HU221482B - New 19-nor steroids, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and intermediates - Google Patents

New 19-nor steroids, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and intermediates Download PDF

Info

Publication number
HU221482B
HU221482B HU9402134A HU9402134A HU221482B HU 221482 B HU221482 B HU 221482B HU 9402134 A HU9402134 A HU 9402134A HU 9402134 A HU9402134 A HU 9402134A HU 221482 B HU221482 B HU 221482B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
phenyl
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9402134A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT68068A (en
HU9402134D0 (en
Inventor
Andre Claussner
Francois Nique
Jean-Georges Teutsch
De Velde Patrick Van
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of HU9402134D0 publication Critical patent/HU9402134D0/hu
Publication of HUT68068A publication Critical patent/HUT68068A/hu
Publication of HU221482B publication Critical patent/HU221482B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R17 és R’17jelentése a 17-es helyzetű szénatommal együtt oxocsoport, vagyR17+R’17 együtt oxim-, hidrazino- vagy metiléncso- portot jelent, vagyR17 jelentése hidroxilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport vagy 2–5szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy NaOCO– (CH2)2–CO–O– képletűcsoport, és R’17 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, vagyalkinilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil- vagyalkanoilcsoport, R16 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagyalkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2, X jelentése metiléncsoport,fenilén- vagy oxi-fenilén-csoport, Y jelentése adott esetben a láncbanoxigénatommal megszakított alkiléncsoport vagy alkinilcsoport, és Zjelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, fenil- vagyheterociklusos csoport. A találmány tárgyköréhez tartoznak továbbá afenti vegyületek előállítási eljárása, a hatóanyagként e vegyületekettar- talmazó gyógyászati készítmények, valamint a (II) és (V)általános képletű vegyületek mint intermedierek. Az (I) általánosképletű vegyületek antiösztrogén aktivitást és burjánzást gátlótulajdonságokat mutatnak, így a termékenység szabályozására, valaminthormonfüggő rákos megbetegedések (például emlőrák és annak áttételei)kezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány 19-nor-szteroidokra, valamint ezen vegyületek előállítására, továbbá hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti új vegyületek a 11-es helyzetben tiokarbonáttal helyettesített láncot tartalmaznak.
Az EP 0384 842 dokumentum olyan 19-norszteroidokat ismertet, amelyek a 11 β-helyzetben amidből vagy karbamátból származtatott helyettesítővel szubsztituált csoportot tartalmaznak. Beszámoltak olyan ösztradiolszármazékokról, amelyek a szteroid Ιΐβ-helyzetében 2-fluor-etil-csoportot tartalmaznak [J. Med. Chem., 33 (12), 3155-3160 (1990)].
A találmány (I) általános képletű vegyületek és addíciós sóik, amely képletben
R17 és R’17 jelentése a 17-es helyzetű szénatommal együtt oxocsoport, vagy R17+R’17 együtt oxim-, hidrazino- vagy metiléncsoportot jelent, vagy
R17 jelentése hidroxilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy NaOCO-(CH2)2-CO-O- képletű csoport, és
R’17 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,
R,6jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0, 1 vagy 2,
X jelentése metiléncsoport, fenilén- vagy oxi-l,4-fenilén-csoport, ahol az oxigén szabad vegyértéke az Y csoporthoz kapcsolódik,
Y jelentése 1-12 szénatomos, adott esetben a láncban egy oxigénatommal megszakított alkiléncsoport vagy 3-8 szénatomos alkiléncsoport, és
Z jelentése 1-8 szénatomos, adott esetben halogénatommal többszörösen helyettesített alkilcsoport,
1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal többszörösen helyettesített fenilcsoporttal vagy halogénatommal többszörösen és CF3 képletű csoporttal helyettesített fenilcsoporttal egyszeresen van helyettesítve, vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal egyszeresen és halogénatommal többszörösen helyettesített fenilcsoport vagy (a) - amelyben alkil jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - vagy (b) amelyben q értéke 1, 2 vagy 3 - általános képletű csoport vagy (c), (d), (e), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s) vagy (t) képletű csoport.
A leírásban a halogénatom kifejezésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. A pszeudohalogén kifejezést a kémiában szokásos értelemben használjuk. [A. B. Angus és munkatársai: Chem. and Ind., 1955, 564-5; E. Behrend és munkatársai: J. Fluorine Chem. 4 (1), 83-98 (1974); J. Alexander és munkatársai: Ann. Rep. Inorg. Gén. Syn. 1, 258-273 (1973)].
Alkilcsoporton a következő csoportok valamelyikét értjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, n-pentil-, η-hexil-, 2-metil-pentil-, 2,3-dimetil-butil-, nheptil-, 2-metil-hexil-, 2,2-dimetil-pentil-, 3,3-dimetilpentil-, 3-etil-pentil-, η-oktil-, 2,2-dimetil-hexil-, 3,3dimetil-hexil- és 3-metil-3-etil-pentil-csoport. Az alkilcsoportok előnyös változata a metilcsoport.
Ha R3 jelentése cikloalkilcsoport, az lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport. A cikloalkilcsoport előnyösen ciklopentilcsoport.
Az alkenilcsoport jelentése lehet vinil-, propenil-, izopropenil-, allil-, 2-metil-allil-, butenil- vagy izobutenilcsoport. Előnyös a vinil- vagy propenilcsoport.
Alkinilcsoporton többek között etinil-, propinil-, propargil-, butinil- vagy izobutinilcsoportot értünk. Előnyös az etinil- vagy propinilcsoport.
Ha R16 jelentése halogénatom, az lehet bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom. Közülük előnyös a brómatom.
Y jelentésében az alkiléncsoport lehet metilén-, etilén-, propilén-, izopropilén-, butilén-, izobutilén- vagy terc-butilén-, n-pentilén-, η-hexilén-, 2-metil-pentilén-, 2,3-dimetil-butilén-, η-heptilén-, 2-metil-hexilén-, 2,2dimetil-pentilén-, 3,3-dimetil-pentilén-, 3-etil-pentilén-, η-oktilén-, 2,2-dimetil-hexilén-, 3,3 dimetil-hexilén-, 3-metil-3-etil-pentilén-, nonilén-, 2,4-dimetilheptilén-, η-decilén-, n-undecilén- vagy n-dodeciléncsoport, előnyösen n-pentilén-, n-hexilén-, η-heptilén-, noktilén- vagy n-noniléncsoport.
Az Y jelentésében szereplő alkiléncsoport szénláncát egy oxigénatom megszakíthatja, így az lehet oxidietilén-csoport.
A Z jelentésében szereplő alkilcsoport lehet a fentiekben megadott valamely csoport, előnyösen propil-, butil-, vagy n-pentilcsoport.
A találmány természetszerűleg kiterjed az (I) általános képletű vegyületek addíciós sóira is, többek között - ha az (I) általános képletű vegyületek aminocsoportot tartalmaznak - a következő savakkal alkotott sókra: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, proionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxálsav, aszparaginsav, alkánszulfonsav, így metán- vagy etánszulfonsav, aromás szulfonsav, így benzol- vagy p-toluolszulfonsav és aromás karbonsav - vagy ha az (I) általános képletű vegyületek savas karakterű csoportot tartalmaznak - az alkáli- vagy alkáliföldfémekkel vagy adott esetben helyettesített ammóniával alkotott addíciós sókra.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol R3 és R16 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amely képletben m értéke 1, továbbá azok, ahol m értéke 2.
A találmány szerinti vegyületek közül említésre érdemesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amely képletben R17 jelentése hidroxilcsoport, és R’17 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen azok az (I) általános képletű vegyületek emelendők ki, amelyek képletében X jelentése metiléncsoport, és Y jelentése 7-9 szénatomos alkiléncsoport, továbbá azok a vegyületek, ahol X jelentése feniléncsoport, és Y jelentése 3-8 szénatomos, alkinilcsoport, valamint azok a
HU 221 482 Bl vegyületek, ahol X jelentése oxi-l,4-fenilén-csoport, és Y jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport, amelyet adott esetben egy oxigénatom szakít meg. Ha X jelentése oxi-l,4-fenilén-csoport, akkor Y előnyösen 5 vagy 6 szénatomot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületek között különösen azok az (I) általános képletű vegyületek említendők, amelyekben
Z jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos trifluor-alkil-csoport, 4 vagy 5 szénatomos pentafluor-alkil-csoport, 4 szénatomos nonafluor-alkil-csoport, helyettesített fenilcsoportot tartalmazó csoport, amely lehet (a) általános képletű csoport, amely képletben „alkil” jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; (b) általános képletű csoport, amely képletben q értéke 1, 2 vagy 3; (c) vagy (d) képletű csoport, (e), (g), (h), (i) vagy (j) képletű, 5 tagú heterogyűrűt tartalmazó csoport, (k), (1), (m), (n), (o) vagy (p) képletű, 6 tagú heterogyűrűt tartalmazó csoport, vagy (q), (r), (s) vagy (t) képletű, két kondenzált gyűrűt tartalmazó heterociklusos csoport.
A Z szubsztituens előnyös jelentései között említhetjük a pentil- és pentafluor-alkil-csoportot, különösen pedig a pentafluor-propil-, pentafluor-butil- vagy pentafluor-pentil-csoportot.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közül említhetjük a következőket, amelyek előállítását a leírás további részében ismertetjük:
β- {8- [(2-piridini 1-metil)-tio]-okt il} -ösztra-1,3,5(10)trién-3,173-diol,
11β-[4-{3-[(1-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-l-propinil} -feml]-ösztra-1,3,5 (10)-tr ién- 3,17 β-diol, l^-[4-{5-[(2-furanil-metil)-tio]-pentil-oxi}-fenil]ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol, l^-[4-{5-[(2-piridinil-metil)-szulfinil]-pentil-oxi]-fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol, β-[4- {5-[(3-piridinil-metil)-szulfinil]-pentil-oxi} -fenil]-ösztra- 1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol,
11β-[4-{6-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfínil]-hexil-oxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β^ίο1,
11β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonil]pentil-oxi]-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,^i-diol, liP-[4-{5-(pentil-szulfonil)-pentil-oxi}-fenil]-ösztra1,3,5(10)-ίΓίέη-3,17β-ώο1, l^-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonil]pentil-oxi} -fenil] -17a-metil-ösztra-1,3,5(10)-trién3,17β-ώο1.
A találmány továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - amely képletben Rt7 és R’i7 jelentése a 17-es helyzetű szénatommal együtt oxocsoport, vagy R]7+R’i7 együtt oxim-, hidrazino- vagy metiléncsoportot jelent, vagy
Rí 7 jelentése hidroxilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy NaOCO-(CH2)2-CO-O- képletű csoport, és
R’i? jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,
Ri6 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0,1 vagy 2,
X jelentése metiléncsoport, fenilén- vagy oxi-l,4-fenilén-csoport, ahol az oxigén szabad vegyértéke az Y csoporthoz kapcsolódik,
Y jelentése 1-12 szénatomos, adott esetben a láncban egy oxigénatommal megszakított alkiléncsoport vagy 3-8 szénatomos alkiléncsoport, és
Z jelentése 1-8 szénatomos, adott esetben halogénatommal többszörösen helyettesített alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal többszörösen helyettesített fenilcsoporttal vagy halogénatommal többszörösen és CF3 képletű csoporttal helyettesített fenilcsoporttal egyszeresen van helyettesítve, vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal egyszeresen és halogénatommal többszörösen helyettesített fenilcsoport vagy (a) - amelyben alkil jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - vagy (b) amelyben q értéke 1, 2 vagy 3 - általános képletű csoport vagy (c), (d), (e), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s) vagy (t) képletű csoport.
Az eljárás során
a) egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben
R17a és R’17a jelentése a fentiekben megadott, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek,
X és Y jelentése a fentiekben megadott,
R’3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, és hal jelentése halogénatom vagy pszeudohalogén csoport, így tozilátcsoport - egy (III) általános képletű merkaptánnal vagy annak sójával reagáltatunk
Za-SH (III)
- amely képletben Za jelentése megegyezik Z fentiekben megadott jelentésével, ahol az adott estben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek -, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - amely képletben
R17a és R’17a jelentése megegyezik R17 és R’l7 fentiekben megadott jelentésével, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek,
X és Y jelentése a fentiekben megadott,
R’3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, és
W jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport - egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatunk
Za-hal’ (VI)
- amely képletben Za jelentése megegyezik Z fentiekben megadott jelentésével, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek, és hal’ jelentése reakcióképes csoport, így halogénatom vagy pszeudohalogén csoport, így mezilát- vagy tozi3
HU 221 482 Bl látcsoport - bázis jelenlétében, majd adott esetben a védőcsoportokat alkalmas reagenssel eltávolítva az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (IA) általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben a kapott (IA) általános képletű vegyületet (tetszőleges sorrendben) a következő reakció(k)nak vetjük alá:
i) a kénatomot szulfoxiddá vagy szulfonná oxidáljuk, ii) az R17 jelentésében álló hidroxilcsoportot
NaOCO-(CH2)2-COO képletű csoporttá vagy
2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttá alakítjuk, iii) a 3-as helyzetben lévő hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesítjük, iv) az R17 és R’17 által együtt alkotott oxocsoportot β-ΟΗ és -CH3 csoporttá reagáltatjuk,
v) az R17 és R’17 által együtt alkotott oxocsoportot HO-CH2- képletű csoportra és hidrogénatomra cseréljük, vi) az R17 és R’17 által együtt alkotott oxocsoportot oxim-, hidrazino- vagy metiléncsoporttá alakítjuk, vii) a 16-os helyzetben 1-6 szénatomos alkilezést folytatunk le a 3-OH csoport védése mellett, majd a tetra-hidropiranil-védőcsoportot eltávolítjuk, viii) a 3,17-diacetátot 17-acetáttá alakítjuk, ix) a 16-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot halogénatomra cseréljük, vagy
x) savval vagy bázissal addíciós sót képezünk.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (IA) általános képletű vegyületet - amely képletben hal jelentése többek között klóratom, brómatom vagy tozilátcsoport, 0R3 jelentése hidroxilcsoport, amely adott esetben acetil-, tercier butil- vagy tetrahidropiranilcsoporttal védett, és az R17a, R’17a szubsztituensek adott esetben szokásos módon védett reakcióképes csoportokat tartalmaznak - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az utóbbit előnyösen nátrium-karbonát, nátrium-metilát vagy -etilát és hasonlók addíciója útján kapott só alakjában használjuk, továbbá a reakciót semleges oldószerben, így metanolban, dimetilformamidban, hexametil-foszfor-triamidban (HMPT) vagy acetonitrilben (CH3CN) folytatjuk le, amelynek során az oldószereket tisztán vagy egymással alkotott elegyeik formájában használhatjuk, megközelítőleg 50 °C hőmérsékleten vagy reflux körülmények között, szükség esetén nátrium-jodid vagy hasonló reagensek jelenlétében, majd kívánt esetben a kapott vegyületben a reaktív csoportok védőcsoportjait szokásos reagensekkel eltávolítjuk.
Az R’3 védőcsoport jelentéseinek megfelelően az (IA) általános képletű vegyületek jelenthetnek (I) általános képletű vegyületeket.
A reakcióképes csoportokat, így az amino- vagy hidroxilcsoportokat a szerves kémiában, különösen a peptidkémiában szokásos védőcsoportokkal védhetjük. E csoportok, valamint a megfelelő eltávolítási eljárások nem teljes felsorolása megtalálható a 2 499 995 számú francia szabadalmi leírásban, amelynek tartalmát hivatkozásunk útján beépítjük a leírásba. Többek között megemlíthetjük a tetrahidropiranil- vagy tritilcsoportot.
A találmány szerinti előnyös megoldásban alkalmazhatunk olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek a Ιΐβ-helyzetben láncvégi halogénatomot vagy pszeudohalogént, így -0-S02-0-CH3 általános képletű csoportot - amely képletben Φ jelentése feniléncsoport - tartalmazó láncot tartalmaznak, amint azt a következő példákban szemléltetjük, használhatunk továbbá az alábbi kísérleti részben tárgyalt (II) általános képletű vegyületeket is. Szemléltető jellegű felsorolásként megemlíthetők a 2-merkapto-benzoesav metil-észtere, íurfuril-merkaptán, 2-tiazolin-2-tiol, 2merkapto-tiazol, 2-merkapto-l-metil-imidazol, 1-metil-5-merkapto-l,3,4-tiazol, l-metil-5-merkapto1,2,3,4-tetrazol, 2-piridin-metán-tiol, 4,6-diamino-pirimidin-3-tiol, 2,3,5,6-tetraklór-piridin-4-tiol, 2-merkapto-benzotiazol, 7-trifluor-metil-4-kinolin-tiol és
4,4,5,5,5-pentafluor-pentán-tiol.
Ha az (IA) általános képletű vegyület védett reakcióképes csoportokat tartalmaz, a megfelelő, védőcsoportok nélküli vegyületet szokásos szerek, így elszappanosításhoz használt reagensek, többek között alkoholos közegben lévő kalcium-hidroxid vagy hidrolizálószer, így sósav alkalmazása útján kapjuk. A 2 499 995 számú francia szabadalmi leírás a védőcsoportok lehasítására alkalmazható eljárásokat is ismerteti.
Ha az (IA) általános képletű vegyület a 17-es helyzetben oxocsoportot tartalmaz,
- a megfelelő hidroxilezett 17β-vegyületet előállíthatjuk redukálószert, többek között semleges oldószerben, így metanolban lévő nátrium-bór-hidridet használva,
- a megfelelő, az R’17 szubsztituensként adott esetben helyettesített alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot tartalmazó vegyületet (IV) általános képletű vegyület, így lítiumkomplex addíciója útján állítjuk elő az 57 115 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon,
- a megfelelő, a 17-es helyzetben oximcsoportot tartalmazó vegyületet só, így hidroklorid alakjában lévő hidroxil-amin hatására gyenge bázis jelenlétében alkoholban reflux hőmérsékleten kapjuk,
- a megfelelő, a 17-es helyzetben hidrazonocsoportot tartalmazó vegyületet hidrazinszármazékkal, különösen hidrazin-hidráttal sav, így para-toluolszulfonsav jelenlétében lefolytatott reakcióban állítjuk elő,
- a megfelelő, a 17-es helyzetben metiléncsoportot tartalmazó vegyületet Wittig-reakció útján, így lúgos közegben metil-trifenil-foszfónium-bromiddal állítjuk elő.
Ha az (IA) általános képletű vegyület 3-as vagy 17es helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz, a megfelelő 3 vagy 17β helyzetű alkanoil-oxi-vegyületet szelektív acilezőszerrel, így piridinben lévő ecetsavanhidriddel állítjuk elő.
Ha az (IA) általános képletű vegyület etiléncsoportot tartalmaz, a megfelelő, vinilcsoportot tartalmazó vegyületet a megfelelő telített vegyületet részleges vagy teljes redukálását biztosító reagens használata útján állítjuk elő. Részleges redukálás esetén hidrogént használunk aktivált csontszénre vagy bárium-szulfátra felvitt
HU 221 482 Bl palládium és adott esetben bázis, így piridin vagy kinolin jelenlétében, míg teljes redukálás esetén palládiumhidroxidot alkalmazunk.
A 16-os helyzetben alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket többek között előállíthatjuk lítiumkomplex jelenlétében alkil-halogenidet, így metil-jodidot vagy etil-jodidot használva.
A 16-os helyzetben halogénatomot tartalmazó vegyületet előállíthatunk többek között savas közegben, különösen ecetsavban brómot vagy pedig halogénezőszert, így N-bróm- vagy N-klór-szukcinimidet vagy Nbróm- vagy N-klór-acetamidot vagy terc-butil-hipokloridot használva.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m értéke 1, az (IA) általános képletű vegyületeket reagáltathatjuk szulfoxidálószerrel, így nátrium-metaperjodáttal vagy m-klór-perbenzoesawal, olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására viszont, ahol m értéke 2, szulfonálószerrel, így perftálsavval vagy mklór-perbenzoesavval végzünk reakciót.
A találmány szerinti eljárás b) változatának megfelelően az (IA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - amely képletben W jelentése - ha alkanoilcsoport - többek között acetil-, propionil- vagy butirilcsoport lehet; OR’3 jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport, ahol a védőcsoport többek között acetil-, tercier-butil- vagy tetrahidropiranilcsoport lehet; az R17a és R’17a jelentésében adott esetben szereplő reakcióképes csoportokat adott esetben szokásos módon védjük - egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával, így hidrokloridjával reagáltatjuk, ahol a reakciót oldószerben, így metanolban vagy dimetil-formamidban folytatjuk le, ahol az oldószert adott esetben közelítőleg 50 °C hőmérsékletre melegítjük, vagy visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, és a reakciót bázis, így nátrium-metilát vagy tömény nátrium-karbonát jelenlétében folytatjuk le.
A találmány egyik előnyös változatában a Ιΐβ-helyzetben láncvégi tiol- vagy tio-acetil-csoportot tartalmazó láncot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket és a kísérleti részben említett (VI) általános képletű vegyületeket használunk.
A (VI) általános képletű vegyületek között említhetők: 3-klór-metil-piridin, 4-klór-metil-piridin, 6-(klórmetil)-uracil, 2-klór-metil-benzimidazol, 7-(2-klóretilj-teoflllin és az utóbbi addíciós sói, így hidrokloridja vagy jód-pentán, vagy mezilát-, tozilát- vagy pentafluor-pentil-halogenid vagy trifluor-butil, előnyösen
4.4.5.5.5- pentafluor-jód-pentán, 4,4,4-trifluor-jód-bután, amint azt a következő példákban szemléltetjük.
A 4,4,5,5,5-pentafluor-jód-pentánt, amelynek előállítását a kísérleti részben ismertetjük, a megfelelő alkohol, a 4,4,5,5,5-fluor-pentanol jódozása útján kapjuk, ahol az alkoholt többek között előállíthatjuk az irodalomban ismertetett megfelelő, részlegesen telítetlen
4.4.5.5.5- pentafluor-2-pentén-l-olból [T. Kitazume és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 107, 5186-5191 (1985)] katalizátor, így metanolban lévő Raney-nikkel vagy etanolban lévő platina-oxid jelenlétében lefolytatott hidrogénezés útján.
A fenti telített alkohol köztiterméket az irodalomból ismert eljárással [N. O. Brace: Journal of Fluorine Chemistry 20, 313-327 (1982)] is előállíthatjuk, amelynek során a kiindulási vegyületként használt jód-pentafluoretánt nyomás alatt allil-alkohollal kondenzáljuk katalizátor, így azo-izobutironitril (AIBN), etanolban lévő Raney-nikkel, hexánban lévő tetrakisz(trifenil-foszfmo)palládium vagy metanolban lévő ón- és ezüst-acetát jelenlétében, ennek során 2-jód-4,4,5,5,5-pentafluorpentanolt kapunk, amit többek között hidrogénnel, metanolban lévő, 10 tömeg% magnézium-oxidot tartalmazó palládium vagy etanolban lévő Raney-nikkel jelenlétében vagy azo-izobutironitril jelenlétében tributil-ón-hidriddel lefolytatott reakció útján hidrogénezünk.
A találmány szerinti eljárásváltozattal kapott (IA) általános képletű vegyületekkel az (I) általános képletű vegyületek előállítására szükség esetén lefolytatjuk az előzőekben ismertetett reakciók valamelyikét.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznos gyógyászati tulajdonságokat mutatnak. A termékek hormonreceptorokra gyakorolt hatásának tanulmányozása útján felismertük, hogy azok különösképpen számottevő antiösztrogén aktivitást és burjánzást gátló tulajdonságokat mutatnak, amint az alábbiakban ismertetett vizsgálati eredmények igazolják. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül megtermékenyítést gátló hatást is mutatnak.
Ezek a tulajdonságok az (I) általános képletű vegyületeket hasznossá teszik a termékenység szabályozásában, így az anovulációs sterilitás bizonyos formáiban, többek között fogamzásgátló és különösen közösülés utáni tabletta által biztosított születésszabályozásban, valamint hormonfüggő rákos megbetegedések, így emlőrák és annak áttételei kezelésében, továbbá a mell jóindulatú daganatainak kezelésében.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek közül különösen alkalmas gyógyászati készítmények előállítására a példákban ismertetett következő vegyületek:
β- {8-[(2-piridinil-metil)-tio]-oktil} -ösztra-1,3,5(10)Ιπέη-3,17β-άίο1,
11β-[4-{3-[(1 -metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-lpropinil} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol, l^-[4-{5-[(2-furanil-metil)-tio]-pentil-oxi}-fenil]ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,17 β-di ol, llp-[4-{5-[(2-piridinil-metil)-szulfmil]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-1,3,5 (10)-trién-3,17 β-diol, l^-[4-{5-[(3-piridinil-metil)-szulfmil]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol,
11β-[4-{6-[4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfinil]-hexil-oxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol, l^-{4-{5-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonilpentil-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,^-diol, β-[4- {5-[(pentil-szulfonil)-pentil-oxiJ-f'enil} -ösztra1,3,5(10)-trién-3,17β-όίο1,
11β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonil]pentil-oxi} -fenil]-17a-metil-ösztra-l ,3,5( 10)-trién3,17β-όίο1.
A hasznos dózis a kezelendő betegség és a beadási mód függvényében változhat; felnőtt esetén orális beadásnál a napi dózis 1 és 100 mg között lehet.
HU 221 482 Bl
A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy fenti vegyületet tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk az emésztőrendszeren keresztül, parenterálian vagy lokálisan, így perkután módon. Ezek a hatóanyagok rendelhetők tabletták vagy cukorbevonatú drazsék, kapszulák, granulátum, kúpok, pesszárium, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, gélek, mikrogyöngyök, implantátumok és impregnált tapaszok alakjában, amelyeket szokásos módon állíthatunk elő.
A hatóanyago(ka)t bevihetjük az ilyen típusú gyógyászati készítményekben szokásosan használt kötőanyagokba, amelyek lehetnek talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaó vaj, vizes vagy nemvizes hordozók, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffinszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló, emulgeáló vagy konzerváló hatású szerek.
A (II) vagy (V) általános képletű köztitermékek egy része új vegyületet, ezért a találmány az előzőekben meghatározott (II) és (V) általános képletű vegyületekre is vonatkozik.
A fenti (II) általános képletű új köztitermékeket előállíthatjuk az alábbiakban ismertetett példa szerinti eljárással.
A (II) általános képletű vegyületeket általános értelemben véve a következő eljárással állíthatjuk elő:
egy (VII) általános képletű vegyületet - amely képletben R17a és R’17a jelentése a fenti, L jelentése metiléncsoporton vagy feniléncsoporton keresztül a szteroidgyűrűhöz kapcsolódó 2-19 szénatomos alifás lánc a) ha L jelentése alifás lánc, az alkoholos hidroxilcsoportot aktiváló szerrel, így piridinben lévő tozil-kloriddal vagy trifenil-foszfín jelenlétében semleges oldószerben lévő, halogénatomot leadó szerrel, így szén-tetrakloriddal, vagy szén-tetrabromiddal érintkeztetjük, vagy
b) ha L jelentése feniléncsoport, bázis jelenlétében (VIII) általános képletű halogénezett vegyülettel érintkeztetjük,
Br-Y-hal (VIII)
- amely képletben Y jelentése a fenti, és hal jelentése halogénatom - és olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése metiléncsoport, illetve oxi-1,4-feniléncsoport, az a) és b) lépésben kapott vegyületet aromatizáló szerrel, így metanolban vagy acetil-bromid és ecetsavanhidrid elegyében lévő, magnézium-oxidra felvitt palládium-hidroxiddal érintkeztetjük, vagy egy az előzőekben meghatározott (VII) általános képletű vegyületet a fenti aromatizáló reakciónak vetünk alá, majd az előzőekben tárgyalt a) vagy b) reakciólépést folytatjuk le, vagy olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése feniléncsoport, és Y egy etinilcsoporton keresztül közvetlenül X-hez kapcsolódik, egy (IX) általános képletű vegyületet - amely képletben R’3, R17a és R’17a jelentése a fenti, X’ jelentése feniléncsoport, és Y’ jelentése megegyezik Y fenti jelentésével, ahol az az X jelentésében szereplő feniléncsoporthoz kapcsolva 2 szénatommal kevesebbet tartalmaz - az alkoholos hidroxilcsoportot aktiváló szert, így semleges oldószerben trifenil-foszfín jelenlétében szén-tetraklorid vagy piridinben lévő tozil-klorid hatásának vetjük alá, majd a kapott termékben lévő hármas kötést kívánt esetben részlegesen vagy teljesen reagáltatjuk.
A találmány megvalósításához szükséges (VII) általános képletű vegyületek némelyike ismert vegyület. Ezek előállítását a 384 842 számú európai közrebocsátási irat 43. és 50. példája ismerteti, amely dokumentumot hivatkozásunk útján beépítjük a leírásba. A (VII) általános képletű új vegyületeket hasonló módon, így a fenti közrebocsátási iratban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárás lefolytatásához szükséges (IX) általános képletű vegyületeket ismert eljárások szerint állítjuk elő (X) általános képletű vegyületekből, amely képletben R’3, R17a, R’i7a és X’ jelentése a fenti.
(X) általános képletű vegyületekből kiindulva (IX) általános képletű vegyületeket úgy állítunk elő, hogy ha Y’ jelentése metiléncsoport - semleges oldószerben lévő butil- és lítium-klorid jelenlétében paraformaldehiddel reagáltatjuk, vagy - ha Y’ jelentése legalább 2 szénatomot tartalmazó alifás lánc - erős bázis jelenlétében Rp-O-Y’-Halj általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, amely képletben Halj jelentése halogénatom, és Rp jelentése alkoholos hidroxicsoport védőcsoportja. Ezeket az előállítási eljárásokat példákkal szemléltetjük.
Bizonyos (II) általános képletű vegyületeket, amely képletben hal jelentése halogénatom, közvetlenül is előállíthatunk erős bázis jelenlétében HaU-Y’-Hal, általános képletű halogenidet reagáltatva, amely képletben Halj és Hal2 jelentése halogénatom.
A (X) általános képletű vegyületeket többek között a 384 842 számú európai közrebocsátási irat ismertet, egyéb (X) általános képletű vegyületeket pedig előállíthatunk hasonló módon, így a fenti közrebocsátási irat 31. példájában ismertetett eljárást követve.
(V) általános képletű, előzőekben meghatározott új köztitermékeket az alábbiakban ismertetett módon állítunk elő.
Az (V) általános képletű vegyületeket általános értelemben véve előállíthatjuk a következő eljárással:
a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (II’) általános képletű vegyületeket - amely képletben hal jelentése klór- vagy brómatom olyan (V) általános képletű vegyület előállítására, ahol W jelentése acilcsoport, jódozó reagenssel, így semleges oldószerben, többek között acetonban vagy metil-etil-ketonban lévő nátrium-jodiddal kezelünk, ahol az oldószert adott esetben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd a kapott terméket (XI) általános képletű tiokarbonsav sójával reagáltatjuk,
R-CO-SH (XI) amely képletben R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
HU 221 482 Bl olyan (V) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben W jelentése hidrogénatom, az előzőekben említett (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott (XII) általános képletű diszulfidot amely képletben R3, X, Y, R17a és R’17a jelentése a fenti - redukálószerrel, így semleges oldószerben többek között vizes szerves oldószerben lévő tri-n-butil-foszfinnal reagáltatjuk.
A találmányt nem korlátozó következő példákon túl a találmány oltalmi körén belül kaphatunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, amely képletben R17 jelentése hidroxilcsoport, R’17 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, 1 vagy 2, valamint X, Y és Z jelentése az alábbi táblázatban adott, ahol Φ jelentése a fenti.
-X -Y -Z
Φ ~C=O(CH2)4 -(CH2)3-CF2-CF3
Φ -(CH2)„ -(CH2)3-CF2-CF3
ΦΟ -(CH2)4 -ch2 CF2-CF2-CF3
ΦΟ -(CH2)5 -ch2-cf2-cf2-cf3
ΦΟ -(CH2)7 -CH2-CF2CF,-CF,
1. példa lip-{8-[(2-Piridinil-metil)-tio]-oktil}-ösztra1,3,5(10)-trién-3,17β-diói előállítása
A lépés: 1 ip-(Acetil-oxi)-lip-[8-(acetil-oxi)oktil]-ösztra-4,9-dién-3-on előállítása
1,4 g (a 384 842 számú európai közrebocsátási irat 50. példája D lépésében ismertetetthez hasonló eljárással előállított) llp-(acetil-oxi)-lip-[8-(acetil-oxi)oktil]-ösztra-4,9-dién-3-on 10 cm3 piridinben készített oldatához 3,6 cm3 ecetsavhidridet és 95 mg 4(dimetil-amino)-piridint adunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 cm3 vizet és 5 cm3 metanolt adunk hozzá, a kapott elegyet 10 percen át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, ezután ammónium-klorid telített vizes oldatához öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően szárítjuk és - miután a piridint toluollal kihajtottuk - csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 1,61 g nyers terméket szilikagélen etil-acetát és ciklohexán 3:7 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során 1,28 g kívánt terméket gyűjtünk össze.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OO 1735 cm-1 diénon 1660-1605 cm-1
B lépés: lip-[8-(Acetil-oxi)-oktil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17 β-diol-diacetát előállítása
Az előző lépésben kapott termék 1,273 g-ját 1,3 cm3 ecetsavanhidridet és 0,65 cm3 acetil-bromidot tartalmazó 13 cm3 metilén-kloridban oldjuk, a kapott elegyet 10 percen át 0 °C hőmérsékleten, majd 1 óra 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd csepp vizet és 3 cm3 metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatához öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük, ennek során 1,387 g kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum:
OO 1740-1730 cm-1 aromások 1610-1590-1500 cm-1
C lépés: lip-[8-(Hidroxi-oktil)-ösztra-l,3,5-(10)trién-3,17 β-diol előállítása
Az előző lépésben kapott termék 1,377 g-jának 42 cm3 metanolban lévő oldatához lassan 20 cm3 2 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük Ezt követően 21,5 cm3 2 mol/1 koncentrációjú sósavoldatot adunk az elegyhez, az elegy egészét telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük, etilacetáttal extraháljuk, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük, A kapott 1,119 g kívánt terméket további feldolgozás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben.
D lépés: 11 P(8-Bróm-oktil)-ösztra-l,3,5(10)-trién3,17β-ύίο1 előállítása
Az előző lépésben kapott termék 1,107 g-jának 8,1 cm3 tetrahidrofuránt és 2,561 g szén-tetrabromidot tartalmazó 32,5 cm3 acetonitrilben lévő oldatához 40 °C-on cseppenként 2,88 g trifenil-foszfin 8,1 cm3 metilén-kloridban lévő oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 6,05 g terméket szilikagélen etil-acetát és ciklohexán 3:7 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 283 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum:
OH 3605 cm-1 aromások 1615-1600-1590-1500 cm 1
E lépés: 11 β-{8-[(2-Piridínil-metil)-tio]-oktil}ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
125 mg 2-(merkapto-metil)-piridin és nátrium-metilát 0,98 cm3, metanolban készített 51,3 mg/cm3 koncentrációjú oldatának elegyét 5 percen át keverjük, majd az előző lépésben kapott tennék 150 mg-jának 4 cm3 metanolban készített oldatát adjuk hozzá szobahőmérsékleten, majd 60 mg nátrium-jodid hozzáadása után a kapott elegyet 1 órán át visszacsepegtető hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hűtés után vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. Szilikagélen metilén-klorid és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyével, majd etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárás útján 224 mg terméket gyűjtünk össze.
IR-spektrum:
OH 3604-1616 cm'1 aromások 1598-1584 cm1 heterociklusosok 1571-1498 cm-1
HU 221 482 Bl
2. példa β - [4- {3-[(1 -Metil-1 H-imidazol-2-il)-tio]-l -propinil}-fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A lépés: 3-{4-[3-17P-bisz(Tetrahidro-2H-2-piranil- 5 oxi)-ösztra-1,3,5(10)-trién-11 β-il] - fenil} -prop-2-in-1 ol előállítása
0,1 cm3 klór-bután, 14 mg porított lítium, 540 mg (a 384 842 számú európai közrebocsátási irat 31. példája D lépésének B változata szerint előállított) 3,17β- 10 bisz(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-11 β-(4-εύηί1-ίεηί1ösztra-l,3,5(10)-trién és 2 cm3 tetrahidrofurán elegyét ultrahanggal kevert edényben keverjük, a keverést 30-35 °C hőmérsékleten 30 percen át folytatjuk, majd 29 mg paraformaldehid adagolása után a keverést 15 30-35 °C hőmérsékleten néhány percen át folytatjuk.
Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, mononátrium-foszfáttal megsavanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 613 mg 20 terméket szilikagélen ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 400 mg kívánt terméket kapunk (olvadáspont: 214 °C).
IR-spektrum: 25
C=CH
OH 3609 cmaromások 1607-1572-1555-1492 cm1
B lépés: 3-{4-[3-17β-5ί8ζ(Τε0η1^Γ0-2Η-2-ρίΓ3ηί1oxi)-l 1 β-[4-(3-Η0Γ-1-propinil)-fenil]-ösztra-l,3,5(10)- 30 trién előállítása
Az előző lépésben kapott termék 570 mg-ját, cm3 szén-tetrakloridot, 2 cm3 tetrahidrofuránt és 4 cm3 acetonitrilt, majd pedig részletekben hozzáadott 530 mg trifenil-foszfint tartalmazó oldatot 1 órán át szó- 35 bahőmérsékleten keverünk, majd 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 5 g szilikagél hozzáadása után az elegyet csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével 40 lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 370 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben nikolprizmán):
OH 3598 cm 1
C= 2268 (f)—2220 cm-' 45 aromások 1606-1560-1531-1506 cmC lépés: 3,^-bisz(Tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)lip-[4-{3-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-l-propinil} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién előállítása mg 2-merkapto-l-metil-imidazol 2 cm3 tetrahid- 50 rofúránban készített, 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 50 tömeg%-os olajos diszperzió alakjában 38 mg nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd az előző lépésben kapott termék 2 g-jának 2 cm3 tetrahidrofuránban 55 készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 óra időtartamú keverés után ammónium-klorid vizes oldatába öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, ezt követően szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményít- 60 jük. A kapott terméket szilikagélen etil-acetát és ciklohexán 2:8 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 180 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben nikolprizmán):
OH
C=C aromások+ heterogyűrűk
3600 cm-1 2218 cm1608-1582-1506 cm' (komplex)
D lépés: l^-[4-{3-[(l-Metil-lH-imidazol-2-il)tio]-1 -propinil} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol előállítása
143 mg előző lépésben előállított termék, 2 cm3 etanol és 2 cm3 2 mol/1 koncentrációjú sósav elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet részleges betöményítése után etil-acetáttal extraháljuk, majd csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A maradékot szilikagélen ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 96 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben nikolprizmán):
OH 3608 cm-1 + másodlagos értékek
C=C 2210 cm-1 aromás heterogyűrűk 1583-1554-1505 cm1
3. példa β-[4- {5-[(2-Furanil-metil)-tio]-pentil-oxi} -fenilj-ösztra- 1,3,5(10)-trién-3,17β-όίο1 előállítása
A lépés: 1 ^-{4-[(5-Klór-pentil)-oxi-fenil)-ösztra4,9 όίέη-3,17β-όίοη előállítása
28,2 g (a 384 842 számú európai közrebocsátási irat 43. példája szerint előállított) l^-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-4,9-dién-3,17-dion, 450 cm3 aceton, 45 cm3 2 mol/1 koncentrációjú nátrium-karbonát-oldat és 18,5 cm3 l-bróm-5-klór-pentán elegyét 6 órán át keverés közben melegítjük. Az acetont elpárologtatjuk, és a maradékot 200 cm3 metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd 100 cm3 térfogatra betöményítve 10 cm3 izopropil-étert adunk hozzá, a betöményítését kezdődő kristályosodásig folytatjuk, majd elválasztás és szárítás útján 26,3 terméket kapunk, amelyből szilikagélen G-oldat és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárás útján 4,2 g kívánt terméket kapunk (olvadáspont: 220 °C).
IR-spektrum (CHC13 közegben):
17-ketocsoport 1735 cm3-ketocsoport 1658 cm-’
C=C és aromások 1609-1580-1509 cm-*
B lépés: 3-(Acetil-oxi)-l^-{4-[(5-klór-pentil)oxi]-fenil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on előállítása
Az előző lépésben kapott termék 30 g-jának 300 cm3 metilén-kloridban készített, +4 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 30 cm3 ecetsavanhidridet és 15 cm3 acetil-bromidot adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 órán át keveijük, majd lehűtés közben 30 cm3 metanolt és 500 cm3 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá.
HU 221 482 Bl
A keverést szobahőmérsékleten 45 percen át folytatjuk, majd az elegyet dekantáljuk, vízzel mossuk, ezt követően száraz állapot eléréséig betöményítjük. 37 g terméket kapunk, amit feldolgozás nélkül használunk fel a következő lépésben.
C lépés: 3-Hidroxi-lip-{4-[5-klór-pentil)-oxi]-fenil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on előállítása
Az előző lépésben kapott termék 37 g-ját, 200 cm3 tetrahidrofüránt és 64 cm3 2 mol/1 koncentrációjú nátrium-karbonát-oldatot tartalmazó oldatot 40 percen át szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően 64 cm3 2 mol/1 koncentrációjú sósavat adunk hozzá, és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, ezt követően metilén-kloriddal extrahálást végzünk, ezután vízzel végzett mosás és szárítás következik, majd a maradékot csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. 32 g kívánt terméket kapunk, amit további feldolgozás nélkül használunk a következő lépésben.
D lépés: lip-{4-[(5-Klór-pentil)-oxi]-fenil}ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β - di ol előállítása
Az előző lépésben kapott termék 32 g-ját 150 cm3 tetrahidrofuránban tartalmazó oldathoz 150 cm3 metanolt és - 0-5 °C hőmérsékleten 10 perc időtartam alatt - 2,56 g bőrt és (95 tömeg%-os) nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, 10 cm3 acetont adunk hozzá, majd az oldószereket elpárologtatjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 34 g terméket szilikagélen toluol és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 15,15 g kívánt terméket kapunk (olvadáspont: etil-acetátból végzett átkristályosítás után 165 °C).
IR-spektrum (nujol): abszorpció az NH/OH tartományban aromások 1618-1608-1582-1512-1492 cm ->
E lépés: 113-[4-{5-[(2-Furanil-metil)-tío]-pentiloxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,173-diol előállítása
0,15 cm3 (90-95 tömeg%-os) furfuril-merkaptán, 81 mg nátrium-metilát, 90 mg nátrium-jodid, 4 cm3 metanol és 234 mg előző lépésben előállított termék elegyét 4 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. 340 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen G-oldat és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 260 mg terméket kapunk. A kapott terméket Lichrosorb RP18 töltetlen metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 140 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3602 cmaromások+ konjugált rendszerek 1610-1581-1512-1504 cm4. példa β-[4- {5 - [(2-Piridinil-metil)-tio] -pentil-oxí} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol előállítása
0,17 cm3 2-(merkapto-metil)-piridin 81 mg nátrium-metilátot, 234 mg 3. példa D lépése szerint előállított terméket és 4 cm3 metanolt tartalmazó oldatot 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralunk. A metanolt elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 360 mg maradékot szilikagélen etil-acetát és G-oldat 8:2 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárássással kezelve 280 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3605 cm 1 aromások 1610-1581-1511 cm-1 piridin 1594-1571 cm1
5. példa β-[4- {5-[(2-Pi ridini 1-metil)-szül fi n i 1 ]-pentiloxi} -fenil-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A 4. példában kapott tennék 172 mg-ját 12 cm3 metanolban tartalmazó oldathoz 3,7 cm3 0,1 mol/1 koncentrációjú vizes nátrium-metaperjodát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, 3,4 cm3 metanolt és 0,6 cm3 nátrium-metaperjodát-oldatot adunk hozzá, majd 3,5 óra időtartamú keverés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, ezt követően sóoldattal mossuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 176 mg maradékot két alkalommal szilikagélen metilén-klorid és metanol 92,5:7,5 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 107 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben nikolprizmán):
OH 3606 cm-1 heterogyűrük és aromások 1610-1596-1583-15721512 cm-1 szulfoxid ~ 1594-1571 cm1
6. példa β-[4- {5-[(3-Piridinil-metil)-tio]-pentil-oxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A lépés: (11β, 11’β)-11, ll’-{Ditio-bisz[5,l-pentiloxi-(4,1 -fenilén)]} -di-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β - dió 1 előállítása
A 3. példa D lépésében kapott 113-(4-[(5-klórpentil)-oxi]-fenil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol 1,9 g-ját és 910 mg kálium-tioacetátot 20 cm3 etanolban keverés közben 17 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. 910 mg kálium-tioacetát hozzáadása után keverés közben a forralást visszacsepegő hűtő alatt további 10 órán át folytatjuk. Az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 2,1 g maradékot szilikagélen etil-acetát és G-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográ9
HU 221 482 Β1 fiás eljárással kezelve 1,72 g kívánt terméket állítunk elő.
IR-spektrum (nujol): abszorpció az NH/OH tartományban aromások 1609-1580-1510 cmB lépés: llp-[4-{5-[(3-Piridinil-metil)-tio]-pentiloxi} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
a) a diszulfid redukciója
Az előző lépésben kapott termék 465 mg-ját és 0,25 cm3 tributril-foszfint 5 cm3 10 térfogat% vizet tartalmazó metanol és 2 cm3 tetrahidrofurán előzőleg gáztalanított oldatához adjuk. A reakcióközeget 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük, ennek során 640 mg merkaptánt kapunk.
b) alkilezés
A kapott merkaptánt 5 cm3 metanolban oldjuk, majd 160 mg nátrium-metilátot és 342 mg (96 tömeg%-os) 3-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot adunk hozzá.
A kapott szuszpenziót 55 percen át keverés közben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre lehűtjük, 2 cm3 2 mol/1 koncentrációjú sósavval megsavanyítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, ezt követően megszárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 650 mg terméket szilikagélen etil-acetát és G-oldat 8:2 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 370 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3607 cmaromások 1610-1580-1512 cm-1
7. példa l^-[4-{5-[(3-Piridinil-metil)-szulfinil]-pentiloxi}-fenilj-ösztra-1,3,5(10)-1πέη-3,17β-ύίο1 előállítása
Az eljárást az 5. példában leírtak szerint folytatjuk le azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 177 mg 6. példa szerinti terméket használunk. 185 mg nyers terméket kapunk, amelyhez egy további adagból származó 24 mg terméket adunk, és az egyesített terméket szilikagélen metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével két alkalommal kromatográfiás eljárással kezelve 138 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben nikolprizmán):
OH 3606 cm-1+általános abszorpció heterogyűrűk és aromások 1610-1580-1512 cm1 szulfoxid ~ 1030-1040 cm1
8. példa l^-[4-{6-[4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-tio]-hexiloxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,^-diol előállítása
A lépés: l^-(4-[(6-Klór-hexil)-oxi]-fenil}-ösztra4,9-dién-3,17-dion előállítása
362 mg (a 384 842 számú európai közrebocsátási irat 43. példájában ismertetett eljárással kapott) 11 β(4hidroxi-fenil)-ösztra-4,9-dién-3,17-dion, 5 cm3 aceton, 1,5 cm3 6-bróm-klór-hexán és 138 mg kálium-karbonát elegyét keverés közben 5 órán át visszacsepegó hűtő alatt forraljuk. Ezt követően 1 cm3 6-bróm-klórhexánt adunk hozzá, és a keverést 16 órán át folytatjuk, miközben a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A reakcióelegyet ekkor 2 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 3,48 g terméket szilikagélen etil-acetát és G-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve, majd a kapott maradékot metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből kristályosítva 290 mg kívánt terméket kapunk (olvadáspont: 221 °C).
B lépés: 3-Hidroxi-l^-{4-[(6-klór-hexil)-oxi]-fenil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on előállítása
A 3. példa B és C lépését ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a fenti A lépésben kapott termék 481 mg-ját,továbbá 0,5 cm3 ecetsavanhidridet és 0,25 cm3 acetil-bromidot használunk. 483 mg kívánt terméket kapunk.
C lépés: llfi-{4-[(6-Klór-hexil)-oxi]-fenil}-ösztra1,3,5(10)-trién-3,17 β-di ο 1 előállítása
A 3. példa D lépésében ismertetett módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 465 mg fenti terméket, továbbá 60 mg bort és nátriumhidridet használunk. Szilikagélen G-oldat és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással, majd metilén-kloridból végzett kristályosítással 300 mg cím szerinti terméket kapunk (olvadáspont: 176 °C).
D lépés: 1 ^-{4-[(6-Jód-hexil)-oxi]-fenil}-ösztra1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A C lépésben kapott tennék 310 mg-jának 6 cm3 metil-etil-ketonban készített oldatához 150 mg nátrium-jodidot adunk, és keverés közben az oldatot 24 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ekkor 100 mg nátrium-jodidot adunk a reakcióelegyhez, két órán át keverés közben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd a keverést 16 órán át folytatjuk, miközben a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ezt követően etil-acetátban felvesszük, majd mossuk, szárítjuk és és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 470 mg terméket további feldolgozás nélkül a következő lépésben használjuk.
E lépés: lip-{4-[(Acetil-tio)-hexil]-oxi}-fenil]ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,17β-diol előállítása
A D lépésben kapott termék 470 mg-jának 6 cm3 etanolban készített oldatához 150 mg kálium-tioacetátot adunk, majd a reakcióelegyet 1 óra 50 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott 400 g terméket szilikagélen etil-acetát és G-oldat 6:4, majd 8:2 térfogatará10
HU 221 482 Bl nyú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 265 mg kívánt terméket kapunk (olvadáspont: 90 °C).
IR-spektrum (CHC13 közegben nikolprizmán):
OH 3602 cm-i
C=O 1686 cm 1 aromások 1610-1581-1512 cm-1
F lépés: 11β-[4-{6-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)tio]-hexil-oxi} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol előállítása
200 mg fenti termék és 127 mg (az alábbiakban ismertetett módon előállított) 4,4,5,5,5-pentafluor-jódpentán 5 cm3 metanolban készített oldatához 0,1 cm3 nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot metilén-klorid és 2 mol/1 koncentrációjú sósav elegyével felvesszük, metilén-kloriddal extraháljuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöményítjük. A kapott
3,48 g terméket szilikagélen etil-acetát és G-oldat 65:35 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 149 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3600 cm-1 aromások 1620-1580-1512 cm-1
8a példa
4,4,5,5,5-Pentafluor-jód-pentán előállítása
A lépés: 4,4,5,5,5-Pentafluor-pentanol előállítása g ismert módon előállított [T. Kitazume és N. Ishikawa: J. Am Chem. Soc., 107, 5186-5191, (1985)] 4,4,5,5,5-pentafluor-2-pentén-l-olt 100 cm3 metanolban oldunk, és 0,5 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, etanollal mossuk, majd környezeti nyomáson végzett desztilláció után a kívánt alkoholt összegyűjtjük (fp.: 133 °C, nD 23: 1,3305).
B lépés: 4,4,5,5,5-Pentafluor-jód-pentán előállítása
2,65 g trifenil-foszfm és 0,69 g imidazol 20 cm3 metilén-kloridban készített oldatához 2,54 g jódot és - az elegy hőmérsékletét 25 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartva - az A lépésben kapott termék 1,78 g-jának 3 cm3 metilén-kloridban készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd szűrjük, a metilénkloridot elpárologtatjuk, és a maradékot több alkalommal pentánnal felvesszük. A pentán elpárologtatása után 3,45 g terméket kapunk, amely tartalmazza a desztilláció útján kinyerhető terméket (fp.: 4,0 kPa nyomáson 42-45 °C;nD 23: 1,4054).
9. példa
11β-[4-{6-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfinil]hexil-oxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A 8. példában kapott termék 110 mg-jának 5,5 cm3 metanolban készített oldatához nátrium-metaperjodát 0,5 mol/1 koncentrációjú vizes oldatának 0,61 cm3-ét adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 2 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítás és száraz állapot eléréséig végzett betöményítés után a kapott maradékot szilikagélen (metil-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 96 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3605 cm1 + másodlagos értékek aromások 1610-1580-1512 cm-1 szulfoxid 1031 cm1
9a példa
11β-[4-{6-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfinil]hexil-oxi} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-όιο1 előállítása
A 8. példa szerinti termék 150 mg-jának 2 cm3 metilén-kloridban készített oldatához 150 mg (70 tömeg%os) perftálsavat adunk. A reakcióelegyet 1 óra 15 percen át keverjük, majd nátrium-tioszulfát vizes oldatát, ezt követően pedig nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adjuk hozzá. Metilén-kloriddal lefolytatott extrahálás után szárítást és csökkentett nyomáson betöményitést végzünk. A kapott maradékot szilikagélen (etil-acetát és G-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével lefolytatott) kromatográfiás eljárással kezelve 130 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3603 cm-1 + másodlagos értékek aromások 1622-1610-1570-1511-1505 cm-· szulfon 1305-1132 cm1
10-12. példák
Az 1. példában ismertetett eljárás szerint eljárva és kiindulási termékként az 1. példa D lépésében kapott terméket használva állítjuk elő a 10. példa szerinti vegyületet. A 11-12. példák szerinti vegyületek előállítása során az 1. példában ismertetett eljárás szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületekként a (II) általános képletű vegyületek megfelelő diacetátjait használjuk, amely képletben Hal jelentése klóratom (11. példa) vagy tozilátcsoport (11. és 12. példa). Mindegyik példa esetében (III) általános képletű merkaptánt használunk, amely képletben Za jelentése megegyezik az I. táblázatban Z jelentésével, vagy annak nátriumsója, majd a kívánt (I) általános képletű diói előállítására a diacetátot nátrium-karbonáttal elszappanosítjuk.
A 10-12. példák szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyületek, ahol R17 jelentése hidroxilcsoport, R’17 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, X, Y és Z jelentése pedig az I. táblázatban megadott.
A 10-12. példák szerinti vegyületek IR-spektrumára vonatkozó adatokat szintén az I. táblázat tartalmazza.
A 10-12. példák termékének megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 1, az 5. példában leírt eljárás szerint állítunk elő.
HU 221 482 Β1
1. táblázat
Példák X Y z IR cm-’
10. ch2 (CH2)7 U? 3602 (OH), 1609,1585,1501
11. ch2 (CH2)9 Ő 3602 (OH), 1615,1609,1583,1498
12. ch2 (CH2)9 CH, l A í N-N 3603 (OH), 1609,1580,1500
13-23. példák
A 13-20. példák szerinti vegyületeket a 2. példában ismertetett eljárás szerint, a 21-23. példák szerinti vegyületeket ugyancsak a 2. példában ismertetett eljárás szerint, azonban kiindulási vegyületként (II) általános képletű vegyületeket használva állítjuk elő. Ezek a 30 vegyületek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyületek, ahol R17 jelentése hidroxilcsoport, R’17 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, X, Y és Z jelentése pedig a következő II. táblázatban adott. Va25 lamennyi fenti vegyület előállítása során (III) általános képletű merkaptánt használunk, amely képletben Za jelentése megegyezik Ζ II. táblázatban megadott jelentésével.
A 13-23. példák szerinti vegyületek IR-spektrumára vonatkozó adatokat szintén a II. táblázat tartalmazza.
A 13-23. példák szerinti vegyületeket, amely képletben m értéke 1, az 5. példában ismertetett eljárással állítunk elő.
II. táblázat
Példák X Y z IRcm-1
13. Φ C=C-(CH2) A' OH, NH, 2218 (C=C), 1612,1575,1508,1499
14. Φ C=C-(CH2) NH, nh2 OH, NH, 1614,1580, 1543, 1500
15. Φ C=C-(CH2) 3601, (OH), 1605,1583, 1555,1504
HU 221 482 BI
II. táblázat (folytatás)
Példák X Y z IR cm-1
16. Φ C=C-(CH2) 3601 (OH), 2212, (C=C), 1609, 1571,1505
17. Φ C=C-(CH2) Qy° T °-CH> 3600, 3330 (OH), 1705 (C=O), 1617,1603 1585, 1575,1560,1505
18. Φ C=C-(CH2) 3601 (OH), 2212 (C=C), 1610, 1584, 1555, 1505
19. Φ C=C-(CH2) -JO 3602 (OH), 1607,1593, 1571, 1554,1505
20. Φ C=C-(CH2) (e) OH, NH, 1601,1504
21. Φ C=C (CH,)4 3604 (OH), 1613,1571, 1505
22. Φ OC-(CH2)6 F p 3605 (OH), 1615, 1610, 1571,1505
23. Φ C=C-(CH2)6 a? 3600 (OH), 1609,1596, 1571, 1505
24-28. példák
A 24-26. példák szerinti vegyületeket a 6. példában, a 27. példa szerinti vegyületet pedig a 8. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Ezen vegyületek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyületek, ahol R17 jelentése hidroxilcsoport, R’17 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, X, Y és Z jelentése pedig a III. táblázatban adott. A fenti vegyületek előállítása során (VI) általános képletű vegyületet haszná- 60 lünk, amely képletben Za jelentése megegyezik Z III. táblázatban megadott jelentésével.
A 24-27. példáknak megfelelő olyan (I) általános 55 képletű vegyületeket, ahol m értéke 1, az 5. példában ismertetett eljárás szerint állítunk elő. A 28. példa szerinti vegyületet is ezen eljárással állítjuk elő kiindulási vegyületként a 24. példa szerinti vegyületet használva.
A 24-28. példák szerinti vegyületek IR-spektrumának adatait szintén a III. táblázat tartalmazza.
HU 221 482 BI
III. táblázat
Példák X Y z IRcm-1
24. ΦΟ (CH2)5 OH Ii M OH, NH, 1708,1660 (C=O), 1608,1578,1510
25. ΦΟ (CH2)5 OH, NH, 1610,1580,1530, 1510
26. ΦΟ (CH2)5 (S) 3608 (OH), 1705,1658 (C=O), 1609,1578, 1551, 1512,1503
27. ΦΟ (ch2)5 xzU 3606 (OH), 1609,1581, 1565,1512,1609,1585, 1501
28. ΦΟ (ch2)5 OH jfS OH, NH, 1708, 1660 (C=O), 1608,1578,1510, 1015 (SO)
29. példa β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-tio]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17p-diol előállítása 35
A kívánt terméket a 8. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 5-bróm-klór-pentánt reagáltatunk l^-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-4,9-dién3,17-dionnal.
IR-spektrum (CHC13 közegben nikolprizmán): 40
C=O
OH 3600 cm-1 aromások 1625-1613-1570-1511-1500 cm-1
30. példa 45
11β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfinil]pentil-oxi} -fenilj-ösztra-1,3,5 (10)-tri én-3,17 β-dió 1 előállítása
A cím szerinti terméket a 9. példában ismertetett eljárással állítjuk elő kiindulási vegyületként a 29. példa 50 termékét használva.
IR-spektrum (CHC13 közegben nikolprizmán):
OH 3606 cm~1+másodlagos értékek aromások 1622-1610-1570-1511-1505 cm-1 szulfoxid 1030 cm1 55
31. példa
11β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfoniljpentil-oxi} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása 60
A 9a példa szerinti eljárással -kiindulási vegyületként a 29. példa 225 mg termékét használva - 206 mg kívánt terméket állítunk elő.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3604 cm-1 + másodlagos értékek aromások 1622 (sh)—1610—1570—1512 cmszulfoxid 1306-1132 cm-1
32. példa l^-{4-[5-Pentil-tio)-pentil-oxi]-fenil}-ösztra1,3,5 (10)-tri én-3,17 β-diol előállítása cm3 10 térfogat% vizet tartalmazó metanol és 2 cm3 tetrahidrofurán előzőleg gáztalanított oldatába a 6. példa A lépésében kapott termék 465 mg-ját és 0,25 cm3 tributil-foszfint viszünk be. A reakcióelegyet 1 órán át környezeti hőmérsékleten keveijük, majd 245 pl jód-pentánt és 0,3 cm3 tömény nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A keverést 1 órán át 50 °C hőmérsékleten folytatjuk, a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal megsavanyítjuk, ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (G-oldat és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyével lefolytatott) kromatográfiás eljárással kezelve 570 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHCh közegben):
OH 3600 cm-1 aromások 1610-1582-1511 cm-1
HU 221 482 BI
33. példa β- {4-[5- {[7-(Trifluor-metil)-4-kinolinil]-tio} pentil-oxij-fenil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-όίο1 előállítása
A 3. példa D lépésében kapott klórozott származék 400 mg-ját, 300 mg 4-merkapto-7-(trifluor-metil)-kinolint és 68 mg nátrium-metilátot 43 órán át 95 °C hőmérsékleten keverünk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal felvesszük, az oldatot 2 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal mossuk, majd szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Szilikagélen (etilacetát, G-oldat és trietil-amin 70:30:1 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 391 mg kívánt terméket gyűjtünk össze, amit ismét szilikagélen (metilén-klorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3600 cmaromások 1610-1582-1512-1505 cm-1 heterogyűrűk 1571-1328-1287-1135-1068 cm·
34. példa
11β-[4-{4-[(4,4,5,5,5-Penta fluor-pentil)-tio]-butiloxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,^-diol előállítása
A 8. példa F lépése szerint járunk el, kiindulási vegyületként a 8. példa szerint előállított 4,4,5,5,5-pentafluor-jód-pentán 262 mg-ját és 410 mg alábbiakban ismertetett módon előállított tioacetátot használva, és az eljárás során 335 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3600 cm 1 aromások 1610-1581-1512 cm~*
C2F5 valószínű
A 34. példában használt l^-[44{[4(acetil-tio)-butil]-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17-diol előállítása
A lépés: l^-{[(4-Klór-butil)-oxi]-fenil}-ösztra4,9-dién-3,17-dion előállítása
A 8. példa A lépése szerint járunk el, kiindulási vegyületként (EP 384 842 43. példája szerint előállított) 11 β-(4-1ιί0Γθχί-ίεηί1)-08ζίΓ3-4,9-0ίέη-3,17-diont és 1,04 cm3-l-bróm-4-klór-butánt használva. Az eljárás során 630 mg kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 194 °C.
B lépés: 3-Hidroxi-l^-}4-[(4-klór-butil)-oxi]-feni 1} -ösztra-1,3,5 (10)-trién-17-on előállítása
A 3. példa B és C lépésében ismertetett eljárást folytatjuk le, kiindulási vegyületként a fenti A lépésben kapott tennék 1,35 mg-ját, 1,4 cm3 ecetsavanhidridet és 0,7 cm3 acetil-bromidot használva. Az eljárás során
1,48 g kívánt terméket kapunk.
C lépés: 1 ^-{4-[(4-Klór-butil)-oxi]-fenil]-ösztra1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol előállítása
A 3. példa D lépésében ismertetett eljárást folytatjuk le kiindulási vegyületként a fentiek szerint kapott
1,48 g terméket, továbbá 60 mg bort és nátrium-hidridet használva. Szilikagélen (G-oldat és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárás és izopropil-éterből végzett átkristályosítás útján 955 mg kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 194 °C.
D lépés: l^{4-[(4-Jód-butil)-oxi]-fenil-ösztra1,3,5(10)-trién-3,17p-diol előállítása
A 8. példa D lépésben ismertetett módon eljárva, kiindulási vegyületként a fenti termék 890 mg-ját, 600 mg nátrium-jodidot és 10 cm3 metil-etil-ketont használva 1,18 g kívánt terméket kapunk.
E lépés: l^[-{[4-Acetil-tio)-butil]-oxi}-fenil]ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A 8. példa E lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási vegyületként a D lépésben kapott termék 1,18 g-ját és 460 mg kálium-tioacetátot használva 850 mg kívánt terméket kapunk, olvadáspont: 90 °C.
35. példa
11β-(4-{4-((4,4,4-Trifluor-butil)-tio]-butil-oxi}-fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A 8. példa F lépésében ismertetettek szerint járunk el, kiindulási vegyületként 317 mg 4,4,4-trifluor-l-jódbutánt és a 34. példában ismertetett módon kapott 410 mg tioacetátot használva 335 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3615 cmaromások 1610-1579-1512-1501 cm36. példa
11β-[4-{5-((4,4,4-Tri fluor-butir)-tio]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A 8. példa F lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási vegyületként 393 mg 4,4,4-trifluor-l-jód-butánt és 784 mg 27. példa szerint előállított tioacetátot használunk. Az eljárás során 640 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3601 cmaromások 1610-1580-1512 cm37. példa l^-[4-{6-[(4,4,4-Trifluor-butil)-tio]-hexil-oxi}-fenil]-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,17p-diol előállítása
A 8. példa F lépése szerint járunk el, kiindulási vegyületként 262 mg 4,4,4-trifluor-l-jód-butánt és 523 mg 8. példa E lépése szerint kapott tioacetátot használunk. Az eljárás során 380 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3602 cm · aromások 1610-1580-1512 cm-*
38. példa l^-{9-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-tio]-nonilösztra-l,3,5(10)-trién-3,17P-diol előállítása
446 mg trifenil-foszfint 2 cm3 metilén-kloridban oldunk, 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, 116 mg imidazolt adunk hozzá, majd a kapott elegyet 15 percen át keverjük, 431 mg jódot adunk hozzá, a keverést 30 percen át folytatjuk, ezután 0,21 cm3 4,4,5,5,5-pentafluor-2pentén-l-olt adunk hozzá, a keverést 4 órán át szobahő15
HU 221482 Β1 mérsékleten folytatjuk, a szerves fázist nátrium-tioszulfát telített vizes oldatával mossuk, ennek során 4,4,5,5,5-pentafluor-jód-pentán metilén-kloridos oldatát kapjuk, amit további kezelés nélkül használunk a szintézis lefolytatásához. Az eljárást a 8. példa F lépésében leírtak szerint folytatjuk le, kiindulási vegyületként 618 mg alábbiak szerint előállított 7 cm3 metanolban lévő tioacetát és a fentiek szerint előállított jódszármazék metilén-kloridos oldatát használva. Az eljárás során 1,2 g kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3601 cmaromások 1609-1585-1501 cm-1
CF2-CF3 valószínű
P-[9-(Acetil-tio)-nonil]-ösztra-l ,3,5( 10)-trién3,17p-diol előállítása
A lépés: [(9-Bróm-nonil)-oxi]-dimetil-[(l,l-dimetil)-etil]-szilán előállítása
2090 cm3 metilén-kloridban lévő 443,5 g brómnonanol, 314 cm3 trietil amin és 4,58 g dimetil-amino-piridin elegyét 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A fenti elegyhez 25 percen keresztül 586 cm3 metilén-kloridban oldott 318 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. 17 óra időtartamú keverés után az elegyet szűrjük, az oldószert előpárologtatjuk, a maradékot hexánban felvesszük, ezt követően 0,1 mol/1 koncentrációjú vizes sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatva 620 g nyers terméket kapunk, ennek desztillálása útján 570 g tiszta terméket gyűjtünk össze (15-20 Pa nyomáson mért forráspontja: 110-130 °C).
B lépés: lip-(9-Hidroxi-nonil)-ösztra-4,9-dién3,17-dion előállítása
Az A lépésben kapott termékből készített magnéziumvegyület 5,2 cm3 (0,42 mol/1 koncentrációjú) oldatának és 2,3 cm3 tetrahidrofuránnak elegyét 0-2 °C hőmérsékletre hűtjük. 30 mg réz(II)-klorid hozzáadása után az elegyet 30 percen át keveijük, -30 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2 cm3 tetrahidrofúránban oldott 330 mg 3-(etilén-dioxi)-5-(10-epoxi-ösztr-9(ll)-én-17ont adunk hozzá, és a keverést 45 percen át folytatjuk. Az elegyhez 6 cm3 2 mol/1 koncentrációjú sósavoldatot adunk és a keverést szobahőmérsékleten 2 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatához öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 6:4 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás kezelésével 192 mg kívánt terméket kapunk.
C lépés: 11 P-[9-(4-Metil-benzol-szulfonil-oxi)-nonil-ösztra-4,9-dién-3,17-dion előállítása
A B lépésben ismertetett módon előállított 13,35 g termék, 65 cm3 piridin, 12,33 g tozil-klorid és 0,573 g dimetil-amino-piridin elegyét 1,5 órán át keveijük, a reakcióelegyet vízhez öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 4:6 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás kezelésével 11,79 g kívánt terméket kapunk.
D lépés: 3-Hidroxi-llp-[9-(4-metil-benzol-szulfonil-oxi)-nonil]-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17-on előállítása
A 3. példa B és C lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási vegyületként a fenti C lépésben kapott diénon 11,09 g-gát használva. A kapott 9,6 g nyert terméket szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 3:7 térfogatarányú elegy ével) lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítva 9,48 g kívánt terméket kapunk.
E lépés: lip-[9-(4-Metil-benzol-szulfonil-oxi)-nonil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A 3. példa D lépésében ismertetett módon eljárva, kiindulási vegyületként a fenti D lépésben kapott termék 889 mg-ját használva 890 mg kívánt terméket kapunk.
F lépés: 1 lp-[9-(Acetil-tio)-nonil]-ösztra-l,3,5(10)trién-3,17p-diol előállítása
A 8. példa E lépésben leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként a fenti E lépésben kapott termék 1 g-ját és 402 mg kálium-tioacetátot használunk. Szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 3:7 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással 636 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3602 cm1 aromások 1610-1584-1499 cm 1
39. példa
11β-{4-[2-{2-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-tio]etoxi} -etoxi]-fenil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol előállítása
Az eljárást a 8. példa F lépésében leírt módon folytatjuk le, kiindulási vegyületként a 8. példában előállított 4,4,5,5,5-pentafluor-jód-pentán 194 mg-ját és 313 mg alábbiak szerint előállított tioacetátot használunk. Az eljárás során 330 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3600 cm-1 aromások 1610-1584-1512 cm-1 β-[4- {2-(Acetil-tio)-etoxi]-etoxi} -fenilj-ösztra1,3,5(10)-trién-3,17-diói előállítása
A lépés: 2-[2-{[(l,l-Dimetil-etil)-dimetil-szilil]oxi}-etoxi]-etanol előállítása
320 cm3 tetrahidrofüránban lévő 9,05 g nátrium-hidridhez 20 g dietilén-glikolt adunk, a reakcióelegyet 45 percen át keverjük, 28,3 g dimetil-terbutil-szilán-kloridot adunk hozzá, majd a keverést 3 órán át folytatjuk, miközben az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd pedig sóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatva 40,25 g kívánt terméket kapunk.
B lépés: [2-(2-Bróm-etoxi)-etoxi]-(l,l-dimetiletil)-dimetil-szilán előállítása
Az A lépés termékének 11,2 g-ját és 14,4 g trifenilfoszfínt 100 cm3 metilén-kloridban tartalmazó elegyhez -15 és -20 °C közötti hőmérsékleten 15 percen keresztül 18,2 g szén-tetrabromidot adunk. A keverést -15 °C hőmérsékleten 1 óra 15 percen át folytatjuk, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot pentánban felvesszük, szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően izoláljuk, pentánnal mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítva 10,1 g kívánt
HU 221 482 Bl terméket kapunk (forráspont: 58 °C - 4Pa nyomáson mérve).
C lépés: llp-[4-{2-[2-{[(l,l-Dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi}-etoxi]-etoxi}-fenil]-ösztra-4,9-dién-3,17dion előállítása
A B lépésében kapott termék 412 mg-jának cm3 dimetil-formamidban lévő oldatát 362 mg lip-(4-hidroxi-fenil)-4,9-ösztra-dién-3,17-diont, 4 cm3 dimetilformamidot és 55 mg nátrium-hidridet tartalmazó elegy 362 mg-jához adjuk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ammónium-klorid vizes oldatát adjuk hozzá, ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Szilikagélen (etil-acetát és G-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással 400 mg kívánt terméket kapunk.
D lépés: llp{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etoxi]-fenil}ösztra-4,9-dién-3,17-dion előállítása
A C lépésben kapott termék 740 mg-jának 8 cm3 metanolban készített oldatához 1,3 cm3 2 mol/1 koncentrációjú sósavoldatot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetátban felvesszük, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, ezt követően pedig sóoldattal mossuk. Szárítás és az oldószer elpárologtatása útján 595 mg kívánt terméket kapunk.
E lépés: lip-{4-[2-{2-[(4-Metil-benzol-szulfonil)oxi]-etoxi} -etoxi]-fenil} -ösztra-4,9-dién-3,17-dion előállítása cm3 piridinben lévő 690 mg d lépésében kapott termékhez 320 mg tozil-kloridot és 70 mg dimetil-aminopiridint adunk, majd a tozil-klorid két további 115 mgos részletét adjuk az elegyhez. 2,5 óra időtartamú keverés után az elegyet 6 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, ezt követően nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (etilacetát és G-oldat 7:3 térfogatarányú elegyével, majd etil-acetáttal) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 710 mg kívánt terméket kapunk.
F lépés: 3-Hidroxi-l ip-{4-[2-{2-[(4-metil-benzolszulfonil)-oxi]-etoxi} -etoxi] -fenil} -ösztra-1,3,5(10)trién-17-on előállítása
A 3. példa D és C lépésében leírtak szerint eljárva, kiindulási vegyületként a fenti E lépésben kapott diénon 705 mg-ját használva 785 mg kívánt terméket kapunk.
G lépés: llp{-4-[-2-{2-[(4-Metil-benzol-szulfonil)-oxi]-etoxi}-etoxi]-fenil}-ösztra-l,3,5(10)-trién3,17p-diol előállítása
A 3. példa d lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási vegyületként a fenti lépésben kapott termék 785 mg-ját használjuk. Szilikagélen 8etil-acetát és G-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárást követően 434 mg kívánt terméket kapunk.
H lépés: 1 ip-[4-{2-[2-(Acetil-tio)-etoxi]-etoxi}-fend]-ösztra- 1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol előállítása
A 8. példa E lépésében ismerteit módon járunk el, kiindulási vegyületként a fenti G lépésében kapott termék 432 mg-ját és 163 mg kálium-tioacetátot használunk. Szilikagélen (etil-acetát és G-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárás után 325 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3601 cm-i
S-C=O 1689 cm-i aromások 1610-1583-1512 cm-1
40. példa
11β-[4-{5-[3,3,4,4,4-Pentafluor-butil)-tio]-pentiloxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
589 g 6. példa B lépésében kapott merkaptánt, 790 mg (a 8. példában pentafluor-jód-pentán előállítására ismertetett eljárás analógiájára előállított) 3,3,4,4,4pentafluor-jód-butánt, 820 mg cézium-karbonátot és 6 cm3 dimetil-formamidot összekeverünk. A reakcióelegyet 1 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 2 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd sóoldattal mossuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Szilikagélen (G-oldat és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással 360 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3600 cm-1 aromások 1610-1582-1512 cm-1
41. példa
11β-[4-{6-[(3,3,4,4,4-Pentafluor-butil)-tio]-hexilοχί}-ί6ηί1]-08ζίΓ3-1,3,5(10)-0-ίέη-3,17β-0ίο1 előállítása
Az eljárást a 40. példában ismertetett módon folytatjuk le, kiindulási vegyületként 540 mg megfelelően helyettesített (a 6, példában ismertetett módon előállított) merkaptánt, 700 mg jódozott reagenst és 730 mg cézium-karbonátot használunk. Az eljárás során 247 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3608 cm-1 aromások 1610-1580-1512-1503 (sh.) cm-1
A 9. példában ismertetett módon eljárva, kiindulási vegyületként a megfelelően helyettesített, a 11-es helyzetben kénatommal helyettesített láncot tartalmazó dióit és nátrium-metaperjodátot használva állítjuk elő a 42-52. példák szerinti terméket.
42. példa
3,7-Dihidro-7-{2-[{5-[4-(3,17-dihidroxi-ösztral,3,5(10)-trién-l^-il)-fenoxi]-pentil}-szulfinil]-etil}1,3-dimetil- lH-purin-2,6-dion
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OK 3605 cm-1
C=O 1704-1657 cm 1 konjugált rendszer+ aromások 1608-1581-1551-1512 cm-1
S->0 -1031 cm-1
43. példa l^-[4-{6-[(4,4,4-Trifluor-butil)-szulfinil]-hexiloxi} -fenil-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol
HU 221 482 Bl
IR-spektrum (CHC13 közegben): OH -3604 cm-1 aromások 1610-1581-1512 cm-*
S->0 -1031 cm44. példa
11β-[4-{5-((4,4,4-Trifluor-butil)-szulfínil]-pentiloxi} -fenil-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-άίο1
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH -3607 cm-1 aromások 1610-1580-1512 cmS->0 - 1030 cm i
45. példa llp-[4-{6-[(2,2,2-Trifluor-etil)-szulfinil]-hexil- 15 oxi} -fenil-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,17 β-diói
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 2 3602 cm-1 +másodlagos érték aromások 1610-1581-1512 cm 1
S-»0 -1044 cm 1 20
46. példa β-[4- {4-((4,4,4-Trifluor-butil)-szulfínil]-butiloxi} -fenil-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,17 β-di ol
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH -3603 cmaromások 1610-1581-1512 cm-*
S->0 -1030 cm'
47. példa 30
11β-[4- {4-((4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfinil]butil-oxi} -fenil-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH - 3598 cm i aromások 1610-1584-1512 cm-1 35
S->0 - 1031 cm48. példa ^-{4-[5-(Pentil-szulfinil)-pentil-oxi]-fenil}ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH -3605 cmaromások 1610-1581-1512 cm 1
S->0 -1020 cm49. példa
11β-{9-[9-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfinil]nonil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β - di ol
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH -3598 cm · aromások 1614-1608-1580-1499 cm 1
S->0 -1020 cm40
50. példa β-[4-{5-((3,3,4,4,4-Pentafluor-butil)-szulfi- 55 ηί1]-ρεηΙί1-οχί}-ίεηί1]-08ζΡ·3-1,3,5(10)-Ιπέη-3,17βdiol
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH -3596 cm · aromások 1610-1580-1512 cm-· 60
57. példa β-[4- {6-((3,3,4,4,4-Pentafluor-butil)-szulfinil]hexil-oxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH -3505 cmaromások 1610-1580-1512 cmS->0 - 1043 cm52. példa l|3-{4-[2-{2-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)szulfinil]-etoxi} -etoxi] -fenil} -ösztra-1,3,5 (10)-trién3,17β-ώο1
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH - 3606 cmaromások 1610-1580-1512 cmS->0 - 1044 cm·
Az 53. és 54. példa szerinti termék előállítására a 9a példában ismertetett módon járunk el, ennek során kiindulási termékként a 33. példában leírtak szerint előállított termék 183 mg-ját és 172 mg perftálsavat használunk.
53. példa
11β-{4-[5- {[7-(Trifluor-metil)-4-kinolinil] szulfinil]-pentil-oxi]-fenil-ösztra-l,3,5(10)-trién
3,17β-ώο1
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH - 3602 cm- · + másodlagos értékek aromások+heterogy őrük
1610-1583-1511 cmS—>0 - 1056 cm54. példa β- {4-[5- {[7-(Trifluor-metil)-4-kinolinil]szulfinil]-pentil-oxi]-fenil-ösztra-1,3,5( 10)-trién3,17β-ύίο1
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH ~ 3604 cm~1+másodlagos értékek aromások+heterogyűrűk
1610-1583-1511 cm·
SO2 - 1336 (sh) és 1160 cm 1
55. példa l^-[4-{5-(4,4,4-Trifluor-butil)-szulfonil]-penύ1-οχί]-ί6ηί1-05ζη·3-1,3,5(10)-η-ίέη-3,17β^ίο1 előállítása
A 36. példában leírtak szerint előállított diói 6 cm3 +4 °C hőmérsékletre lehűtött metilén-kloridban lévő 250 mg-jához 255 mg meta-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 45 percen át keverjük, nátrium-tioszulfátot, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és ezt követően dekantáljuk. Az oldószer elpárologtatása után szilikagélen (etil-acetát és G-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás kezeléssel 210 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH - 3604 cmaromások 1610-1580-1512 cmSO2 2 1309 és ~ 1136 cm18
HU 221 482 Bl
Az 56-66. példák szerinti vegyületek előállítására az 55. példában ismertetett eljárás szerint járunk el, ennek során kiindulási vegyületként megfelelő, a 11-es helyzetben kénatommal helyettesített láncot tartalmazó dióit és meta-klór-perbenzoesavat használunk.
56. példa β-[4- {6-((4,4,4-Trifluor-butil)-szulfonil]-hexiloxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10 )-trién-3,17 β-diol
IR-spektrum (CHC13 közegben);
OH ~ 3602 cm-1 aromások 1610-1581-1512 cm-1
SO2 ~ 1306 és ~ 1135 cm 1
57. példa
11β-[4-{4-[(4,4,5,5,5-Penta fluor-pentil)-szulfonil]0υύ1-οχί}-ί6ηί1]-05ζηη-1,3,5(10)-ΐΓίέτι-3,17β-άίο1
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH ~ 3605 cm* aromások 1610-1582-1512 cmSO2 1305 és ~ 1132 cm58. példa l^-[4-{4-[(4,4,4-Trifluor-butil)-szulfonil]-butiloxi} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH/NH komplex abszorpció aromások 1610-1580-1511 cm-1
SO2 1296 és 1134 cm-1
59. példa l^-{4-[5-(Pentil-szulfonil]-pentil-oxi]-fenil}ösztra-1,3,5 (10)-trién-3,17 β-diol
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3600 cmaromások 1610-1584-1512 cmSO2 1297 és 1130 cm1
60. példa
11β- {9-((4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfonil]-nonil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3601 cmaromások 1609-1584-1500 cmSO2 1309 és 1134 cm-*
61. példa l^-[4-{5-(3,3,4,4,4-Pentafluor-butil)-szulfonil]ρ6ηύ1-οχί}-ίόηί1]-05ζΐΓ3-1,3,5(10)-ΐΓίέη-3,17β-0ίο1
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3596 cm ' aromások 1610-1580-1512 cm1
62. példa
11β-[4-{6-(3,3,4,4,4-Pentafluor-butil)-szulfonil]-hexil-oxi} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién-3, 17β-0ίο1
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3600 cm' aromások 1610-1580-1512-1504 cm1
SO2 1298 és 1134 cm-1
63. példa
11β-{4-[2-{2-((4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfonil]-etoxi} -etoxij-fenil} -ösztra-1,3,5(10)-trién- 3,17 β-diol
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3600 cmaromások 1610-1580-1512 cm1
SO2 1317 és 1129 cm64. példa l(i-{4-[5-{[7-(Trifluor-metil)-4-kinolinil]szulfinil]-pentil-oxi]-fenil-ösztra-l, 3,5(10)-trién3,17β^ίο1
Ez a termék azonos az 53. példa szerint előállított vegyülettel
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 2 3602 cm* + másodlagos értékek aromások+ heterogyűrűk 1610-1583-1511 cm-1
S->0 - 1056 cm65. példa
3-Hidroxi-l^-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)szulfinil]-pentil-oxi} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién17 β-il-nátrium-bután-dioát előállítása
a) A sav előállítása
380 mg 30. példa szerinti termék, 355 mg szukcinanhidrid, 40 mg dimetil-amino-piridin és 4 cm3 piridin elegyét 4 órán át 120 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és 4 cm3 metanolt, 4 cm3 vizet, majd 650 mg kálium-karbonátot adunk hozzá. A keverést 6,5 órán át folytatjuk, ezután a reakcióelegyet +4 °C hőmérsékletre lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, szárítjuk, ezt követően az oldószereket elpárologtatjuk. Szilikagélen (Goldat és aceton 1:1 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással 400 mg savat kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH - 3600 cm' +a savas OH általános abszorpciója C=O 1717 cmaromások 1610-1585-1512 cm1
b) Sóképzés
367 mg fentiek szerint előállított savat 4 cm3 etanolban oldunk, 4 cm3 vízben oldott 36 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, az elegyet 30 percen át keveijük, majd az etanolt elpárologtatjuk, 20 cm3 víz hozzáadása után az elegyet szűrjük, majd pedig liofilizáljuk, ennek során 250 mg kívánt terméket kapunk.
66. példa
3-Hidroxi-l^-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)szulfonil]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién17 β-il )-nátrium-bután-dioát előállítása
A 65. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási vegyületként a 31. példában kapott termék 290 mgját használjuk, ennek során sav alakjában 285 mg terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3598, 3518 cm19
HU 221 482 Β1
C=0 1716 cm1 aromások 1610-1582-1512 cm1
SO2 1304,1133 cm-1
273 mg savból sót képezve 235 mg kívánt nyers terméket kapunk, amit szilikagélen (metanol és víz 8:4 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítunk.
67. példa
3-(Ciklopentil-oxi)-lip-[4-{(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-szulfinil]-pentil-oxi} -fenil] -ösztra-1,3,5(10)trién-17p-ol előállítása g 30. példa szerinti termék, 8,7 cm3 dimetil-formamid és 82 mg nátrium-hidrid elegyét 30 percen át keverjük. Ezt követően az elegyhez 486 mg ciklopentil-4-metil-benzol-szulfonátot adunk, a keverést 5 órán át folytatjuk, az egész reakcióelegyet ammónium-klorid vizes oldatához öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (metilén-klorid és izopropanol 95:5 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 861 mg terméket kapunk, amit metilén-klorid és etil-észter elegyéből kristályosítva 777 mg kívánt terméket kapunk (olvadáspont: 189 °C).
IR Spektrum (CHC13 közegben):
OH -3608 cm-1 aromások 1610-1580-1570-1512-1498 cm-1
S->O -1043 cm-1
Ciklopentil-4-metil-benzolszulfonát előállítása g ciklopentanol, 23 cm3 piridin, 4,42 g tozil-klorid és 195,8 mg 4-dimetil-amino-piridin elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a piridint elpárologtatjuk, és a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, ezt követően sósav 1 mol/1 koncentrációjú vizes oldatával, sóoldattal, valamint nátrium-hidrogénkarbonát telített vizes oldatával mossuk. Az oldószerek elpárologtatása után kapott maradékot metanolban oldjuk, ismét nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd a betöményítés után kapott maradékot szilikagélen (etil-acetát és G-oldat 1:9 térfogatarányú elegyével) kezelve 1,41 g kívánt tozilátot kapunk.
68. példa
3-(Ciklopentil-oxi)-lip[(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-szulfonil]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)trién-17p-ol előállítása
Az 55. példában ismertetett eljárás szerint járunk el, ennek során kiindulási vegyületként 698 mg 67. példa szerinti terméket és 228 mg meta-klór-perbenzoesavat használva 567 mg kívánt terméket kapunk (olvadáspont: 166 °C).
IR-spektrum (CHC1-, közegben):
OH 2 3608 cm-1 aromások 1610-1580-1570-1512-1498 cm-1
69. példa
3-(Ciklopentil-oxi)-lip[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonil]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra1,3,5(10)-trién- 17p-il-nátrium-bután-dioát előállítása
A 65. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 384 mg 68. példa szerinti terméket használunk, ennek során metilénklorid és izopropil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 301 mg savat kapunk (olvadáspont: 188 °C).
IR-spektrum (CHC13 közegben):
C=O 1716 cmaromások 1610-1580-1572-1512-1498 cm-1
A fenti sav 285,5 mg-jából sót képezve liofilizálás után 295 mg kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH/NH általános abszorpció
C=O 1724 cm-1 aromások 1609-1510-1498 cm-1
COO- ~ 1578 cm-1
70. példa
3-Hidroxi-l 1β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)tio]-pentil-oxi {-fenil]-ösztra-1,3,5 (10)-trién-17 β-οη előállítása
A lépés: 3-Hidroxi-lip-{4-[(5-jód-pentil)-oxi]-fenil} -ösztra-1,3,5 (10)-trién-17-on előállítása
A 8. példa D lépése szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási termékként a 3C példában kapott termék 14,9 g-ját használjuk, ennek során 13,2 g kívánt terméket kapunk. Rf=0,18 (ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyében).
B lépés: 3-Hidroxi-lip-[4-{[5-acetil-tio)-pentil]oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on előállítása
A 8. példa E lépésében leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként az A lépésben kapott termék 13,2 g-ját használjuk, ennek során 9 g cím szerinti terméket kapunk. Rf=0,58 (ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyében).
C lépés: 3-Hidroxi-l 1β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-tio]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)trién-17-on előállítása
A 8. példa F lépésében leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 9 g B lépés szerinti terméket használunk, ennek során 8,63 g cím szerinti terméket kapunk. Rf=0,6 (ciklohexán és etilacetát 6:4 térfogatarányú elegyében).
71. példa
3-Hidroxi-l 1 P-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)szulfinil]-pentil-oxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-17on előállítása
A 9. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként 180 mg 70. példa szerinti vegyületet használunk, ennek során 120 mg cím szerinti terméket kapunk. Rf=0,37 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyében).
72. példa
3-Hidroxi-l^-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)szulfonil]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-17on előállítása
A 55. példa szerinti eljárást folytatjuk le azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 180 mg 70. példa szerinti vegyületet és 162 mg meta-klór-perbenzoesa20
HU 221 482 Bl vat használunk, ennek során 160 mg cím szerinti terméket kapunk.
73. példa
17-Metilén-l 1β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-szulfonil]-pentil-oxi} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)trién-3-ol előállítása
815 mg metil-trifenil-foszfónium-bromid, 5 cm3 dioxán és 125 mg nátrium metilát elegyéhez 500 mg 72. példa szerinti terméket adunk. 16 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után 100 cm3 vizes ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez. Metilén-kloriddal végzett extrakció, szárítás, majd az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után szilikagélen (ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével) végzett kromatográfiás eljárással 80 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
C=O - (vagy legfeljebb gyenge jel)
OH 3596 cm 1
C=C 1656 cm-1 aromások 1610-1580-1512 cm-1
74. példa
17β-(ΗίύΓθχί-ιηεύ1)-11β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-ρβηί3fluor-pentil)-szulfonil]-pentil-oxi}-fenil]-ösztral,3,5(10)-trién-3-ol előállítása cm3 tetrahidrofuránban 60 mg 73. példa szerinti terméket +4 °C hőmérsékletre lehűtünk, és 100 pl dimetil-borán-szulfidot adunk hozzá. 2 órán át szobahőmérsékleten folytatott keverés után az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 200 μΐ nátrium-hidroxid-oldatot, majd 200 μΐ 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ezután sósavoldattal megsavanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, majd szárítás után az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (etilacetát és ciklohexán 3:7 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 35 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben): fenolos OH 3590 cm-1 aromások 1610-1580-1511 cm-1
C=C vagy konjugált C=O - 1660 cm-1
75. példa
3-Hidroxi-l^-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)szulfonil]-pentil-oxi} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién-17on-oxim előállítása g 72. példa szerinti termékhez 30 cm3 etanol és 5 cm3 víz alkotta elegyet, majd 320 mg hidroxil-aminhidrokloridot és 501 mg nátrium-acetátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, 50 cm3 vizet adunk hozzá, majd metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 90 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3593 cm-1+másodlagos értékek aromások 1610-1582-1512-1502 cm-1
76. példa
3-Ηίάτοχί-11β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafiuor-pentil)szulfonil]-pentil-oxi} -fenilj-ösztra-1,3,5(10)-trién-17on-hidrazon előállítása cm3 metanolban lévő 300 mg 72. példa szerinti termékhez 100 μΐ hidrazinhidrátot és 3 mg para-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 50 cm3 vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, majd az oldószer elpárologtatása után a maradékot szilikagélen (etil-acetáttal) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 190 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3599 cm-1
NH2 3395 cm-i
C=N és aromások 1610-1588-1512-1503 cm77. példa β- [4- {5-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfonilJpentil-oxi}-fenilj-17a-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién3,17β-όίο1 előállítása
Cérium-klorid-heptahidrátot 2 órán át 180 °C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson víztelenítünk, és hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kapott anyag 1,5 g-ját 15 cm3 tetrahidrofuránhoz adjuk, 1 órán keresztül keverjük, majd -60 °C hőmérsékleten metil-lítium dietil-éterben készített 1,5 mol/1 koncentrációjú oldatának 4 cm3-ét adjuk hozzá, majd a keverést 30 percen át folytatjuk, ezt követően az elegyet -78 °C hőmérsékletre lehűtve 300 mg 70. példa szerinti terméket adunk hozzá, A reakcióelegyhez -78 °C hőmérsékleten 1 órán át végzett keverés után vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot szilikagélen (ciklohexán és etilacetát 7:3 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 198 mg 17-es helyzetben metilált származékot kapunk. Az 55. példában leírtak szerint eljárva, azonban kiindulási vegyületként 198 mg fentiek szerint kapott terméket és 150 cm3 terméket és 150 cm3 meta-klór-perbenzoesavat használva 62 mg cím szerinti terméket kapunk. Rf=0,37 (ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyében).
78. példa
3-(Ciklopentil-oxi)-l 1β[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonil]-pentil-oxi}-fenil]-ösztral,3,5(10)-trién-17-on előállítása
A 67. példában ismertetett eljárást folytatjuk le azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 300 mg 70. példa szerinti terméket és 170 mg ciklopentil-4-metil-benzolszulfonátot használunk. A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradék szilikagélen
HU 221 482 BI (etil-acetát és ciklohexán 3:7 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás kezelésével 290 mg cím szerinti terméket kapunk, amelyet további feldolgozás nélkül használunk fel.
79. példa
3-(Ciklopentil-oxi)-11 β[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonil]-pentil-oxi} -fenil]-19-nor- 17apregna-1,3,5(10)-trién-20-in-17β-οΐ előállítása cm3 tetrahidrofúránban lévő 150 μΐ trimetil-sziliacetilént -78 °C hőmérsékletre hűtünk, majd N-butil-lítium hexánban készített (1,6 mol/1 koncentrációjú) oldatának 625 μΐ-ét adjuk hozzá cseppenként. 30 percen át folytatott keverés után a 78. példa szerinti termék 1 cm3 tetrahidrofúránban oldott 140 mg-ját adjuk az elegyhez, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofúránban készített 1 mol/1 koncentrációjú oldatának 2 cm3-ét adjuk az elegyhez, szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd 10 cm3 vizet adunk hozzá, ezután metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 60 mg kívánt terméket kapunk.
80. példa
17a-Etinil-l^-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-tio]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién3,17 β-diol előállítása
A 70. példa szerinti termék 10 cm3 tetrahidrofuránban lévő 1 g-jához 126 mg lítium-acetilidet adunk etilén-diaminnal alkotott komplex (Li-C=CH EDA) alakjában. 2 óra időtartamú keverés után további 180 mg Li-C=CH · EDA komplexet adunk az elegyhez, és a keverést szobahőmérsékleten további 12 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ammónium-klorid telített oldatához öntjük, ezt követően metilén-kloriddal extraháljuk, 1 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 2 :8 térfogatarányú elegyével, majd metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 720 mg cím szerinti terméket kapunk, amit további feldolgozás nélkül használunk a következő példában.
81. példa
17a-Etinil-l^-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-szulfonil]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)ΐτϊέη-3,17β^ϊο1 előállítása
Az 55. példában ismertetett eljárás szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a 78. példa szerinti termék 570 mg-ját és 1 g meta-klór-perbenzoesavat használunk, ennek során 100 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3598 cm-i
C=CH 3308 cmaromások 1610-1580-1510-1502 cm-1
82. példa l^-[4-{5-[(Nonafluor-butil)-tio]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A 6Ba) példában kapott termék 10 cm3 dimetil-formamidban oldott 466 mg-jához inért gázatmoszféra alatt 50 mg nátrium-hidridet adunk, az elegy 30 percen át keveqük, ezt követően 0,18 cm3 perfluor-butil-jodidot adunk hozzá, a reakcióelegyet lehűtjük, és 15 percen át higanygőzlámpával megvilágítjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen (g-oldat és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyével, majd etil-acetáttal, ezt követően pedig metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 287 mg cím szerinti terméket kapunk. Rf=0,24.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3602 cm-3 aromások 1610-1583-1512 cm1
83. példa
3-Hidroxi-l^l-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)szulfonil]-pentil-oxi}-fenil] -16a-metil-ösztral,3,5(10)-trién-17-on előállítása
A lépés: 3-Hidroxi-l 1β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-tio] -pentil-oxi} -fenil] -16a-metil-ösztral,3,5(10)-trién-17-on előállítása
500 mg 3-tetrahidropiranil-oxi-l^-[4-{5-[(4,4,5,5,5pentafluor-pentil)-tio]-pentil-oxi}-fenil]-ösztral,3,5(10)-trién-17-ont -78 °C hőmérsékletre lehűtünk, 750 μΐ lítium-nitrát-trimetil-szulfidot adunk hozzá, majd 10 percen át keveqük. Az elegyhez 200 mg metil-jodidot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen (ciklohexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 280 mg 16-os helyzetben metilezett származékot kapunk, amelyhez 5 cm3 etanolt, majd pedig 2 cm3 sóssavoldatot adunk. Szobahőmérsékleten 3 órán át végzett keverés után a reakcióelegyhez telített ammóniumklorid-oldatot adunk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 150 mg cím szerinti terméket kapunk.
B lépés: 3-Hidroxi-l 1β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonil]-pentil-oxi} -fenil]-16a-metilösztra-1,3,5( 10)-trién-17-on előállítása
A fenti termék 5 cm3 metilén-kloridban lévő 100 mg-ját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 90 mg metaklór-perbenzoesavat adunk hozzá, majd 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez (1:1 mólarányban) nátrium-tioszulfátot és nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes oldatot adunk a reakcióelegyhez, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen (ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatará22
HU 221 482 Bl nyú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 60 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
C=O 1730 cm-* aromások 1610-1578-1510-1498 cm-1
3-Tetrahidropiranil-oxi-l 1 β-[4- {6-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-tio]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)trién-17-on előállítása g 3-hidroxi-l^-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)-tio]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-l,3,5(10)-trién-17on, 40 cm3 dioxán, 3 cm3 dihidropirán és 100 cm3 paratoluolszulfonsav elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 100 cm3 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, majd metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (ciklohexán és etilacetát 7:3 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 4,5 g cím szerinti terméket kapunk.
A 3. példa D lépése szerint eljárva, azonban kiindulási vegyületként a 83. példa szerinti terméket használva 11β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonil]pentil-oxi} -fenil]-16a-metil-ösztra-1,3,5(10)-trién17p~diolt kapunk.
84. példa
11β-[4-{5-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-fenil)-metil-tio]pentil-oxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β - di ol előállítása
A 6Ba) példában ismertetett eljárás szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 350 mg diszulfidot és 0,19 cm3 tributil-fiszfint használunk. A kapott merkaptánoldathoz 0,12 cm3 a-bróm2,3,4,5,6-pentafluor-toluolt és 0,15 cm3 nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 40 percen át keverjük, majd lehűtjük, 2 mol/1 koncentrációjú sósavoldathoz öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, ezt követően szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (G-oldat és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 227 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3598 cm-* aromások 1654-1610-1580-1520-1506 cm-1
85. példa β- {4-[5- {[(Pentafluor-fenil)-metil-szulfonil} pentil-oxi]-fenil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diói előállítása
Az 55. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a 84. példa szerinti termék 207 mg-ját és 169 mg meta-klór-perbenzoesavat használunk. Szilikagélen (AcOEt és ciklohexán 5:5 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással 222 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH 3603 cm-1 aromások 1654-1610-1580-1520-1506 cm 1
SO2 1331-1131 cm-1
86. példa β- {4-[5- {[2-(Pentafluor-fenil)-etil]-szulfonil} pentil-oxi]-fenil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol és l^-[4-{5-[(4-etenil-2,3,5,6-tetrafluor-fenil)-tio]pentil-oxi} -fenil]-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-3,17β-diol előállítása
A 6Ba) példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 500 mg diszulfidot és 0,27 cm3 tri-n-butil-trifenil-foszfint használunk. A merkaptánoldatot a 84. példában ismertetett módon kezeljük, ehhez 0,30 cm3 l-(2-bróm-etil)-2,3,4,5,6-pentafluor-benzolt használunk. Keverék alakjában 420 mg cím szerinti terméket kapunk.
l-(2-Bróm-etil)-2,3,4,5,6-pentafluor-benzol előállítása
A lépés: 2-(2,3,4,5-Pentafluor-fenil)-etanol előállítása cm3 tetrahidrofúránban lévő 2,5 g 2,3,4,5,6-pentafluor-fenil-ecetsavat 3,2 cm3 bór-hidriddimetilszulfid komplex jelenlétében 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet leszűrjük, lassan jéggel hűtött vízhez öntjük, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adjuk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk és vízzel mossuk. Szárítást és az oldószer elpárologtatását követően 2,24 g cím szerinti terméket kapunk.
B lépés: l-(2-Bróm-etil)-2,3,4,5,6-pentafluor-benzol előállítása
Az A lépésben kapott 2,225 g alkoholt 21,5 cm3 metilén-kloridban oldjuk, a reakcióelegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 4,35 g tetrabróm-metánt és 3,44 g trifenil-foszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át +4 °C hőmérsékleten keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot pentánban felvesszük. A kapott elegyet keverjük, szűrjük, majd az oldhatatlan maradékot pentánnal mossuk. Az egyesített szűrletekből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatva 3,22 g kívánt terméket kapunk.
87. példa β- {4-[5- {[2-(Pentafluor-fenil)-etil]-szulfonil} pentil-oxi]-fenil) -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-ύίο1 és l^-[4-{5-[(4-etenil-2,3,5,6-tetrafluor-fenil)-szulfinil]pentil-oxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
Az 55. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a 86. példa szerinti elegy 420 mg-ját és 346 mg meta-klór-perbenzoesavat használunk. Elegy alakjában 443 mg cím szerinti terméket kapunk. Szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 5:5 térfogatarányú elegyével, majd aceton és metilénklorid 1:9 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárás útján 84 mg pentafluorszármazékot és 201 mg tetrafluorszármazékot kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH -3602 cm1 aromások 1656-1610-1580-1522-1508 cm-1
SO2 1323 cm-1 tetrafluorszármazékok OH ~ 3600 cm 1
C=C 1648 cm-1
HU 221 482 Bl aromások 1610-1578-1512-1478 cnr1 (F.)
S-0 ~ 1055 cm-i
88. példa β- {4-[5-{[3-(Pentafluor-fenil)-propil]-tio}pentil-oxi]-fenil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol előállítása
A 84. példában ismertetett módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a 6Ba) példában kapott diszulfid 500 mg-ját és 3-jód-propil-pentafluor-benzol 2 cm3 metilén-kloridban készített oldatát használjuk. Az eljárás során 472 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH ~ 3598 cm-1 aromások 1655—1610—1580—1521—1512—
1504 cm-1
3-Jód-propil-pentafluor-benzol előállítása
A lépés: (2,3,4,5,6-Pentafluor-benzol)-propionsav előállítása
2,5 g 2,3,4,5-pentafluor-cinnaminsavat, 34 cm3 etanolt és 34 cm3 toluolt tartalmazó oldathoz 971 mg ródium-klór-trisz-trifenil-foszfmt adunk, majd 6 órán át szobahőmérsékleten 0,17 Mpa nyomáson) hidrogénezzük. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot metilén-kloridban felvesszük, 1 mol/1 koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, metuilén-kloriddal mossuk, majd sósavval megsavanyítjuk. Ezt követően metilén-kloriddal lefolytatott extrahálás és szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítva 2,06 g cím szerinti terméket kapunk.
B lépés: 3-(Pentafluor-fenil)-propanol előállítása
A 86. példa A lépésében ismertetett módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a fentiek szerint kapott sav 1,99 g-ját és 2,4 cm3 bór-hidrid · dimetil-szulfid komplexet használunk. A kapott, cím szerinti nyers termék 1,89 g-ját szilikagélen (etilacetát és ciklohexán 4:6 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük.
C lépés: 3-Jód-propil-pentafluor-benzol előállítása cm3 metilén-kloridban lévő 356 mg trifenil-foszfint +10 °C hőmérsékletre hűtünk le, 95 mg imidazolt adunk hozzá, 15 percen keresztül keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, és 357 mg jódot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át végzett keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a B lépésben kapott alkohol 315 mg-ját adjuk hozzá, majd a keverést 4 órán át folytatjuk, és a reakcióelegyet szűrjük. A metilén-kloridos oldatot nátrium-tioszulfát 0,2 mol/1 koncentrációjú vizes oldatával, ezt követően vízzel mossuk, majd a kívánt termék metilénkloridos oldatát kapjuk, amit további kezelés nélkül használunk fel.
89. példa ^-{4-[5-{[3-(Pentafluor-fenil)-propil]-szulfonil}-pentil-oxi]-fenil}-ösztra-1,3,5( 10)-ΐΓΐέη-3,17βdiol előállítása
Az 55. példában ismertetett eljárást folytatjuk le azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 451 mg 88. példa szerinti terméket és 365 mg m-klór-perbenzoesavat használunk. Szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 6:4 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás kezelés és etanolból végzett kristályosítás útján 305 mg cím szerinti terméket kapunk (olvadáspont: 130 °C).
IR-spektrum (nujol): komplex abszorpció OH-tartományban aromások 1659-1610-1580-15221510-1501 cm-i SO2 1358-1130 cm90. példa l^-{4-[5-{[2,3,5,6-Tetrafluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-metil-tio}-pentil-oxi]-fenil}-ösztra-l,3,5(10)-trién3,17β-όίο1 előállítása
A 84. példában leírt eljárást folytatjuk le azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a 6Ba) példában kapott diszulfid 500 mg-ját és 857 mg a,a,a,2,3,5,6heptafluor-p-xilol-bromidot használunk, ennek során 259 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC1 közegben):
OH 3600 cm-* aromások 1664-1610-1578-1512-1500 cm * a,a,a,2,3,5,6-Heptafluor-p-xilol-bromid előállítása 7,4 cm3 szén-tetrakloridban lévő 2 g a,a,a,2,3,5,6heptafluor-p-xilol-bromidot visszacsepegő hűtő alatt 15 mg azo-izobutironitril jelenlétében forralunk, majd 30 percen keresztül 1,53 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, és a forralást 96 órán át folytatjuk, lehűtés és szűrés után a szűrletet betöményítjük, a maradékot pentánban felvesszük, majd az oldószert elpárologtatjuk, ennek során 1,40 g cím szerinti terméket kapunk, amit további feldolgozás nélkül használunk fel.
91. példa ll^-{4-[5-{[2,3,5,6-Tetrafluor-4-(trifluor-metil)-fenil]-metil-szulfonil}-pentil-oxi]-fenil }-ösztra1,3,5(10)-trién-3,17 β - diói előállítása
Az 55. példában ismertetett eljárást folytatjuk le azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 241 mg 90. példa szerinti terméket és 193 mg m-klór-perbenzoesavat használunk. Szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárást követően 161 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHCL3 közegben):
OH 3610 cm-* aromások 1622-1611-1578-1511-1504 cm-1
CF3+SO2 tartomány 1336 cm-1
92. példa
11β-{9-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfonil]-nonil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-dio 1-3,17-diacetát előállítása
16,6 cm3 piridinben lévő 3,39 g 60. példa szerinti vegyületet, 3,14 cm3 ecetsavanhidridet és 154 mg
HU 221 482 Bl dimetil-amino-piridint 45 percen át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez 5,4 cm3 metanolt adunk, majd további 10 percen keresztül keverjük, az oldószereket elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Sósav 1 mol/1 koncentrációjú vizes oldatával, majd nátrium-klorid-oldattal végzett mosás után szárítást végzünk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 1:1, majd 3:7 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 3,25 g kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
C=O max. 1725 cm-· sh. 1746 cm-1 aromások 1610-1602-1583-1493 cm-1
SO2 1309-1134 cm-1
93. példa
11β-{9-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfonil]-nonil} -ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-diol-17-acetát előállítása
A 92. példa szerinti diacetát 1,37 g-ját 10 térfogat% vizet tartalmazó 27,5 cm3 metanolban 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 203 mg kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és 19 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 220 cm3 víz és 55 cm3 0,1 mol/1 koncentrációjú sósav elegyéhez öntjük, etilacetáttal extraháljuk, majd szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 35:65 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve, majd metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből kristályosítva 973 mg cím szerinti terméket kapunk (olvadáspont: 130 °C).
IR-spektrum (CHC13 közegben):
OH ~ 3600 cnr1 +másodlagos értékek
OAC 1724-1252 cm-1 aromások 1611-1585-1498 cm-1
SO2 1308-1134 cm-1
94. példa
3-Metoxi-11 β-{9-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)szulfonil] -nonil} -ösztra-1,3,5(10)-trién- 17β-ο1-3οείύί előállítása
A 93. példa szerint előállított 1,05 g fenol 3,9 cm3 acetonban lévő oldatához 2,9 cm3 vizet adunk, a kapott elegyet keveijük, 0,3 cm3 metil-szulfátot és 0,83 cm3 2 mol/1 koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá- majd a keverést szobahőmérsékleten órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 1 cm3 mol/1 koncentrációjú sósavoldattal megsavanyítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatához öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 3:7 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve 959 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
C=O 1723 cm-1 aromások 1609-1575-1500 cm-1
95. példa l^-[4-{5-[(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-tio]-pentiloxi]-fenil}-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,l 7β-ύίο1-3,17diacetát előállítása
A 70. példában kapott termék 200 mg-ját 2,5 cm3 izopropenil-acetátban tartalmazó oldathoz 0,1 cm3 tömény kénsav 2,5 cm3 izopropenil-acetátban lévő oldatát adjuk. A reakcióelegyet 97 °C hőmérsékletre hevítjük, az aceton/izopropenil-acetát elegyet lassan elpárologtatjuk, a maradékhoz a fenti kénsavas oldat további részletét adjuk, és az oldószer elpárologtatását a leírt módon megismételjük. A maradékot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával felvesszük és dietiléterrel extraháljuk. Szárítás és az oldószer elpárologtatása után 510 mg kívánt terméket kapunk, amit további feldolgozás nélkül használunk a következő példában.
96. példa
3-Hidroxi-l^-[4-{5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)tio]-pentil-oxi}-fenil]-16a-bróm-ösztra-1,3,5( 10)trién-17-on előállítása
0,025 cm3 brómot, 43 mg nátrium-acetátot és ecetsav/víz 5 cm3 (40:1 térfogatarányú) elegyét tartalmazó oldatot cseppenként a 95. példa termékét 3 cm3 ecetsavban tartalmazó oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát adjuk hozzá, majd metilén-kloriddal extraháljuk, ezt követően szárítjuk. A maradék szilikagélen (etil-acetát és ciklohexán 3:7 térfogatarányú elegyével) lefolytatott kromatográfiás kezelése útján 20 mg cím szerinti terméket kapunk.
97. példa
3-Hidroxi-l 1β-[4- {5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)szulfonil]-pentil-oxi}-fenil]-16a-bróm-ösztral,3,5(10)-trién-17-on előállítása
Az 55. példában ismertetett eljárást folytatjuk le azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a 96. példában kapott termék 120 mg-ját és 100 mg m-klór-perbenzoesavat használunk, ennek során 38 mg cím szerinti terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13 közegben):
C=O 1750cm 1
OH 3595 cm 1 aromások 1611-1580-1512-1502 cm-*
SO2 1305-1133 cm-1
98. példa l^-[4-{5-(4,4,5,5,5-Pentafluor-pentil)-szulfonil]pentil-oxi}-fenil]-16a-bróm-ösztra-1,3,5(10)-trién3,17β-ύίο1 előállítása
A 3. példa D lépése szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként a 97. példa szerinti terméket használjuk, ennek során a cím szerinti terméket kapjuk.
Gyógyá.s'Zűri készítmények
Tablettákat állítottunk elő a következők szerint:
- 5. példa szerinti vegyület 50 mg... 50 mg
HU 221 482 BI
- kötőanyag (talkum, keményítő, magnéziumsztearát) 120 mg össztömeghez a szükséges kiegészítő mennyiség.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata
1. A találmány szerinti vegyületek egér méhének ösztogénreceptorára gyakorolt aktivitásának tanulmányozása
18-21 napos, nemileg éretlen nőstény egereket felboncoltunk, méhüket eltávolítjuk, majd 0 °C hőmérsékleten pufferolt TS oldatban (10 mmol/1 tris, 0,25 mol/1 szacharóz, sósavval 7,4 pH-értékre beállítva) Potter típusú teflon/üveg edényt használva homogenizáljuk (25 ml TS oldatra vonatkoztatva 1 g szövetet). A homogenizátumot (209 000 g mellett 30 percen át) 0 °C hőmérsékleten ultracentrifugáljuk. Az így kapott felülúszó aliquot részeit tríciummal jelzett ösztra-diol (T) állandó koncentrációja mellett, (0-1000 χ 10~9 mol/1 között) növekvő koncentrációjú jelzetlen ösztradiol vagy (1-25 OOOxlO-9 mol/1) jelzetlen vizsgálandó vegyület jelenlétében 25 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül inkubáljuk. Az egyes inkubált mintákban a megkötött, tríciummal jelzett ösztradiol (B) koncentrációját a szén/dextrán adszorpciós módszerrel határozzuk meg.
A relatív kötődési affinitás (RBA) számítása
A következő két görbét ábrázoljuk: a megkötött, tríciummal jelzett hormon %-ban kifejezett B/BO mennyiségét a jelzetlen referenciahormon koncentrációja logaritmusának vagy a jelzetlen vizsgált vegyület koncentrációja logaritmusának függvényében.
Meghatározzuk a következő, egyenes vonalnak megfelelő egyenletet:
I50= 100 (B/BOmax +Bmin/BO)/2, azaz
I50=100 (l+Bmin/BO)/2=50 (l+Bmin/BO).
A fenti egyenletben
BO jelentése: megkötött, tríciummal jelzett hormon %-ban kifejezett kötődése jelzetlen vegyület nélkül,
B jelentése: megkötött, tríciummal jelzett hormon %-ban kifejezett kötődése X koncentrációjú jelzetlen vegyület jelenlétében, és
Bmin: megkötött, tríciummal jelzett hormon %-ban kifejezett kötődése jelzetlen referenciahormon nagy (500 nmol/1) feleslegének jelenlétében.
Az I50 egyenletnek megfelelő egyenes és a görbék metszéspontjai alapján meghatározhatjuk a jelzetlen referenciahormon (CH), illetve a jelzetlen vizsgált vegyület (CX) azon koncentrációit, amelyek a tríciummal jelzett hormon receptorhoz kötődését 50%-os mértékben gátolják.
A vizsgált vegyület relatív kötődési affinitását (RBA) a következő egyenlet alapján számítottuk:
RBA=100 (CH)/(CX).
Szemléltetésként az alábbi értékek szolgálnak:
Példa szerinti vegyület Ösztrogénreceptor inkubálása 5h 25 °C-on
5. 21,2
7. 26,3
Példa szerinti vegyület Ösztrogénreceptor inkubálása 5h 25 °C-on
31. 56
59. 18,2
77. 21,8
2. A találmány szerinti vegyületek burjánzásgátló aktivitása MFC- 7 típusú emlőtumorsejtek növekedésére
A vizsgálat leírása
a) Sejtkultúra
MFC-7 típusú sejtvonalhoz tartozó sejteket tenyésztünk [1] szerinti FCS táptalajon 37 °C hőmérsékleten 5 térfogat% CO2-t tartalmazó nedves légtérben. Az összenőtt sejteket tripszínezés útján (0,05 tömeg% tripszin, 0,02 tömeg% EDTA) összegyűjtünk, majd enyhe centrifugálással öblítjük. A szuszpenzióban lévő sejteket tartalmazó mintát Malassez-típusú cellát tartalmazó számlálóval vizsgáljuk.
b) Növekedési vizsgálatok
Az [1] szerinti DSE közegben újra szuszpendáltatott sejteket mikroliter tálcára visszük át, mérőhelyenként 50 000 sejtet (25 mérőhely/2,5 cm2). A beoltást követő 24 óra múlva (DO) a vizsgálandó vegyületet etalonos oldatban hozzáadjuk a közeghez (az etanol végső koncentrációja 0,1 térfogat%, ennek során 10-11 —10 6 mol/1 koncentrációtartományt alkalmazunk. Az ellenőrzésre szolgáló mérőhelyeken azonos etanolkoncentrációt hozunk létre. A közeget 48 óránként megújítjuk. A kísérlet végén (D7-D9) a közeget extraháljuk, és a sejteket rögtön 150 pl metanollal rögzítjük a DNS adagolása érdekében.
A vegyületet burjánzásgátló aktivitását azon képességük alapján határozzuk meg, hogy a DNS mennyiségének növekedését gátolják.
c) DNS adagolása
A DNS-t fluorimetriás módszerrel adagoljuk [2] szerinti DABA (3,5-diamino-benzoesav) használata mellett: mindegyik mérőhelyre 150 μΐ DABA-t adunk, a tálcákat ezután 45 percen keresztül 56 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd 2 ml 1 mol/1 koncentrációjú sósavat adunk hozzá. A fluoreszenciát fluoriméterrel mérjük, gerjesztési hullámhossz: 408 nm, emissziós hullámhossz: 510 nm).
A DNS mérőhelyenkénti mennyiségét referenciaskálára vonatkoztatva határozzuk meg, amelyet azonos körülmények között borjú csecsemőmirigy DNS útján végzett kezeléssel kapunk.
Eredmények
Azon nmol/1 egységben kifejezett koncentrációt, amely az MCF7 típusú sejtek növekedését 50%-kal gátolja (IC50) az előzőekben tárgyalt módon határoztuk meg.
1. példa szerinti vegyület: IC50=0,024 nmol/1 5. példa szerinti vegyület: IC50=0,012 nmol/1 7. példa szerinti vegyület: IC50=0,026 nmol/1 31. példa szerinti vegyület: IC50=0,l nmol/1 59. példa szerinti vegyület: IC50 = 0,25 nmol/1 77. példa szerinti vegyület: IC50=0,03 nmol/1
HU 221 482 Bl [1] Az alapközeget a következő módon készítjük:
MÉM típusú közeg (Minimál Essential Médium), amelyhez a következőket adjuk hozzá:
- 1 tömeg% nem-esszenciális aminosavak (GIBCO),
- 100 U/ml penicillin és 0,1 mg/ml sztreptomicin,
- 0,1 tömeg% fungizon,
- 2 mmol/1 glutamin és
- 2,25 mg/ml nátrium-hidrogén-karbonát.
Az FCS közeg 95 térfogat% alapközegből és 5 térfogat% boíjúembrió-szérumból áll.
A DSE közeg 95 térfogat% alapközegből, 5 térfogat0/» szteroidmentes boíjúembrió-szérumból és 10-10 mol/1 ösztradiolból áll.
[2] Puzas és Goodman: Analytical Biochemistry, 86, 50 (1978).

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és addíciós sóik, amely képletben
    R17 és R’17 jelentése a 17-es helyzetű szénatommal együtt oxocsoport, vagy R17+R’17 együtt oxim-, hidrazino- vagy metiléncsoportot jelent, vagy
    R17 jelentése hidroxilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy NaOCO-(CH2)2-CO-O- képletű csoport, és
    R’17 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
  2. 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,
    R16 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0,1 vagy 2,
    X jelentése metiléncsoport, fenilén- vagy oxi-l,4-fenilén-csoport, ahol az oxigén szabad vegyértéke az Y csoporthoz kapcsolódik,
    Y jelentése 1-12 szénatomos, adott esetben a láncban egy oxigénatommal megszakított alkiléncsoport vagy 3-8 szénatomos alkiléncsoport, és
    Z jelentése 1-8 szénatomos, adott esetben halogénatommal többszörösen helyettesített alkilcsoport,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal többszörösen helyettesített fenilcsoporttal vagy halogénatommal többszörösen és CF3 képletű csoporttal helyettesített fenilcsoporttal egyszeresen van helyettesítve, vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal egyszeresen és halogénatommal többszörösen helyettesített fenilcsoport vagy (a) - amelyben alkil jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - vagy (b) amelyben q értéke 1, 2 vagy 3 - általános képletű csoport vagy (c), (d), (e), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s) vagy (t) képletű csoport.
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amely képletben R17 jelentése hidroxilcsoport, és R’17 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek, amely képletben X jelentése metiléncsoport, és Y jelentése 7-9 szénatomos alkiléncsoport.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek, amely képletben X jelentése feniléncsoport, és Y jelentése 3-8 szénatomos alkiléncsoport.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület, amely képletben X jelentése oxi-l,4-fenilén-csoport, és Y jelentése 4-7 szénatomos, adott esetben a láncban egy oxigénatommal megszakított alkiléncsoport.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képletű vegyület, amely képletben
    Z jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos trifluor-alkil-csoport, 4 vagy 5 szénatomos pentafluor-alkil-csoport, 4 szénatomos nonafluor-alkil-csoport, (a) általános képletű csoport, amely képletben „alkil” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; (b) általános képletű csoport, amely képletben q értéke 1,2 vagy 3; (c) vagy (d) képletű csoport, (e), (g), (h), (i) vagy (j) képletű, 5 tagú heterogyűrűt tartalmazó csoport, (k), (1), (m), (n), (o) vagy (p) képletű, 6 tagú heterogyűrűt tartalmazó csoport, vagy (q), (r), (s) vagy (t) képletű, két kondenzált gyűrűt tartalmazó heterociklusos csoport.
  7. 7. Az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó lip-{8-[(2-piridinil-metil)-tio]-oktil}-ösztra-l,3,5(10)trién-3,17P-diol, llp-[4-{3-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-l-propinil} -fenilj-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,17 β-diol,
    I ^-[4-{5-[(2-furanil-metil)-tio]-pentil-oxi}-fenil]ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol,
    II β-[4- {5-[(2-piridinil-metil)-szulfmil]-pentil-oxi }-feηί1]-08ζηη-1,3,5(10)-ΐτιέη-3,17β^ίο1,
    11 β-[4- {5 [(3-piridinil-metil)-szulfmil]-pentil-oxi}-fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol, l^-[4-{6-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfinil]-heχί1-οχί}-ίεηί1]-05ζίΓ8-1,3,5(10)-Ιπέη-3,17β^ίο1,
    11β-[4-{5-[4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonil]-pentil-oxi} -fenil]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 β-diol, l^-[4-{5-(pentil-szulfonil)-pentil-oxi}-fenil]-ösztra1,3,5(10)-1τϊέη-3,17β^ϊο1,
    11 β-[4-{5-((4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfonil]pentil-oxi} -fenil]-17a-metil-ösztra-l ,3,5( 10)-trién3,17|3-diol.
  8. 8. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - amely képletben
    R17 és R’17 jelentése a 17-es helyzetű szénatommal együtt oxocsoport, vagy R17+R’17 együtt oxim-, hidrazino- vagy metiléncsoportot jelent, vagy
    R17 jelentése hidroxilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy NaOCO-(CH2)2-CO-O- képletű csoport, és
    R’17 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
    2-5 szénatomos alkanoilcsoport,
    HU 221 482 Bl
    R16jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0,1 vagy 2,
    X jelentése metiléncsoport, fenilén- vagy oxi-l,4-fenilén-csoport, ahol az oxigén szabad vegyértéke az Y csoporthoz kapcsolódik,
    Y jelentése 1-12 szénatomos, adott esetben a láncban egy oxigénatommal megszakított alkiléncsoport vagy 3-8 szénatomos alkinilcsoport, és
    Z jelentése 1-8 szénatomos, adott esetben halogénatommal többszörösen helyettesített alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely halogénatommal többszörösen helyettesített fenilcsoporttal vagy halogénatommal többszörösen és CF3 képletű csoporttal helyettesített fenilcsoporttal egyszeresen van helyettesítve, vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoporttal egyszeresen és halogénatommal többszörösen helyettesített fenilcsoport vagy (a) - amelyben alkil jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - vagy (b) amelyben q értéke 1, 2 vagy 3 - általános képletű csoport vagy (c), (d), (e), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s) vagy (t) képletű csoport -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben
    R17a és R’17a jelentése a fentiekben megadott, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek,
    X és Y jelentése a fentiekben megadott,
    R’3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, és hal jelentése halogénatom vagy pszeudohalogén csoport, így tozilátcsoport egy (III) általános képletű merkaptánnal vagy annak sójával reagáltatunk
    Za-SH (III)
    - amely képletben Za jelentése megegyezik Z tárgyi körben megadott jelentésével, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek -, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - amely képletben
    R)7a és R’17a jelentése megegyezik R17 és R’17 fentiekben megadott jelentésével, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek,
    X és Y jelentése a fentiekben megadott,
    R’3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, és
    W jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatunk
    Za-hal’ (VI)
    - amely képletben Za jelentése megegyezik Z tárgyi körben megadott jelentésével, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek, és hal’ jelentése reakcióképes csoport, így halogénatom vagy pszeudohalogén csoport, így mezilát- vagy tozilátcsoport - bázis jelenlétében, adott esetben a védőcsoportokat alkalmas reagenssel eltávolítva az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (IA) általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben a kapott (IA) általános képletű vegyületet (tetszőleges sorrendben) a következő reakció(k)nak vetjük alá:
    i) a kénatomot szulfoxiddá vagy szulfonná oxidáljuk, ii) az R17 jelentésében álló hidroxilcsoportot
    NaOCO-(CH2)2-COO képletű csoporttá vagy
    2- 5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttá alakítjuk, iii) a 3-as helyzetben lévő hidrogénatomot 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesítjük, iv) az R17 és R’17 által együtt alkotott oxocsoportot β-ΟΗ és a-CH3 csoporttá reagáltatjuk,
    v) az R17 és R’17 által együtt alkotott oxocsoportot HO-CH2- képletű csoportra és hidrogénatomra cseréljük, vi) az R17 és R’17 által együtt alkotott oxocsoportot oxim-, hidrazino- vagy metiléncsoporttá alakítjuk, vii) a 16-os helyzetben 1-6 szénatomos alkilezést folytatunk le a 3—OH csoport védése mellett, majd a tetrahidropiranil-védőcsoportot eltávolítjuk, viii) a 3,17-diacetátot 17-acetáttá alakítjuk, ix) a 16-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot halogénatomra cseréljük, vagy
    x) savval vagy bázissal addíciós sót képezünk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - amely képletben R17 és R’17 jelentése a 17-es helyzetű szénatommal együtt oxocsoport, vagy R17 jelentése hidroxilcsoport, és R’17 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R16 jelentése hidrogénatom, m értéke 0 vagy 1,
    X jelentése metiléncsoport, fenilén- vagy oxi-l,4-fenilén-csoport, ahol az oxigén szabad vegyértéke az Y csoporthoz kapcsolódik,
    Y jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport vagy
    3- 8 szénatomos alkinilcsoport, és
    Z jelentése 1-8 szénatomos, adott esetben halogénatommal többszörösen helyettesített alkilcsoport, vagy (a) - amelyben alkil jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - vagy (b) - amelyben q értéke 1, 2 vagy 3 - általános képletű csoport vagy (c), (d), (e), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s) vagy (t) képletű csoport -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben
    R17a és R’17a jelentése a tárgyi körben megadott, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek,
    X és Y jelentése a tárgyi körben megadott,
    R’3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, és
    HU 221 482 Bl hal jelentése halogénatom vagy pszeudohalogén csoport, így tozilátcsoport egy (III) általános képletű merkaptánnal vagy annak sójával reagáltatunk
    Za-SH (III)
    - amely képletben Za jelentése megegyezik Z tárgyi körben megadott jelentésével, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - amely képletben
    R17a és R’]7a jelentése megegyezik R17 és R’17 fentiekben megadott jelentésével, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek,
    X és Y jelentése a tárgyi körben megadott,
    R’3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, és
    W jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport — egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatunk
    Za-hal’ (VI)
    - amely képletben Za jelentése megegyezik Z tárgyi körben megadott jelentésével, ahol az adott esetben jelen lévő reakcióképes csoportok adott esetben védettek, és hal’ jelentése reakcióképes csoport, így halogénatom vagy pszeudohalogén csoport, így mezilát- vagy tozilátcsoport - bázis jelenlétében, adott esetben a védőcsoportokat alkalmas reagenssel eltávolítva az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (IA) általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben a kapott (IA) általános képletű vegyületet (tetszőleges sorrendben) a következő reakciódnak vetjük alá:
    i) a kénatomot szulfoxiddá oxidáljuk, ii) a 3,17-diacetátot 17-acetáttá alakítjuk, vagy iii) savval vagy bázissal addíciós sót képzünk.
  10. 10. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szokásos hordozók és gyógyszerészeti segédanyagok mellett.
  11. 11. (II) általános képletű vegyületek, amely képletben
    R’3 jelentése hidrogénatom vagy tetrahidropiranilcsoport,
    R’17a jelentése hidrogénatom,
    R17a jelentése hidroxilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport,
    X jelentése metilén-, fenilén- vagy oxi-l,4-fenilén-csoport, ahol az oxigén szabad vegyértéke az Y-csoporthoz kapcsolódik,
    Y jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy
    3-8 szénatomos 1-alkinilcsoport, és hal jelentése klór-, bróm vagy jódatom, azon vegyületek kivételével, ahol X és Y jelentése metiléncsoport, R17a jelentése hidroxilcsoport, R’3 és R’i7a jelentése hidrogénatom, és hal jelentése fluoratom.
  12. 12. (V) általános képletű vegyületek, amely képletben
    R’3 jelentése hidrogénatom,
    R17a jelentése hidroxil- vagy tetrahidropiranilcsoport, R’17a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy
    R]7 és R’17a együtt oxocsoportot jelentenek,
    X jelentése metilén-, fenilén- vagy oxi-l,4-fenilén-csoport, ahol az oxigén szabad vegyértéke az Y csoporthoz kapcsolódik,
    Y jelentése 1-12 szénatomos, adott esetben a láncban egy oxigénatommal megszakított alkiléncsoport vagy 3-8 szénatomos alkinilcsoport, és
    W jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport.
HU9402134A 1991-12-20 1992-12-17 New 19-nor steroids, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and intermediates HU221482B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9115856A FR2685332A1 (fr) 1991-12-20 1991-12-20 Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments.
PCT/FR1992/001193 WO1993013123A1 (fr) 1991-12-20 1992-12-17 Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402134D0 HU9402134D0 (en) 1994-09-28
HUT68068A HUT68068A (en) 1995-05-29
HU221482B true HU221482B (en) 2002-10-28

Family

ID=9420274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402134A HU221482B (en) 1991-12-20 1992-12-17 New 19-nor steroids, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and intermediates

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6281204B1 (hu)
EP (1) EP0623140B1 (hu)
JP (1) JP3445271B2 (hu)
KR (1) KR100278465B1 (hu)
CN (1) CN1036718C (hu)
AT (1) ATE165365T1 (hu)
AU (1) AU666916B2 (hu)
CA (1) CA2124339C (hu)
DE (1) DE69225243T2 (hu)
DK (1) DK0623140T3 (hu)
ES (1) ES2115754T3 (hu)
FI (1) FI114866B (hu)
FR (1) FR2685332A1 (hu)
HU (1) HU221482B (hu)
IL (1) IL104105A (hu)
MX (1) MX9207421A (hu)
NZ (1) NZ246624A (hu)
RU (1) RU2111213C1 (hu)
WO (1) WO1993013123A1 (hu)
ZA (1) ZA929859B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2685332A1 (fr) * 1991-12-20 1993-06-25 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments.
FR2706454B1 (fr) * 1993-06-17 1995-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux 19-Nor stéroïdes, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE19510862A1 (de) * 1995-03-16 1996-09-19 Schering Ag Verwendung von Antiestrogenen zur männlichen Fertilitätskontrolle
DE19526146A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19724187A1 (de) 1997-06-02 1998-12-03 Schering Ag 11beta-Arylsubstituierte 14,17-Ethanoestratriene, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CZ289298A3 (cs) * 1997-10-14 1999-05-12 Bayer Aktiengesellschaft Způsob výroby pentafluorpentanolu
US6054446A (en) * 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6503896B1 (en) 1997-12-24 2003-01-07 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6548491B2 (en) 1997-12-24 2003-04-15 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
DE19826213A1 (de) 1998-06-09 1999-12-16 Schering Ag Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
FR2780060B1 (fr) * 1998-06-23 2000-08-04 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
ATE222922T1 (de) 1998-11-20 2002-09-15 Akzo Nobel Nv Estrogenische estra-1,3,5(10)-trien verbindungen mit verschiedenen wirkungen auf estrogenrezeptor alpha und beta mit einer unverzweigten kohlenwasserstoffkette von 5-9 kohlenstoffatomen in position 11
DE19929715A1 (de) * 1999-06-24 2000-12-28 Schering Ag 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2001040805A1 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 Akzo Nobel N.V. Steroid compounds for steroid receptor binding assays
WO2005090379A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 The Central Science Laboratory, 'csl' Compounds and sensor for detecion of polycyclic aromatic hydrocarbons
EP1623713A1 (en) * 2004-07-09 2006-02-08 Proskelia SAS Cominations of pure anti-estrogen with aromatase inhibitors
EP1630167A1 (en) * 2004-07-09 2006-03-01 Proskelia SAS Polymorphs of 19-Nor steroid derivatives
CN100420681C (zh) * 2005-04-29 2008-09-24 上海奥锐特国际贸易有限公司 多烯紫杉醇三水物的制备方法
DE102008061722A1 (de) 2008-12-12 2010-06-17 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von Perfluoralkyl- oder Perfluoralkoxyalkanolen
CA2935015C (en) 2014-01-29 2022-05-31 Umecrine Cognition Ab Steroid compound for use in the treatment of hepatic encephalopathy
TWI748936B (zh) 2015-01-12 2021-12-11 瑞典商優鎂奎認知Ａｂ公司 新穎化合物
US10278977B2 (en) 2016-06-06 2019-05-07 Umecrine Cognition Ab Methods for treating hypersomnolence
CN110117217B (zh) * 2018-12-19 2021-09-28 浙江普洛家园药业有限公司 1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DK0471612T3 (da) * 1990-08-14 1999-02-22 Hoechst Marion Roussel Inc Nye 19-nor steroider med carbonkæde omfattende en amidgruppe i 11-beta-stillingen, fremgangsmåde til deres fremstilling, de
FR2685332A1 (fr) * 1991-12-20 1993-06-25 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
MX9207421A (es) 1993-07-01
US6281204B1 (en) 2001-08-28
IL104105A (en) 1997-07-13
AU3357093A (en) 1993-07-28
CA2124339A1 (fr) 1993-07-08
ATE165365T1 (de) 1998-05-15
US20020072624A1 (en) 2002-06-13
US6596885B2 (en) 2003-07-22
HUT68068A (en) 1995-05-29
JPH07502281A (ja) 1995-03-09
FI942944A0 (fi) 1994-06-17
FI942944A (fi) 1994-06-17
CA2124339C (fr) 2005-02-15
CN1036718C (zh) 1997-12-17
EP0623140B1 (fr) 1998-04-22
DE69225243D1 (de) 1998-05-28
IL104105A0 (en) 1993-05-13
EP0623140A1 (fr) 1994-11-09
WO1993013123A1 (fr) 1993-07-08
JP3445271B2 (ja) 2003-09-08
ES2115754T3 (es) 1998-07-01
FR2685332A1 (fr) 1993-06-25
RU94031162A (ru) 1996-04-20
FI114866B (fi) 2005-01-14
AU666916B2 (en) 1996-02-29
FR2685332B1 (hu) 1995-06-02
CN1075722A (zh) 1993-09-01
ZA929859B (en) 1993-12-20
DK0623140T3 (da) 1999-02-15
DE69225243T2 (de) 1998-10-29
HU9402134D0 (en) 1994-09-28
NZ246624A (en) 1995-12-21
RU2111213C1 (ru) 1998-05-20
KR100278465B1 (ko) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221482B (en) New 19-nor steroids, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and intermediates
FI85274C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener.
JP2785017B2 (ja) １７−アリールステロイドの新誘導体、その製造方法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
US6900193B1 (en) Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
FI77872C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i 11 -staellning substituerade steroidderivat.
TW552267B (en) 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7alpha-(-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
EP0196707B1 (fr) Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11, en 17 et éventuellement en 2, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus
CA2768407C (en) 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl derivatives, methods for the production thereof and use thereof for treating diseases
IE54748B1 (en) Steroid compounds
PL191808B1 (pl) 17-α Fluoroalkilowe steroidy, preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie
US6271403B1 (en) 7α-(xi-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(xi-aminoalkyl-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
JP3009169B2 (ja) アミド又はカルバメート官能基を含有する炭素鎖を１１β位置に有する新規の１９―ノルステロイド、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
EP1265911A2 (en) 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents
US6288051B1 (en) 7 α-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7 α(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
HU208151B (en) Process for producing 11beta-phenyl-14beta-steroids and pharmaceutical compositions comprising same
JP3073803B2 (ja) アミド官能基を含有する炭素鎖を１１β位置に有する新規の１９−ノルステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JP2003503419A (ja) １１β−長鎖置換型エストラトリエン、その製造方法、これらの１１β−長鎖置換型エストラトリエンを含む医薬調製物、並びに医薬剤の製造のためのそれらの使用
CZ20001799A3 (cs) Nové 19-norsteroidy substituované v poloze 11ß, způsob jejich přípravy a meziprodukty, jejich pouľití jakoľto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6790971B1 (en) 19-Nor-steroids
HU211865A9 (hu) Új, a 11 béta-helyzetben kén- és szénatomból álló láncot tartalmazó 19-nor-szteroidok, eljárás ezen vegyületek előállítására, intermediereik, továbbá a vegyületek gyógyászati alkalmazása
Schwede et al. Synthesis and biological activity of 11, 19-bridged progestins
US5707982A (en) 19-nor-steroids

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees