CN108047133A - 一种喹啉酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种喹啉酮类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种喹啉酮类化合物的制备方法，本发明首次以取代草氨酸和取代乙烯为原料，在氧化剂和催化量硝酸银存在下，有机溶剂和水中，反应混合液在50‑100℃下一定温度下搅拌36‑48小时，产物经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析得到3,4‑二氢喹啉‑2(1H)‑酮类衍生物。本发明原料简单易得、反应条件温和、操作简单、产率高，具有很好的应用价值。

Description

一种喹啉酮类化合物的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种喹啉酮类化合物的制备方法。
背景技术：
3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮是一类非常重要的含氮杂环化合物，其广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，在人们的生活中有着较大的应用价值。其中代表性的生物活性分子如：降血压药物的重要有机中间体(I)，治疗心血管疾病的药物(II)，治疗骨质疏松的主要活性成分药物(III)，抗惊厥活性分子(IV)等，见Figure 1.1。因此，合成该类含氮杂环具有重要的医药价值和研究意义，如何能够高效的合成该类含氮杂环也成为了一个非常具有实际研究价值和意义的课题，受到了化学家们的广泛关注。
Figure 1.1含3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮分子骨架的活性成分
根据目前的研究报道，国内外有多个课题组在对3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类衍生物的合成进行了广泛地研究，主要有以下四种策略(Figure 1.2)：(A)利用过渡金属Pd催化，通过芳基酰胺化/环化等步骤来合成；(B)以2-硝基肉桂酸为原料，通过内酰胺化关环步骤来合成；(C)以酰胺为原料，在路易斯酸的作用下通过分子内的傅克/环化反应来合成；(D)以芳基烯酰胺为原料，通过自由基加成/环化策略反应来合成。这些合成方法存在着一些缺点：如原料的制备较为困难，合成步骤较多、合成效率不高等。因此，有必要对3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的合成方法进行进一步的研究和探索。
Figure 1.2常见的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物的合成策略
发明内容：
本发明的目的是提供一种喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在一定比例的有机溶剂和水的混合溶剂中，将一定量的取代草氨酸(结构式如V所示)、催化量的硝酸银、一定量的氧化剂和一定量取代烯烃(结构如VI所示)混合；氮气保护下，将混合液在一定温度下加热一定时间至反应完全；冷却反应液，加入一定量的乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物(结构如VII所示)。
本发明涉及的反应方程式如下：
作为上述合成方法的优先方案：
所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜，优先为：乙腈
所述的一定比例的有机溶剂和水，有机溶剂和水的比例为2:1～1:2，优先为：1:1。
所述的取代草氨酸为N，N-二取代草氨酸，取代基为取代苯基和烷基，优先为：N-甲基-N-苯基草氨酸，N-甲基-N-对甲氧基苯基草氨酸，N-甲基-N-对甲苯基草氨酸，N-甲基-N-对氯苯基草氨酸，N-甲基-N-对三氟甲基苯基草氨酸，N-甲基-N-对氟苯基草氨酸，N，N-二苯基草氨酸，N-苯基-N-对甲氧基苯基草氨酸等；
所述的催化量的硝酸银，硝酸银的摩尔量为取代草氨酸的5-20％，优先为：10％。
所述的氧化剂为过硫酸铵，过硫酸钾，过硫酸钠，过氧叔丁醇，双氧水，优先为过硫酸钠。
所述的一定量的氧化剂，氧化剂的摩尔量为取代草氨酸的1.5-3倍，优先为：2倍。
所述的烯烃为取代苯乙烯和吸电子取代基取代乙烯，优先为：苯乙烯，2-溴苯乙烯，4-氯苯乙烯、丙烯酸酯、丙烯腈，丙烯酰胺，α，β-不饱和酮，乙烯砜等。
所述的一定量的取代乙烯，取代乙烯的摩尔量为取代草氨酸的1.5-3倍，优先为：2倍。
所述的一定的反应温度为50-100℃，优先为：80℃。
在反应结束后，产物经萃取、干燥、浓缩、柱层析得到3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物。
本发明的合成方法，与现有技术相比，其优点如下：
1、原料取代草氨酸、取代乙烯简单易得，通过不同的乙烯可以得到结构多样的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物。
2、反应条件温和，操作简单，将反应液在50-100℃加热搅拌即可生成产物。
3、反应需要加入水为溶剂，符合绿色化学的要求。
4、通过对于反应原料用量、氧化剂、有机溶剂的选择，可以获得更好的产率。
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例1：
10mL反应试管中，依次加入N-甲基-N-苯基草氨酸(0.3mmol)、硝酸银(0.03mmol)、过硫酸钠(0.6mmol)，乙腈(1.5mL)、去离子水(1.5mL)，磁石。反应试管用硅橡胶垫片密封后，通入氮气置换空气。微量进样器量取苯乙烯(0.9mmol)加入反应混合液。将反应混合物在80℃加热36h至反应完全。反应液冷却至室温后转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到4-苯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，产率为65％，并用H-NMR鉴定对结构进行鉴定。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37-7.29(m,4H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(ddd,J＝7.6,7.6,1.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.26(t,J＝7.2Hz,1H),3.42(s,3H),3.00(d,J＝2.8Hz,1H),2.98(d,J＝1.2Hz,1H).
实施例2-6：
10mL反应试管中，依次加入N-甲基-N-苯基草氨酸(0.3mmol)、硝酸银(0.03mmol)、不同氧化剂(0.6mmol)，乙腈(1.5mL)、去离子水(1.5mL)，磁石。反应试管用硅橡胶垫片密封后，通入氮气置换空气。微量进样器量取苯乙烯(0.9mmol)加入反应混合液。将反应混合物在80℃加热36h至反应完全。反应液冷却至室温后转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到4-苯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，氧化剂的种类、用量及产率见表1。
表1、不用氧化剂及用量对反应的影响比较
如上表所示：不用氧化剂及用量对反应产率有显著的影响，当选择氧化剂为(NH4)2S2O8，氧化剂用量为N-甲基-N-苯基草氨酸的2倍(摩尔)时，产率为最佳。
实施例7-11：
10mL反应试管中，依次加入N-甲基-N-苯基草氨酸(0.3mmol)、硝酸银(0.03mmol)、Na2S2O8(0.6mmol)，有机溶剂(1.5mL)、去离子水(1.5mL)，磁石。反应试管用硅橡胶垫片密封后，通入氮气置换空气。微量进样器量取苯乙烯(0.9mmol)加入反应混合液。将反应混合物在80℃加热36h至反应完全。反应液冷却至室温后转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到4-苯基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，不用有机溶剂及相关产率见表2。
表2、不用有机溶剂对反应的影响比较
实施例 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11
有机溶剂 DMSO Acetone DCM PhMe THF
产率(％) 36 31 17 18 30
如上表所示：不用有机溶剂的选择对反应产率有显著的影响，经实验证实：溶剂选择DMSO时，可以获得更好的产率。
实施例12：
10mL反应试管中，依次加入N-甲基-N-苯基草氨酸(0.3mmol)、硝酸银(0.03mmol)、Na2S2O8(0.6mmol)，乙腈(1.5mL)、去离子水(1.5mL)，磁石。反应试管用硅橡胶垫片密封后，通入氮气置换空气。微量进样器量取丙烯酸乙酯(0.9mmol)加入反应混合液。将反应混合物在80℃加热36h至反应完全。反应液冷却至室温后转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到4-乙氧酰基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，产率为76％，其结构、红外、1H-NMR、13C-NMR、MS数据如下：
IR(film)2984,2919,1721,1672,1598,1209,1195,755cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.34(ddd,J＝7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(ddd,J＝7.6,7.6,1.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.20-3.86(m,2H),3.86(dd,J＝6.0,4.8Hz,1H),3.37(s,3H),3.05(dd,J＝16.0,4.4Hz,1H),2.81(dd,J＝16,6.0Hz,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 171.5,168.2,140.3,128.8,128.5,123.0,122.7,115.2,61.4,42.2,33.8,29.5,14.1.
MS(+ESI):m/z(％)＝234(100)[M+H]+.
实施例13：
10mL反应试管中，依次加入N-甲基-N-苯基草氨酸(0.3mmol)、硝酸银(0.03mmol)、Na2S2O8(0.6mmol)，乙腈(1.5mL)、去离子水(1.5mL)，磁石。反应试管用硅橡胶垫片密封后，通入氮气置换空气。微量进样器量取1-戊烯-3-酮(0.9mmol)加入反应混合液。将反应混合物在80℃加热36h至反应完全。反应液冷却至室温后转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到4-乙酰基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，收率为77％，其结构和1H-NMR、13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.34(ddd,J＝8.0,8.0,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,7.6,Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),,3.82(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),3.31(s,3H),3.03(dd,J＝16.0,2.8Hz,1H),2.69(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),2.54-2.48(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 208.1,168.7,140.5,128.8,123.1,123.0,115.3,49.0,33.4,33.1,29.5,7.6。

Claims (9)

1.一种喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂和水的混合溶剂中，将取代草氨酸、硝酸银、氧化剂和取代烯烃混合，氮气保护下，将混合液在一定反应温度下加热至反应完全；冷却反应液，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析得到目标化合物。
2.根据权利要求1所述的一种喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂和水的体积比为2:1~1:2。
4.根据权利要求1所述的一种喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的取代草氨酸为N，N-二取代草氨酸，取代基为取代苯基和烷基。
5.根据权利要求1所述的一种喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的取代草氨酸为N-甲基-N-苯基草氨酸，N-甲基-N-对甲氧基苯基草氨酸，N-甲基-N-对甲苯基草氨酸，N-甲基-N-对氯苯基草氨酸，N-甲基-N-对三氟甲基苯基草氨酸，N-甲基-N-对氟苯基草氨酸，N，N-二苯基草氨酸，N-苯基-N-对甲氧基苯基草氨酸的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述硝酸银的摩尔量为取代草氨酸的5-20%。
7.根据权利要求1所述的一种喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的氧化剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇、双氧水的任意一种，氧化剂的摩尔量为取代草氨酸的1.5-3倍。
8.根据权利要求1所述的一种喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的取代烯烃为取代苯乙烯或吸电子取代基取代乙烯，取代烯烃的摩尔量为取代草氨酸的1.5-3倍。
9.根据权利要求1所述的一种喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为50-100℃。
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