2f)
使用一般程序1a，从喜树碱(50毫克，0.14毫摩尔)制备16毫克标题化合物的黄色固体，收率为23％。反应还得到12-苯基二甲基甲硅烷基喜树碱3f(4.6毫克，7％)和回收的喜树碱(65％)。[α]20 D＝+44.9(c 0.74，CH2Cl2)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(s，6H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，1.88(m，2H)，4.95(s，2H)，5.27(d，J＝16.4Hz，1H)，5.71(d，J＝16.4，1H)，7.37-7.59(m，6H)，7.74(s，1H)，7.77(t，J＝7.2，1H)，8.14(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)；HRMS m/z计算值C28H26N2O4Si 482.1662，实验值482.1663。
实施例1g.7-环己基二甲基甲硅烷基喜树碱(2g)
使用一般程序1a，从喜树碱(50毫克，0.14毫摩尔)制备16.3毫克标题化合物的黄色固体，收率为22％。反应还得到12-环己基二甲基甲硅烷基喜树碱3g(19.4毫克，19％)和回收的喜树碱(50％)。[α]20 D＝+27.9(c 0.48，CH2Cl2)；IR 3313(br)，2919，2845，1749，1658，1596，1556，1446，1256，1225，1157，1047，910，728；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.64(s，6H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H)，1.21(m，6H)，1.66(m，5H)，1.88(m，2H)，3.79(s，2H)，5.31(s，2H)，5.31(d，J＝16.3Hz，1H)，5.76(d，J＝16.3，1H)，7.64(td，J＝7.3，0.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.79(t，J＝7.2，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝7.4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)δ-1.4，7.9，26.6，26.7，27.5，27.8，31.7，52.2，66.5，72.9，97.8，118.3，127.3，128.5，129.8，131.2，132.4，135.6，143.6，146.6，148.0，150.2，150.8，157.6，174.1；HRMS m/z计算值C28H32N2O4Si 488.2131，实验值488.2155。
实施例1h.7-二乙基甲基甲硅烷基喜树碱(2h)
使用一般程序1a，从喜树碱(50毫克，0.14毫摩尔)制备13.1毫克标题化合物的黄色固体，收率为20％。反应还得到12-二乙基甲基甲硅烷基喜树碱3h(5.2毫克，8％)和回收的喜树碱(67％)。[α]20 D＝+50.0(c 0.23，CH2Cl2)；IR 3319(br)，2959，2876，1748，1658，1595，1557，1225，1157，1047，727；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.67(s，3H)，0.95-1.19(m，13H)，1.90(m，2H)，3.77(s，1H)，5.31(d，J＝16.2Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.76(d，J＝16.2，1H)，7.64(td，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.79(td，J＝8.2，0.9Hz，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)δ-2.7，7.5，7.7，7.9，31.7，52.1，66.5，72.9，97.8，118.3，127.4，128.1，129.8，131.1，132.4，135.7，143.0，146.6，148.0，150.2，150.9，157.6，174.1；HRMS m/z计算值C25H28N2O4Si 448.1818，实验值448.1815。
实施例1i.(±)7-叔丁基二甲基甲硅烷基高喜树碱
使用一般程序1a，制备标题化合物，收率10％，另有62％的回收(±)hCPT：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.73(s，6H)，0.99(t，7.5Hz，3H)，1.03(s，9H)，2.05(m，2H)，3.21(d，13.6Hz，1H)，3.48(d，13.6Hz，1H)，5.23(d，19Hz，1H)，5.36(d，15.3Hz，1H)，5.39(d，19Hz，1H)，5.71(d，15.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.55(m，1H)，7.65(m，1H)，7.99(d，8.6Hz，1H)，8.18(d，8.0Hz，1H)。
实施例1j.CPT-N-氧化物的甲硅烷基化
使用一般程序1a，喜树碱-N-氧化物(30毫克，0.08毫摩尔)给出7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱(8毫克，收率20％)和喜树碱(17毫克，60％)。在TLC中观测到12-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱并以与其他副产物的混合物的形式得到分离。
实施例2a.硫醇促进的合成12-甲硅烷基喜树碱的一般程序
向压力管中的喜树碱1a(20毫克，0.057毫摩尔)在二噁烷(2毫升)中的悬浮液中加入相应的硅烷(0.5毫升)，接着加入20微升二叔丁基过氧化物(20微升，0.09毫摩尔)和20微升三异丙基硅烷硫醇(20微升，0.11毫摩尔)。然后密封压力管并加热至160℃，保持16小时。蒸发了挥发性组分后，残留物用闪蒸色谱(在CH2Cl2中的5％丙酮)在硅胶柱上纯化，得到12-甲硅烷基喜树碱3和回收的喜树碱。
实施例2b.7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱(3b)
使用一般程序2a，从喜树碱(20毫克，0.057毫摩尔)制备5.8毫克标题化合物的黄色固体，收率22％，另外得到回收的喜树碱(20％)。[δ]20 D＝+75.0(c 0.04，CH2Cl2)；IR 3380(br)，2927，2854，1747，1658，1602，1557，1487，1401，1247，1223，1157，1046，840，769，732；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.56(s，6H)，0.98(s，9H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(m，2H)，3.76(s，1H)，5.31(s，2H)，5.32(d，J＝16.1Hz，1H)，5.77(d，J＝16.1，1H)，7.54(s，1H)，7.64(t，J＝7.4Hz，1H)，7.93(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(d，J＝7.4Hz，1H)，8.37(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ-3.3，7.8，17.7，27.7，31.5，50.3，66.5，72.8，97.7，118.3，127.4，127.9，129.3，131.3，138.6，141.1，147.1，150.3，151.1，153.3，157.8，174.1；HRMS m/z计算值C26H30N2O4Si 462.1975，实验值462.1972。
实施例2c.7-三乙基甲硅烷基喜树碱(3c)
使用一般程序2a，从喜树碱(20毫克，0.057毫摩尔)制备9.8毫克标题化合物的黄色固体，收率37％，另外得到回收的喜树碱(19％)。[δ]20 D＝+16.1(c 0.33，CH2Cl2)；IR 2926，2874，1744，1659，1603，1557，1463，1224，1157，908，733；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝7.5Hz，9H)，1.08(m，6H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.93(m，2H)，3.79(s，1H)，5.31(s，2H)，5.33(d，J＝16.2Hz，1H)，5.78(d，J＝16.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.63(dd，J＝7.9，6.9Hz，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(d，J＝6.9Hz，1H)，8.37(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ4.4，7.8，29.8，31.6，50.2，66.5，72.8，97.5，118.3，127.5，127.8，128.0，129.1，131.4，138.3，140.2，147.2，150.3，151.2，153.3，157.8，174.0；HRMS m/z计算值C26H30N2O4Si 462.1975，实验值462.1973。
实施例2d.7-异丙基二甲基甲硅烷基喜树碱(3d)
使用一般程序2a，从喜树碱(20毫克，0.057毫摩尔)制备7.7毫克标题化合物的淡黄色固体，收率30％，另外得到回收的喜树碱(19％)。[α]20 D＝+62.5(c 0.04，CH2Cl2)；IR 3346(br)，2945，2863，1747，1657，1602，1558，1486，1401，1245，1223，1157，1046，1002，909，841，767，732；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.48(s，6H)，0.98(d，J＝7.4Hz，3H)，1.0(d，J＝7.4Hz，3H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.49(m，1H)，1.92(m，2H)，3.78(s，1H)，5.30(s，2H)，5.32(d，J＝16.2Hz，1H)，5.77(d，J＝16.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.62(dd，J＝7.9，6.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97(d，J＝6.8Hz，1H)，8.37(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ-3.8，-3.6，7.9，14.0，18.1，31.5，50.2，66.5，72.8，96.2，118.3，127.5，127.8，128.0，129.2，131.4，137.8，141.5，147.1，150.4，151.1，153.1，157.8，174.0；HRMS m/z计算值C25H28N2O4Si 448.1818，实验值448.1815。
实施例2e.7-三丙基甲硅烷基喜树碱(3e)
该化合物从实施例1e描述的反应中分离。[α]20 D＝+13.2(c 0.79，CH2Cl2)；IR 3348，2961，2926，2873，1755，1661，1603，1491，1462，1403，1374，1333，1228，1163，1064，1005，841；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，J＝7.1Hz，3H)，1.05-1.12(m，9H)，1.38(m，6H)，1.93(m，2H)，3.75(s，1H)，5.31(s，2H)，5.33(d，J＝16.3Hz，1H)，5.78(d，J＝16.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.62(dd，J＝8.1，6.7Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝6.7，1.3Hz，1H)，8.36(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ7.8，16.5，17.9，18.8，31.6，50.3，66.5，72.8，97.6，118.3，127.5，127.8，128.0，129.1，131.3，137.9，141.1，147.1，150.3，151.2，153.3，157.85，174.2；HRMS m/z计算值C29H36N2O4Si 504.2444，实验值504.2450。
实施例2f.7-二甲基苯基甲硅烷基喜树碱(3f)
该化合物从实施例1f描述的反应中分离。[α]20 D＝+11.3(c 0.53，CH2Cl2)；IR 3365，2973，2961，1750，1666，1604，1559，1492，1251，1234，1155，1110，1049，830；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83(s，6H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)，1.94(m，2H)，3.80(s，1H)，5.24(s，2H)，5.32(d，J＝16.3Hz，1H)，5.76(d，J＝16.3Hz，1H)，7.37(m，3H)，7.53(s，1H)，7.59(dd，J＝7.5，7.4Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.89(m，2H)，8.30(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ-1.3，7.9，31.6，33.9，50.2，66.5，72.8，97.7，118.4，127.6，127.8，128.1，129.0，129.6，131.3，134.5，138.0，139.1，141.0，146.9，150.3，151.2，152.9，157.8，174.1；HRMS m/z计算值C28H26N2O4Si 482.1662，实验值482.1684。
实施例2g.12-环己基二甲基甲硅烷基喜树碱(3g)
使用一般程序2a，从喜树碱(20毫克，0.057毫摩尔)制备7.3毫克标题化合物的淡黄色固体，收率26％，另外得到回收的喜树碱(10％)。[α]20 D＝+33.3(c 0.09，CH2Cl2)；IR 3363(br)，2918，2845，1745，1657，1602，1558，1486，1401，1245，1223，1157，1046，909，837，768，732；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.46(s，6H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，1.18(br，6H)，1.67(br，5H)，1.94(m，2H)，3.76(s，1H)，5.30(s，2H)，5.32(d，J＝16.2Hz，1H)，5.77(d，J＝16.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，7.91(d，J＝7.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.4Hz，1H)，8.36(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ-3.4，7.8，26.4，27.1，28.1，28.4，31.5，50.3，66.5，72.8，97.6，118.3，127.5，127.8，128.0，129.1，131.3，137.7，141.6，147.1，150.3，151.1，153.1，157.8，174.2；HRMS m/z计算值C28H32N2O4Si488.2131，实验值488.2133。
实施例2h.12-二乙基甲基甲硅烷基喜树碱(3h)
使用一般程序2a，从喜树碱(20毫克，0.057毫摩尔)制备7毫克标题化合物的淡黄色固体，收率26％，另外得到回收的喜树碱(10％)。[α]20 D＝+50.0(c 0.05，CH2Cl2)；IR 3389(br)，2953，2874，1746，1659，1602，1555，1486，1402，1223，1157，1046，1004，908，838，787，732；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.48(s，3H)，0.9-1.1(m，13H)，1.96(m，2H)，3.79(s，1H)，5.31(s，2H)，5.33(d，J＝16.2Hz，1H)，5.78(d，J＝16.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.63(t，J＝7.4Hz，1H)，7.92(d，J＝7.4Hz，1H)，7.97(d，J＝7.4Hz，1H)，8.37(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3，)δ-4.5，6.5，7.9，31.6，50.2，66.5，72.8，97.4，118.3，127.5，127.8，128.0，129.2，131.4，137.8，141.0，147.2，150.4，151.1，153.2，157.8，174.0；HRMS m/z计算值C25H28N2O4Si 448.1818，实验值448.1824。
实施例3.7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱N-氧化物(4)
向7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱(50毫克，0.11毫摩尔)在冰醋酸(10毫升)中的溶液中加入30％H2O2(0.8毫升，7毫摩尔)。然后将该溶液在75℃下温和加热3小时，再于减压下蒸发至干。橙色残留物用闪蒸色谱(在CH2Cl2中的15％丙酮)在硅胶上纯化，得到40.3毫克7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱-N-氧化物的浅橙色粉末，收率81％。[α]20 D＝+10.0(c 0.46，CH2Cl2)；IR 3342(br)，2933，2884，2857，1750，1654，1596，1557，1499，1464，1258，1224，1160，1090，821；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.71(s，6H)，1.00(s，9H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，1.88(m，2H)，5.28(d，J＝16.8Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.72(d，J＝16.8，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.84(d，J＝8.4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)δ-0.2，0.0，8.2，19.8，27.5，32.1，53.4，66.4，73.0，103.1，119.7，129.0，130.2，130.4，131.3，134.9，136.2，138.3，141.0，141.4，150.8，157.2，173.8，207.5；HRMS m/z计算值C26H30N2O5Si 478.1924，实验值478.1902。
实施例4.通过光解制备10-羟基-7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱(2a)
向100毫升派热克斯玻璃圆底烧瓶中装入7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱-N-氧化物(36毫克，0.075毫摩尔)和脱气的二噁烷(30毫升)。然后向该溶液中加入1N H2SO4水溶液(80微升，0.08毫摩尔)。将所得溶液经高压汞灯光解80分钟。然后将反应混合物蒸发至干，并且用闪蒸色谱(在CH2Cl2中的20％丙酮)在硅胶上纯化残留物，得到9.8毫克7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱和未反应的7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱-N-氧化物的混合物，以及收率为58％的20.7毫克标题化合物的黄色粉末。[α]20 D＝+22.8(c 1.89，CH2Cl2/MeOH 4∶1)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.68(s，6H)，0.96(s，9H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，1.88(m，2H)，3.77(br，1H)，5.31(d，J＝16.2Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.75(d，J＝16.2，1H)，7.47(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)；HRMS(-CO2)m/z计算值C25H30N2O3Si 434.2026，实验值434.2009。
尽管已经结合上述实施例详细地描述了本发明，但是应理解，这些细节只是出于说明目的，在不背离本发明的实质的前提下，本领域技术人员可以做出改变，本发明的实质由所附权利要求限制。
Claims (41)
1、外消旋形式、对映体富集形式或对映体纯形式的下式化合物的合成方法
所述方法包括以下步骤：
使下式化合物
其中R4和R5相同或不同，且独立地为氢、-C(O)Rf，其中Rf是烷基、烷氧基、氨基或羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、-OC(O)ORd，其中Rd是烷基、-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，且独立地为H、-C(O)Rf、烷基或芳基、F、Cl、羟基、硝基、氰基、叠氮基、甲酰基、肼基、氨基、-SRc，其中Rc是氢、-C(O)Rf、烷基或芳基；或者R4和R5一起形成三或四个选自基团CH、CH2、O、S、NH或NR15的成员的链，其中R15是C1-C6烷基；
R6是H、F、Cl、硝基、氨基、羟基或氰基；或者R5和R6一起形成三或四个选自基团CH、CH2、O、S、NH或NR15的成员的链；
R7是H、F、氨基、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、三烷基甲硅烷基或C1-3烷氧基；
R8是C1-10烷基、链烯基、炔基或苄基；
R9是H、F或-CH3；
n是0或1；
R10是-C(O)Rf或H；而
Y不存在或者是O。
2、权利要求1的方法，其中甲硅烷基前体由式XSiR1R2R3表示，其中X是H、SiR17R18R19、GeR17R18R19、SnR17R18R19、-B(ORd)2或-C(O)Ri，其中R17、R18和R19独立地为芳基或烷基，并且其中Ri为烷基或芳基。
3、权利要求1的方法，其中R8是乙基、烯丙基、苄基或炔丙基。
4、权利要求1的方法，其中R8是乙基。
5、权利要求1的方法，其中R9是H。
6、权利要求1的方法，其中R10是H或C(O)CH3。
7、权利要求2的方法，其中X是H。
8、权利要求1的方法，其中R4、R5、R6和R7是H。
9、权利要求2的方法，其中R1和R2是甲基，R3是叔丁基或甲基，R4是H，R6是H，并且R7是H。
10、权利要求9的方法，其中R5是H、NH2或OH。
11、权利要求2的方法，其中X是H，并且甲硅烷基由甲硅烷基前体与自由基生成剂反应而生成。
12、权利要求10的方法，其中X是H或SiR17R18R19，而自由基生成剂为过氧化物。
13、权利要求12的方法，其中X是H，并且甲硅烷基在硫醇的存在下生成。
14、权利要求13的方法，其中R4、R5、R6、R7和R10是H，而R8是乙基。
15、权利要求14的方法，其中n是0。
16、权利要求15的方法，进一步包括将R5转化成OH的步骤。
17、权利要求16的方法，其中将R5转化成OH的步骤包括提供N-氧化物的氧化步骤，接着是光解步骤。
18、权利要求17的方法，其中氧化步骤包括在羧酸中加入过氧化氢。
19、权利要求18的方法，其中光解步骤用酸在二噁烷中发生。
20、权利要求13的方法，其中反应温度为约60℃至约130℃。
21、7-甲硅烷基喜树碱和7-甲硅烷基高喜树碱的合成方法，所述方法包括以下步骤：将在C7位具有氢的喜树碱或高喜树碱与甲硅烷基生成剂和甲硅烷基前体在生成甲硅烷基·SiR1R2R3的条件下混合，其中R1、R2和R3独立地为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、-(CH2)mR11或SiR12R13R14，其中m是1至10的整数，而R11是羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、F、Cl、氰基、-SRc或硝基，并且其中R12、R13和R14相同或不同，且独立地为烷基或芳基。
22、权利要求21的方法，其中甲硅烷基前体由式XSiR1R2R3表示，其中X是H、SiR17R18R19、GeR17R18R19、SnR17R18R19、-B(ORd)2或-C(O)Ri，其中R17、R18和R19独立地为芳基或烷基，并且其中Ri为烷基或芳基。
23、权利要求22的方法，其中X是H或SiR17R18R19，生成剂为过氧化物，并且甲硅烷基在硫醇的存在下生成。
24、权利要求23的方法，其中喜树碱是未取代的喜树碱，R1和R2是甲基，而R3是叔丁基。
25、权利要求24的方法，进一步包括用OH取代所得7-叔丁基二甲基甲硅烷基喜树碱C10位的氢的步骤。
26、权利要求25的方法，其中用OH取代C10位氢的步骤包括提供N-氧化物的氧化步骤，接着是光解步骤。
27、权利要求26的方法，其中氧化步骤包括在羧酸中加入过氧化氢。
28、权利要求27的方法，其中光解步骤用酸在二噁烷中发生。
29、权利要求23的方法，其中反应温度为约60℃至约130℃。
30、权利要求22的方法，其中R1、R2和R3独立地为C1-10烷基或芳基。
31、10-羟基-7-甲硅烷基喜树碱或10-羟基-7-甲硅烷基高喜树碱的合成方法，所述方法包括以下步骤：通过氧化7-甲硅烷基喜树碱或7-甲硅烷基高喜树碱提供N-氧化物，接着光解而将7-甲硅烷基喜树碱或7-甲硅烷基高喜树碱C10位的氢转化成-OH。
32、权利要求31的方法，其中氧化步骤包括在羧酸中加入过氧化氢。
33、权利要求32的方法，其中羧酸是乙酸。
34、权利要求33的方法，其中光解步骤用酸在二噁烷中发生。
35、权利要求34的方法，其中酸是硫酸。
36、权利要求31的方法，其中光解期间照射光的波长为约250-600纳米。
37、权利要求36的方法，其中光解期间照射光的波长为约275-450纳米。
38、权利要求31的方法，其中转化的化合物是7-甲硅烷基喜树碱。
39、甲硅烷基取代的喹啉的合成方法，所述方法包括以下步骤：将喹啉或喹啉氧化物与甲硅烷基生成剂和甲硅烷基前体在生成甲硅烷基·SiR1R2R3的条件下混合，其中R1、R2和R3独立地为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、-(CH2)nR11或SiR12R13R14，其中n是1至10的整数，而R11是羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、F、Cl、氰基、-SRc或硝基，并且其中R12、R13和R14相同或不同，且独立地为烷基或芳基。
40、权利要求39的方法，其中甲硅烷基前体由式XSiR1R2R3表示，其中X是H、SiR17R18R19、GeR17R18R19、SnR17R18R19、-B(ORd)2或-C(O)Ri，其中R17、R18和R19独立地为芳基或烷基，并且其中Ri为烷基或芳基。
41、下式的化合物：
其中R1、R2和R3独立地为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、-(CH2)mR11或SiR12R13R14，其中m是1至10的整数，R11是羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、F、Cl、氰基、-SRc或硝基，并且其中R12、R13和R14相同或不同，且独立地为烷基或芳基；
其中R4和R5相同或不同，且独立地为氢、-C(O)Rf，其中Rf是烷基、烷氧基、氨基或羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、-OC(O)ORd，其中Rd是烷基、-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，且独立地为H、-C(O)Rf、烷基或芳基、F、Cl、羟基、硝基、氰基、叠氮基、甲酰基、肼基、氨基、-SRc，其中Rc是氢、-C(O)Rf、烷基或芳基；或者R4和R5一起形成三或四个选自基团CH、CH2、O、S、NH或NR15的成员的链，其中R15是C1-C6烷基；
R6是H、F、Cl、硝基、氨基、羟基或氰基；或者R5和R6一起形成三或四个选自基团CH、CH2、O、S、NH或NR15的成员的链；
R7是H、F、氨基、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、三烷基甲硅烷基或C1-3烷氧基；
R8是C1-10烷基、链烯基、炔基或苄基；
R9是H、F、-CH3；
n是0或1；而
R10是-C(O)Rf或H。
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