PL207955B1

PL207955B1 - 17α-Alkilo-17ß-oksy-estratrieny, ich zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number: PL207955B1
Application number: PL369171A
Authority: PL
Inventors: Rolf Bohlmann; Nikolaus Heinrich; Rolf Jautelat; Jorg Kroll; Orlin Petrov; Andreas Reichel; Jens Hoffmann; Rosemarie Lichtner
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2001-11-27
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2011-02-28
Also published as: CN100558741C; EP1916254A3; US20030191099A1; DE10159217A1; US20060009436A1; US7538100B2; WO2003045972A1; MXPA04005015A; IL162200A; DE50212302D1; DK1448591T3; ATE396198T1; KR100956912B1; JP4335820B2; RU2285009C2; US7018994B2; TWI256891B; BR0214469A; NO326241B1; IL162200A0

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny i ich zastosowanie, oraz preparaty farmaceutyczne zawierające te związki.

Związki według wynalazku wykazują działanie przeciwestrogenowe, to jest substancje te działają hamująco na estrogeny. Substancje takie były już opisywane.

Na przykład związki o działaniu przeciwestrogenowym znane są z opisu EP 0138504 B1. Chodzi tu w istocie o pochodne estra-1,3,5(10)-trienów, które w położeniu 3 są między innymi podstawione grupą hydroksylową albo alkoksylową, w położeniu 17β grupą hydroksylową i w położeniu 17α między innymi atomem wodoru albo grupą alkilową. Związki te wykazują ponadto w pozycji 7α alkilowy łańcuch boczny, który może być częściowo fluorowany i może być przerwany między innymi przez grupy amidowe, aminowe, amino-N-tlenkowe, oksy, sulfanylowe, sulfinylowe i/lub sulfonylowe.

W opisie WO 99/33855 A1 opisane są 11e-chlorowco-7a-podstawione estra-1,3,5(10)-trieny, które w położeniu 3 i 17 mogą zawierać grupy hydroksylowe. Łańcuch boczny w pozycji 7α jest częściowo fluorowanym, ewentualnie nienasyconym łańcuchem węglowodorowym, który jest przerwany aminowym atomem azotu albo grupą sulfanylową, sulfinylową lub sulfonylową.

Dalsze związki opisane są w opisie WO 98/07740 A1. Są to podstawione 7a-Yaminoalkilo)estra-1,3,5(10)-trieny. Związki te zawierają w pozycji 3 korzystnie grupę hydroksylową, metoksylową albo acetyloksylową, a w pozycji 17α i/lub 17β korzystnie grupę metylową względnie trifluorometylową. W położeniu 11β korzystnie występuje atom fluoru, a położeniu 7α alkilowy łańcuch boczny, który końcowo jest co najmniej częściowo fluorowany i jest przerwany przez aminowy atom azotu i przez grupę sulfanylową, sulfinylową lub sulfonylową.

W opisie WO 97/45441 A1 ujawnione są 7a-(5-metyloaminopentylo)estra-1,3,5(10)-trieny, które w położeniu 3 i w położeniu 17β zawierają grupę hydroksylową. W położeniu 17α może występować grupa metylowa albo etynylowa. Ponadto podstawowy szkielet estratrienu może też być podstawiony w pozycji 2 atomem fluoru.

Stwierdzono, że znane związki podczas aplikowania tworzą wielorakie metabolity bardzo czynne biologicznie. Tworzenie tych metabolitów prowadzi do działań niepożądanych i w związku z tym do niekontrolowanego zakresu działania. W szczególności mogą powstawać działania uboczne albo też pożądane pierwotne działanie (działanie przeciwestrogenowe) nie daje się kontrolować wskutek spontanicznego tworzenia się tych metabolitów. Poza tym tolerancja znanych związków podczas aplikowania doustnego nie jest zadowalająca. W szczególności stwierdzono, że znane związki sprzyjają wzbogacaniu pęcherzykowych makrofagów.

Zadaniem wynalazku jest więc znalezienie związków przeciwestrogenowych, których metabolizm byłby zdolny do kontrolowania i które w związku z tym nie tworzyłyby żadnych albo tylko nieliczne metabolity biologicznie czynne. Ponadto jest pożądane, aby tolerancja takich związków przy aplikowaniu doustnym była zadowalająca i aby podczas ich podawania między innymi nie zachodziło wzbogacanie pęcherzykowych makrofagów wcale albo przynajmniej tylko w niewielkim zakresie.

Zadanie to rozwiązują nowe 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny według wynalazku, a ponadto zastosowanie 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku.

Związki według wynalazku charakteryzują się tym, że są to 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny o ogólnym wzorze I

PL 207 955 B1 w którym

Hal oznacza atom fluoru albo chloru, przy czym podstawnik ten związany jest w pozycji 11β podstawowego szkieletu estratrienu,

R³ oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkanoilową albo cykliczną grupę C3-C7-eterową z jednym atomem O,

R^17' oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową albo C1-C4-alkanoilową,

R^17'' oznacza grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkinylową oraz przynajmniej częściowo fluorowaną grupę alkilową, przy czym grupa R^17'-O- związana jest w pozycji 17β, a R^17'' w pozycji 17α podstawowego szkieletu estratrienu, oraz

SK oznacza ugrupowanie U-V-W-X-Y-Z-E, przy czym ugrupowanie to poprzez U związane jest ze szkieletem estratrienu w pozycji 7α, w którym U oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C13-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, albo grupę A-B, w której A związane jest z podstawowym szkieletem estratrienu i oznacza związaną poprzez grupę -CH2- z podstawowym szkieletem estratrienu grupę benzylidenową, fenylenową albo związaną poprzez grupę alkilową z podstawowym szkieletem estratrienu grupę C1-C3-alkiloarylową, a B oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C13-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, i przy czym A i B mogą też być związane ze sobą poprzez atom O, w którym dalej V oznacza grupę CH2- albo C(O)-, w którym dalej W oznacza grupę N(R⁶)-, albo pierś cień azolidynylenu, gdzie pierś cień azolidynylenu obejmuje przynajmniej jeden atom C ugrupowania X, i w której R⁶ oznacza atom wodoru albo grupę CH2-R⁷ albo C(O)-R⁷, w której R⁷ może oznaczać

a) atom wodoru albo

b) prostą lub rozgałęzioną, niefluorowaną albo przynajmniej częściowo fluorowaną grupę C1-C14-alkilową, -alkenylową albo -alkinylową, która może być jedno- lub wielokrotnie hydroksylowana i która może być przerwana przez jeden do trzech heteroatomów -O- i -S- i/lub grup -NR⁹-, przy czym R⁹ oznacza atom wodoru albo grupę C1-C3-alkilową, lub

c) niepodstawioną albo podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, lub

d) niepodstawioną albo podstawioną grupę C3-C10-cykloalkilową, lub

e) niepodstawioną albo podstawioną grupę C4-C15-cykloalkiloalkilową, lub

f) niepodstawioną albo podstawioną grupę C7-C20-aralkilową, lub

g) niepodstawioną albo podstawioną grupę heteroarylo-C1-C6-alkilową, lub

h) niepodstawioną albo podstawioną grupę aminoalkilową albo grupę bifenylową, w którym dalej X oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C12-alkilenową , -alkenylenową albo

-alkinylenową, w którym dalej Y moż e oznaczać bezpoś rednie wią zanie pomię dzy X i Z, albo moż e mie ć następujące znaczenie:

a) oznacza grupę R¹¹ lub O-R¹¹, gdzie R¹¹ oznacza

i) prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C5-alkilenową, -alkenylenową lub -alkinylenową, albo ii) niepodstawioną albo podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, albo iii) niepodstawioną albo podstawioną grupę C3-C10-cykloalkilową, albo iv) niepodstawioną albo podstawioną grupę C4-C15-cykloalkiloalkilową, albo

v) niepodstawioną albo podstawioną grupę C7-C20-aralkilową, albo vi) niepodstawioną albo podstawioną grupę heteroarylo-C1-C6-alkilową, albo b) oznacza grupę CH=CF, albo

c) oznacza grupę HN-C(O)-NH-R¹², gdzie R¹² oznacza niepodstawioną albo podstawioną grupę arylenową i gdzie R¹² jest związany z Z, i w którym dalej Z oznacza bezpoś rednie wią zanie pomię dzy Y i E, albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C9-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, która może być częściowo lub całkowicie fluorowana, i w którym dalej E oznacza grupę CF3 albo przynajmniej częściowo fluorowaną grupę arylową, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i estry tych związków.

Dla estratrienów według wynalazku korzystne jest, gdy R³ oznacza atom wodoru, grupę CH3,

CH3CO, lub C5H10O, a R^17' oznacza atom wodoru, grupę CH3 albo CH3CO, a R^17'' oznacza grupę metylową, etynylową albo trifluorometylową oraz Hal oznacza atom fluoru. Równie korzystne jest, gdy U oznacza grupę (CH2)p, w której p oznacza liczbę całkowitą 2-10, najkorzystniej, gdy p oznacza 4, oraz korzystnie gdy V oznacza grupę CH2, a W oznacza grupę N(R⁶), w której R⁶ oznacza atom wodoru lub

PL 207 955 B1 rodnik C1-C3-alkilowy, najkorzystniej gdy R⁶ oznacza grupę metylową, oraz X oznacza grupę (CH2)q, w której q oznacza zero albo liczbę całkowitą 1-12, a Y oznacza bezpoś rednie wią zanie pomię dzy X i Z, a Z oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C7-alkilenową , która jest przynajmniej częściowo fluorowana, a E oznacza grupę CF3 albo grupę pentafluorofenylową, a grupa Z-E oznacza grupę C2F5, C3F7, C4F9 lub C6F5.

Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są następujące estratrieny o ogólnym wzorze I, a mianowicie:

e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9-heptafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,

17a-etynylo-11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,

17a-etynylo-11 e-fluoro-3-(2-tetrahydropiranoiloksy)-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol, e-fluoro-3-(2-tetrahydropiranyloksy)-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trien-17e-ol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-trifluorometyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,8-heptafluorooktylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undekafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluorooktylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,11,11,11-heptafluoroundecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, e-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol.

Zastosowanie estratrienów według wynalazku charakteryzuje się tym, że są one stosowane do wytwarzania leków.

W zakres wynalazku wchodzą również preparaty farmaceutyczne z przynajmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, które charakteryzują się tym, że zawierają przynajmniej jeden 17a-alkilo-17e-oksy-estratrien według wynalazku.

W związkach według wynalazku R³ może przykładowo oznaczać atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową i t-butylową, grupę acetylową, propionylową, butanoilową.

Podstawniki R^17' i R^17'' przykładowo mogą oznaczać grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową i t-butylową, przy czym R^17' dodatkowo może też oznaczać grupę acetylową, propionylową i butanoilową, przy czym w tym przypadku mogą też być objęte odpowiednie izomery. R^17'' może poza tym oznaczać grupę etynylową, 1-propynylową, 2-propynylową, 1-butynylową, 2-butynylową i 3-butynylową oraz grupę trifluorometylową, pentafluoroetylową, heptafluoropropylową i nonafluorobutylową, przy czym w tym przypadku objęte są też odpowiednie izomery. R^17'szczególnie może oznaczać grupę metylową, etynylową i trifluorometylową.

Przykładem podstawnika U może być grupa metylenowa, etylenowa, propylenowa, butylenowa, pentylenowa, heksylenowa, heptylenowa, oktylenowa, nonylenowa, decylenowa, undecylenowa, dodecylenowa albo tridecylenowa.

Podstawnik V w szczególnej postaci może oznaczać grupę n-pentylenową.

Przykładem podstawnika X jest ugrupowanie będące prostą lub rozgałęzioną grupą metylenową, etylenową, propylenową, butylenową, pentylenową, heksylenową, heptylenową, oktylenową, nonylenową, decylenową, undecylenową lub dodecylenową, a w szczególności X może oznaczać grupę etylenową, n-propylenową, n-butylenową, n-pentylenową, n-heksylenową, n-heptylenową lub n-oktylenową.

PL 207 955 B1

Ugrupowanie Z przykładowo może oznaczać zwłaszcza grupę metylenową, etylenową, propylenową albo butylenową, która przynajmniej częściowo może być fluorowana. Z oznacza zwłaszcza grupę difluorometylenową albo prostą grupę alkilenową, która na jednym końcu jest perfluorowana, a więc na przykład grupę 1,1-difluoroetylenową, 1,1,2,2-tetrafluoro-n-propylenową albo 1,1,2,2,3,3-heksafluoro-n-butylenową. Szczególnie korzystne są grupy alkilenowe, które zawierają tylko dwa atomy fluoru przy końcowym atomie C, przy czym ta grupa CF2 związana jest z ugrupowaniem E. W tym przypadku ł a ń cuch boczny SK jest zakoń czony przez C2F5.

Wynalazek obejmuje również farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz estry 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów. Jako sole addycyjne z kwasami mogą być odpowiednie sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jako sole addycyjne z kwasami mogą być chlorowodorki, bromowodorki, octany, cytryniany, szczawiany, winiany i metanosulfoniany. W przypadku, gdy R³i R¹⁷ oznaczają atomy wodoru tak, że występuje 3,17e-diol, to można także tworzyć estry tych związków hydroksylowych. Estry te tworzy się korzystnie z kwasami organicznymi, przy czym bierze się pod uwagę te same kwasy, które wymieniano do tworzenia soli addycyjnych z kwasami, a mianowicie zwłaszcza kwas octowy, ale też wyższe kwasy karboksylowe, takie jak np. kwas propionowy, masłowy, izomasłowy, walerianowy, izowalerianowy albo piwalinowy.

Nowe 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny zawierają szereg centrów chiralności, na przykład również przy atomie N ewentualnie utlenionym do N-tlenku. Dlatego każdorazowo istnieje szereg postaci stereoizomerycznych każdego związku. Związki o wzorze I mogą występować jako tautomery, stereoizomery albo izomery geometryczne. Wynalazek obejmuje ponadto też wszelkie możliwe izomery, takie jak izomery E i Z, enancjomery S i R, diastereomery, racematy i ich mieszaniny włącznie ze związkami tautomerycznymi. Wszystkie te izomeryczne związki są - nawet jeśli nie jest to każdorazowo wyraźnie podane - składnikiem wynalazku. Mieszaniny izomerów można rozdzielać na enancjomery względnie izomery E/Z znanymi metodami, takimi jak na przykład krystalizacja, chromatografia albo tworzenie soli.

Fizyczne właściwości niektórych związków według wynalazku podane są w tabeli 1.

17a-Alkilo-17e-oksy-estratrieny różnią się od znanych związków przede wszystkim tym, że w położeniu 11α występuje atom chlorowca i/lub w położeniu 17α występuje grupa alkilowa. Ponadto korzystne związki mogą zawierać w łańcuchu bocznym 7α ugrupowanie N-tlenku aminy.

W przeciwieństwie do 3,17e-dihydroksyestratrienów, które są niepodstawione w pozycji 17α, z 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów według wynalazku praktycznie nie powstają metabolity. Metabolity mogą być również biologicznie czynne. Stwierdzono mianowicie, że pochodne estratrienów powstające przez utlenianie grupy hydroksylowej związanej w pozycji 17β, przy czym uzyskuje się 17-oksopochodną, wykazują bardzo silną aktywność biologiczną.

Przez blokowanie położenia 17α grupą alkilową, zwłaszcza grupą C1-C4-alkilową, zapobiega się tej reakcji utleniania tak, że zmniejsza się również różnorakość metabolitów. Stosowane jako substancje czynne estratrieny według wynalazku wykazują więc niezależne od rodzaju działanie i aktywność. Zaletą tych związków jest zatem to, że pełna czynność substancji czynnej realizuje się w jednym związku.

Z tego względu wynikają też zalety podczas opracowywania środków leczniczych, ponieważ z powodu braku tworzenia się biologicznie czynnych metabolitów można łatwiej dopasowywać działanie określonych układów strukturalnych tak, że umożliwia się ukierunkowane poszukiwanie substancji czynnych.

Ponadto 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny według wynalazku hamują działanie estradiolu w przybliżeniu w 100%. Stanowią one więc przeciwestrogeny.

Dla zbadania działania związków według wynalazku prowadzi się testy in vivo na niedojrzałych szczurach. Prowadzi się badanie wzrostu macicy przy podawaniu środka leczniczego per os (p.o.) (testowanie działania przeciwestrogenowego).

Zasadą tej metody jest zbadanie, jaki wpływ ma podawanie związków o działaniu przeciwestrogenowym przy równoczesnym aplikowaniu estrogenów. W przypadku gryzoni macica reaguje mianowicie na podawanie estrogenów przyborem wagi (zarówno wskutek proliferacji jak i zatrzymywania wody). Ten wzrost należy hamować przez równoczesne podawanie związków o działaniu przeciwestrogenowym w sposób zależny od dawki.

W testach tych bada się niedojrzałe samice szczura o wadze 35-45 g na początku doświadczenia. Na dawkę testuje się 5-6 zwierząt. Do aplikowania p.o. substancje rozpuszcza się w 1 części etanolu (E) i dopełnia się 9 częściami oleju arachidowego (EO). W celu aklimatyzacji odłączone od matek

PL 207 955 B1 młode szczury dostarcza się na dzień przed rozpoczęciem traktowania i od razu zaopatruje w pożywienie - również w klatce. Zwierzęta traktuje się następnie raz dziennie w ciągu trzech dni w kombinacji z 0,5 μg benzoesanu estradiolu (EB). EB podaje się zawsze podskórnie (s.c), podczas gdy testowaną substancję podaje się p.o. Po upływie 24 godzin po ostatnim aplikowaniu zwierzęta waży się, uśmierca i pobiera się macicę. Z wypreparowanych macic ustala się wagę na wilgotno (bez zawartości). Prowadzi się następujące badania kontrolne. Dla kontroli negatywnej podaje się 0,2 ml mieszaniny E/EO na zwierzę dziennie. Dla kontroli pozytywnej aplikuje się 0,5 μg EB/0,1 ml na zwierzę dziennie.

Z względnych mas narządów (mg/100 g wagi ciała) dla każdej grupy określa się wartości średnie z standardowym odchyleniem (X ± SD) oraz znamienność różnic wobec grupy kontrolnej (EB) w teście Dunnetta (p < 0,05). Hamowanie (w %) wobec kontroli EB określa się za pomocą programu obliczeniowego. Względną czynność badanych substancji oblicza się za pomocą analizy kowariancyjnej i regresyjnej.

Wyniki badań dla wybranych związków podane są w tabeli 2. Podane są tam wyniki testu dla wzrostu macicy przy równoczesnym podawaniu 0,5 μg EB/0,1 ml s.c. oraz przy oralnym podawaniu przeciwestrogenowo działających związków w ilości od 0,03 mg/kg wagi ciała do 0,3 mg/kg wagi ciała.

Z tabeli 2 wynika, że działanie przeciwestrogenowe wynosi prawie 100%, gdy stosuje się dawkę około 0,3 mg/kg przy podawaniu oralnym.

Związki według wynalazku są tak samo, a nawet jeszcze bardziej aktywne, jak odpowiednie związki, które nie są podstawione w położeniu 17α. W porównaniu ze związkami nie podstawionymi w pozycji 17α estratrieny według wynalazku odznaczają się ponadto lepszą tolerancją tak, że wykazują wyższość wobec znanych związków. Ta lepsza tolerancja wynika zwłaszcza z tego, ze tworzenie metabolitów jest znacznie ograniczone.

Oznaczanie trwałości metabolicznej: testowanie 17e-HSD in vitro

Za pośrednictwem 17e-HSD2 zachodzi jelitowa enzymatyczna dehydrogenacja grupy OH w pozycji 17 szkieletu steranu do grupy ketonowej.

W teście tym stosuje się następujące substancje:

Bufor Na-fosforanowy: 100 mM Na2HPO4 x 2H2O i 100 mM NaH2PO4 x H2O

Roztwór testowanej substancji e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol (związek 1, jako przedstawiciel związków o ogólnym wzorze I) i 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol (związek 2): 15 μM w MeOH (w testowanej próbie 0,3 μM).

Roztwór kofaktora: 2 ml mieszaniny 6-fosforanu glukozy (160 mM)/MgCl2 (80 mM) wprowadza się do 400 μl roztworu dehydrogenazy 6-fosforanu glukozy, po czym dodaje się 15,6 mg NADP i 13,4 mg NAD.

Roztwór mikrosomów: mikrosomy jelitowe (technologia in vitro; zawartość białek 24 mg/ml, zawartość CYP450 0,058 nmoli/mg białka);

rozmraża się w kąpieli wodnej w temperaturze 37°C (~60 sekund) i rozcieńcza się do stężenia 5 mg/ml białka za pomocą buforu Na-fosforanowego.

Każdorazowo wprowadza się do odpowiednich zagłębień 170 μl/zagłębienie buforu i 5 μl/zagłębienie roztworów testowanej substancji, przy czym dla każdego punktu pomiaru czasu (0, 10, 20, 30, 45 i 60 minut) ustala się wartości podwójne. Do próbki przy wartości 0 minut dodaje się każdorazowo 250 μl zimnego MeOH. Bezpośrednio potem do wszystkich zagłębień dodaje się 25 μI roztworu mikrosomów i 50 μl roztworu kofaktora. Próbki wartości 0 minut przechowuje się bez inkubacji w temperaturze około -20°C w ciągu około 24 godzin. Inne próbki poddaje się każdorazowo inkubacji w ciągu 10, 20, 30, 45 i 60 minut w temperaturze 37°C i przez dodanie każdorazowo 250 μl lodowato zimnego MeOH zatrzymuje się reakcję dehydrogenacji po upływie tych punktów czasowych. Próbki do chwili pomiaru za pomocą LC/MS/MS przechowuje się w temperaturze około -20°C w ciągu około 24 godzin i przed analizą odwirowuje się przy 3000 Upm, przy czym mierzy się ciecz znad osadu.

Zmierzone za pomocą LC/MS/MS stężenia badanych substancji i powstającego produktu 17-ketonowego przedstawione są na fig. 2a-2f.

Związek 1 jest metabolicznie trwały w mikrosomach jelitowych, ale nie w wątrobowych, co wskazuje na to, że w obydwu tkankach następują reakcje fazy 1. W żadnej tkance nie występuje jednak domniemany produkt reakcji 17eHSD, 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on, związek 3. W przeciwieństwie do tego związek 2, który nie posiada grupy 17-metylowej, ulega odbudowie w jelitowych mikrosomach, przy czym powstaje 17-keton. W związku z tym wysoką metaboliczną trwałość związku 1 można wyjaśnić blokadą reakcji 17eHSD,

PL 207 955 B1 która jest całkowicie zahamowana przez grupę 173-metylową. Wynika z tego, że grupa alkilowa, na przykład metylowa, albo też grupa alkenylowa lub alkinylowa, na przykład etynylowa, w sąsiedztwie grupy 17-OH niespodziewanie zapobiega jej jelitowemu (w przeciwieństwie do wątrobowego) utlenianiu do ketonu, co skutkuje wyższą oralną biodostępnością.

Związki według wynalazku odznaczają się więc ponadto nadzwyczaj wysoką biodostępnością tak, że dzięki aplikowaniu związków według wynalazku u pacjenta można uzyskiwać wysoki poziom tych związków w surowicy. W zestawieniu z opisaną już wysoką tolerancją można więc prowadzić skuteczną i bezpieczną terapię, ponieważ za pomocą związków według wynalazku udaje się ustawić w surowicy taki poziom substancji czynnej, który wykazuje dostateczny odstęp wobec poziomu działania odpowiedniego związku. Przez poziom działania rozumie się stężenie substancji czynnej w surowicy, które jest co najmniej pożądane dla uzyskania żądanego efektu przy każdorazowym stosowaniu.

17a-Alkilo-173-oksy-estratrieny według wynalazku o ogólnym wzorze I nadają się w szczególności do wytwarzania środków leczniczych. Wynalazek obejmuje więc także preparaty farmaceutyczne, które obok co najmniej jednego 17a-alkilo-173-oksy-estratrienu o ogólnym wzorze I, w którym podstawniki Hal, R³, R^17', R^17'', U, V, W, X, Y, Z i E mają wyżej podane znaczenie, zawierają przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Farmaceutyczne preparaty względnie kompozycje według wynalazku wytwarza się w znany sposób z zastosowaniem znanych stałych lub ciekłych nośników lub rozcieńczalników i znanych farmaceutycznych i technicznych substancji pomocniczych odpowiednio do żądanego sposobu aplikowania przy odpowiednim dawkowaniu. Korzystne preparaty stanowią postać do podawania, która nadaje się do aplikowania doustnego, dojelitowego lub pozajelitowego, na przykład i.p. (śródotrzewnowo), i.v. (dożylnie), i.m. (domięśniowo) albo przezskórnego. Takimi postaciami do podawania są na przykład tabletki, tabletki powlekane filmem, drażetki, pigułki, kapsułki, proszki, kremy, maści, płyny do zmywań, ciecze, takie jak syropy, żele, ciecze do wstrzykiwania, na przykład do iniekcji i.p., i.v., i.m. albo przezskórnie itp. Ponadto można stosować także postacie o przedłużonym działaniu, takie jak preparaty nadające się do implantowania, oraz czopki. Przy tym poszczególne preparaty przekazują estratrieny według wynalazku do organizmu w zależności od rodzaju stopniowo albo całą ilość w krótkim czasie.

Do podawania doustnego jako preparaty farmaceutyczne można stosować kapsułki, pigułki, tabletki, drażetki i ciecze albo inne znane postacie do podawania doustnego. W tym przypadku środki lecznicze mogą być sformułowane w ten sposób, że uwalniają one substancję czynną w krótkim czasie i oddają do organizmu, albo wykazują działanie przedłużone tak, że uzyskuje się dłużej utrzymujące się, powolne dostarczanie substancji czynnej do organizmu. Dawki jednostkowe mogą obok przynajmniej jednego estratrienu zawierać jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak na przykład substancje do nastawiania reologii środka leczniczego, substancje powierzchniowo czynne, substancje ułatwiające rozpuszczanie, mikrokapsułki, mikrocząstki, granulaty, rozcieńczalniki, środki wiążące, takie jak skrobia, cukier, sorbit i żelatyna, ponadto wypełniacze, takie jak kwas krzemowy i talk, środki zwiększające poślizg, barwniki, substancje zapachowe i inne substancje.

Odpowiednie tabletki można na przykład wytwarzać przez mieszanie substancji czynnej ze znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak na przykład obojętne rozcieńczalniki, jak dekstroza, cukier, sorbit, mannit, poliwinylopirolidon, środki rozkruszające, jak skrobia kukurydziana albo kwas alginowy, środki wiążące, jak skrobia lub żelatyna, środki zwiększające poślizg, jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, octanoftalan celulozy albo octan poliwinylu. Tabletki mogą się też składać z kilku warstw.

Odpowiednio można też wytwarzać drażetki przez powlekanie jąder otrzymanych analogicznie do tabletek za pomocą środków zwykle stosowanych do powlekania drażetek, takich jak na przykład poliwinylopirolidon albo szelak, guma arabska, talk, tlenek tytanu albo cukier. Powłoka drażetki może się przy tym składać z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze wymienione wyżej dla tabletek.

Kapsułki zawierające substancję czynną można wytwarzać na przykład w ten sposób, że substancję czynną miesza się z obojętnym nośnikiem, takim jak cukier mlekowy albo sorbit, i wprowadza do kapsułek żelatynowych.

Estratrieny według wynalazku można też formułować w postaci roztworu nadającego się do podawania doustnego, który obok aktywnego estratrienu jako składniki zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej i/lub farmaceutycznie dopuszczalną lipofilową substancję powierzchniowo czynną i/lub

PL 207 955 B1 farmaceutycznie dopuszczalną hydrofilową substancję powierzchniowo czynną i/lub farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik mieszający się z wodą.

W celu uzyskania lepszej biodostę pnoś ci substancji czynnych wedł ug wynalazku związki te można też formułować jako klatraty cyklodekstryny. W tym celu związki te poddaje się reakcji z α-, βalbo γ-cyklodekstryną albo ich pochodnymi.

W przypadku kremów, maści, płynów do zmywań i cieczy do stosowania zewnętrznego należy je wytwarzać w ten sposób, aby związki według wynalazku mogły być dostarczane do organizmu w dostatecznej ilości. Takie postacie do podawania zawierają substancje pomocnicze, takie jak na przykład substancje do nastawiania reologii środków leczniczych, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, rozcieńczalniki, substancje do podwyższania zdolności do przenikania estratrienów według wynalazku przez skórę, barwniki, substancje zapachowe i środki chroniące skórę, jak substancje kondycjonujące i regulatory wilgoci. Wraz ze związkami według wynalazku w środkach leczniczych mogą występować również inne substancje czynne [Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, tom 4 (1953), str. 1 - 39; J. Pharm. Sci., 52, 918 i następne (1963); H. v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe far Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2, 72 i następne (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe far Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Wϋrtt, 1971].

Substancje według wynalazku w odpowiednich roztworach, takich jak na przykład w fizjologicznym roztworze soli kuchennej, można też stosować jako roztwory do infuzji lub iniekcji. Do podawania pozajelitowego substancje czynne można rozpuszczać lub zawieszać w fizjologicznie dopuszczalnym rozcieńczalniku. Jako rozcieńczalniki nadają się zwłaszcza roztwory olejowe, takie jak na przykład roztwory w oleju sezamowym, oleju rycynowym i oleju z nasion bawełny. Dla podwyższenia rozpuszczalności można dodawać substancje ułatwiające rozpuszczanie, takie jak na przykład benzoesan benzylu lub alkohol benzylowy.

Do wytwarzania preparatu do iniekcji można stosować dowolny ciekły nośnik, w którym związki według wynalazku są rozpuszczone lub zemulgowane. Ciecze takie zawierają często substancje do regulowania lepkości, substancje powierzchniowo czynne, substancje konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, rozcieńczalniki i dalsze dodatki, z którymi roztwór jest izotoniczny. Wraz z estratrienami można też podawać inne substancje czynne.

Estratrieny według wynalazku można też stosować w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu albo implantu, na przykład podskórnie. Preparaty takie można formułować w taki sposób, aby umożliwić opóźnione uwalnianie substancji czynnej. Można tu stosować znane techniki, na przykład preparaty o opóźnionym działaniu rozpuszczające się albo zaopatrzone w błonę. Implanty jako obojętne substancje mogą zawierać na przykład polimery ulegające biologicznej odbudowie albo syntetyczne silikony, na przykład kauczuk silikonowy. Estratrieny można poza tym wbudowywać na przykład w plastry do podawania przezskórnego.

Możliwe jest też wbudowywanie substancji według wynalazku do układu poprzezskórnego i podawanie ich w ten sposób poprzezskórnie. W celu uzyskania lepszego poprzezskórnego przepływu wywołującego terapeutycznie skuteczny poziom leku we krwi, związki według wynalazku można również wprowadzać do układów poprzezskórnych analogicznie jak opisano w WO 01/76608 dla innych przeciwestrogenów. Te układy poprzezskórne odznaczają się specjalnym stosunkiem 2 wzmacniaczy penetracji, takich jak zwłaszcza kwas laurynowy i glikol propylenowy.

Dawkowanie substancji według wynalazku o ogólnym wzorze I określa lekarz i zależy ono między innymi od rodzaju podawanej substancji, od drogi podawania, od leczonej choroby i od powagi schorzenia. Podawana ilość tych związków waha się w szerokim zakresie i może obejmować każdą skuteczną dawkę. W zależności od leczonego stanu i od sposobu aplikowania ilość podawanego związku może wynosić 0,1-25 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,5-5 mg/kg dziennie. Dla człowieka odpowiada to dawce dziennej 5-1250 mg. Korzystna dawka dzienna dla człowieka wynosi 50-200 mg. Dotyczy to zwłaszcza terapii nowotworowej. Dawkę te można podawać jednorazowo jako dawkę pojedynczą albo w postaci podzielonej na dwie lub więcej dawek w ciągu dnia.

Związki o ogólnym wzorze I, jak już wspomniano, są związkami o bardzo silnym działaniu przeciwestrogenowym. Związki te nadają się do leczenia schorzeń zależnych od estrogenów, na przykład raka sutka (drugorzędna terapia raka sutka odpornego na tamoksyfen; do wspomaganego leczenia raka sutka zamiast tamoksyfenu), raka śluzówki macicy, przerostu gruczołu krokowego, bezpłodności spowodowanej brakiem jajeczkowania i czerniaka.

PL 207 955 B1

Związki o ogólnym wzorze I można też stosować jako składniki w produktach opisanych między innymi w opisie EP 346014 B1, które zawierają estrogen i czysty przeciwestrogen, dla równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego stosowania do selektywnej terapii estrogenowej u kobiet w okresie około lub po menopauzie. Związki o ogólnym wzorze I wraz z przeciwgestagenami (współzawodniczące antagonisty progesteronu) można stosować do leczenia nowotworów zależnych od hormonów (EP 310542 A).

Jako dalsze wskazania, w których można stosować związki o ogólnym wzorze I, wymienia się męskie wypadanie włosów, łysienie rozproszone, łysienie spowodowane chemoterapią oraz nadmierne owłosienie (Hye-Sun Oh i Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525 - 12530). Ponadto związki o ogólnym wzorze I można stosować do wytwarzania środków leczniczych do leczenia endometriozy.

Związki o ogólnym wzorze I można dalej stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do męskiej i kobiecej kontroli płodności (męska kontrola płodności DE 19510862.0 A).

Estratrieny według wynalazku można wytwarzać analogicznie do znanych sposobów.

Fig. 1 przedstawia schemat reakcji, według którego można otrzymywać związki według wynalazku. 17a-Alkilo-17e-oksy-estratrieny według wynalazku są w tym schemacie określone jako „17α-Metyloamina i „Tlenek 17a-metyloaminy. Natomiast związki z określeniem „17a-Metyl zawierają w położeniu 7α łańcuch boczny bez grupy aminowej. Związki zawierające w położeniu 17β grupę hydroksylową albo alkoksylową, w położeniu 17α grupę alkilową oraz w położeniu 7α łańcuch boczny z grupą aminową, określone są jako „17a-Metyloamina. W sposób analogiczny do związków opisanych wyżej jako „17a-Metyloamina określone są N-tlenki aminy według wynalazku oznaczone jako „Tlenek 17a-metyloaminy. W przypadku, gdy R³ oznacza atom wodoru, prowadzi się eteryfikację za pomocą reagentu R³, w którym X oznacza grupę odszczepialną.

Ponadto związki określone jako „17e-OH są estratrienami, które w położeniu 17β zawierają grupę hydroksylową albo alkoksylową, lecz nie wykazują ani grupy 17a-alkilowej ani grupy aminowej w łańcuchu bocznym w pozycji 7α. Związki określone jako „17-Keto są estratrienami zawierającymi w pozycji 17 grupę okso, lecz nie zawierającymi grupy aminowej w łańcuchu bocznym w pozycji 7α. Dalsze związki oznaczone jako „17e-OH-amina, „17-Keto-amina, „Tlenek 17e-OH-aminy i „Tlenek 17-keto-aminy wykazują analogiczny wzorzec podstawienia.

Zasadniczo wszystkie wymienione związki można wytwarzać, wychodząc ze związku 17-okso. Sposób wytwarzania związków 17-okso jest przykładowo opisany w opisie WO 99/33855 A1. Pochodne inne niż te, które wyraźnie wymieniono w tym dokumencie o takim samym wzorcu podstawienia można wytwarzać w sposób analogiczny. W taki sam sposób można wytwarzać też estratrieny według wynalazku, wychodząc ze związków 17e-hydroksylowych albo 17e-alkoksylowych („17e-OH). Sposób wytwarzania takich pochodnych jest także przykładowo podany w opisie WO 99/33855 A1. Podobnie omówiony jest w tym opisie także sposób wytwarzania związków 17e-hydroksylowych lub 17e-alkoksylowych oraz związków 17-okso z grupą aminową w łańcuchu bocznym w pozycji 7α. Jeżeli sposób wytwarzania związków wyjściowych nie jest opisany, to te związki wyjściowe są znane i dostępne w handlu, albo związki te otrzymuje się analogicznie do opisanego sposobu. Poniżej opisuje się przykładowo sposób wytwarzania niektórych związków wyjściowych, produktów pośrednich i produktów końcowych.

W przypadku wytwarzania substancji według wynalazku stosuje się na przykład następujące sposoby (patrz też EP 0138504B1; WO 97/45441 A1; WO 98/07740 A1; WO 99/33855 A1).

17a-Alkilo-17e-oksy-estratrieny według wynalazku można wytwarzać, wychodząc z odpowiednich 17e-oksy-estratrienów („17e-OH). Synteza tych substancji wyjściowych opisana jest na przykład w WO 97/45441 A1 i WO 98/07740 A1. Łańcuch boczny w pozycji 7α można zbudować na przykład w sposób podany w WO 98/07740 A1.

Następnie otrzymane związki 17e-hydroksylowe albo 17e-alkoksylowe z grupą aminową w łańcuchu bocznym w pozycji 7α można drogą utleniania przeprowadzać do odpowiednich 17-oksozwiązków („17-Keto-amina). Można tu stosować znane środki utleniające, na przykład związki chromu(VI) (utlenianie Jonesa), kwas azotowy, braunsztyn, dwutlenek selenu i SO3 w pirydynie. Ketony można też wytwarzać przez katalityczne odwodornianie za pomocą metalicznej miedzi, srebra, chromianu miedzi i tlenku cynku w podwyższonej temperaturze albo przez odwodornianie za pomocą ketonów, na przykład cykloheksanonu, drogą utleniania Oppenauera. Jeżeli łańcuch boczny zawiera grupy zredukowane, na przykład grupy S albo SO, to po przeprowadzeniu utleniania można je ewentualnie znowu selektywnie redukować.

PL 207 955 B1

W dalszym wariancie sposobu 17β -oksy-estratrieny bez grup aminowych w łańcuchu bocznym w pozycji 7α można bezpośrednio utleniać do 17-okso-estratrienów („17-Keto) i te następnie w znany sposób aminować w łańcuchu bocznym 7α.

Następnie można wprowadzać grupę alkilową w położenie 17α. Można tu stosować znane nukleofilowe reagenty alkilujące, na przykład odczynniki Grignarda albo związki alkilolitowe. W reakcji tej otrzymuje się żądane 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny („17a-Metyl, gdy wychodzi się z odpowiednich 17e-hydroksy-estratrienów bez grupy aminowej w łańcuchu bocznym w pozycji 7α [„17e-OH], albo „17a-Metyloamina, gdy wychodzi się z odpowiednich 7-hydroksy-estratrienów z grupą aminową w łańcuchu bocznym w pozycji 17α [„17e-OH-amina]). Ponadto otrzymane jako produkty pośrednie 17-okso-estratrieny można w znany sposób alkilować i następnie aminować w łańcuchu bocznym 7α.

W przypadku wytwarzania związków N-tlenków aminy („Tlenek 17e-OH-aminy albo „Tlenek 17-keto-aminy albo „Tlenek 17a-metyloaminy), odpowiednie estratrieny z grupą aminową w łańcuchu bocznym w pozycji 7α („17e-OH-amina względnie „17-Keto-amina względnie „17a-Metyloamina) utlenia się, na przykład za pomocą nadtlenku wodoru. W reakcji tej drugorzędowa grupa OH w położeniu 17β nie ulega utlenieniu.

W alternatywnym sposobie postępowania do wytwarzania 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów jako substancje wyjściowe stosuje się też wyżej wspomniane 17e-hydroksy-estratrieny z grupą aminową w łańcuchu bocznym w pozycji 7α („17e-OH-amina).

Związki te najpierw poddaje się reakcji do odpowiednich związków N-tlenku aminy („Tlenek 17β-OH-aminy), przy czym, jak wyżej wspomniano, stosuje się znane środki utleniające, na przykład nadtlenek wodoru.

Następnie utworzone związki N-tlenku aminy („Tlenek 17e-OH-aminy) utlenia się do odpowiedniego ketonu („Tlenek 17-keto-aminy), przy czym można stosować takie same środki utleniające, jak wyżej podano. Otrzymuje się przy tym 17-okso-związki z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym w pozycji 7α.

Do wytwarzania 17α-alkilo-17β-oksy-estratrienów według wynalazku grupę ketonową znów według wyżej opisanego sposobu poddaje się reakcji z odpowiednim nukleofilowym środkiem alkilującym. Otrzymuje się przy tym 17α-alkilo-17β-oksy-estratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym 7α („Tlenek 17α-metylo-aminy).

Do wytwarzania 17α-alkilo-17β-oksy-estratrienów według wynalazku, wytwarza się między innymi także produkty pośrednie o ogólnym wzorze II,

w którym

R³ oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkanoilową albo cykliczną grupę C3-C7-eterową z atomem O,

R^17' oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową i C1-C4-alkanoilową, przy czym R^17' jest związany z podstawowym szkieletem estratrienu w pozycji 17β, a

SK oznacza U-V-W-X-Y-Z-E, przy czym ugrupowanie to poprzez U związane jest z podstawowym szkieletem estratrienu w pozycji 7α i przy czym U, V, X, Y, Z i E mają wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę N⁺(O^-)(R⁶) albo pierścień N-tlenku azolidynylenu, przy czym pierścień N-tlenku azolidynylenu obejmuje przynajmniej jeden atom C ugrupowania X, przy czym R⁶ ma wyżej podane znaczenie.

PL 207 955 B1

W pozycjach 1, 2, 4, 6 do 9 i 11 do 16 przy podstawowym szkielecie estratrienu są poza tym korzystnie związane atomy wodoru. Zasadniczo podstawowy szkielet estratrienu może być też zmodyfikowany, na przykład przez mostek węglowodorowy, na przykład za pomocą grupy 15p,16p-metanowej.

Jako szczególnie korzystne 17a-alkilo-17e-oksy-estratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym w pozycji 7α o ogólnym wzorze II wymienia się następujące związki:

X1) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu,

X2) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diolu,

X3) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu,

X4) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu,

X5) N-tlenek 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu,

X6) N-tlenek (S)-11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu,

X7) N-tlenek (R)-11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu,

X8) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1 ,-3,5(10)-trieno-3,17e-diolu.

Fizyczne właściwości tych związków podane są w tabeli 3.

Ponadto jako produkty pośrednie podczas wytwarzania 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów według wynalazku, wytwarza się 17-okso-estratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym w pozycji 7α. Związki te przedstawione są wzorem ogólnym III

w którym

Hal oznacza atom fluoru albo chloru, przy czym podstawnik ten związany jest w pozycji 11 β podstawowego szkieletu estratrienu,

R³ oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkanoilową albo cykliczną grupę C3-C7-eterową z atomem O, a SK oznacza U-V-W-X-Y-Z-E, przy czym ugrupowanie to poprzez U związane jest z podstawowym szkieletem estratrienu w pozycji 7α i przy czym U, V, X, Y, Z i E mają wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę N⁺(O^-)(R⁶) albo pierścień N-tlenku azolidynylenu, przy czym pierścień N-tlenku azolidynylenu obejmuje przynajmniej jeden atom C ugrupowania X, przy czym R⁶ma wyżej podane znaczenie.

W pozycjach 1, 2, 4, 6 do 9 i 11 do 16 przy podstawowym szkielecie estratrienu są poza tym korzystnie związane atomy wodoru. Zasadniczo podstawowy szkielet estratrienu może być też zmodyfikowany, na przykład przez mostek węglowodorowy, na przykład za pomocą grupy 15e,16e-metanowej.

Jako szczególnie korzystne 17-okso-estratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym 7α o ogólnym wzorze III wymienia się następujące związki:

Y1) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu,

Y2) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu,

PL 207 955 B1

Y3) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu.

Fizyczne właściwości tych związków podane są w tabeli 4.

Związki o ogólnym wzorze II i związki o ogólnym wzorze III są również związkami o działaniu przeciwestrogenowym. Można je więc zasadniczo stosować we wskazaniach opisanych wyżej dla związków o ogólnym wzorze I.

W poniższych przykładach opisuje się bliżej etapy wytwarzania związków według wynalazku.

Wariant sposobu 1.1 (Wytwarzanie 17-okso-estratrienów z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym, wychodząc z 17e-hydroksy-estratrienów z grupą aminową w łańcuchu bocznym poprzez odpowiednie 17-okso-estratrieny)

a) 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on (skręcalność a_D tego związku (nr Z14) podana jest w tabeli 5).

Do roztworu 1,23 g związku kompleksowego pirydyny z trójtlenkiem siarki w 10 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego wkrapla się w temperaturze 10°C 1,5 ml etylodiizopropyloaminy. Następnie dodaje się 1,72 g 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3,17e-diolu (związek nr Z9) oraz dalsze 10 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on, [a]_D = +58,2° w chloroformie.

b) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu

Roztwór 0,5 g 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu w 11 ml metanolu i 11 ml chloroformu traktuje się 3,5 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę miesza się w ciągu 5 dni w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się tiosiarczan sodu, mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 401 mg N-tlenku 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 84-86°C, [a]D = +53,6° w chloroformie.

c) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17e-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diolu

Do zawiesiny 2,3 g chlorku ceru(III) w 23 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C 3,19 ml 3-molarnego roztworu bromku metylomagnezowego w eterze dietylowym i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut. Następnie wkrapla się roztwór 250 mg N-tlenku 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu w 5 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje się w temperaturze 0°C 10 ml roztworu chlorku amonu, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w 5 ml metanolu i 5 ml chloroformu, dodaje się 2 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę miesza się w ciągu 5 dni w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się tiosiarczan sodu, wylewa się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 165 mg N-tlenku 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu o temperaturze topnienia 122°C.

Wariant sposobu 1.2 (Wytwarzanie 17-okso-estratrienów z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym, wychodząc z 17e-hydroksy-estratrienów z grupą aminową w łańcuchu bocznym poprzez odpowiednie 17e-hydroksy-estratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym)

a) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diolu

PL 207 955 B1

Roztwór 50 g 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu w 500 ml metanolu i 500 ml chloroformu traktuje się 7,3 g wodorowęglanu sodu i 45 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się tiosiarczan sodu, przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i miesza się z eterem dietylowym. Otrzymuje się 48,3 g N-tlenku 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu o temperaturze topnienia 131,7°C.

b) N-tlenek 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu

Do roztworu 1,23 g związku kompleksowego pirydyny z trójtlenkiem siarki w 10 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego wkrapla się w temperaturze 10°C 1,5 ml etylodiizopropyloaminy. Następnie dodaje się 1,62 g 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu oraz dalsze 10 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylowego i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 1,32 g N-tlenku 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 84-86°C, [a]_D = +53,6° w chloroformie.

Wariant sposobu 2.1 (Wytwarzanie 17a-metyloestratrienów z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym, wychodząc z 17-okso-estratrienów z grupą aminową w łańcuchu bocznym poprzez odpowiednie 17-oksoestratrieny z grupą N-tlenku aminy w łańcuchu bocznym)

a) 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol (właściwości fizyczne tego związku (nr 7) podane są w tabeli 1)

Do zawiesiny 230 g chlorku ceru(III) w 2,3 litrów tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C 320 ml 3-molarnego roztworu bromku metylomagnezowego w eterze dietylowym i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut.

Następnie wkrapla się roztwór 25 g 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu (skręcalność tego związku (nr Z14) podana jest w tabeli 5) w 250 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje się w temperaturze 0°C roztwór chlorku amonu, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 19,1 g 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno3,17e-diolu o temperaturze topnienia 82-85°C i [a]_D = +21,8° w chloroformie.

b) N-tlenek 11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diolu

Roztwór 18 g 11e-fluoro-7a-(5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu w 180 ml chloroformu i 180 ml metanolu traktuje się 2,57 g wodorowęglanu sodu i 16,2 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa się wodą i roztworem tiosiarczanu sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni do sucha i miesza się z eterem dietylowym. Otrzymuje się 18,4 g N-tlenku 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu o temperaturze topnienia 122°C.

Wariant sposobu 2.2 (Wytwarzanie 17a-metylo-estratrienów z grupą aminową w łańcuchu bocznym, wychodząc z 17-okso-estratrienów poprzez odpowiednie 17e-metylo-estratrieny)

a) 7a-(5-bromopentylo)-11 e-fluoro-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol

Do zawiesiny 46,8 g chlorku ceru(III) w 0,47 litra tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0°C 63,8 ml 3-molarnego roztworu bromku metylomagnezowego w eterze dietylowym i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny. Następnie wkrapla się roztwór 25 g 7a-(5-bromopentylo)-11e-fluoro-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu w 200 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w ciągu 28 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje się w temperaturze 0°C roztwór chlorku amonu, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się

PL 207 955 B1 chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 15,1 g 7a-(5-bromopentylo)-11 e-fluoro-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu o temperaturze topnienia 48,6°C.

b) 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol (właściwości fizyczne tego związku (nr 7) są podane w tabeli 1)

Do roztworu 18 g 7a-(5-bromopentylo)-11e-fluoro-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolu w 180 ml dimetyloformamidu dodaje się 15,9 g (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)metyloaminy i 5 g węglanu sodu, po czym mieszaninę miesza się w ciągu 8,5 godzin w temperaturze łaźni 80°C. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 22,9 g 11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu o temperaturze topnienia 82-85°C i [a]_D = +21,8° w chloroformie.

Dalsze związki według wynalazku można wytwarzać w sposób analogiczny. W tym celu dodatkowo podaje się produkty pośrednie w tabeli 5. Ponadto po części podane są również właściwości fizyczne tych związków.

T a b e l a 1

		Temperatura topnienia [°C]	Skręcalność 1) aD
1	2	3	4
1	N-tlenek 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9-heptafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu	152-154
2	N-tlenek 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu	137,7	+31 °
3	N-tlenek (RS)-11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu	122	+29,6°
4	N-tlenek 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu	148,5	+25,3°
5	N-tlenek 11 p-fluoro-7a-(5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu	118-120	+26°
6	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}- -17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol	68-71	+32°
7	11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol	82-85	+21,8
8	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9-heptafluorononylo)amino]pentylo}- -17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol	138	+29,8°
9	17a-etynylo-11 p-fluoro-7a{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol	128-130	+ 13,1°
10	17a-etynylo-11p-fluoro-3-(2-tetrahydropiranoiloksy)-7a-{5-[metylo- -(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)- -trien-17p-ol		+18,1°
11	11p-fluoro-3-(2-tetrahydropiranyloksy)-7a-{5-{metylo- -(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino}pentylo-17a-metyloestra- -1,3,5(10)-trien-17p-ol		+26,9°

PL 207 955 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4
12	11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino}pentylo}-17a-trifluorometyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol		+24,6°
13	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,8-heptafluorooktylo)amino]pentylo}- -17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol	96,3	+38,8°
14	11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol	137	+24,6°
15	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undekafluorodecylo)- amino]pentylo}-17ametyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol	112,6	+21,3°
16	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluorooktylo)ami- no]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
17	11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,11,11,11 -heptafluoroundecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
18	11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino}pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol	88-90	+32,5°
¹⁾ [α]	D w chloroformie T a b e l a 2

		Działanie przeciwuterotropowe
		s.c.	Hamowanie w %	p.o.	Hamowanie w %
3	N-tlenek (RS)-11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10- -nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra- -1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu			0,3	76
7	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10- -nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra- -1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol	0,03	59
8	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9- -heptafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra- -1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol			0,3	94

T a b e l a 3

		Temperatura topnienia [°C]	Skręcalność 1) aD
1	2	3	4
X1	N-tlenek 11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu	158-160	+33,6°
X2	N-tlenek 11p-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(2,3,4,5,6-pentafluorofenylo)-sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu
X3	N-tlenek 11p-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu	114-116
X4	N-tlenek 11p-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17pdiolu	103-105
X5	N-tlenek 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17pdiolu	147-150	+30,2°
X6	N-tlenek (S)-11 p-fluoro-7a{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu	128,5	+32,5°

PL 207 955 B1 cd. tabeli 3

1	2	3	4
X7	N-tlenek (R)-11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10- -nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)- -trieno-3,17p-diolu	144,0	+31,3°
X8	N-tlenek 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu	99-101	+28,5°

¹⁾ [a]D w chloroformie

T a b e l a 4

		Temperatura topnienia [°C]	Skręcalność 1) aD
Y1	N-tlenek 11p-fluoro-7a-[5-(metylo-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfinylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu		+45,6°
Y2	N-tlenek 11p-fluoro-7a-[5-(metylo-{-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentylo)sulfanylo]propylo}amino)pentylo]estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu		+52,8°
Y3	N-tlenek 11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu	84-86	+53,6°

¹⁾ [a]_D w chloroformie

T a b e l a 5

		Temperatura topnienia [°C]	Skręcalność 1) aD
1	2	3	4
Z1	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9- -pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
Z2	11p-fluoro-7a-{5-o-(8,8,9,9,9- -pentafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on
Z3	11p-fluoro-7a{5-[metylo-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8- -tridekafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on
Z4	11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on		+48,4°
Z5	11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
Z6	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(3,3,4,4,5,5,6,6,6- -nonafluoroheksylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
Z7	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9- -tridekafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p- -diol
Z8	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,8- -pentafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
Z9	11 p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
Z10	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12- -tridekafluorododecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p- -diol
Z11	11p-fluoro-7a-{5-[metylo-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11- -heptadekafluoroundecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3- -17p-diol
Z12	11p-fluoro-7a-{5-[metylo- -(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14- -heptadekafluorotetradecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno- -3,17p-diol

PL 207 955 B1 cd. tabeli 5

1	2	3	4
Z13	11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-tridekafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3-17e-diol
Z14	11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on		+58,2°
Z15	11 β-fluoro-3-metoksy-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol		+39,2°
Z16	11 β-fluoro-3-metoksy-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-17-on		+55,9°
Z17	17e-acetyloksy-11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol		+21,0°
Z18	11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3-(2-tetrahydropiranoiloksy)-17-on		+66,1°
Z19	3-t-butanoiloksy-11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10- -nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol		+31,2°
Z20	3-acetyloksy-11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol		+33°
Z21	11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,9- -nonafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol
Z22	11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,11,11,11-nonafluoroundecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol
Z23	11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9- -heptafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3-17e-diol	125,0
Z24	11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9- -heptafluorononylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on		+70,2°
Z25	11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,8- -heptafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on		+71,6°
Z26	11β-fluoro-7α-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,8- -heptafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3-17e-diol	112,8	+42,6°
Z27	11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on		+56,2°
Z28	11 β-fluoro-7α-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol	104	+34,9°
Z29	11 e-fluoro-7u-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undekafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on		+64,6°
Z30	11 e-fluoro-7u-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10undekafluorodecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol	94-96	+36,8°
Z31	11e-fluoro-7u-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,8- -nonafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on
Z32	11e-fluoro-7u-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,8- -nonafluorooktylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3-17e-diol
Z33	11 e>-fluoro-7«-{5-[metylo-(9,9,10,10,11,11,11-heptafluoroundecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on
Z34	11 e>-fluoro-7«-{5-[metylo-(9,9,10,10,11,11,11-heptafluoroundecylo)amino]pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol

¹⁾ [α]ο w chloroformie

Claims

1. 17a-Alkilo-17e-oksy-estratrieny o ogólnym wzorze I w którym

Hal oznacza atom fluoru albo atom chloru, przy czym podstawnik ten związany jest w pozycji 11β podstawowego szkieletu estratrienu,

R³ oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkanoilową, albo cykliczną grupę C3-C7-eterową z jednym atomem tlenu,

R^17' oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową albo C1-C4-alkanoilową.

R¹⁷ oznacza grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkinylową oraz przynajmniej częściowo fluorowaną grupę alkilową, przy czym grupa R^17'-O- związana jest w pozycji 17β, a R^17'' w pozycji 17a podstawowego szkieletu estratrienu, oraz

SK oznacza ugrupowanie U-V-W-X-Y-Z-E, przy czym ugrupowanie to poprzez U związane jest ze szkieletem estratrienu w pozycji 7a, w którym U oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C13-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, albo grupę A-B, w której A związane jest z podstawowym szkieletem estratrienu i oznacza związaną poprzez grupę -CH2- z podstawowym szkieletem estratrienu grupę benzylidenową, fenylenową albo związaną poprzez grupę alkilową z podstawowym szkieletem estratrienu grupę C1-C3-alkiloarylową, a B oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C13-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, i przy czym A i B mogą też być związane ze sobą poprzez atom O, w którym dalej V oznacza grupę CH2- albo C(O)-, w którym dalej W oznacza grupę N(R⁶)-, albo pierścień azolidynylenu, gdzie pierścień azolidynylenu obejmuje przynajmniej jeden atom C ugrupowania X, i w której R⁶ oznacza atom wodoru albo grupę CH2-R⁷ albo C(O)-R⁷, w której R⁷ może oznaczać

a) atom wodoru albo

c) niepodstawioną albo podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, lub

d) niepodstawioną albo podstawioną grupę C3-C10-cykloalkilową, lub

e) niepodstawioną albo podstawioną grupę C4-C15-cykloalkiloalkilową, lub

f) niepodstawioną albo podstawioną grupę C7-C20-aralkilową, lub

g) niepodstawioną albo podstawioną grupę heteroarylo-C1-C6-alkilową, lub

h) niepodstawioną albo podstawioną grupę aminoalkilową albo grupę bifenylową, w którym dalej X oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C12-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, w którym dalej Y może oznaczać bezpośrednie wiązanie pomiędzy X i Z, albo może mieć następujące znaczenie:

a) oznacza grupę R¹¹ lub O-R¹¹, gdzie R¹¹ oznacza

i) prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C5-alkilenową, -alkenylenową lub -alkinylenową, albo

PL 207 955 B1 ii) niepodstawioną albo podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, albo iii) niepodstawioną albo podstawioną grupę C3-C10-cykloalkilową, albo iv) niepodstawioną albo podstawioną grupę C4-C15-cykloalkiloalkilową, albo

v) niepodstawioną albo podstawioną grupę C7-C20-aralkilową, albo vi) niepodstawioną albo podstawioną grupę heteroarylo-C1-C6-alkilową, albo

b) oznacza grupę CH=CF, albo

c) oznacza grupę HN-C(O)-NH-R¹², gdzie R¹² oznacza niepodstawioną albo podstawioną grupę arylenową i gdzie R¹² jest związany z Z, i w którym dalej Z oznacza bezpośrednie wiązanie pomiędzy Y i E, albo prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C9-alkilenową, -alkenylenową albo -alkinylenową, która może być częściowo lub całkowicie fluorowana, i w którym dalej E oznacza grupę CF3 albo przynajmniej częściowo fluorowaną grupę arylową, oraz farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i estry tych związków.

2. Estratrieny według zastrz. 1, znamienne tym, że R³ oznacza atom wodoru, grupę CH3, CH3CO, lub C5H10O.

3. Estratrieny według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R^17' oznacza atom wodoru, grupę CH3 albo CH3CO, a R¹⁷ oznacza grupę metylową, etynylowa albo trifluorometylową.

4. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że Hal oznacza atom fluoru.

5. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-4, znamienne tym, że U oznacza grupę (CH2)p, w której p oznacza liczbę całkowitą 2-10.

6. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że p oznacza 4.

7. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że V oznacza grupę CH2.

8. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że W oznacza grupę N(R⁶), w której R⁶ oznacza atom wodoru lub rodnik C1-C3-alkilowy.

9. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-8, znamienne tym, że R⁶ oznacza grupę metylową.

10. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-9, znamienne tym, że X oznacza grupę (CH2)q, w której q oznacza zero albo liczbę całkowitą 1-12.

11. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-10, znamienne tym, że Y oznacza bezpośrednie wiązanie pomiędzy X i Z.

12. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-11, znamienne tym, że Z oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C7-alkilenową, która jest przynajmniej częściowo fluorowana.

13. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-12, znamienne tym, że E oznacza grupę CF3 albo grupę pentafluorofenylową.

14. Estratrieny według jednego z zastrz. 1-13, znamienne tym, że grupa Z-E oznacza grupę C2F5, C3F7, C4F9 lub C6F5.

15. Estratrieny według zastrz. 1, znamienne tym, że są nimi

11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,9-pentafluorononylo)amino]-pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,

11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]-pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,

11 e-fluoro-7a-(5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,9-heptafluorononylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol,

17a-etynylo-11e-fluoro-3-(2-tetrahydropiranoiloksy)-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-estra-1,3,5(10)-trien-17e-ol,

11 e-fluoro-3-(2-tetrahydropiranylo}csy)-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trien-17e-ol,

11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecylo)amino]-pentylo}-17a-trifluorometyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,

11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,1,1,8,8,8-heptafluorooktylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,

11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(8,8,9,9,10,10,10-heptafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,

11 e-fluoro-7a-{5-[metylo-(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undekafluorodecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,

PL 207 955 B1

11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluorooktylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,

11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,11,11,11-heptafluoroundecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,

11e-fluoro-7a-{5-[metylo-(9,9,10,10,10-pentafluoiOdecylo)amino]pentylo}-17a-metyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol.

16. Zastosowanie 17a-alkilo-17e-oksy-estratrienów o ogólnym wzorze I, określonych w jednym z zastrz. 1-15, do wytwarzania leków.

17. Preparaty farmaceutyczne z przynajmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienne tym, że zawierają przynajmniej jeden 17a-alkilo-17e-oksy-estratrien o ogólnym wzorze I, określony w jednym z zastrz. 1-15.