JPH07502281A - １１β位置にチオカーボネート鎖を有する新規の１９−ノルステロイド，その製造方法及びこの方法の中間体，その薬剤としての使用並びに組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

１１　亡　にチオカーポ　−ト　る　の１９−ノルステロイド、　の１゛６　“ 　びこの゛の　、その゛　１としての　−Ｉびにこの発明は、１００位置にチオ カーボネート鎖を有する新規の１９−ノルステロイド、その製造方法及びこの方 法の中間体、その薬剤としての使用並びにこれを含有する製薬組成物に関する。 本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物及びその付加塩にある。 ［式中、Ｒ３，及びＲ°３．は、 ・Ｒ＋ｔとＲ”＋ｔとが一緒になってケトン官能基、オキシム官能基、ヒドラジ ノ官能基又はメチレン基を形成するか、 或いは ・Ｒ１？がヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又は多くとも１２個の炭素原子 を有するアシルオキシ基であり且つＲ°１７が水素原子又は多くとも８個の炭素 原子を有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基（これらの基はそれぞ れ随意に置換されていてよい）を表わすかのいずれかであり、 Ｒ１は水素原子、多くとも８個の炭素原子を有する直鎮状若しくは分枝鎖状のア ルキル基若しくは環状アルキル基又は多くとも１２個の炭素原子を有するアシル 基を表わし。 Ｒ１１８は水素原子、ハロゲン原子又は多くとも８個の炭素原子を有するアルキ ル基を表わし、 ｍはＯｌｌ又は２の値を有し、 Ｘはメチレン基又は多（とも１０個の炭素原子を有し且つ炭素原子によってステ ロイドに結合したアリーレン若しくはアリーレンオキシ基を表わし、Ｙは１〜１ ８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎮状又は分枝鎮状脂肪族鎖（これは 随意に酸素原子で中断されていてよい（即ち、鎖中に酸素原子を含有していてよ い））を表わし、 Ｚは１〜８個の炭素原子を有し且つ随意に置換されていてよい直鎖状若しくは分 枝鎖状アルキル基、又は随意に置換されていてよいアリール若しくはアリールア ルキル基（ここで、アルキル基は多（とも６個の炭素原子を有し、アリール基は 五若しくは六員の単環式基又はへ〜士員の縮合環から成る基であり、これらの基 は酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を随意に含有して いてよい）を表わし、 Ｒｏｌ、及びＺが表わすことができるアルキル基、Ｒ°１７が表わすことができ るアルケニル゛又はアルキニル基並びにＺが表わすことができるアリール又はア リールアルキル基は、以下の基： ・ハロゲン、 ・アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ（ここで、アルキル基は１ 〜４個の炭素原子を有する）、・ヒドロキシル、 ・遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシル、 ・１〜８個の炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されたア ルキル、 ・オキソ、シアノ、ニトロ若しくはホルミル、・多くとも１２個の炭素原子を有 するアシル若しくはアシルオキシ、 ・１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはアル・多くとも４個の炭素原 子を有するアルケニル若しくはアルキニル、 ・前記のようなアリール から選択される１種以上の基で随意に置換されていてよい。］ アシルオキシ基とは特に、飽和又は不飽和の脂肪族又は脂環式酸から誘導される 基、特に、 ・アルカン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸若しくはイソ酪酸、吉草酸又は ウンデカン酸）；・ヒドロキシアルカン酸（例えばヒドロキシ酢酸）；・シクロ アルカンカルボン酸又はシクロアルキルアルカン酸（例えばシクロプロパンカル ボン酸、シクロベンクンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸又はシクロペン チル−若しくはシクロヘキシル酢酸若しくはプロピオン酸）； ・安息香酸； ・サリチル酸； ・フェニルアルカン酸（例えばフェニル酢酸又はフェニルプロピオン酸）； ・アミノ酸（例えばジエチルアミノ酢酸又はアスパラギン酸）： ・蟻酸 並びに ・随意に塩形成された二酸（例えばブタンニ酸又はそのモノナトリウム塩） から誘導される基を意味することができる。このアシルオキシ基は、酢酸、プロ ピオン酸又は酪酸から誘導される基であるのが好ましい。 アシル基とは、前記のアシルオキシ基に対応する基を意味する。 アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２．３−ジメチルブチ ル。 ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２．２−ジメチルペンチル、３．３−ジメ チルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２．２−ジメチルヘキシル 、３゜３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチルのうちの１種を 意味することができる。このアルキル基は、メチル基であるのが好ましい。 Ｒ１が環状アルキル基を表わす場合、これは、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル又はシクロヘキシル基であることができる。この環状アルキル基 は、シクロペンチル基であるのが好ましい。 アルコキシ基とは特に、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ基 を意味することができ、アルキルチオ基とは特に、メチルチオ、エチルチオ、プ ロピルチオ又はブチルチオ基な意味することができる。 アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、２−メチル アリル、ブテニル又はインブテニル基を意味することができる。このアルケニル 基は、ビニル又はプロペニル基であるのが好ましい。 アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル又はイソブ チニル基を意味することができる。このアルキニル基は、エチニル又はプロピニ ル基であるのが好ましい。 Ｒ＋６がハロゲン原子を表わす場合、これは臭素、塩素、弗素又は沃素原子であ ることができる。このハロゲン原子は、臭素原子であるのが好ましい。 Ｘがアリーレン基を表わす場合、これはフェニレン基であるのが好ましい。 Ｘがアリーレンオキシ基を表わす場合、これはフェニレンオキシ基であるのが好 ましい。 Ｙが飽和又は不飽和の直鎮状又は分枝鎮状の脂肪族鎖を表わす場合、これは、メ チレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、インブチレン、ｔ −ブチレン、ｎ−ベンチシン、ｎ−ヘキシレン、２−メチルベンチシン、２．３ −ジメチルブチレン、ｎ−へブチレン、２−メチルヘキシレン、２．２−ジメチ ルペンチシン、３．３−ジメチルペンチシン、３−エチルベンチシン、ｎ−オク チレン、２．２−ジメチルヘキシレン、３．３−ジメチルヘキシレン、３−メチ ル−３−エチルベンチシン、ノニレン、２．４−ジメチルへブチレン、ｎ−アリ レン、ｎ−ウンデシレン、ｎ−ドアリレン、ｎ−トリアリレン、ｎ−テトラアリ レン、ｎ−ペンタアリレン、ｎ−ヘキサアリレン、ｎ−ヘキセニレン又はｎ　− オクタアリレン基のうちの１種であることができ、この場合、ｎ−ペンチシン、 ｎ−ヘキシレン、ｎ−へブチレン、ｎ−オクチレン又はｎ−ノニレン基であるの が好ましい。 また、これは、ビニレン、イソプロペニレン、アリレン、２−メチルアリレン、 インブテニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘキセニレン又は オクテニレンであることもでき、この場合、ヘキセニレン基であるのが好ましい 。 また、これは、エチニレン、プロビニレン、プロパルゲニレン、ブテニレン、イ ンブテニレン、ペンチニレン、ヘキセニレン、ヘキセニレン又はオクチニレン基 であることができ、この場合、プロビニレン、ヘキセニレン又はオクチニレン基 であるのが好ましい。 これはまた、酸素原子で中断された鎖、例えばオキサポリメチレン基であること もでき、この場合、オキサジエチレン基であるのが好ましい。 Ｚが直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を表わす場合、これは前記の基であることが でき、プロピル、ブチル又はｎ−ペンチルであるのが好ましい。 Ｚがアリールアルキル基を表わす場合、このアルキル基は前記の基のうちの１種 、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｎ−ペ ンチル又はｎ−ヘキシル基であることができ、メチル又はエチル基であるのが好 ましい。 アリールアルキル基中に含有されることができるアリール基とは、次のものを意 味する： ・炭素環式単環式基、例えばフェニル基、・複素環式単環式基、例えばチェニル 、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジ ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサシリル、フラザニル、 ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、トリアゾリル又は テトラゾリル、並びにこれらの基が含有することができる複素原子の位置が異な る異性体。 ・炭素環式縮合環から成る基、例えばナフチル基又はフエナントレニル基、 ・複素環式縮合環から成る基、例えばベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾ イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂｌチェニル、チアゾリニ ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、イ ントリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イミダゾリル 、プリニル、キナリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジ ニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ブテリジニル、カルバゾ リル、β−カルボリニル、アクリジニル、フタラジニル、フェノチアジニル、フ ェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダ ゾピリミジニル又は複数の複素環式単環式基（例えば前記したようなもの）から 構成される縮合多環式系、例えばフロ［２，３−ｂ］ビロール又はチェノ［２， ３−ｂｌフラン。 Ｚがアリール又はアリールアルキル基を表わす場合、カカるアリール基の例とし ては特に、フェニル、フリル（例えば２−フリル）、イミダゾリル（例えば２− イミダゾリル）、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル若しくは４−ピ リジル）、ピリミジニル（例えば２−ピリミジニル）、チアゾリル（例えば２− チアゾリル）、チアゾリニル（例えば２−チアゾリニル）、トリアゾリル（例え ば２−トリアゾリル、テトラゾリル（例えば２−テトラゾリル）、ベンゾイミダ ゾリル（例えばベンゾイミダゾール−２−イル）、ベンゾチアゾリル（例えばベ ンゾチアゾール−２−イル）、プリニル（例えば７−プリニル）又はキノリル（ 例えば４−キノリル）を挙げることができ、また、アリールアルキル基の例とし ては特に、上記のアリール基のうちの１種で置換されたメチル又はエチル基を挙 げることができる。 Ｒ°６．及びＺが表わすことができるアルキル基、Ｒ′１フが表わすことができ るアルケニル又はアルキニル基並びに２が表わすことができるアリール又はアリ ールアルキル基に対して用いられる「随意に置換されていてよい」という表現は 、これらの基が、前記した基、特に以下の基： ・ハロゲン二弗素、塩素、臭素、沃素、・アミノ、アルキルアミノ（例えばメチ ルアミノ若しくはエチルアミノ）、ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ、 ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ）、・ヒドロキシル、 ・遊離のカルボキシル、アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル若し くはエトキシカルボニル）のようなエステル化されたカルボキシル、又は例えば ナトリウム若しくはカリウム原子によって塩形成されたカルボキシル、 ・１〜８個の炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子（例えば弗素） で置換されたアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、ｔ−ブチル、トリフルオルメチル、・オキソ、シアノ、ニトロ 又はホルミル、・アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルのようなアシ ル、 ・アセトキシ、式−〇−Ｃｏ　（ＣＨ，）、１−Ｃ０ＯＨ（ここで、ｎは１〜５ の範囲である）の基のようなアシルオキシ、 ・メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシの ようなアルコキシ、・メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ オ、ブチルチオのようなアルキルチオ、・カルバモイル、 ・ビニル、ピロベニルのようなアルケニル、・エチニル、プロピニルのようなア ルキニル、・フェニル、フリル、チェニルのようなアリールから選択される１種 又は同−若しくは異なる２種以上の基で随意に置換されていてよい、ということ を意味するかかる置換された基の例としては、例えば、・１個以上のハロゲン原 子（例えば弗素）で置換されたアルキル基、例えばトリフルオルエチル、トリフ ルオルブチル、ペンタフルオルプロピル、ペンタフルオルブチル、ペンタフルオ ルペンチル、ヘプタフルオルブチル若しくはノナフルオルブチル基； ロゲン原子で置換されたアルキル基、でそれ自体置換されたアリール基（例えば フェニル基）で置換されたアルキル基、例えばペンタフルオルベンジル、ペンタ フルオルフェニルエチル、ペンタフルオルフェニルプロピル、４−トリフルオル メチル−２，３，５，６−チトラフルオルベンジル： を挙げることができる。 また、例えば、 ・１個以上のハロゲン原子（例えば塩素）で置換されたアリール基、例えば２， ３，５．６−テトラクロル−４−ピリジル； ・アミノ基で置換されたアリール基、例えば４．６−ジアミツー３−ピリミジニ ル； ・ヒドロキシルで置換されたアリール、例えば２．６−シヒドロキシー４−ピリ ミジニル； ・エステル化されたカルボキシル（例えばメトキシカルボニル）で置換されたア リール、例えば２−メトキシカルボニルフェニル； ・アルキル（例えばメチル）で置換されたアリール、例えばＮ−メチルイミダゾ リル、Ｎ−メチルトリアゾリル若しくはＮ−メチルテトラゾリル； ・ハロゲン（例えば弗素）で置換されたアルキルで置換されたアリール、例えば ７−（トリフルオルメチル）−４−キノリル； ・オキソ基及びアルキル基（例えばメチル基）で置換されたアリール、例えば１ ．３−ジメチル−２，６−シオキソー７−ブリニル： を挙げることもできる。 もちろん、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩、例えば式（１）の化合物がアミン 官能基を含有する場合には塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、 プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、拘−酸、蓚 酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸（例えばメタンスル ホン酸若しくはエタンスルホン酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスル ホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸）及びアリールカルボン酸と共に形成さ れた塩、式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有する場合には、アルカリ金属若しく はアルカリ土類金属又は随意に置換されたアンモニウムと共に形成された塩にも 及ぶものである。 本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の中では、特に、Ｒ１及びＲ１６が水素原子 である化合物を挙げることができる。 本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の中では、ｍが１である化合物、及びｍが２ である化合物を特に挙げることができる。 本発明の化合物の中では、式（Ｉ）においてＲ１７がヒドロキシル基であり且つ Ｒ゛１．が水素原子又はメチル基である化合物を特に挙げることができる。 本発明の化合物の中では、式（１）においてＸがメチレン基であり且つＹが７〜 ９個の炭素原子を有する飽和の直鎖である化合物、Ｘがフェニレン基であり且っ Ｙが３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖である化合物（この鎖が 不飽和である場合、これはフェニレン基に直接結合したビニレン又はエチニシン 基を含有するものとする）、並びにＸがフェニレンオキシ基であり且つＹが４〜 ７個の炭素原子を有し且つ随意に鎖中に酸素原子を含有する飽和の直鎖である化 合物を特に挙げることができる。Ｘがフェニレンオキシ基である場合、Ｙが５又 は６個の炭素原子を有するのが好ましい。 本発明の化合物の中では、式（Ｉ）においてＺが以下の基である化合物を特に挙 げることができる：・１〜５個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基、・２〜４ 個の炭素原子を有するトリフルオルアルキル基・４若しくは５個の炭素原子を有 するペンタフルオルアルキル基、 ・１〜４個の炭素原子を有するノナフルオルアルキル基・次式： （ここで、ａｌｋｙｌは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、ｑは ｌ、２又は３の値を表わす）から選択される置換フェニル基を含有する基、から 選択される三員複素環を含有する基、から選択される六員複素環を含有する基、 から選択される縮合した２つの環を持つ複素環を含有する基。 好ましいＺの中では、より特定的には、ペンチル及びペンタフルオルアルキル基 、特にペンタフルオルプロピル、ペンタフルオルブチル又はペンタフルオルペン チル基を挙げることができる。 従って、本発明の好ましい化合物の中では、下記の実験の部に製造を記載した化 合物、より特定的には以下の化合物を挙げることができる： ・１１β−［８−［（２−ピリジニルメチル）チオ］オクチル］エストラ−１， ａ、５　（ｔＯ）−）リエンー３．１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［３−［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）チオ ］−１−プロピニル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−ト’）工”、 ｔ−３，１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［５−［（２−フラニルメチル）チオ］ペンチルオキシ１フェ ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、・１ １β−［４−［５−［（２−ピリジニルメチル）スルフィニル］ペンチルオキシ 】フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール 、・１１β−［４−［５−［（３−ピリジニルメチル）スルフィニル］ペンチル オキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン−３，１フβ− ジオール、・１１β−［４−［６−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペ ンチル）スルフィニル］ヘキシルオキシ１フェニル］エストラ−１，３，５（１ ０）−）リエンー３．１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）ス ルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−）リエ ンー３．１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［５−（ペンチルスルホニル）ペンチルオキシ１フエニル］エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）ス ルホニル］ペンチルオキシ］フェニルＪ−１７α−メチルエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３，１７β−ジオール。 本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法にもあり、この方法は。 式（ＩＩ） （式中、Ｒ１７，及びＲ’＋ｔｍはＲ１，及びＲｏｌ、について前記した意味を 持ち、但し、これらが反応性官能基である場合には、これらは随意に保護されて いるものとし、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を持ち、 Ｒｏ、は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表わし、 ｈａｔはハロゲン原子又は疑似ハロゲン基、例えばトシレートを表わす） の化合物に式（ｍ） Ｚ、−３Ｈ（Ｉｌｌ） （式中、Ｚ、はＺについて前記した意味を持ち、但し、これが反応性官能基であ る場合には、これは随意に保護されているものとする） のメルカプタン又はその塩を作用させ、次いで、保護基が存在する場合に、必要 ならばこの保護基の除去剤を作用させて、式（１）においてｍが０である化合物 に相当する式（ｒＡ）の化合物を得て。 この式（ＩＡ）の化合物に対して、必要ならば、次の反応： ・Ｒ＋？とＲ“１．とが−緒になってケトン基を表わす場合に、このケトン官能 基の還元反応、 ・Ｒ＋ｙとＲ゛１．とがケトン官能基を表わす場合に、このケトン官能基に対す る式（ＩＶ）： Ｍ−Ｒ’ｌ、、　ｌ） （式中、Ｍは金属原子を表わし、 Ｒ゛、７は水素原子を除いて前記と同じ意味を持つ）の金属錯体の付加反応、 ・ＲｔｔとＲ″１．とが−緒になってケトン基を表わす場合に、このケトン官能 基のオキシム官能基、ヒドラジン又はメチレン基への転化反応、 ・Ｒ１？がヒドロキシル基である場合に、１７位置における選択的アシル化反応 、 ・１６位置のハロゲン化又はアルキル化反応、・３位置のヒドロキシル基のアル キル化又はアシル化反応、 ・Ｙが不飽和の鎖である場合に、エチニシン基の部分的又は完全な還元反応、 ・硫黄のスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、・随意としての酸又は塩基に よる塩形成０１種以上を任意の順で実施することを特徴とする。 式（Ｉ）においてｍが０である化合物に相当する式（ＩＡ）の化合物は、 式（ｎ）においてｈａｌが例えば塩素原子、臭素原子又はトシレートであり、Ｏ Ｒｓが例えばアセチル、１−ブチル又はテトラヒドロピラニル基で随意に保護さ れたヒドロキシルであり、且つＲＭＦＩＩ及びＲ”Ｉｔｓが随意に慣用の方法に よって保護された反応性官能基である化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物、好まし くは例えば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はナトリウムメチラート若しく はエチラートを添加することによって得られた塩の形の式（ｍ）の化合物と反応 させ、この際、この反応は、中性溶媒、例えばメタノール、ジメチルホルムアミ ド、ヘキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＴ）又はアセトニトリル（ＣＨ，ＣＮ ）（単独でも混合物でもよい）中で、例えば約５０℃又は還流下で、必要ならば 沃化ナトリウムのような試薬の存在下で操作して実施し、そして、得られた化合 物に必要ならば反応性官能基の脱保護剤を作用させることによって得られる。 保護基Ｒ′、の種類によっては、式（ＩＡ）は式（Ｉ）の化合物を表わすことも ある。 例えばアミノ又はヒドロキシル官能基のような反応性官能基を保護するのに用い ることができる保護基は、有機化学からの慣用の基、特にペプチドの化学からの 慣用の基から選択される。これらの基の非網羅的なリスト及び対応する除去方法 は、フランス国特許第２４９９９９５号に見出すことができ、その内容を参考と して本明細書に取り入れる。例えば、テトラヒドロピラニル又はトリチル基を挙 げることができる。 本発明の好ましい具体例を以下に記載する。 好ましい具体例においては、後記の例に例示するような、ハロゲン又は疑似ハロ ゲン、例えば基−０−Ｓｏｗ−ψ−ＣＨ５（ここで、φはフェニレン基を表わす ）を末端基とする鎖を１１β位置に含有する式（ＩＩ）の化合物、並びに下記の 実験の部に挙げる式（、ＩＩＩ　）の化合物を用いることができる。非網羅的な 態様で、次のものを挙げることができる：２−メルカプト安息香酸のメチルエス テル、フルフリルメルカプタン、２−チアゾリン−２−チオール、２−メルカプ トチアゾール、２−メルカプト−１−メチルイミダゾール、１−メチル−５−メ ルカプト−１，３，４−チアゾール、１−メチル−５−メルカプト−１，２，３ ，４−テトラゾール、２−ピリジンメタンチオール、４．６−ジアミツビリミジ ンー３−チオール、２，３，５．６−テトラクロルビリジン−４−チオール、２ −メルカプトベンゾチアゾール、７−ドリフルオルメチルー４−キノリンチオー ル及び４，４，５．５．５−ペンタフルオルペンタンチオール。 式（ＩＡ）の化合物が保護された官能基を含有する場合、標準的な試薬、例えば アルコール性媒体中の苛性カリのような鹸化剤又は塩酸のような加水分解剤を作 用させることによって対応する脱保護された化合物が得られる。用いることがで きる脱保護方法はまた、フランス国特許第２４９９９９５号にも記載されている 。 式（ＩＡ）の化合物が１７位置にケトン官能基を含有する場合、 ・例えば、メタノールのような中性溶媒中で硼水素化ナトリウムのような還元剤 を作用させることによって、対応する１７β−ヒドロキシル化化合物が得られ。 ・例えば、ヨーロッパ特許第５７１１５号に記載された方法に従ってリチウム錯 体のような化合物（ＩＶ）を添加することによって、Ｒｏｌ、基が随意に置換さ れたアルキル、アルケニル又はアルキニル基である対応する化合物が得られ、 ・例えば、還流温度においてアルコール中の弱塩基の存在下で塩酸塩のような塩 の形のヒドロキシルアミンを作用させることによって、１７位置にオキシム官能 基を有する対応する化合物が得られ、 ・例えば、ｐ−）ルエンスルホン酸のような酸の存在下でヒドラジンの誘導体、 特にヒドラジン水和物を作用させることによって、１７位置にヒドラジン官能基 を有する対応する化合物が得られ、 ・塩基性媒体中でウイツチヒ試薬、例えば臭化メチルトリフェニルホスホニウム を用いることによって、１７位置にメチレン官能基を有する対応する化合物が得 られる式（ＩＡ）の化合物が３又は１７位置にヒドロキシル官能基を含有する場 合、選択的アシル化剤、例えばピリジン中の無水酢酸を作用させることによって 、対応する３又は１７β−アシルオキシ化化合物が得られる。 式（ＩＡ）の化合物がエチニシン基を含有する場合、部分的又は完全な還元剤を 作用させることによって、例えば、部分的な還元の場合には、活性炭若しくは硫 酸バリウムに担持させたパラジウムの存在下且つ随意としてのピリジン若しくは キノリンのような塩基の存在下で水素を用いることによって、また、完全な還元 の場合には水酸化パラジウムを単独で用いることによって、ビニル結合を有する 対応する化合物又は飽和の対応する化合物が得られる。 １６位置にアルキル基を含有する化合物は、例えば、リチウム錯体の存在下で沃 化メチル又は沃化エチルのようなハロゲン化アルキルを作用させることによって 得ることができる。 １６位置にハロゲンを含有する化合物は、例えば、酸性媒体、特に酢酸中で臭素 を作用させることによって、或いは、Ｎ−ブロム若しくはＮ−クロルスクシンイ ミド又はＮ−ブロム若しくはＮ−クロルアセトアミド又は次亜塩素酸ｔ−ブチル のようなハロゲン化剤を作用させることによって得ることができる。 式（ＩＡ）の化合物に、スルホキシド化剤、例えばメタ過沃素酸ナトリウム若し くはｍ−クロル安息香酸を作用させることによって式（１）においてｍが１であ る化合物を得ることができ、スルホン化剤、例えば過フタル酸若しくはｍ−クロ ル過安息香駿を作用させることにょつて式（Ｉ）においてｍが２である化合物を 得ることができる。 本発明はまた、式（１）の化合物の別の製造方法に関するものでもあり、この方 法は、 式（■）： （式中、Ｒ１２，及びＲ’ｌ？ａはＦ（＋を及びＲ゛１．について前記した意味 を持ち、但し、これらが反応性官能基である場合には、これらは随意に保護され ているものとし、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を持ち、 Ｒ′３は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表わし、 Ｗは水素原子又はアシル基−ＣＯＲを表わし、ここで、Ｒは１〜５個の炭素原子 を有するアルキル基を表わす） の化合物に塩基の存在下で式（Ｖｌ　）Ｚ、−ｈａｌ’　（ＶＴ） （式中、Ｚ、はＺについて前記した意味を持ち、但し、これが反応性官能基であ る場合には、これは随意に保護されているものとし、 ｈａｌｏはハロゲン又はメシレート若しくはトシレートのような疑似ハロゲンの ような反応性基を表わす）の化合物又はその塩を作用させ、 次いで、保護基が存在する場合に、必要ならばこの保護基の除去剤を作用させて 、前記の式（ＩＡ）の化合物を得て。 この式（ＩＡ）の化合物に対して、必要ならば、前にこの式（ＩＡ）の化合物に ついて記載した反応を実施することを特徴とする。 本発明のこの別法に従えば、式（Ｉ）においてｍがＯである化合物に対応する式 （ＩＡ）の化合物は、式（Ｖ）においてＷがアシル基（これは例えばアセチル、 プロピオニル、ブチリル基であってよい）であり、ＯＲｏ、が例えばアセチル、 ｔ−ブチル又はテトラヒドロピラニル基で随意に保護されたヒドロキシル基であ り且つＲ３７゜及びＲｏｌｌが含有することがある反応性官能基が慣用の方法に よって随意に保護されている化合物と式（Ｖｌ）の化合物又はその塩、例えば塩 酸塩とを反応させることによって得られ、この反応は、随意に例えば約５０℃に 加熱された又は還流下のメタノール又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で 、ナトリウムメチラート又は濃水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で実施さ れる。 本発明の好ましい具体例を以下に記載する。 好ましい具体例においては、チオール又はチオアセチル基を末端基とする鎖を１ １β位置に含有する式（Ｖ）の化合物並びに下記の実験の部に挙げた式（Ｖｌ　 ）の化合物が用いられる。 非網羅的な態様で、式（Ｖｌ）の化合物としては、３−クロルメチルピリジン、 ４−クロルメチルピリジン、６−（クロルメチル）ウラシル、２−クロルメチル ベンゾイミダゾール、７−（２−クロルエチル）テオフィリン及びその付加塩、 例えば塩酸塩、又はヨードペンタン、又はメシレート若しくはトシレート、又は ハロゲン化ペンタフルオルペンチル若しくはハロゲン化トリフルオルブチル、好 ましくは下記の実施例に例示したような４゜４．５，５．５−ペンタフルオルヨ ードペンタン、４゜４．４−トリフルオルヨードブタンを挙げることができる。 ４．４，５．５．５−ペンタフルオルヨードペンクン（その製造は下記の実験の 部に記載する）は、対応するアルコールである４、４，５．５．５−フルオルペ ンタノールの沃素化によって得られ、このアルコールは、例えば対応する部分不 飽和化合物である４、４，５，５゜５−ペンタフルオル−２−ペンテン−１−オ ール（これは、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ４−　（ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃ ｉｅｔｙ）Ｊ　（１９８５年）、第１０７号、第５１８６〜５１９１頁にＴ・キ タズメらによって記載されている）を例えばメタノール中のラネーニッケル又は エタノール中の酸化白金のような触媒の存在下で水素化反応に付すことによって 製造することができる。 前記の飽和中間体アルコールはまた、「ジャーナル・オブ・フルオリン・ケミス トリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　 、　２０　（１９８２年）、第３１３〜３２７頁にＮ・０・プレース（Ｂｒａｃ ｅ）によって記載された方法に従って、ヨードペンタフルオルエタンから出発し 、これを例えばアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、エタノール中のラネーニ ッケル、ヘキサン中のテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム又はメ タノール中の錫及び酢酸銀のような触媒の存在下で加圧下でアリルアルコールと 縮合させて２−ヨード−４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンタノールを得 て、これを、例えばメタノール中の１０％マグネシア含有パラジウム若しくはエ タノール中のラネーニッケルの存在下で水素化に付すか、又はアゾイソブチロニ トリルの存在下で水素化トリブチル錫と反応させることによって製造することも できる。 この別法に従って得られた式（ＩＡ）の化合物は、必要ならば次いで、式（Ｉ） の化合物を得るために、前記の反応の１つに付される。 式（１）の化合物は、有用な薬理学的特性を有する。 ホルモン受容体についてのこの化合物の研究から、これらは特に、下記の試験の 結果が示すように、顕著な抗エストロゲン活性及び繁殖防止特性を有することが わかった。これらはまた、着床防止活性をも有する。 これらの特性のために、式（１）の化合物は、例えば、無排卵不妊及び受胎調節 、例えば避妊薬、特に性交後のビルのような形での繁殖可能性の制御、並びにホ ルモン依存性の癌、例えば乳癌及びその転移の治療、並びに胸部の良性腫瘍の治 療に有用である。 従って、本発明の主題は薬剤としての式（１）の化合物にある。 本発明の薬剤の中では、下記の実験の部に記載した化合物、特に実施例の化合物 を特に挙げることができる。 これらの化合物の中でも、本発明の特定的な主題は、薬剤としての式（Ｉ）の以 下の化合物にある。 ・１１β−［８−［（２−ピリジニルメチル）チオ］オクチル］エストラ−１， ３，５（１０）　−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［３−［（１−メヂルーＩＨ−イミダゾールー２−イル）チオ ］−１−プロピニル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン− ３，１フβ−ジオール、 ・１１β−［４−［５−［（２−フラニルメチル）チオ］ペンチルオキシ］フェ ニル１エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、・１ １β−［４−［５−［（２−ピリジニルメチル）スルフィニル］ペンチルオキシ Ｊフェニル］エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フβ−ジオール 。 ・１１β−［４−［５−［（３−ピリジニルメチル）スルフィニル］ペンチルオ キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ ール、・１１β−［４−［６−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチ ル）スルフィニル］へキシルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０） −）リエンー３．１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）ス ルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７ロージオール、 ・１１β−［４−［５−（ペンチルスルホニル）ペンデルオキシ］フェニル］エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）ス ルホニル］ペンチルオキシ］フェニルコー１７α−メチルエストラ−１，３，５ （ＩＱ）−トリエン−３，１７β−ジオール。 有効な薬量は治療すべき病気及び投与経路に応じて変化する０例えば成人に対し て経口投与する場合には、１日につき１ｍｇ〜１００ｍｇまで変化し得る。 本発明は、前記の少なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物に も及ぶものである。 式（１）の化合物は、消化器経路、非経口又は局所経路（例えば皮膚経路）で用 いられる。これらは無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、ペッ サリー、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、丸剤、植込み薬、貼薬の形で処方 することができる。これらは、通常の方法に従って製造される。 活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤１例えばタルク、アラビ アゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水性又は非 水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類 、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に配合することができる。 式（■）又は式（Ｖ）の中間体は新規の物質であり、従って、本発明の主題は、 前記の式（ＴＩ）及び式（Ｖ）の化合物にもある。 前記の式（ｎ）の新規の中間体化合物は、以下に例を与えた操作方法に従って製 造される。 一般的に、式（ｎ）の化合物は、次の方法に従って製造することができる。 ・式（■）： （式中、ＲＩ？ａ及びＲＺｔａは前記の意味を持ち、Ｋはメチレン基によってス テロイド骨格に結合した２〜１９個の炭素原子を有する脂肪族鎖、又はアリーレ ン基を表わす） の化合物に ａ）Ｋが脂肪族鎖である場合には、アルコール官能基の活性化剤、例えばピリジ ン中の塩化トシル、又はハロゲン化物形成剤、例えば中性溶媒中のトリフェニル ホスフィンの存在下での四塩化炭素若しくは四臭化炭素を作用させ、 ｂ）Ｋがアリーレン基である場合には、塩基の存在下で式（■）： Ｂｒ−Ｙ−ｈａｌ（■） （式中、Ｙは前記の意味を持ち、 ｈａｌはハロゲンを表わす） のハロゲン化化合物を作用させ、 次いで両場合において、芳香族化剤、例えばメタノール中のマグネシアに担持さ せたパラジウム又は臭化アセチル−無水酢酸混合物を作用させて、式（ＩＩ）に おいてＸがメチレン基である化合物及び式（ＩＩ）においてＸがアリーレンオキ シ基である化合物をそれぞれ得る。 ・前記の式（■）の化合物を先に前記の芳香族化反応に付し、次いで前記の反応 ａ）又はｂ）に付す。 ・式（■）： （式中、Ｒ’ｓ、Ｒ１１，及びＲ’＋？＠は前記の意味を持ち、Ｘｏはアリーレ ン基を表わし、 Ｙｏは、Ｘｏが表わすアリーレン基との結合位置に２個の炭素原子を有する前記 のＹを表わす（即ち、Ｙｏは、前記のＹより２個少ない炭素原子を有する対応す る基を表わし、この２個分の炭素原子がＹｏとＸｏが表わすアリーレン基との間 に存在するエチニシン基に対応するの化合物にアルコール官能基の活性化剤、例 えば中性溶媒中のトリフェニルホスフィンの存在下の四塩化炭素又はピリジン中 の塩化トシルを作用させて、式（ＩＩ）においてＸがアリーレン基であり且つＹ がエチニシン基によってＸに直接結合した化合物を得て、所望ならばこの化合物 を三重結合の部分的又は完全な還元に付す。 この方法を実施するのに必要な式（■）の化合物のうちのあるものは既知の化合 物である。それらの製造は、ヨーロッパ特許公開第３８４８４２号において例４ ３及び例５０の化合物の製造に記載されている。これを参照用に本明細書に取り 入れる０式（■）の新規の化合物は、同様の方法で、例えば前記ヨーロッパ特許 公開に記載された方法に従って製造することができる。 本発明の方法を実施するのに必要な式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）： （式中、Ｒ′１、Ｒ＋７ａ　Ｔ　Ｒ’＋ｙａ及びＸｏは前記の意味を持つ） の化合物から既知の方法に従って製造される化合物である。 式（Ｘ）の化合物から出発し、例えば、Ｙｏがメチレン基を表わす場合には中性 溶媒中で塩化ブチル及びリチウムの存在下でバラホルムアルデヒドと反応させる ことによって、Ｙｏが少なくとも２個の炭素原子を有する脂肪族鎖を表わす場合 には強塩基の存在下で式Ｒ，−０−Ｙ’　−Ｈａ　１　＋　（ここで、Ｈａ　ｌ 　＋はハロゲンであり、Ｒｏはアルコール官能基の保護基である）のハロゲン化 物と反応させることによって、式（ＩＸ）の化合物が得られる。かかる製造の例 を下記の実験の部に与える。 式（ＩＩ）においてｈａｌがハロゲンを表わす化合物のうちのあるものはまた、 式Ｈａ　１　＊　−Ｙ’　−Ｈａ　ｌ　＋　（ここで、Ｈａ　ｌ　＋及びＨａ　 ｌ　ｉはそれぞれハロゲンを表わす）のハロゲン化物を強塩基の存在下で反応さ せることによって直接得ることもできる。 式（Ｘ）の化合物は、例えばヨーロッパ特許公開第３８４８４２号に記載されて おり、式（Ｘ）の他の化合物は同様の方法で、例えば前記特許公開の例３１の製 造例に記載された方法に従って製造することができる。 前記の式（Ｖ）の新規の中間体化合物は、以下に例を与える操作方法に従って製 造される。 一般的に、式（Ｖ）の化合物は次の方法に従って製造することができる。 式（ＩＩ）においてｈａｌが塩素又は臭素原子を表わす化合物に相当する式（■ °）の化合物に、・随意に加熱還流されたアセトン若しくはメチルエチルケトン のような中性溶媒中で沃素化剤、例えば沃化ナトリウムを作用させ、次いで式（ ＸＩ）　：Ｒ−ＧＯ−ＳＨ（刈） （式中、Ｒは前記の意味を持つ） のチオカルボン酸の塩を作用させて、式（Ｖ）においてＷがアシル基である化合 物を得るか、 又は ・前記の式（ＸＩ）の化合物を作用させて式（ＸＯ）　：（式中、Ｒｓ　、Ｘ、 Ｙ、Ｒ１？、及びＲ’＋ｔａは前記の意味を持つ） のジスルフィド化合物を得て、これに水性有機溶媒のような中性溶媒中でジスル フィドの還元剤、例えばトリーローブチルホスフィンを作用させて、式（Ｖ）に おいてＷが水素原子である化合物を得る。 本発明を限定することな（例示する下記の実施例に加えて、式（Ｉ）においてＲ １７がヒドロキシルを表わし、Ｒ’Ｉｆｆが水素原子を表わし、ｍが０、ｌ又は ２の値を有し且つＸ、Ｙ及び２が次の表に与えたものである化合物も１本発明の 範囲内で得ることができる化合物を構成する。 ＬＬ　：　１１β−［８−［（２−ピリジニルメチル）チオ＄：　１１　Ｂ−［ ８−（アセチルオキシ）オクチル］］オクチル］エストラ−１，３，５（１０） −トリエンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β１１９ｇが得 られ、これをそのまま次の工程で用いた。 ［：　ｌ　１　β−（８−ブロムオクチル）エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３，１７β−ジオール前の工程で得られた生成物１．１０７ｇをアセト ニトリル３２．５ｃｒｒｆ中にテトラヒドロフラン８．１ｃｒｒｒ及び四臭化炭 素２．５６１ｇと共に含有させた溶液に、４０℃において、塩化メチレン８．１ ｃｒｒｆ中にトリフェニルホスフィン２．８８ｇを含有させた溶液を滴下した。 この反応混合物を周囲温度において１時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させた。生 成物６．０５ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は 酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３ニアの混合物）にかけた、所期の化合物２ ８３ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル： ＯＨ３６０５ｃｍ−’ 芳香族　１６１５−１６００−１５９０−１５００ｃｍ−’ 二重玉：１１β−［８−［（２−ピリジニルメチル）チオ】オクチル］エストラ −１，３，５（１０）　−トリエン−３，１７β−ジオール メタノール１ｃｒｒｆ中にナトリウムメチラート５１．３ｍｇを含有させて成る 溶液０．９８ｃｒｒｒと２−ピリジンメタンチオール１２５ｍｇとの混合物を５ 分間撹拌し、次いで前の工程で得られた生成物１５５ｍｇをメタノール１ｃｒｒ ｆ中に含有させた溶液を周囲温度において添加し、沃化ナトリウム６０ｍｇを添 加し、この全体を還流下で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水中に注入し 、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムを飽和させた水で洗浄し、減圧下で蒸発 乾固させた。生成物２２４ｍｇが採集され、これをシリカを用いたクロマトグラ フィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９７．５：２．５の混合物、 次いで酢酸エチルとシクロヘキサンとの比４０　：　６０の混合物）にかけた。 ＩＲスペクトル： ＯＨ３６０４ｃｍ−’ 芳香族＋複素ｆ１　１６１６．１５９８．１５８４．１５７１．１４９８ｃｍ” ’ 鯉ｌ：１１β−［４−［３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） チオ］−１−プロピニル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３゜１７β−ジオール 二重込：３，１７β−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１１ β−（４−エチニルフェニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエンクロル ブタン０．１ｃｒｒｆ、リチウム粉末１４ｍｇ、３−　［４−［３，１７β−ビ ス−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１１β−イル］フェニル］−２−プロピン−１−オール（ヨーロ ッパ特許公開第３８４８４２号の例３１の製造Ｂの工程りにおいて得られるもの ）５４０ｍｇ及びテトラヒドロフラン２ｃｒｄの混合物を超音波槽中で撹拌し、 ３０〜３５℃において３０分間撹拌を実施し、バラホルムアルデヒド２９ｍｇを 添加し、再び３０〜３５℃において数分間撹拌を実施し、次いで水で希釈し、燐 酸−ナトリウムで酸性にし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾 固させた。生成物６１３ｍｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィ ー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比ｌ；１の混合物）にかけ、こう して所望の化合物４００ｍｇが採集された。融点２１４℃。 ＩＲスペクトル： ＣミＣＨなし ＯＨ３６０９ｃｍ−’ 芳香族　１６０７−１５７２−１５５５−１４９２ｃｍ−’ 二重Ｂ＋３．１７β−ビス（テトラヒドロ−２８−２−ピラニルオキシ）−１１ β−［４−（３−クロル−１−プロピニル）フェニル］エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン 前の工程で得られた生成物５７０ｍｇ、四塩化炭素１４ｍｇ、テトラヒドロフラ ン２ｃ＋ｔｆ及びアセトニトリル４ｃ＋ｒｒ並びに最後に少量ずつのトリフェニ ルホスフィン５３０ｍｇを含有させた溶液を周囲温度において１時間、次いで還 流下で２時間撹拌した。シリカ５ｇを添加し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。 得られた残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと 酢酸エチルとの比８：２の混合物）にかけた。所望の化合物３７０ｍｇが採集さ れた。 ＩＲスペクトル：　にコレット上、ＣＨＣｌ２．）ＯＨ３５９８ｃｍ−’ ＣミＣ２２６８（ｆ）−２２２０ｃｍ−’芳香族　１６０６−１５６０−１５３ １−１５０６ｃｍ−’ 二重工：３，１７β−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルオキシ）−１１ β−［４−［３−［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）チオ］−１ −プロピニル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン ２−メルカプト−１−メチルイミダゾール９０ｍｇ及びテトラヒドロフラン２ｃ ｒｒｆを含有させて０℃に冷却した溶液に、油中５０％懸濁液状の水素化ナトリ ウム３８ｍｇを添加した。この反応混合物を０℃において１時間撹拌した。前の 工程で得られた生成物２ｇをテトラヒドロ７ラン２ｃｒｒｒ中に含有させた溶液 を添加した。温度を周囲温度に戻し、再び攪拌を３時間実施した。この反応混合 物を塩化アンモニウム水溶液中に注入し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧 下で蒸発乾固させた。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶 離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比２：８の混合物）にかけた。所望の化 合物１８０ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル；　にコレット上、ＣＨＣＡｓ　）ＯＨ３６００ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃ２２１８ｃｍ−’ 芳香族＋複素環　１６０８−１５８２−１５０６ｃｍ−１（複雑） 二重工：ｌｌβ−［４−［３−［（１−メチル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル ）チオ］−１−プロピニル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７β−ジオール 前の工程で得られた生成物１４３ｍｇ、エタノール２ｃｒｄ及び２Ｎ塩酸２ｃｒ ｄを含有する混合物を周囲温度において２時間撹拌した。濃縮して容量を減らし た後に、酢酸エチルで抽出し、次いで、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカ を用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比ｌ： １の混合物）にかけた。所望の化合物９６ｍｇが採集された。 ＩＲスペクトル：　にコレット上、ＣＨＣｊ２．）ＯＨ３６０８ｃｍ−’十関連 吸収 ｃ＝ｃ　２２１０ｃｍ−’ 芳香族＋複素環　１５８３−１５５４二１５０５ｃｍ匠ユニｌｌβ−［４−［５ −［（２−フラニルメチル）チオ〕ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１， ３゜５　（１０）−１−ツエン−３，１フβ−ジオール二ユ入＝１１β−［４− ［（５−クロルペンチル）オキシ］フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３， １７−ジオン １１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−４゜９−ジエン−３，１７−ジ オン（ヨーロッパ特許公開第３８４８４２号の例４３の製造例において得られる もの）２８．２ｇ、アセトン４５０ｃ％、２Ｎ苛性ソ一ダ４５ｍｇ及びｌ−ブロ ム−５−クロルペンタン１８．５ｃイを含有させた溶液を、撹拌しながら６時間 加熱した。 アセトンを蒸発させ、残渣を塩化メチレン２０Ｏｃｒｒｒ中に取り出し、水で洗 浄し、乾燥させ、濃縮して１ｏｏｃイの容量にし、イソプロピルエーテル１ｏｃ ｔｒｌを添加し、結晶化が始まるまで濃縮を実施し、次いで分離し、乾燥させて 、生成物２６．３ｇが採集され、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶 離剤はエツセンスＧと酢酸エチルとの比１：ｌの混合物）にがけた。所期の化合 物４．２ｇが得られた。融点２２０”Ｃ６ＩＲスペクトル：　ＣＨＣβ。 １７ケト　１７３５ｃｍ−’ ３ケト　１６５８ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃ及び芳香族　１６０９−１５８０−１５０９ｃｍ−’ １五１：３−アセチルオキシ−１１β−［４−［（５−クロルペンチル）オキシ ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 前の工程で得られた生成物３０ｇを塩化メチレン３゜０ｃｒｒｒ中に含有させて ＋４℃に冷却した溶液に、無水酢酸３０ｃｎ（及び臭化アセチル１５ｃｒｒｒを 添加した。この反応混合物を放置して周囲温度に戻し、１時間撹拌し、次いで冷 却しながらメタノール３０ｃｒｒｉ’及び飽和重炭酸ナトリウム溶液５００ｃｒ ｒｒを添加した。周囲温度において４５分間撹拌を実施し、次いでデカンテーシ ョンし、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物３７ｇが得られ、これ をそのまま次の工程で用いた。 二且工：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［（５−クロルペンチル）オキシ］フ ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 前の工程で得られた生成物３７ｇ、テトラヒドロフラン２００ｃｒｒｌ及び２Ｎ 苛性ソーダ６４ｃｒｒ＋’を含有させた溶液を周囲温度において４０分間撹拌し た。２Ｎ塩酸６４ｃｒｒｆを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで塩化メチ レンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾固させた。所望の化合物３２ ｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。 二重工：　１１　Ｂ−［４−［（５−クロルペンチル）オキシ］フェニル］エス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール 前の工程で得られた生成物３２ｇをテトラヒドロフラ：／１５０ｃｒｒｒ中に含 有させた溶液に、メタノール１５０ｃｎ（を添加し、次いでＯ〜＋５℃において １０分かけて９５％硼水素化ナトリウム２．５６ｇを添加した。この反応混合物 をＯ〜＋５℃において１時間撹拌し、アセトン１０ｃｒｒｆを添加し、溶媒を蒸 発させ、残渣を塩化メチレンで取り出し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ た。生成物３４ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤 はトルエンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）にかけた。所期の化合物１５． １５ｇが採集された。酢酸エチルから再結晶後の融点１６５℃ＩＲスペクトル＝ 　（ヌジョール法） Ｎ　Ｈｌｏ　Ｈ領域に吸収 芳香族　１６１８−１６０８−１５８２−１５１２−１４９２ｃｍ−’ １丘上：１１β−［４−［５−［（２−フラニルメチル）チオ］ペンチルオキシ ］フェニル］エストラ−１，３，５（ｔｏ）　−トリエン−３，１７０−ジオー ルフルフリルメルカプタン（９０〜９５％）０．１５ｃイ、ナトリウムメチラー ト８１ｍｇ、沃化ナトリウム９０ｍｇ、メタノール４ｃｎ（及び前の工程で得ら れた生成物２３４ｍｇを含有させた混合物を還流下で４時間攪拌した。メタノー ルを減圧下で留去させ、残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で洗浄し、乾燥させ 、減圧下で乾固するまで蒸留した。生成物３４０ｍｇが得られ、これをシリカを 用いたクロマトグラフィー（溶離剤はエツセンスＧと酢酸エチルとの比６：４の 混合物）にかけた。生成物２６０ｍｇが採集され、これをリクロソープ（Ｌｉｃ ｈｒｏｓｏｒｂ）　ＲＰ　１８を用いたクロマトグラフィー（溶離剤はメタノー ルと水との比９：１の混合物）にかけた。こうして所望の化合物１４０ｍｇが得 られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＱ、） ＯＨ３６０２ｃｍ−’ 芳香族十銭役系　１６１０−１５８１−１５１２−１５０４ｃｍ−１ 九ユニ１１β−［４−［５−［（２−ピリジニルメチル）チオ］ペンチルオキシ ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ２−ピリジンメタンチオールＯ，１７ｃｒｒｒ、ナトリウムメチラート８１ｍｇ 、例３の工程りにおいて得られた生成物２３４ｍｇ及びメタノール４ｃｒｒｆを 含有させた溶液を３時間加熱還流した。メタノールを留去させ、残渣を酢酸エチ ルで取り出し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾固させた。残渣３６０ｍｇを 採集し、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとエツ センスＧとの比８：２の混合物）にかけ、こうして所期の化合物２８０ｍｇが得 られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｇｌ　） ＯＨ３６０５ｃｍ−’ 芳香族　１６１０−１５８１−１５１１ｃｍ−’ピリジン　１５９４−１５７１ ｃｍ−’［：１１β−［４−［５−［（２−ピリジニルメチル）スルフィニル］ ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１ ７β−ジオール 例４において得られた生成物１７２ｍｇをメタノール１２ｃｒｒｆ中に含有させ た溶液に、０，１Ｍメタ過沃素酸ナトリウム水溶液３．７ｃｒｒｆを添加した。 この反応混合物を１時間３０分撹拌し、メタノール３．４ｃｒｒｒ及びメタ過沃 素酸塩溶液０．６ｃｒｒｆを添加し、３時間３０分攪拌した後に、反応混合物を 水中に注入し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させた。 残渣１７６ｍｇが得られ、これを２回シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離 剤は塩化メチレンとメタノールとの比９２．５ニア、５の混合物）にかけた。所 望の化合物１０７ｍｇが採集された。 ＩＲスペクトル：　にコレット上、ＣＨＣｎ、）ＯＨ３６０６ｃｍ−’ 複素環及び芳香族　１６１０−１５９６−１５８３−１５７２−１５１２ｃｍ− ’ スルホキシド　約１０３１０３ｌ’ 刈６：１１β−［４−［５−［（３−ピリジニルメチル）チオ］ペンチルオキシ ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−）クエン−３，１フロージオール 二■五：　（１１β、１１°　β）１１．１１’−［ジチオビス［５，１−ペン トキシ−（４，１−フェニレン）］］−］］ジエストラー１．３．．５１０）− トリエン−３゜１７β−ジオール 例３の工程りにおいて得られた１１β−［４−［（５−クロルベンチル）オキシ ］フェニル］エストラ−１゜３．５　（１０）−）ジエン−３，１フβ−ジオー ル１゜９ｇ及びチオ酢酸カリウム９１０ｍｇをエタノール２゜ｃｒｒｒ中で還流 下で１７時間撹拌した。チオ酢酸カリウム９１０ｍｇを添加し、還流下で１０時 間撹拌を実施した。エタノールを留去させ、残渣を酢酸エチル中に取り出し、塩 水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。残渣２．１ｇが得られ、これ をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル、とエツセンスＧと の比６：４の混合物）にかけ、こうして所望の化合物１゜７２ｇが採集された。 ＩＲスペクトル：　（ヌジョール法） Ｎ　Ｈｌｏ　Ｈ領域に吸収 芳香￥＠１６０９−１５８０−１５１０ｃｍ−’二ュ上＝１１０−［４−［５− ［（３−ピリジニルメチル）チオ〕ペンチルオキシ］フェニル〕エストラ−１゜ ３．５　（１０）　−トリエン−３，１７０−ジオールａ）ジスルフィドの還元 ： 前もってガス抜きしたテトラヒドロフラン２ｃｒｒ？と水ｌＯ％を含有するメタ ノール５ｃｒｒｒどの溶液中に、前の工程で得られた生成物４６５ｍｇ及びトリ ブチルホスフィン０．２５ｃｒｒｆを導入した。この反応混合物を周囲温度にお いて２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出を実施し、次いで水で洗浄し、乾燥させ、 減圧下で蒸発乾固させた。メルカプタン６４０ｍｇが得られた。 ｂ）アルキル化： 得られたメルカプタンをメタノール５ｃ％中に溶解させ、ナトリウムメチラート １６０ｍｇ及び９６％（３−クロルメチル）ピリジン塩酸塩３４２ｍｇを添加し た。 この懸濁液を還流下で５５分間攪拌し、周囲温度において取り出し、２Ｎ塩酸２ ｃｒｔｒで酸性にし、重炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し 、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。生成物６５０ｍｇが採集 され、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとエツセ ンスＧとの比８：２の混合物）にかけた。所望の化合物３７０ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣＱ。 ＯＨ３６０７ｃｍ−’ 芳香族　１６１０−１５８０−１５１２ｃｍ−’五ユニ１１β−［４−［５−［ （３−ピリジニルメチル）スルフィニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ −１，３，５（ｔｏ）　−トリエン−３，１７β−ジオール 例６において得られた生成物１７７ｍｇを用いて例５におけるように操作を実施 した。粗生成物１８５ｍｇが得られ、これに前回のロットからの２４ｍｇを加え 、この全体を２回シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンと メタノールとの比９：１の混合物）にかけた、所望の化合物１３８ｍｇが採集さ れた。 ＩＲスペクトル＝　にコレット上、ＣＨＣＩ２ｇ）ＯＨ３６０６ｃｍ−’及び一 般的吸収 芳香族＋複素芳香族　１６１０−１５８０−１５１２ｃｍ−’ スルホキシド　約１０３１０３Ｏ−１０４０’と１：１１β−［４−［６−［（ ４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）チオ］へキシルオキシ］フェニ ル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３゜シ］フェニル］エストラー ４．９−ジエン−３，１７−ジオン １１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−４゜９−ジエン−３，１７−ジ オン（ヨーロッパ特許公開第３８４８４２号の例４３の製造例において得られる もの）３６２ｍｇ、アセトン５ｃｎ（，６−ブロムクロルヘキサン１．５ｃｒｔ ｆ及び炭酸カリウム１３８ｍｇを還流下で５時間撹拌した。次いで６−ブロムク ロルヘキサンｌｃイを追加し、１６時間撹拌を実施しながら、温度を周囲温度に 戻した。この反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性にし。 酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。生成物 ３．４８ｇが採集され、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢 酸エチルとエツセンスＧとの比６：４の混合物）にかけた。得られた残渣を塩化 メチレンとイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶し、こうして所望の化合 物２９０ｍｇが得られた。融点２２１℃。 １丘１；３−ヒドロキシ−１１β−［４−［（６−クロルヘキシル）オキシ］フ ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 上記工程Ａにおいて得られた生成物４８１ｍｇから出発し、無水酢酸０．５ｃｒ ｔｆ及び臭化アセチル０．２５ｃイを用いて、例３の工程Ｂ及びＣにおけるよう に操作を実施した。所望の化合物４８３ｍｇが得られた。 二里工：　１１　Ｂ−［４−［（６−クロルヘキシル）オキシ］フェニル］エス トラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３，１７β−ジオール 上で得られた生成物４６５ｍｇから出発し、硼水素化ナトリウム６０ｍｇを用い て例３の工程りにおけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフ ィー（溶離剤はエツセンスＧと酢酸エチルとの比６：４の混合物）にかけ、塩化 メチレンから再結晶した後に、所望の化合物３００ｍｇが得られた。融点１７６ ℃。 二重工：１１β−［４−［（６−ヨードヘキシル）オキシ］フェニル］エストラ −１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フβ−ジオール 工程Ｃにおいて得られた生成物３１　ｏｍｇをメチルエチルケトンＧｃｒｒｒ中 に含有させた溶液に沃化ナトリウム１５０ｍｇを添加し、還流下で２４時間撹拌 を実施した。沃化ナトリウム１００ｍｇを追加し、次いで還流下で２時間攪拌し 、次いで１６時間撹拌しながら周囲温度に戻し、酢酸エチル中に取り出し、洗浄 し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。所期の化合物４７０ｍｇが採集され、 これをそのまま次の工程で用いた。 １丘上＝１１β−［４−［［６−（チオアセチル）へキシル］オキシ］フェニル ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール 工程りにおいて得られた生成物４７０ｍｇをエタノールｅｃｒｒｆ中に含有させ た溶液にチオ酢酸カリウム１５０ｍｇを添加し、５０℃において１時間５０分攪 拌を実施した。エタノールを留去させ、残渣を酢酸エチル中に取り出し、水で洗 浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。残？ｊＩ４００　ｍ　ｇが得られ、 これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとエツセンスＧ との比６：４の混合物及び次いで比８：２の混合物）にかけた。所望の化合物２ ６５ｍｇが採集された。融点＃９０℃。 ＩＲスペクトル：エコレット上、ＣＨＣβ３０８　３６０２ｃｍ−’ Ｃ＝０　１６８６ｃｍ−’ 芳香族　１６１０−１５８１−１５１２ｃｍ−’二五上：　１１β−［４−［６ −［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）チオ］ヘキシルオキシ］ フェニル］エストラ−１，３’、　５　（１０）　−１−リエンー３１１７β− ジオール 上で得られた生成物２００ｍｇ及び４，４，５．５゜５−ペンタフルオルヨード ベンクン（その製造は後記する）１２７ｍｇをメタノール５ｃｒｒｒ中に含有さ せた溶液に苛性ソーダ溶液０．１ｃｎ（を添加した。この反応混合物を５０℃に おいて１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン及 び２Ｎ塩酸中に取り出し、次いで塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ 、減圧下で蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー （溶離剤はエツセンスＧと酢酸エチルとの比６５：３５の混合物）にかけた、所 望の化合物１４９ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣ氾。 ＯＨ３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６２０−１５８０−１５１２ｃｍ−’１１立１１上：４，４，５，５ ．５−ペンタフルオルヨードベンクン ７　：　４，４，５，５．５−ペンタフルオルペンタノール ４．４．５．５．５−ペンタフルオル−２−ペンテン−１−オール（「ジャーナ ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔ ｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　Ｊ　、第１０ ７巻（１９８５年）、第５１８６〜５１９１頁（Ｔ・キタズメ及びＮ・イシカワ ）に従って得られる）１０ｇをメタノール１００ｃｒｒｒ中に溶解させ、ラネー ニッケル０．５ｇの存在下で水素化を実施した。触媒を炉別し、次いでエタノー ルで洗浄し、常圧で蒸留した後に、所期のアルコールが採集された。沸点１３３ ℃−ｎ　ｏ”　＝１−３３０５　ｅ１五Ｂ：４，４，５，５．５−ペンタフルオ ルヨードペンクン トリフェニルホスフィン２．６５ｇ及びイミダゾール０．６９ｇを塩化メチレン ２０ｃｒｄ中に含有させた溶液に、沃素２．５４ｇを添加し、温度を２５℃以下 に保ちながら、工程Ａにおいて得られた生成物１．７８ｇを塩化メチレン３ｃ＋ ｄ中に含有させた溶液を添加した。３時間撹拌を実施し、次いで、？濾過し、塩 化メチレンを蒸留し、残渣をペンタン中に取り出した（数回）。ペンタンを蒸留 した後に、所期の化合物を含有する残渣３，４５ｇが得られ、これは蒸留するこ とができた。沸点４２〜ｂ 汎ユニ１１β−［４−［６−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル ）スルフィニル］へキシルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３，１７β−ジオール 例８において得られた生成物１１０ｍｇをメタノール５．５ｃｒｒｒ中に含有さ せた溶液に、水中に０．５Ｍのメタ過沃素酸ナトリウム溶液０．６１ｃイを添加 した。この反応混合物を周囲温度において１時間撹拌し、減圧下でメタノールを 蒸発させた。残渣を２Ｎ塩酸中に取り出し、塩化メチレンで抽出した。乾燥させ 、溶媒を蒸発させて乾固させた後に、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー （溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９５：５の混合物）にかけた、所望 の化合物９６ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣ氾。 ＯＨ３６０５ｃｍ−’十関連吸収 芳香族　１６１０−１５８０−１５１２ｃｍ−’スルホキシド　１０３１０３ｌ ’ 医」Ｌ旦：　ｌ　１β−［４−［６−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオル ペンチル）スルホニル］ヘキシルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（ｔ ｏ）−トリエン−３，１７β−ジオール 例８において得られた生成物１５０ｍｇを塩化メチレンＺｃｒｒｒ中に含有させ た溶液に、７０％過フタル酸１５０ｍｇを添加した。この反応混合物を１時間１ ５分撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液及び重炭酸ナトリウム水溶液を添 加した。塩化メチレンで抽出を実施し、次いで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ た。得られた残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルと エツセンスＧとの比６：４の混合物）にかけた。所望の化合物１３０ｍｇが得ら れた。 ＩＲスペクトル：　ｃＨｃＩ２ｍ ＯＨ３６０３ｃｍ−’十関連吸収 芳香族　１６２２−１６１０−１５７０−１５１１−１５０５ｃｍ−’ スルホン　１３０５−　Ｉ　Ｌ　３２ｃｍ−’但」−飯二二Ｌｌ： 例１の製造方法に従い、例１の工程りにおいて得られた生成物から出発して、例 １Ｏの化合物を製造した。例１の製造方法に従い、しかし対応する式（Ｈ）の化 合物のジアセテート、ｈａｌが塩素原子を表わす前記の化合物（例１１）又はト シレート基を表わす化合物（例１２及び１３）から出発し、それぞれの例につい て式（ＩＩＩ）においてＺ、が表ＩにＺについて与えたものであるメルカプタン 又はそのナトリウム塩を用い、次いで得られるジアセテートを苛性ソーダで鹸化 して、式（Ｉ）の所期のジオールを得ることによって、例１１〜１３の化合物を 製造した。 例１０〜１３の化合物は、式（Ｉ）においてＲ１？がヒドロキシルを表わし、Ｒ ’ｌ？が水素原子を表わし、ｍが０であり、Ｙ、Ｙ及びＺが下記の表１に与えた ものである化合物に相当する。 例１０〜１３の化合物のＩＲスペクトルを表Ｉに与える。 例１０〜１３の化合物に対応し、式（Ｉ）においてｍが１である化合物は、例５ の方法に従って製造される。 表Ｉ 例２の製造方法に従うことによって例１４〜２１の化合物を製造し１例２の製造 方法に従い、しかし式（ＩＩ　）の対応する化合物から出発して、例２２〜２４ の化合物を製造した。これらの化合物は、式（Ｉ）においてＲ１７がヒドロキシ ルを表わし、Ｒ’＋ｙが水素原子を表わし、ｍが０であり、Ｘ、Ｙ及び２が下記 の表Ｈに与えたものである化合物である。それぞれの例について、式（ＩＩＩ） においてＺ、が表ＨにＺについて与えたものであるメルカプタンを用いた。 例１４〜２４の化合物のＩＲスペクトルを表Ｈに与え例１４〜２４の化合物に対 応し、式（Ｉ）においてｍが１である化合物は、例５の方法に従って製造される 。 表■ 表■（続き） 例６の製造方法に従って例２５〜２７の化合物を製造し、例８の製造方法に従っ て例２８の化合物を製造した。これらの化合物は、式（Ｉ）においてＲＩ７がヒ ドロキシルを表わし、Ｒｏｌ、が水素原子を表わし、ｍがＯであり、Ｘ、Ｙ及び Ｚが下記の表■に与えたものである。それぞれの例について、式（Ｖｌ　）にお いてＺ、が表Ｉｎに２について与えたものである化合物を用いた。 例２５〜２８の化合物に対応し、式（Ｉ）においてｍが１である化合物は、例５ の方法に従って製造される。 例２９の化合物は、例２５の化合物から出発してこの方法に従って製造した。 例２５〜２９の化合物のＩＲスペクトルを表ｎ１に与える。 表ＩＩＩ 成立ユニ　１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペン チル）チオ］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリ エン−３，１７β−ジオール 例８の製造方法に従い、しかし工程Ａにおいて１１β−（４−ヒドロキシフェニ ル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンに５−ブロムクロルベンタン を反応させることによって、所望の化合物が得られた。 ＩＲスペクトル：エコレット上、ＣＨＣρ８Ｃ＝０　なし ＯＨ３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６２５．１６１３．１５７０，１５１１゜１５００ｃｍ−’ 成立ユニ　１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペン チル）スルフィニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３，１７β−ジオール 例９の製造方法に従い、例３０の化合物から出発して、目的化合物を製造した。 ＩＲスペクトル：エコレット上、ＣＨＣｌ２ｓＯＨ３６０６ｃｍ−’十関連吸収 芳香族　１６２２．１６１０．１５７０．１５１１．１５０５ｃｍ−’ スルホキシド　１０３１０３Ｏ’ Ｆ二３２．　二　１１　β　−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフ ルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール 例３０の化合物２２５ｍｇから出発して例９ａの製造方法に従って、所期の化合 物２０６ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣｆｉ。 ＯＨ３６０４ｃｍ−’十関連吸収 芳香族　１６２２（肩）、１６１０．１５７０．１５１２ｃｍ−’ Ｓｏｗ　１３０６．１１３２ｃｍ−’ 成立ユニ　１１　Ｂ−［４−［５−（ペンチルチオ）ペンチルオキシ］フェニル ］エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３，１７β−ジオール 前もってガス抜きしたテトラヒドロフラン２ｃｒｒｒと水１０％を含有するメタ ノール５ｃｒｒｆどの溶液中に、例６の工程Ａにおいて得られた生成物４６５ｍ ｇ及びトリブチルホスフィン０．２５ｃｒｒｆを導入した。この反応混合物を周 囲温度において１時間撹拌し、ヨードベンクン２４５μ℃及び濃苛性ソーダ０． ３ｃｒｒｆを添加した。５０℃において１時間撹拌を実施し、次いで酢酸エチル で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用いた クロマトグラフィー（溶離剤はエツセンスＧと酢酸エチルとの比７０　：　３０ の混合物）にかけた後に、所期の化合物５７０ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：ＣＨＣ氾。 ＯＨ３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８２．１５１１ｃｍ−’三重４：１１β−［４−［５− ［［７−（トリフルオルメチル）−４−キノリニル］チオ］ペンチルオキシ］フ ェニル］エストラ−１，３，５（１０）　−）リエンー３．１７β−ジオール 例３の工程りにおいて得られた塩素化誘導体４００ｍｇ、４−メルカプト−７− トリフルオルメチルキノリン３００ｍｇ及びナトリウムメチラート６８ｍｇを９ ５℃において４３時間混合した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を５％メタノー ル含有塩化メチレン中に取り出し、この溶液を２Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥させ、溶 媒を蒸発させた。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとエ ツセンスＧとトリエチルアミンとの比７０：３０：１の混合物、及び次いで酢酸 エチルとトリエチルアミンとの比９９；１の混合物）にかけた後に、所期の化合 物３９１ｍｇが採集され、これを再びシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離 剤は塩化メチレンとメタノールとの比９７：３の混合物）にかけることによって 精製した。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣｆｌｌ ＯＨ３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８２．１５１２．１５０５Ｃｍ−’ 複素環　１５７１．１３２８．１２８７．１１３５．１０６８ｃｍ−’ 伝ゴＬ旦：　１　ｌβ−［４−［４−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオル ペンチル）チオ］ブチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３゜１７β−ジオール 例８において製造した４、４，５，５．５−ペンタフルオルヨードベンクン２６ ２ｍｇ及び後記のようにして製造したチオアセテート４１０ｍｇを用いて出発し て例８の工程Ｆにおけるように操作を実施した。所期の化合物３３５ｍｇが得ら れた。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣｊ２１ ０８　３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８１．１５１２ｃｍ−’Ｃ＊Ｆ−可能性 例３５において用いた１１β−［４−［［４−（アセチルチオ）ブチル］オキシ ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール の製造例 二重込：１１β−［４−［（４−クロルブチル）オキシ］フェニル］エストラ− ４，９−ジエン−３，１７−ジオン １１β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−４゜９−ジエン−３，１７−ジ オン（ヨーロッパ特許公開第３８４８４２号の例４３の製造例において得られる もの）及びｌ−ブロム−４−クロルブタン１．０４ｃｒｒｆがら出発して例８の 工程Ａにおけるように操作を実施した。 所期の化合物６３０ｍｇが得られた。融点１９４℃。 １丘１：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［（４−クロルブチル）オキシ］フェ ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 上記工程Ａにおいて得られた生成物１．３５ｍｇから出発し、無水酢酸１．４ｃ ｒｔｒ及び臭化アセチル０．７Ｃイを用いて例３の工程Ｂ及びＣにおけるように 操作を実施した。所望の化合物１．４８ｇが得られた。 二里旦：１１β−［４−［（４−クロルブチル）オキシ］フェニル］エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−３，１７０−ジオール 上で得られた生成物１．４８ｇから出発し、硼水素化ナトリウム６０ｍｇを用い て、例３の工程りにおけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラ フィー（溶離剤はエツセンスＧと酢酸エチルとの比６：４の混合物）及びイソプ ロピルエーテルからの再結晶の後に、所望の化合物９５５ｍｇが得られた。融点 １９４℃。 Ｊ、ｌ　：　１１β−［４−［（４−ヨードブチル）オキシ］フェニル］エスト ラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３，１７β−ジオール 上記の生成物８９０ｍｇから出発し、沃化ナトリウム６００ｍｇ及びメチルエチ ルケトン１０ｃｒｄを用いて、例８の工程りにおけるように操作を実施した。所 期の化合物１．１８ｇが得られた。 ：立上：１１β−［４−［［４−（アセチルチオ）ブチル］オキシ］フェニル１ エストラ−１，３，５（１０）−トリエンー３．１７β−ジオール 工程りにおいて得られた生成物１．１８ｇから出発し、チオ酢酸カリウム４６０ ｍｇを用いて、例８の工程已におけるように操作を実施した。所期の化合物８５ ０ｍｇが得られた。融点＃９０℃。 九主玉：ｌｌβ−［４−［４−［（４，４，４−１−リフルオルブチル）チオ】 ブチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−１−ツエン−３，１ フβ−ジ第４．４．４−トリフルオル−１−ヨードブタン３１７ｍｇ及び例３５ の製造例に示したようにして得られたチオアセテート４１０ｍｇから出発して例 ８の工程Ｆにおけるように操作を実施した。所期の化合物３３５ｍｇが得られた 。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣｇ３ ０Ｈ３６１５ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５７９．１５１２．１５０１ｃ九主ユニ１１β−［４−［ ５−［（４，４，４−トリフルオルブチル）チオ］ペンチルオキシ］フェニル１ ニス４．４．４−）リフルオルー１−ヨードブタン３９３ｍｇ及び例２８の製造 例の際に得られたチオアセテート７８４ｍｇから出発して例８の工程Ｆにおける ように操作を実施した。所期の化合物６４０ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣｇ。 ＯＨ３６０１ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１６１２ｃｍ−’九立１：１１β−［４−［６− ［（４，４，４−１−リフルオルブチル）チオ１ヘキシルオキシ］フェニル］エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ４．４．４−トリフル オル−１−ヨードブタン２６２ｍｇ及び例８の工程Ｅにおいて得られたチオアセ テート５２３ｍｇから出発して例８の工程已におけるように操作を実施した。所 期の化合物３８０ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣｇ。 ＯＨ３６０２ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１２ｃｍ−’九主ユニ１１β−［９−［（４ ，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）チオ］ノニル］エストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−３，１７０−ジオールトリフェニルホスフィン４４６ ｍｇを塩化メチレン２ｃｒｒｆ中に溶解させ、１０℃に冷却し、イミダゾール１ １６ｍｇを添加し、１５分間攪拌を実施し、沃素４３１ｍｇを添加し、３０分間 撹拌を実施し、４，４，５，５゜５−ペンタフルオル−２−ペンテン−１−オー ル０．２１ｃｒｒｆを添加し、周囲温度において４時間撹拌を実施し、有機相を 飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、４．４，５，５．５−ペンタフルオル ヨードペンクンのクロルメチレン溶液が得られ、これをそのまま続いての合成に 用いた。メタノールＴｃｒｄ中の後記のようにして製造したチオアセテート６１ ８ｍｇ及び上で得られた沃素化誘導体のクロルメチレン溶液から出発して例８の 工程Ｆに示したように操作を実施した。所期の化合物１．２ｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣｇ３ ０８　３６０１ｃｍ−’ 芳香族　１６０９．１５８５．１５０１ｃｍ−’ＣＦ　、−ＣＦ　、可能性 例３９の１１β−［９−（アセチルチオ）ノニル】エストラ−１，３，５（１０ ）−）クエン−３，１フβ−ジオールの製造例 、；１，３Ｊ：　［（９−ブロムノニル）オキシ］ジメチル［（１，１−ジメチ ル）エチル１シラン 塩化メチレン２０９Ｏｃｒｒｆ中のブロムノナノール４４３．５ｇ、トリエチル アミン３１４ｃｒｒｆ及びジメチルアミノピリジン４．５８ｇを０℃に冷却した 。塩化メチレン５８Ｓｃｒｒｆ中に溶解させた塩化ｔ−ブチルジメチルシリル３ １８ｇを２５分かけて添加した。１７時間撹拌を実施し、次いで濾過し、溶媒を 蒸発させ、残渣をヘキサン中に取り出し、０．ＩＮ塩酸水溶液で洗浄し、次いで 塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物６２０ｇが得られ、これを蒸留して 、純粋生成物５７０ｇが採集さレタ。沸点１１０〜１３０’Ｃ１０，１５〜０． ２０ミリバール。 １丘１：　１１　（３−（９−ヒドロキシノニル）エストラ−４，９−ジエン− ３，１７−ジオン エ程Ａにおいて得られた生成物から製造したマグネシウム化合物の溶液（０、４ ２Ｍ　／　１２　）　５　、２　ｃ　ｇ及びテトラヒドロフラン２．３ｃｒｒｆ を０〜＋２℃に冷却した。 塩化銅３０ｍｇを添加し、３０分間撹拌を実施し、次いで一３０℃に冷却し、テ トラヒドロフラン２ｃｒｄ中に溶解させた３−エチレンジオキシ−５，１０−エ ポキシエストラ−９（１１）−エン−１７−オン３３０ｍｇを添加し、４５分間 撹拌を実施した。２Ｍ塩酸６ｃｒｒｆを添加し、周囲温度において２時間撹拌を 実施した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注入し、次いで酢 酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ を用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比６： ４の混合物）にかけた後に、所期の化合物１９２ｍｇが得られた。 二里工：　１１　β−［９−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ノニル】 エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン 工程Ｂに示したようにして製造した化合物１３．３５ｇ、ピリジン６５ｃｒｒｆ 、塩化トシル１２．３３ｇ及びジメチルアミノピリジン０．５７３ｇを１時間３ ０分撹拌した。この反応混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗 浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（ 溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比４：６の混合物）にかけて、所期の 化合物１１．７９ｇが得られた。 二五工：３−ヒドロキシ−１１β−［９−（４−メチルベンゼンスルホニルオキ シ）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 上記工程Ｃにおいて得られたジェノン１１．０９ｇから出発して例３の工程Ｂ及 びＣに示したように操作を実施した。粗生成物９．６ｇが得られ、これをシリカ を用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３ニ アの混合物）によって精製した。所期の化合物９．４８ｇが得られた。 二互玉：　ｌ　Ｉ　Ｂ−［９−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）ノニル ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール 上記工程りにおいて得られた生成物８８９ｍｇから出発して例３の工程りにおけ るように操作を実施して、所期の化合物８９０ｍｇが得られた。 二里上：　１１　Ｂ　−［９−（アセチルチオ）ノニル］エストラ−１，３，５ （１０）　−トリエン−３，１７β−ジオール 上記工程Ｅにおけるようにして得られた生成物１ｇ及びチオ酢酸カリウム４０２ ｍｇから出発して例８の工程Ｅにおけるように操作を実施した。シリカを用いた クロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３ニアの混合 物）にかけた後に、所期の化合物６３６ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣρ３ ０８　３６０２ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８４．１４９９ｃｍ−’九土ユニ　１　ｌβ−［４−［ ２−［２−［（４，４，５゜５．５−ペンタフルオルペンチル）チオ］エトキシ ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β −ジオール 例８におけるようにして製造した４、４．５，５．５−ペンタフルオルヨードベ ンクン１９４ｍｇ及び後記のように製造したチオアセテート３１３ｍｇから出発 して、例８の工程Ｆにおけるように操作を実施した。所期の化合物３３０ｍｇが 得られた。 ＩＲスペクトル：　ＣＨＣρ。 ＯＨ３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８４．１５１２ｃｍ−’１１β−［４−［２−［２−（ アセチルチオ）エトキシ］エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３，１７β−ジオールの製造例ｘＪＬＡ：　２−　［２−［［（１ ，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシＪエトキシ】エタノールテトラ ヒドロフラン３２Ｏｃｒｒｒ中の水素化ナトリウム９．０５ｇにジエチレングリ コール２０ｇを添加し、この反応混合物を４５分間撹拌し、塩化ジメチルｔ−ブ チルシラン２８．３ｇを添加し、３時間攪拌を実施しながら温度を周囲温度に戻 した。エーテルで抽出を実施し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩水 で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。所期の化合物４０．２５ｇが得られた 。 １丘Ｂ：［２−（２−ブロムエトキシ）エトキシ］（１，１−ジメチルエチル） ジメチルシラン工程Ａの生成物１１．２ｇ及びトリフェニルホスフィン１４．４ ｇを塩化メチレン１００ｃｒ＋ｆ中に含有させた混合物に四臭化炭素１８．２ｇ を−１５〜−２０℃において１５分かけて添加した。−１５℃において１時間１ ５分攪拌を実施し、溶媒を蒸発させ、次いでペンタン中に取り出し、周囲温度に おいて撹拌し、分離し、ペンタンで洗浄し、減圧下で５０℃において乾燥させた 。所期の化合物１０．１ｇが得られた。沸点５８℃１０．０４ミリバール。 二互二二１１β−［４−［２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル シリル］オキシ］エトキシ］エトキシ］フェニル］エストラ−４，９−ジエン− ３，１７−ジオン 工程Ｂにおいて得られた生成物４１２ｍｇをジメチルホルムアミド２ｃｒｒｆ中 に含有させた溶液を、１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−４，９−ジエン− ３，１７β−ジオン３６２ｍｇ、ジメチルホルムアミド４ｃｒｒｒ及び水素化ナ トリウム５５ｍｇを含有させた混合物３６２ｍｇに添加した。周囲温度において ３時間撹拌を実施し、塩化アンモニウム水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで抽 出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。シリカを用いたクロマトグ ラフィー（溶離剤は酢酸エチルとエツセンスＧとの比６：４の混合物）にかけた 後に、所期の化１合物４００ｍｇが得られた。 二里上＝１１β−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル ］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン 工程Ｃにおけるようにして製造した化合物７４０ｍｇをメタノールｇｃｒｒｒ中 含有させた溶液に２Ｎ塩酸１．３ｃｒｄを添加した。１時間撹拌を実施し、溶媒 を蒸発させ、次いで酢酸エチル中に取り出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し 、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。所期の化合物５９５ｍｇが得ら れた。 二互上＝１１β−［４−［２−［２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキ シ］エトキシ］エトキシ］フェニル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジ オンビリジン５ｃｒｒｆの工程りにおいて得られた生成物６９０ｍｇに塩化トシ ル３２０ｍｇ及びジメチルアミノピリジン７０ｍｇを添加し、次いで塩化トシル １１５ｍｇの２つのロットを再び添加した。２時間３０分撹拌を実施し、次いで ６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し。 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸 発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとエツ センスＧとの比７：３の混合物、及び次いで酢酸エチル）にかけた、所期の化合 物７１０ｍｇが得られた。 二五上：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［２−［２−［（４−メチルベンゼン スルホニル）オキシ］エトキシ１エトキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７−オン 上記工程Ｅにおいて得られたジェノン７０５ｍｇから出発して例３の工程Ｂ及び Ｃに示したように操作を実施した。所期の化合物７８５ｍｇが得られた。 二重亙：ｌｌβ−［４−［２−［２−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキ シ］エトキシ］エトキシ］フェニル１エストラ−１，３，５（１０）−１−リエ ンー３゜１７β−ジオール 上記工程Ｆにおいて得られた生成物７８５ｍｇから出発して例３の工程りにおけ るように操作を実施し、シリカを用いたクロマトグラフィー（忍離剤は酢酸エチ ルとエツセンスＧとの比６：４の混合物）の後に、所期の化合物４３４ｍｇが得 られた。 ＪＪＪｉ　：　１１β−［４−［２−［２−（アセチルチオ）エトキシ］エトキ シ］フェニル］エストラ−１，３，５（ｌＯ）−トリエン−３，１７β−ジオー ル上記工程Ｇにおけるようにして得られた生成物４３２ｍｇ及びチオ酢酸カリウ ム１６３ｍｇがら出発して例８の工程Ｅにおけるように操作を実施した。シリカ を用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとエツセンスＧとの比６：４ の混合物）にかけた後に、所期の化合物３２５ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ３） ＯＨ３６０１ｃｍ−’ ５−Ｃ＝０　１６８９ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８３．１５１２ｃｍ−’４土ユニ１１β−［４−［５− ［（３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチル）チオ】ペンチルオキシ］フェ ニル］エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３゜１７β−ジオール 例６の工程Ｂのａにおけるようにして得られたメルカプタン５８９ｍｇ、３，３ ，４，４．４−ペンタフルオルヨードブタン（例８にペンタフルオルヨードペン タンについて示したようにして製造）７９０ｍｇ、炭酸セシウム８２０ｍｇ及び ジメチルホルムアミド６ｃｒｒｆを互いに混合した。この反応混合物を５０’Ｃ に１時間加熱し、周囲温度に冷却し、２Ｎ塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで 抽出し、塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。シリ期の化合物３６０ｍｇが得られ た。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＩ２．） ＯＨ３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６１Ｏ１１５８２，１５１２ｃｍ−’、匠土ユニ１１０−［４−［６ −［（３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチル）チオ］へキシルオキシ］フ ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３゜１７β−ジオール 適当なメルカプタン（例６に示したようにして製造）５４０ｍｇ、沃素化試薬７ ００ｍｇ及び炭酸セシウム７３０ｍｇから出発して例４１におけるように操作を 実施した。所期の化合物２４７ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣε、） ＯＨ３６０８ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１２．１５０３　（肩）ｃｍ−’ １１位置に硫黄含有鎖な含有する適当なジオール及びメタ過沃素酸ナトリウムを 出発時に用いて例９におけるように操作することによって、例４３〜５３の化合 物を製造した。 匠土ユニ３．７−シヒドロー７−　［２−［［５−［４−（３，１７β−ジヒド ロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）フェノキシ］ ペンチル］スルフィニル］エチル］−１，３−ジメチル−ＩＨ−プリン−２，６ −ジオン ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ、） ＯＨ３６０５ｃｍ−’ Ｃ＝０　１７０４、１６５７ｃｍ−’ 共役系＋芳香族　１６０８．１５８１．１５５１．１５１２ｃｍ−’ Ｓ−〇　約１０３１０３ｌ’ 匠土１：１１β−［４−［６−［（４，４，４−トリフルオルブチル）スルフィ ニル］へキシルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）　−）リエン ー３．　１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨ（１２，） ＯＨ約３６０４ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８１．１５１２ｃｍ−’Ｓ−〇　約１０３１０３ｌ’ とユ１：１１β−［４−［５−［（４，４，４−トリフルオルブチル）スルフィ ニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）　−トリエン −３，１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣρ、） ＯＨ約３６０７ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１２ｃｍ−’Ｓ−０約１０３１０３Ｏ’ 九土玉：１１β−［４−［６−［（２，２，２−１−リフルオルエチル）スルフ ィニル］へキシルオキシ〕フモニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３，１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｆｉ、） ＯＨ約３６０２ｃｍ−’十関連吸収 芳香族　１６１０．１５８１．１５１２ｃｍ−’Ｓ−Ｏ約１０４４ｃｍ−’ 九エユ：１１β−［４−［４−［（４，４，４−トリフルオルブチル）スルフィ ニル］ブチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−１−クエン− ３，１フβ−ジオール ＩＲスペクトル：（ＣＨＣｆｆｓ） ＯＨ約３６０３ｃｍ−’ 芳香族　１６１Ｏ１１５８１，１５１２ｃｍ−’Ｓ−〇　約１０３１０３Ｏ’ 九工１：１１β−［４−［４−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチ ル）スルフィニル］ブチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−３，１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ、） ＯＨ約３５９８ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８４．１５１２ｃｍ−’５−ＩＯ約１０３１０３ｌ’ 九土亙：　１１　Ｂ−［４−［５−（ペンチルスルフィニル）ペンチルオキシ］ フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−１−ジエン−３，１フβ−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｆｌ＊　）０Ｈ約３６０５ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８１．１５１２ｃｍ−’Ｓ−Ｏ約１０２１０２Ｏ’ 匠旦ユニ１１β−［９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）ス ルフィニル］ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β− ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣ７２ｍ　）ＯＨ約３５９８ｃｍ−’ 芳香族　１６１４．１６０８．１５８０，１４９９ｃｍ−’ ５−４０　約１０２１０２Ｏ’ 九立ユニ　１１β−［４−［５−［（３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチ ル）スルフィニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３，１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣρ、） ＯＨ約３５９６ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１２ｃｍ−’成立ユ；１１β−［４−［６− ［（３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチル）スルフィニル］へキシルオキ シ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）　−１−ジエン−３，１フロージ オール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｆｉ、） ＯＨ約３５０５ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１２ｃｍ−’５−１０　約１０４３ｃｍ−’ 匠旦ユニ　１１β−［４−［２−［２−、［（４，４，５゜５．５−ペンタフル オルペンチル）スルフィニル］エトキシ］エトキシ］フェニル］エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールＩＲスペクトルコ（ＣＨＣβ 、） ＯＨ約３６０６ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１２ｃｍ−’Ｓ−〇　約１０４４ｃｍ−’ 例３４に示したようにして製造した化合物１８３ｍｇ及び過沃素酸１７２ｍｇか ら出発して例９ａにおけるように操作を実施して、例５４及び５５の化合物を製 造した。 匠旦Ａ：１１β−［４−［５−［［７−（トリフルオルメチル）−４−キノリニ ル］スルフィニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３，１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ、） ＯＨ約３６０２ｃｍ−’十関連吸収 芳香族＋複素ｆｆｉ　１６１０．１５８３．１５１１ｃｍＳ−Ｏ約１０５６ｃｍ −’ 九旦二：１１β−［４−［５−［［７−（１−リフルオルメチル）−４−キノリ ニル］スルホニル］ペンチルオキシコフェニル］エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３，１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ、） ＯＨ約３６０４ｃｍ−’十間遍吸収 芳香族＋複素環　１６１０．１５８３．１５１１ｃｍＳＯ２約１３３６　（肩） 及び１１６０ｃｍ−’成立１：１１β−［４−［５−［（４，４，４−トリフル オルブチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（ １０）　−トリエン−３，１７β−ジオール 例３７におけるようにして製造したジオール２５０ｍｇを＋４℃に冷却した塩化 メチレン６ｃ％中に含有させた混合物にｍ−クロル過安息香酸２５５ｍｇを添加 した。この反応混合物を４５分間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムを添加し、次いで 重炭酸ナトリウム溶液を添加し、次いでデカンテーションし、溶媒を蒸発させ、 残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとエツセンスＧ との比６：４の混合物）にかけた後に、所期の化合物２１０ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ３） ＯＨ約３６０４ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１２ｃｍ−’Ｓｏ、１３０９及び約１１３６ ｃｍ−’１１位置に硫黄含有鎖を含有する適当なジオール及びｍ−クロル過安息 香酸を出発時に用いて例５６におけるように操作を実施することによって、例５ ７〜６７の化合物を製造した。 成立ユニ１１β−［４−［６−［（４，４，４−トリフルオルブチル）スルホニ ル］へキシルオキシ１フエニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＪ２．） ＯＨ約３６０２ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８１．１５１２ｃｍ−’Ｓｏ、１３０６及び約Ｌ１３５ ｃｍ−’伝」Ｌ旦：　１　ｌβ−［４−［４−［（４，４，５，５，５−ペンタ フルオルペンチル）スルホニル１ブチルオキシ］フエニル］エストラ−１，３， ５（１０）　−トリエン−３，１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ３） ＯＨ約３６０５ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８２．１５１２ｃｍ−’Ｓｏ、１３０５及び約１１３２ ｃｍ−”伊り旦−９：　１１　β　−［４−［４−［（４、’４□Ｇ　、　ｌ゛ ４．、”　」’ｌ　ｇ”リ　フルオルブチル）スルホニル１ブチルオキシ］フエ ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣ氾、） ＯＨ／Ｎ　Ｈ複合吸収 芳香族　１６１０，１５８０，１５１１ｃｍ−’ＳＯｓ　１２９６及び１１３４ ｃｍ−’成立ユニ　１１　Ｂ−［４−［４−（ペンチルスルホニル）ペンチルオ キシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオ ールＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｌ２ｍ　）ＯＨ３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６１０，１５８４．１５１２ｃｍ−’Ｓｏ、１２９７及び１１３０ｃ ｍ−’ 成立ユニ１１β−［９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）ス ルホニル］ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フβ−ジ オールＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＩ２．） ＯＨ３６０１ｃｍ−’ 芳香族　１６０９．１５８４．１５００ｃｍ−’Ｓｏ、１３０９及び１１３４ｃ ｍ−’ １旦ユニ１１β−［４−［５−［（３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチル ）スルホニル１ブチルオキシ］フエニル］エストラ−１，３，５（１０）−）ツ エン−３，１フβ−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ、） ＯＨ３５９６ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０，１５１２ｃｍ−’成立ユニ１１β−［４−［６− ［（３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチル）スルホニル］へキシルオキシ １フエニル］エストラ−１，３，５（ｔｏ）−）ジエン−３，１フロージオール ＩＲスペクトル：　＜ＣＨＣｌ２ｍ＞ ＯＨ３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１２．１５０４ｃＳｏ、１２９８及び１１３ ４ｃｍ−’ 鯉立４：１１β−［４−［２−［２−［（４，４，５゜５．５−ペンタフルオル ペンチル）スルホニル］エトキシ］エトキシＪフェニル］エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｊ２．） ＯＨ３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１２ｃｍ−’Ｓ０．　１３１７及び１１２９ ｃｍ−’鯉立二二１１β−［４−［５−［［７−（トリフルオルメチル）−４− キノリニル】スルフィニル】ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５ （１０）−１−ジエン−３，１フβ−ジオール この化合物は、例５４において得られたものと同一である。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ、） ＯＨ約３６０２ｃｍ−’十関連吸収 芳香族　１６１０．１５８３．１５１１ｃｍ−’Ｓ−Ｏ約１０５６ｃｍ−’ ｆＬＬ玉：ブタンニ酸３−ヒドロキシ−１１β−［４−［５−［（４，４，５， ５，５−ペンタフルオルペンチル）スルフィニル】ペンチルオキシ］フェニル】 エスト−７−１，３，５＜ｔｏ）　−トリエン−１７β−イルナトリウム ａ）奴！」

【這 例３１において得られた生成物３８０ｍｇ、無水琥珀酸３５５ｍｇ、ジメチルア ミノピリジン４０ｍｇ及びピリジン４ｃｒＩ？を１２０℃において４時間撹拌し た。この反応混合物を放置して周囲温度に戻し、メタノール４ｃイ、水４ｃｒｒ ｆ及び炭酸カリウム６５０ｍｇを添加した。 ６時間３０分撹拌を実施し、次いで＋４℃に冷却し、塩酸を用いて酸性にし、酢 酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。シリカを用い たクロマトグラフィー（溶離剤はエツセンスＧとアセトンとの比５：５の混合物 ）にかけた後に、酸４００ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＱ、） ＯＨ約３６００ｃｍ−’＋ＯＨ酸タイプの一般的吸収 Ｃ＝０　１７１７ｃｍ−’十複合 芳香族　１６１０．１５８５．１５１２ｃｍ−’ｂ）塩」Ｌ成　； 上で得られた酸３６７ｍｇをエタノールＪｃｒｒｆ中に溶解させ、水４ｃｒｄ中 に溶解させた重炭酸ナトリウム３６ｍｇを添加し、３０分間撹拌を実施し、エタ ノールを蒸発させ、水２０ｃｒｒｒを添加し、次いで濾過し、次いで凍結乾燥し た。所期の化合物２５０ｍｇが採集された。 成立ユ：ブタンニ酸３−ヒドロキシ−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５ ，５−ペンタフルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］エス トラ−１，３，５（１０）　−）ジエン−１フ０−イルナトリウム 例３２において得られた生成物２９０ｍｇから出発して例６６におけるように操 作を実施して、酸の形の生成物２８５ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｇ、） ＯＨ３５９８，３５１８ｃｍ−’＋一般的吸収Ｃ＝０　１７１６ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８２．１５１２ｃｍ−’ｓｏｗ　１３０４．１１３３ｃ ｍ−’ この酸２７３ｍｇを塩形成させて、未精製の所期の化合物２３５ｍｇが得られ、 これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はメタノールと水との比８： ２の混合物）によって精製した。 成立玉：　３−シクロペンチルオキシ−１１β−［４−［５−［（４，４，５， ５，５−ペンタフルオルペンチル）スルフィニル］ペンチルオキシ］フェニル］ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール例３１において製造 した化合物１ｇ、ジメチルホルムアミド８．７ｃｒｒｆ及び水素化ナトリウム８ ２ｍｇを３０分間攪拌した０次いで４−メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチ ル４８６ｍｇを添加し、５時間攪拌を実施し、この全体を塩化アンモニウム水溶 液中に注入し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ た。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとイソプ ロパツールとの比９５：５の混合物）にかけて化合物８６１ｍｇが得られ、これ を塩化メチレンとエチルエーテルとの混合物から結晶化させて、所期の化合物７ ７７ｍｇが採集された。融点１８９℃。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＡ、） ＯＨ約３６０８ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５７０％　１５１２．１４９８ｃｍ−書 Ｓ−〇　約１０４３ｃｍ−’ ４−メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルの製造シクロペンタノール１ｇ、 ピリジン２３ｃｒｒｆ、塩化トシル４．４２ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン １９５．８ｍｇを周囲温度において３時間攪拌し、ピリジンを蒸発させ、この反 応混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出し、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、次い で塩水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残 渣をメタノール中に溶解させ、再び重炭酸ナトリウムを添加し、次いで蒸発させ 、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとエツセンス Ｇとの比１：９の混合物）にかけて、所期のトシレート１．４１ｇが得られた。 Ｌｉユニ　３−シクロペンチルオキシ−１１β−［４−［５−［（４，４，５， ５，５−ペンタフルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］エ ストラ−１，３，５（１０）−）ツエン−１フβ−オール例６８において得られ た化合物６９８ｍｇ及びｍ−クロル過安息香酸２２Ｂｍｇを出発時に用いて例５ ６におけるように操作を行なって、所期の化合物５６７ｍｇが得られた。融点１ ６６℃。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｆｉ、） ＯＨ約３６０８ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５７０．１５１２．１４９８ｃｍ−’ 鯉ユユ：ブタンニ酸３−シクロペンチルオキシ−１１β−［４−［５−［（４， ４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェ ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−イルナトリウム 例６８におけるようにして得られた化合物３８４ｍｇから出発して例６６に示し たように操作を行なって、塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合物から 結晶化させた後に、酸３０１ｍｇが得られた。融点１８８℃ＩＲスペクトル：　 （ＣＨＣｇ、） Ｃ＝０　１７１６ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５７２．１５１２．１４９８ｃｍ−’ 上記の酸２８５．５ｍｇを塩形成させ、凍結乾燥の後に、所期の化合物２９５ｍ ｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｇ、） ＯＨ／Ｎ　Ｈ一般的吸収 Ｃ＝０　１７２４ｃｍ−’ 芳香族　１６０９．１５１Ｏ１１４９８ｃｍ−’ＣＯ〇−約１５７８ｃｍ−’ 九ユニ：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペン タフルオルペンチル）チオ］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−１７−オン 二里込＝３−ヒドロキシ−１１β−［４−［（５−ヨードペンチル）オキシ］フ ェニル１エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 例３の工程Ｃにおいて得られた化合物１４．９ｇを出発時に用いて例８の工程り におけるように操作を実施した。所期の化合物１３．２ｇが得られた。Ｒ，＝０ ．１８（シクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物を使用） 工旦上：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［［５−（チオアセチル）ペンチル］ オキシ］フェニル］エストラ−１．３．５　（１０）−トリエン−１７−オン工 程Ａにおいて得られた生成物１３．２ｇを出発時に用いて例８の工程Ｅにおける ように操作を実施した。所期の化合物９ｇが得られた。Ｒｔ　＝Ｑ、５Ｂ　（シ クロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物を使用）二重工：３−ヒドロキ シ−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル） チオ］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− １７−オン 工程Ｂにおいて得られた生成物９ｇを出発時に用いて例８の工程Ｆにおけるよう に操作を実施した。所期の化合物８．６３ｇが得られた。Ｒｔ＝Ｑ、６　（シク ロヘキサンと酢酸エチルとの比６：４の混合物を使用）匠Ｌユニ３−ヒドロキシ −１１β−［４−［５−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）ス ルフィニル］ペンチルオキシ】フェニル］エストラ−１９３゜５　（１０）　− トリエン−１７一オン例７１において得られた化合物１８０ｍｇを用いて例９に おけるように操作を実施した。所期の化合物１２０ｍｇが得られた。Ｒ，＝０． ３７　（シクロヘキサンとメタノールとの比９５；５の混合物を使用）と１旦＝ ３−ヒドロキシ−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオ ルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ１フェニル１エストラ−１，３，５（ １０）−１−ジエン−１フーオン 例７１において得られた化合物１８０ｍｇ及びｍ−クロル過安息香酸１６２ｍｇ を出発時に用いて例５６におけるように操作を実施した。所期の化合物１６０ｍ ｇが得られた。 九７４：１７−メチレン−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペン タフルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル〕エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３−オール 臭化メチルトリフェニルホスホニウム８１５ｍｇ、ジオキサン５ｃｒｒｒ及びナ トリウムメチラート１２５ｍｇを含有させた混合物に、例７３において得られた 化合物５００ｍｇを添加した。周囲温度において１６時間撹拌を実施し、塩化ア ンモニウム水溶液１００ｃｒＩ？を添加し、次いで塩化メチレンで抽出し、乾燥 させ、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離 剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）にかけた。所期の化合 物８０ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ、） ＯＨ３５９６ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃ１６５６ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１２ｃｍ−’鯉ユｊ：１７β−ヒドロキシメ チル−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル ）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−１ リエンー３−オール例７４において得られた化合物６０ｍｇをテトラヒドロフラ ンＢｃｒｒｒ中に含有させて＋４℃に冷却し、ジメチルボランスルフィド１００ μ２を添加した。周囲温度において２時間撹拌を実施し、次いで０℃に冷却し、 苛性ソーダ液２００μ℃を添加し、次いで３０％過酸化水素２００ＬＬｊ２を添 加した。この反応混合物を放置して周囲温度に戻し、次いで塩酸溶液を用いて酸 性にし、次いで塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリ カを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３ ニアの混合物）にかけて、所期の化合物３５ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣ氾、） フェノール性ＯＨ３５９０ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１１ｃｍ’−’Ｃ＝Ｃ又は共役Ｃ＝Ｏ約１６ ６０ｃｍ−’乳ユ玉：３−ヒドロキシー１１β−［４−［５−［（４，４，５， ５，５−ペンタフルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］エ ストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フーオンオキシム例７３におけるよ うにして得られた化合物１ｇに、エタノール３０ｃｒｒｒ及び水５ｃ＋ｔｒを含 有させた混合物な添加し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩３２０ｍｇ及び酢酸 ナトリウム５０１ｍｇを添加した。この反応混合物を２時間加熱還流し、水５０ ｃｒｒｒを添加し、次いで塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除 去し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させ、濾過し、残渣をシリカを用 いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７；３の 混合物）にかけて、所期の化合物９０ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣ氾、） ＯＨ３５９３ｃｍ−’十関連吸収 芳香族　１６１０．１５８２．１５１２．１５０２（肩）ｃｍ”’ 乳エユ：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペン タフルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシＪフェニル］エストラ−１， ３，５（１０）−１−ツエン−１フーオンヒド９フ２例７３において得られた化 合物３００ｍｇをメタノールａｃｒｒｆ中に含有させた混合物に、ヒドラジン水 和物１００ａＱ及びｐ−トルエンスルホン酸３ｍｇを添加した。周囲温度におい て１６時間攪拌を実施し、重炭酸ナトリウム水溶液５０　ｃ　ｒｄを添加し、塩 化メチレンで抽出を実施し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグ ラフィー（溶離剤は酢酸エチル）にかけて、所期の化合物１９０ｍｇが得られた 。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｊ２．） ＯＨ３５９９ｃｍ−’ ＮＨ＊　３３９５ｃｍ−’ Ｃ＝Ｎ及び芳香族　１６１Ｏ１１５８８，１５１２，１５０３ｃｍ−’ 伝ニし旦＝　１１０−　［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオル ペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］−１７α−メチルエストラ −１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール塩化セリウム７永和物 を減圧下で１８０℃において２時間脱水し、放置して冷却し、その１．５ｇをテ トラヒドロフラン１５ｃｒｒｆ中に導入し、１時間撹拌を実施し、エーテル中１ ．５Ｍのメチルリチウム溶液４ｃｒｒ？を一６０℃において添加し、３０分間撹 拌を実施し、次いで＝７８℃に冷却し、例７１において得られた化合物３００ｍ ｇを添加した。この反応混合物を一７８℃において１時間攪拌し、塩化アンモニ ウム水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出を実施し、溶媒を蒸発させ、残渣をシ リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比 ７：３の混合物）にかけて、１７−メチル化誘導体１９８ｍｇが得られた。得ら れた生成物１９８ｍｇ及びｍ−クロル過安息香酸１５０ｃｒｒｆがら出発して例 ５６におけるように操作を実施して、所期の化合物６２ｍｇが得られた。Ｒ，＝ ０．３７　（シクロヘキサンと酢酸エチルとの比１：ｌの混合物を使用）九エユ ：　３−　（シクロペンチルオキシ）−１１β−［４−［５−［（４，４，５， ５，５−ペンタフルオルペンチル）スルホニルＪペンチルオキシ］フェニル］エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７一オン例７１において得られた化 合物３００ｍｇ及び４−メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチル１７０ｍｇを 出発時に用いて例６８におけるように操作を実施した。得られた反応混合物を塩 化メチレンで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマ トグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３ニアの混合物）に かけて、所期の化合物２９０ｍｇが得られ、これをそのまま用いた。 九旦ユニ　３−　（シクロペンチルオキシ）−１１β−［４−［５−［（４，４ ，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニ ル］−１９ツルー１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イ ン−１７β−オール トリメチルシリルアセチレン１５０μβをテトラヒドロフラン５ｃｒｒｆ中に含 有させて一７８℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液６２ ５μ２を滴下した。３０分間攪拌を実施し、例７９において得られた化合物１４ ０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｃｒｒｆ中に溶解させた溶液を添加し、周囲温度 において２時間撹拌を実施した。テトラヒドロフラン中ＩＭの弗化テトラブチル アンモニウム溶液２ｃｒｒｆを添加した。周囲温度において１時間撹拌を実施し 、水１０ｃｒｒｒを添加し、次いで塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸 発させた。 シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの 比７：３の混合物）にかけた後に、所期の化合物６０ｍｇが得られた。 ＬＬＬ　：　１７α−エチニル−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５ −ペンタフルオルペンチル）チオ］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール例７１において得られた化合 物１ｇをテトラヒドロフラン１０ｃｒＴ？中に含有させた混合物に、エチレンジ アミンとの錯体の形のりチウムアセチリド（Ｌ　１−Ｃ＝ＣＨ・ＥＤＡ）１２６ ｍｇを添加した。２時間撹拌を実施し、ＬＬ−Ｃ＝ＣＨ−ＥＤＡをさらに１８０ ｍｇ添加し、周囲温度において１２時間攪拌を実施した。この反応混合物を飽和 塩化アンモニウム溶液中に注入し、次いで塩化メチレンで抽出し、ＩＮ塩酸溶液 で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶 離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比２：８の混合物、次いで塩化メチレン とメタノールとの比９８：２の混合物）にかけた後に、所期の化合物７２０ｍｇ が得られ、これをそのまま次の例において用いた。 ４旦ユニ１７α−エチニル−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペ ンタフルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニルＪエストラ−１ ，３゜５　（１０）−１−ツエン−３，１フβ−ジオール例７９において得られ た化合物５７０ｍｇ及びｍ−クロル過安息香酸１ｇを出発時に用いて例５６にお けるように操作を実施した。所期の化合物１００ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣρ、） ＯＨ３５９８ｃｍ−’ Ｃ＝ＣＨ３３０８ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８０．１５１０．１５０２ｃｍ−’ 九旦３：１１β−［４−［５−［（ノナフルオルブチル）チオ］ペンチルオキシ 】フェニル】エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール 例６の工程Ｂのａにおいて得られた化合物４６６ｍｇをジメチルホルムアミド１ Ｏｃｒｒｒ中に含有させた溶液に不活性ガス雰囲気下で水素化ナトリウム５０ｍ ｇを添加し、３０分間撹拌を実施し、沃化ベルフルオルブチル０．１８ｃｒｒｆ を添加し、この反応媒体を冷却し、水銀灯からの放射線に１５分間付し、次いで ２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発 させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はエツセンスＧと酢酸 エチルとの比６：４の混合物、次いで酢酸エチル単独、次いでメタノールと水と の比９：１の混合物）にかけた。所期の化合物２８７ｍｇが採集された。Ｒ，＝ Ｑ、２４ ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＪ２．） ＯＨ３６０２ｃｍ−’ 芳香族　１６１０．１５８３．１５１２ｃｍ−’成立Ａ：３−ヒドロキシー１１ β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）スルホニ ル］ペンチルオキシ］フェニル］−１６α−メチルエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７−オン二旦五：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［５−［（ ４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）チオ］ペンチルオキシ］フェニ ル１−１６α−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン３ −テトラヒドロピラニルオキシ−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５ −ペンタフルオルペンチル）チオ】ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１， ３，５（ｔｏ）−トリエン−１７−オン５００ｍｇを一７８℃に冷却し、硝酸リ チウムトリメチルスルフィド７５０μεを添加し、１０分間撹拌を実施し、沃化 メチル２００ｍｇを添加し、周囲温度において１時間撹拌を実施し、飽和塩化ア ンモニウム水溶液を添加し１次いで塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸 発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと 酢酸エチルとの比８：２の混合物）にかけて、１６−メチル化誘導体２８０ｍｇ が得られ、これにエタノール５ｃｒｒｆを添加し、次いで塩酸２ｃｎ（を添加し 、周囲温度において３時間撹拌を実施し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、 次いで塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用 いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の 混合物）にかけた、所期の化合物１５０ｍｇが得られた。 二里上：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［５−（（４，４，５，５，５−ペン タフルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル】−１６α−メチ ルエストラ−１，３，５（ｔＯ）−トリエン−１７−オン上で得られた化合物１ ００ｍｇを塩化メチレン５ｃｒｒｆ中で０℃に冷却し１ｍ−クロル過安息香酸９ ０ｍｇを添加し、０℃において１時間撹拌を実施し、チオ硫酸ナトリウムと重炭 酸ナトリウムとの比１：１の混合物の水溶液を添加し、次いで塩化メチレンで抽 出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー （溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７；３の混合物）にかけて、所期 の化合物６０ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ、） Ｃ＝０　１７３０ｃｍ−’ 芳香族　１６１Ｏ１１５７８，１５１Ｏ１１４９８３−テトラヒドロピラニルオ キシ−１１０−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル ）チオ］ペンチルオキシ１フェニル］エストラ−１，３゜５　（１０）　−トリ エン−１７−オンの製造例３−ヒドロキシ−１１β−［４−［５−［（４，４゜ ５．５．５−ペンタフルオルペンチル）チオ］ペンチルオキシ】フェニル］エス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン４ｇ、ジオキサン４０ｃｒｒ ｒ、ジヒドロビラン３ｃｒｒｒ及びｐ−トルエンスルホン酸１００ｃｒｒｒを周 囲温度において３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｃｒｒｒを 添加し、次いで塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシ リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比 ７：３の混合物）にかけて、所期の化合物４，５ｇが得られた。 例８４において得られた化合物を出発時に用いて例３の工程りにおけるように操 作を行なって、１１β−

【４−　［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオ ルペンチル）スルホニル】ペンチルオキシ］フェニル】−１６α−メチルエスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールが製造された。 成立ユニ　１１　Ｂ−［４−［５−［（ペンタフルオルフェニル）メチルチオ］ ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１ ７β−ジオジスルフィド３５０ｍｇ及びトリブチルホスフィンＯ，１９ｃｒｒｆ を用いて出発して例６の工程Ｂのａにおけるように操作を実施した。得られたメ ルカプタン溶液にα−ブロム−２，３，４，５，６−ペンタフルオルトルエン０ ．１２ｃｒｔｆ及び苛性ソーダ溶液０゜１５ｃｒｒｆを添加した。５０℃におい て４０分間撹拌を実施し、次いで冷却し、この反応混合物を２Ｎ塩酸溶液中に注 入し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用い たクロマトグラフィー（溶離剤はエツセンスＧと酢酸エチルとの比７：３の混合 物）にかけて、所期の化合物２２７ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＩ２．） ＯＨ３５９８ｃｍ−’ 芳香族　１６５４．１６１０．１５８０．１５２０．１５０６ｃｍ−’ 成立玉：１１β−［４−［５−［［（ペンタフルオルフェニル）メチル］スルホ ニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７８−ジオール 例８５において得られた化合物２０７ｍｇ及びｍ−クロル過安息香酸１６９ｍｇ を出発時に用いて例５６におけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマ トグラフィー（溶離剤はＡｃ０Ｅｔとシクロヘキサンとの比５：５の混合物）に かけた後に、所期の化合物２２２ｍｇが得られた。 ＩＲスベクトルニ　（ＣＨＣＩ２．） ＯＨ３６０３ｃｍ−’ 芳香族　１６５４．１６１０．１５８０．１５２０．１５０６ｃｍ−’ Ｓｏｗ　１３３１　、１１３１ｃｍ−’［：　１１β−［４−［５−［［２−（ ペンタフルオルフェニル）エチル］チオ］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ −１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フβ−ジオール及び１１β−［４−［ ５−［（４−エチニル−２，３，５，６−チトラフルオルフエニル）チオ］ペン チルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β −ジオールジスルフィド５００ｍｇ及びトリーｎ−ブチルトリフェニルホスフィ ン０．２７ｃｒｒｆを出発時に用いて例６の工程Ｂのａにおけるように操作を実 施した。得られたメルカプタン溶液を、１−（２−ブロムエチル）−２，３，４ ，５，６−ペンタフルオルベンゼン０．３０β％を用いて例８５に示したように 処理した。所期の化合物４２０ｍｇが混合物の形で得られた。 １−（２−ブロムエチル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンゼンの製 造例 ：丘Ａ：　２−　（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）エタノール ２．３．４，５．６−ペンタフルオルフェニル酢酸２．５ｇをテトラヒドロフラ ン２Ｓｃｎｆ中で水素化硼素−ジメチルスルフィド錯体３．２ｃｒｒｒの存在下 で２時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、氷冷水中にゆっくり注入し、 重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、次いで酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾 燥させ、溶媒な蒸発させた。所期の化合物２．２４ｇが得られた。 二重Ｂ：Ｌ−（２−ブロムエチル）−２，３，４，５゜６−ペンタフルオルベン ゼン 工程Ａにおいて得られたアルコール２．２２５ｇを塩化メチレン２１．５ｃｒｒ ｒ中に溶解させ、この反応媒体を一２０℃に冷却し、テトラブロムメクン４．３ ５ｇ及びトリフェニルホスフィン３．４４ｇを添加した。＋４℃において４時間 撹拌を実施し、溶媒を蒸発させ、残渣をペンタン中に取り出し、攪拌し、濾過し 、不溶性部分をペンタンで洗浄し、ろ液な一緒にし、溶媒を減圧下で蒸発させた 。所期の化合物３．２２ｇが得られた。 五旦上：１１β−［４−［５−［［２−（ペンタフルオルフェニル）エチル］ス ルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７β−ジオール及び１１β−［４−［５−［（４−エチニル−２，３ ，５，６−チトラフルオルフエニル）スルフィニル］ペンチルオキシ］フェニル ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール例８７にお いて得られた混合物４２０ｍｇ及びｍ−クロル過安息香酸３４６ｍｇを出発時に 用いて例５６におけるように操作を実施した。所期の化合物４４３ｍｇが混合物 の形で得られた。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシ クロヘキサンとの比５：５の混合物、次いでアセトンと塩化メチレンとの比１： ９の混合物）にかけた後に、万邦素化誘導体８４ｍｇ及び四弗素化誘導体２０１ ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＪ２ｍ　）・万邦素化誘導体 ＯＨ約３６０２ｃｍ−’ 芳香族　１６５６．１６１０．１５８０．１５２２．１５０８ｃｍ−’ ＳＯ８約１３２３ｃｍ−’ ・四弗素化誘導体 ＯＨ約３６００ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃ１６４８ｃｍ−’ 芳香族　１６１０，１５７Ｂ、１５１２．１４７８ｃｍ−’（Ｆ） Ｓ−〇　約１０５５ｃｍ−’ 九ｌユニ１１β−［４−［５−［３−（ペンタフルオルフェニル）プロピルチオ ］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３， １７β−ジオール 出発時に例６の工程Ｂのａにおいて得られたジスルフィドｓｏｏｍｇを、次いで ３−ヨードプロピルペンタフルオルベンゼンのクロルメチレン溶液２ｃｒｒｆを 用いて、例８５におけるように操作を実施した。所期の化合物４７２ｍｇが得ら れた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ、） ＯＨ約３５９８ｃｍ−’ 芳香族　１６５５．１６１０．１５８０．１５２１．１５１２、１５０４ｃｍ− ’ ３−ヨードプロピルペンタフルオルベンゼンの製造例二重込：　（２，３，４， ５，６−ペンタフルオルベンゼン）プロピオン酸 ２．３，４，５．６−ペンタフルオル桂皮酸２．５ｇ、エタノール３４ｃｒｒｆ 及びトルエン３４ｃｒｒｒを含有させた溶液にロジウムクロル−トリス−トリフ ェニルホスフィン９７１ｍｇを添加し、次いで周囲温度において６時間水素化（ １７００ミリバール）を実施した。溶媒を蒸発させ、残渣、を塩化メチレン中に 取り出し、ＩＮ苛性ソーダ水溶液で抽出し、次いで塩化メチレンで洗浄し、塩酸 を用いて酸性にし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ た。残渣をシクロヘキサンから結晶化させて、所期の化合物２．０６ｇが得られ た。 ｉ　：　３−　（ペンタフルオルフェニル）プロパツール上で得られた酸１．９ ９ｇ及び水素化硼素−ジメチルスルフィド錯体２．４ｃｒｒｆを出発時に用いて 例８７の製造例の工程Ａにおけるように操作を実施した。所期の粗化合物１．８ ９ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル とシクロヘキサンとの比４：６の混合物）にかけた。 二重二：　３−ヨードプロピルペンタフルオルベンゼントリフェニルホスフィン ３５６ｍｇを塩化メチレン２ｃｒｒｆ中で＋１０℃に冷却し、イミダゾール９５ ｍｇを添加し、１５分間撹拌を実施し、次いで０℃に冷却し、沃素３５７ｍｇを 添加し、３０分間撹拌を実施しながら温度を周囲温度に戻し、工程Ｂにおいて得 られたアルコール３１５ｍｇを添加し、４時間攪拌を実施し、反応混合物を清適 した。クロルメチレン溶液を０．２Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し１次い で水で洗浄して、所期の化合物のクロルメチレン溶液が得られ、これをそのまま 例８９において用いた。 成立ユニ１１β−［４−［５−［３−（ペンタフルオルフェニル）プロピルスル ホニル］ペンチルオキシ］フェニル】エストラ−１，３，５（ｔｏ）−）リエン ー３゜１７β−ジオール 例８９において得られた化合物４５１ｍｇ及びｍ−クロル過安息香酸３６５ｍｇ から出発して例５６におけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグ ラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比６：４の混合物）及びエ タノールからの結晶化の後に、所期の化合物３０５ｍｇが得られた。融点１３０ ℃。 ＩＲスペクトル＝　（ヌジョール法） ＯＨ領域に複合吸収 芳香族　１６５９．１６１０．１５８０．１５２２．１５１０．１５０１ｃｍ− ’ Ｓｏ、　１３５８、ｌ１３０ｃｍ−’ 匠旦ユニ１１β−［４−［５−［［２，３，５，６−チトラフルオルー４−（ト リフルオルメチル）フェニル］メチルチオ］ペンチルオキシ］フェニル］エスト ラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フβ−ジオール出発時に例６の工程 Ｂのａにおけるようにして得られたジスルフィド５００ｍｇを、次いでα、α、 α、２゜３．５．６−へブタフルオル−ｐ−キシレンプロミド８５７ｍｇを用い て、例８５におけるように操作を実施した。所期の化合物２５９ｍｇが得られた 。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣβ、） ＯＨ３６００ｃｍ−’ 芳香族　１６６４．１６１０．１５７８．１５１２．１５００ｃｍ−’ α１　α、α、２．３．５．６−へブタフルオル−ｐ−キシレンプロミドの製造 例 α、α、α、２，３，５．６−へブタフルオル−ｐ−キシレン２ｇを四塩化炭素 ７．４ｃｒｙｒ中でアゾイソブチロニトリル１５ｍｇの存在下で加熱還流し、Ｎ −ブロムスクシンイミド１．５３ｇを３０分かけて添加し、次いで９６時間還流 した。冷却して清適した後に、ろ液を蒸発させ、残渣をペンタン中に取り出し、 溶媒を蒸発させて、生成物１．４０ｇが得られ、これをそのまま例９１において 用いた。 成立ユニ　１１β−［４−［［５−［［２，３，５，６−チトラフルオルー４− （トリフルオルメチル）フェニル］メチル］スルホニル］ペンチルオキシ］フェ ニルｊエストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３，１７β−ジオール 例９１において得られた化合物２４１ｍｇ及びｍ−クロル過安息香酸１９３ｍｇ を出発時に用いて例５６におけるように操作を実施した。シリカを用いたクロマ トグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比５：５の混合物）に かけた後に、所期の化合物１６１ｍｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＪ２．） ＯＨ３６１０ｃｍ−’ 芳香族　１６２２．１６１１．１５７８．１５１１．１５０４ｃｍ−’ ＣＦｓ　＋ｓｏｘ領域　１３３６ｃｍ−’九且ユ；１１β−［９−［（４，４， ５，５，５−ペンタフルオルペンチル）スルホニル１ノニル］エストラ−ｉ　３ ．５　（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール−３，１７−ジアセテート ビリジン１６．６ｃｒｒｒ中の例６１において得られた化合物３．３９ｇ、無水 酢酸３．１４ｃｒｔｒ及びジメチルアミノピリジン１５４ｍｇを周囲温度におい て４５分間攪拌した。メタノール５．４ｃ＋ｔｒを添加し、次いで１０分間撹拌 し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に取り出し、次いで１Ｍ塩酸水溶液で 洗浄し、次いで塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの 比５：５の混合物、次いで３ニアの混合物）にかけた後に、所期の化合物３．２ ５ｇが得られた。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣ氾、） Ｃ＝Ｏ最大１７２５ｃｍ−’、肩１７４６ｃｍ−’芳香族　１６１０．１６０２ ．１５８３％　１４９３ｃｍ−’ Ｓｏｗ　１３０９．１１３４ｃｍ−’ １旦１：１１β−［９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）ス ルホニル１ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−１−ツエン−３，１フβ− ジオール−１７−アセテート 例９３において得られたジアセテート１．３７ｇを１０％水を含有するメタノー ル２７．５ｃｒｒｒ中で０℃に冷却し、重炭酸カリウム２０３ｍｇを添加し、こ の反応混合物を放置して周囲温度に戻し、１９時間攪拌を実施した。この反応混 合物を水２２０ｃｒｒｉ中に注入し、これに０、ＩＮ塩酸５５ｃｒｒｒを添加し 、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用いたク ロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３５：６５の混 合物）にかけ、次いで残渣を塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合物か ら結晶化させた。所期の化合物９７３ｍｇが得られた。融点１３０℃。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＩ２ｇ　）ＯＨ約３６００ｃｍ−’十関連吸収 ＯＡｃ　１７２４．１２５２ｃｍ−’ 芳香族　１６１１．１５８５．１４９８ｃｍ−’Ｓｏｗ　１３０８、１１３４ｃ ｍ−’ Ｌ主上玉：３−メトキシ−１１β−９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオ ルペンチル）スルホニルコノニル】エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− １７β−オール−アセテート 例９４において得られたフェノール１．０５ｇをアセトン３．９ｃ＋ｔｆ中に含 有させた溶液に水２．９ｃｒｒｆを添加し、撹拌を実施し、硫酸メチル０．３ｃ ｒｔｒ及び２Ｎ苛性ソーダ水溶液０．８３ｃ＋ｙｆを添加し、周囲温度において １時間撹拌を実施した０反応混合物を２Ｎ塩酸１ｃｒｒｆで酸性にし、重炭酸ナ トリウム水溶液中に注入し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた 。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキ サンとの比３ニアの混合物）にかけた後に、所期の化合物９５９ｍｇが得られた 。 ＩＲスペクトル：　（ＣＨＣＩ２．） Ｃ＝０　１７２３ｃｍ−’ 芳香族　１６０９．１５７５．１５００ｃｍ−’成立玉：１１β−［４−［５− ［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）チオ］ペンチルオキシ］フ ェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール−３ ，１７−ジアセテート例７１において得られた化合物２００ｍｇを酢酸イソプロ ペニル２．５ｃｒｒｆ中に含有させた溶液に、濃硫酸Ｏ，１ｃｒｒｆを酢酸イソ プロペニル２．５ｃｒｒｆ中に含有させた溶液を添加した。この反応混合物を９ ７℃に加熱し、アセトンと酢酸イソプロペニルとの混合物をゆっくり留施した。 残渣を重炭酸ナトリウム水溶液中に取り出し、エーテルで抽出した。乾燥させ、 溶媒を蒸発させた後に、所期の化合物５１０ｍｇが得られ、これをそのまま次の 例において用いた。 鯉旦ｌ：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペン タフルオルペンチル）チオ］ペンチルオキシ］フェニル］−１６α−ブロムエス トラ−１，３，５（ｔｏ）−）ジエン−１フーオ２例９６において得られた化合 物を酢酸Ｂｃｒｄ中に含有させた溶液に、臭素０．０２５ｃｒｔｒ、酢酸ナトリ ウム４３ｍｇ及び酢酸と水との比４０：１の混合物５ｃ＋ｔｆを含有させた溶液 を滴下した。この反応混合物を周囲温度において１２時間撹拌し、飽和重炭酸ナ トリウム飽和水溶液を添加し、次いで塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、残渣を シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの 比３ニアの混合物）にかけて、所期の化合物２０ｍｇが得られた。 涯旦１：３−ヒドロキシ−１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペン タフルオルペンチル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］−１６α−ブロ ムエストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−１７一オン例９７において得ら れた化合物１２０ｍｇ及びｍ−クロル過安息香酸１００ｍｇを出発時に用いて例 ５６におＩＲスペクトル：　（ＣＨＣｊ２．） Ｃ＝０　１７５０ｃｍ−’ ＯＨ３５９５ｃｍ−’ 芳香族　１６１１．１５８０．１５１２．１５０２Ｃｍ−’ Ｓｏ、　１３０５．１１３３ｃｍ−’ １ユニ：１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチ ル）スルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］−１６α−ブロムエストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール例９８において得られた化合 物から出発して例３の工程りにおけるように操作を実施して、所期の化合物が得 られた。 毀１」しえ肋： 次の処方に相当する錠剤を調製した： 例５の化合物：　５０ｍｇ 賦形剤　：１２０ｍｇ／１錠にするのに充分な量（賦形剤＝タルク、澱粉、ステ アリン酸マグネシウム） 日の　１　の゛　・　六 １、マウスの子宮のエストロゲン受容体に対する本発明の化合物の活性の研究： 生後１８〜２１日の未成熟の雌マウスを殺し、子宮を取り出し、ボッター・テフ ロン・グラスを用いてＴＳ緩衝液（１０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）　、　０．２５ Ｍショ糖、ＨＣｌ、ｐＨ７，４）中（ＴＳ２５ｍｊ２につき組織１ｇ）で℃にお いてホモジネートした。次いでこのホモジネート物を０℃において超遠心分離（ ２０９０００ＧＸ３０分）した。こうして得られた上澄み液のアリクウォットを 、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化エストラジオールと共に、標識付けされていな いエストラジオール又は標識付けされていない被検化合物のいずれかが段階的に 増加する濃度（前者の場合Ｏ〜１００ＯＸＩＯ−’Ｍ、後者の場合１〜２５００ ０Ｘ１０−”Ｍ）で存在する下で２５℃において５時間インキュベートした。次 いでそれぞれのインキュベート物について、結合したトリチウム化エストラジオ ールの濃度（Ｂ）をデキストラン炭素による吸着法によって測定した。 相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算 法の２つの曲線を描いた。 ・標識付けされていない参照用ホルモンの濃度の対数の関数としての結合したト リチウム化ホルモンの百分率（Ｂ／ＢＯ） 及び ・標識付けされていない被検化合物の濃度の対数の関数としての結合したトリチ ウム化ホルモンの百分率（Ｂ／ＢＯ） 次式の直線を決定した。 Ｉ　５ｏ＝１００　（Ｂ／ＢＯｌ１ｌａｌｌ　＋　Ｂ＋ｍ＋＋＋／ＢＯＩ／２　 、即ちＩ　ＳＯ＝　１００　（１÷Ｂ、１．／ＢＯ）／２　＝　５０　（１÷Ｂ −＋ｎ／ＢＯ）（ここで、ＢＯは、標識付けされていない化合物が全く存在しな い場合に結合したトリチウム化ホルモンの割合（％）であり。 Ｂは、標識付けされていない化合物が濃度Ｘで存在する場合に結合したトリチウ ム化ホルモンの割合（％）であり、 Ｂ　ＩＩＩ。は標識付けされていないホルモンが大過剰（５００ｎＭ）で存在す る場合に結合したトリチウム化ホルモンの割合（％）である。） 直線■、。と曲線との交点から、標識付けされていない参照用ホルモン及び標識 付けされていない被検化合物の、これらが受容体に対するトリチウム化ホルモン の特異的な結合を５０％抑制する濃度（標識付けされていない参照ホルモンにつ いてはＣＨ，！識付けされていない被検化合物についてはＣＸ）を評価すること ができる。 被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は、次式によって計算される： ＲＢＡ＝　１００　（ＣＨ）／　（ＣＸ）２、ＭＣＦ−７乳癌細胞の増殖に対す る本発明の化合物の抗増殖活性： Ｌ腋立且ｌ： ａ）細胞培養： ００２５％を含有させた湿った雰囲気下で３７℃においてＭＣＦ−７ラインをＦ Ｃ３培地（下記＠（１）を参照されたい）中で培養下に保持した。亜集密状態の 細胞をトリプシン化（０，０５％トリプシン、０，０２％ＥＤＴＡ）によって採 取し、穏やかな遠心分離によって洗浄した。懸濁液状の細胞の試料をマラセズ（ Ｍａｌａｓｓｅｚ）セル上で計数した。 ｂ）増殖の研究： ＤＳＥ培地（下記［相］（１）を参照されたい）中に再び懸濁させた細胞をマル チウェルプレート（２，５ｃｒｒｒのウェル２４個）にウェル１個当たりに細胞 ５００００の割合で接種した。接種の２４時間後（ＤＯ）にエタノール溶液状の 被検化合物（エタノール中の最終濃度０．１％）を１Ｏ−ＩＩ〜１０−’Ｍの濃 度でこの培地に添加し、対照用のウェルには同じ濃度のエタノールを添加した。 培地は４８時間毎に新しくした。実験終了時（Ｄ７〜Ｄ９）に培地を抽出し、Ｄ ＮＡを測定するために細胞を即座にメタノール１５０μ氾で固定させた。 ＤＮＡの増加を抑止する能力によって化合物の抗増殖活性を評価した。 ｃ）ＤＮＡの測定： ＤＡＢＡ　（３，５−ジアミノ安息香酸）を用いて蛍光法によってＤＮＡを測定 した（下記＠（２）を参照されたい）、各ウェルにＤＡＢＡＬ５０μεを添加し た。次いでプレートを５６℃において４５分間インキュベートし、次いでＩ　Ｎ −ＨＣＩ２２ｍＱを添加した。蛍光を蛍光計（励起波長４０８ｎｍ、放射波長５ ０１ｎｍ）を用いて測定した。 同じ条件下での子牛の胸腺からのＤＮＡ標準物質を処理することによって得られ た基準尺度と対比させて、ウェル１個当たりのＤＮＡの量を評価した。 ｌ： ＭＣＦ−７の増殖を５０％抑止する濃度ＩＣｓ。（ｎＭ）が上で示したようにし て決定された。 ■（１）ベース培地は次のように調製した。 ＭＥＭ培地（最小必須培地）に以下のものを添加する・非必須アミノ酸（ＧＩＢ ＣＯ）１％ ・ベニ・ストレプト（Ｐｅｎ１−ｓｔｒｅｐｔｏ）　（ペニシリン１００　ｔＪ 　／　ｍ　Ｑ、ストレプトマイシン０．１ｍｇ／ｍｌ２）・フンギシン（Ｆｕｎ ｇｉｚｏｎｅ）　０．１％・グルタミン２ｍＭ ・重炭酸ナトリウム２．２５ｍｇ／ｍ℃ＦＣＳ培地は、ベース培地９５％及び牛 胎児血清５％から成る。 ＤＳＥ培地は、ベース培地９５％、デキストロン炭素上のステロイドを含まない 牛胎児血清５％及びエストラジオール１０−１０Ｍから成る。 （２）ブザス（Ｐｕｚａｓ）及びグツドマン（Ｇｏｏｄａ＋ａｎ）　ｒアナリテ ィカル・バイオケミストリー（＾Ｈ１ｙｔｉＣＢＩ　Ｂｉｏｃｈｅｍｔｓｔｒｙ ）Ｊ　Ｉ第８６巻、第５０頁、１９７８年。 国際′Ｍａ審報牛 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，リ　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５８ 　ＡＤｔＪ ＣＯ７Ｊ　３１００　９０５１−４Ｃ ５１００９０５１−４Ｃ ７１００９０５１−４Ｃ ９１００９０５１−４Ｃ １１１００９０５１−４Ｃ ２１１００９０５１−４Ｃ （７２）発明者　トウーチ、ジャンジョルジュフランス国　エフ９３５００　パ ンタン、リュラポワジエ、３．レジダンス　ラポワジ工、パティマン　３ Ｉ （７２）発明者　パン　ド　ベルド、パトリクフランス国　エフ７５０１９　パ リ、リュ　トモ−２２８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物及びその付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１７及びＲ′１７は、 ・Ｒ１７とＲ′１７とが一緒になってケトン官能基、オキシム官能基、ヒドラゾ ノ官能基又はメチレン基を形成するか、 或いは ・Ｒ１７がヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又は多くとも１２個の炭素原子 を有するアシルオキシ基であり且つＲ′１７が水素原子又は多くとも８個の炭素 原子を有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基（これらの基はそれぞ れ随意に置換されていてよい）を表わすかのいずれかであり、 Ｒ２は水素原子、多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のア ルキル基若しくは現状アルキル基又は多くとも１２個の炭素原子を有するアシル 基を表わし、 Ｒ１６は水素原子、ハロゲン原子又は多くとも８個の炭素原子を有するアルキル 基を表わし、 ｍは０、１又は２の値を有し、 Ｘはメチレン基又は多くとも１０個の炭素原子を有し且つ炭素原子によってステ ロイドに結合したアリーレン若しくはアリーレンオキシ基を表わし、Ｙは１〜１ ８個の炭素原子を有し且つ随意に鎖中に酸素原子を含有していてよい飽和又は不 飽和の直鎖状又は分枝鎖状脂肪族鎖を表わし、 Ｚは１〜８個の炭素原子を有し且つ随意に置換されていてよい直鎖状若しくは分 枝鎖状アルキル基、又は随意に置換されていてよいアリール若しくはアリールア ルキル基（ここで、アルキル基は多くとも６個の炭素原子を有し、アリール基は 五若しくは六員の単環式基又は八〜十員の縮合環から成る基であり、これらの基 は酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を随意に含有して いてよい）を表わし、 Ｒ′１７及びＺが表わすことができるアルキル基、Ｒ′１７が表わすことができ るアルケニル又はアルキニル基並びにＺが表わすことができるアリール又はアリ ールアルキル基は、以下の基： ハロゲン、 アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ（ここで、アルキル基は１〜 ４個の炭素原子を有する）、ヒドロキシル、 遊離の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシル、 ・１〜８個の炭素原子を有し且つ随意に１個以上のハロゲン原子で置換されたア ルキル、 ・オキソ、シアノ、ニトロ若しくはホルミル、・多くとも１２個の炭素原子を有 するアシル若しくはアシルオキシ、 ・１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはアルキルチオ、 ・カルバモイル、 ・多くとも４個の炭素原子を有するアルケニル若しくはアルキニル、 ・前記のようなアリール から選択される１種以上の基で随意に置換されていてよい。］ ２．Ｒ１７がヒドロキシル基であり且つＲ′１７が水素原子又はメチル基である 、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。 ３．Ｘがメチレン基であり且つＹが７〜９個の炭素原子を有する飽和の直鎖であ る、請求の範囲第１又は２項記載の式（Ｉ）の化合物。 ４．Ｘがフェニレン基であり、Ｙが３〜８個の炭素原子を有する飽和又は不飽和 の直鎖であり、この鎖が不飽和である場合には、これがフェニレン基に直接結合 したビニレン又はエチニレン基を含有する、請求の範囲第１又は２項記載の式（ Ｉ）の化合物。 ５．Ｘがフェニレンオキシ基であり且つＹが４〜７個の炭素原子を有し且つ随意 に鎖中に酸素原子を含有する飽和の直鎖である、請求の範囲第１又は２項記載の 式（Ｉ）の化合物。 ６．Ｚが以下の基： ・１〜５個の炭素原子を有する直鎖状アルキル基、・２〜４個の炭素原子を有す るトリフルオルアルキル基・４若しくは５個の炭素原子を有するペンタフルオル アルキル基、 ・１〜４個の炭素原子を有するノナフルオルアルキル基・次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ａｌｋｙｌは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、ｑは １、２又は３の値を表わす）から選択される置換フェニル基を含有する基、・次 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される五員複素環を含有する基、・次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される六員複素環を含有する基、又は ・次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される縮合した２つの環を持つ複素環を含有する基 である、請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 ７．名称が ・１１β−［８−［（２−ピリジニルメチル）チオ］オクチル］エストラ−１， ３，５（１０）−トリエン−３・１７β−ジオール、 １１β−［４−［３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］ −１−プロビニル］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３， １７β−ジオール、 ・１１β−［４−［５−［（２−フラニルメチル）チオ］ペンチルオキシ］フェ ニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、・１ １β−［４−［５−［（２−ピリジニルメチル）スルフィニル］ペンチルオキシ ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール 、・１１β−〔４−［５−［（３−ピリジニルメチル）スルフィニル］ペンチル オキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ オール、・１１β−［４−［６−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペン チル）スルフィニル］ヘキシルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３．１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）ス ルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３・１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［５−（ペンチルスルホニル）ペンチルオキシ］フェニル］エ ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、 ・１１β−［４−［５−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル）ス ルホニル］ペンチルオキシ］フェニル］−１７α−メチルエストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３，１７β−ジオール である、請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の式（１）の化合物。 ８．請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１７ａ及びＲ′１７ａは Ｒ１７及びＲ＋１７について請求の範囲第１項に記載した意味を持ち、但し、こ れらが反応性官能基である場合には、これらは随意に保護されているものとし、 Ｘ及びＹは請求の範囲第１項におけるのと同じ意味を持ち、 Ｒ′２は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表わし、 ｈａｌはハロゲン原子又はトシレートのような疑似ハロゲン基を表わす） の化合物に式（ＩＩＩ） Ｚａ−ＳＨ（ＩＩＩ） （式中、ＺａはＺについて請求の範囲第１項に記載した意味を持ち、但し、これ が反応性官能基である場合にはこれは随意に保護されているものとする）のメル カプタン又はその塩を作用させ、次いで、保護基が存在する場合に、必要ならば この保護基の除去剤を作用させて、式（Ｉ）においてｍが０である化合物に相当 する式（ＩＡ）の化合物を得て、この式（ＩＡ）の化合物に対して、必要ならば 、次の反応： ・Ｒ１７とＲ′１７アとが一緒になってケトン基を表わす場合に、このケトン官 能基の還元反応、 ・Ｒ１７とＲ′１７とがケトン官能基である場合に、このケトン官能基に対する 式（ＩＶ）： Ｍ−Ｒ′１７ａ（ＩＶ） （式中、Ｍは金属原子を表わし、 Ｒ′１７は水素原子を除いて前記と同じ意味を持つ）の金属錯体の付加反応、 ・Ｒ１７とＲ′１７とが一緒になってケトン基を表わす場合に、このケトン官能 基のオキシム官能基、ヒドラゾノ又はメチレン基への転化反応、 ・Ｒ１７がヒドロキシル基である場合に、１７位置における選択的アシル化反応 、 ・１６位置のハロゲン化又はアルキル化反応、３位置のヒドロキシル基のアルキ ル化又はアシル化反応、 ・Ｙが不飽和の鎖である場合に、エチニレン基の部分的又は完全な還元反応、 ・硫黄のスルホキシド又はスルホンヘの酸化反応、・随意としての酸又は塩基に よる塩形成の１種以上を任意の順で実施することを特徴とする、前記方法。 ９．請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１７ａ及びＲ′１７ａはＲ １７及びＲ′１７について請求の範囲第１項に記載した意味を持ち、但し、これ らが反応性官能基である場合には、これらは随意に保護されているものとし、 Ｘ及びＹは請求の範囲第１項におけるのと同じ意味を持ち、 Ｒ′２は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表わし、 Ｗは水素原子又はアシル基−ＣＯＲを表わし、ここで、Ｒは１〜５個の炭素原子 を有するアルキル基を表わす） の化合物に塩基の存在下で式（ＶＩ） Ｚａ−ｈａｌ′（ＶＩ） （式中、ＺａはＺについて請求の範囲第１項に記載した意味を持ち、但し、これ が反応性官能基である場合にはこれは随意に保護されているものとし、ｈａｌ′ はハロゲン又はメシレート若しくはトシレートのような疑似ハロゲンのような反 応性基を表わす）の化合物又はその塩を作用させ、 次いで、保護基が存在する場合に、必要ならばこの保護基の除去剤を作用させて 、請求の範囲第８項におけるのと同じ意味を持つ式（ＩＡ）の化合物を得て、こ の式（ＩＡ）の化合物に対して、必要ならば、請求の範囲第８項においてこの式 （ＩＡ）の化合物について記載した反応を実施することを特徴とする、前記方法 。 １０．請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物から成る薬剤 。 １１．請求の範囲第７項記載の式（Ｉ）の化合物から成る薬剤。 １２．請求の範囲第１０又は１１項記載の少なくとも１種の薬剤を活性成分とし て含有する製薬組成物。 １３．新規の中間体製品としての、請求の範囲第８又は９項記載の式（ＩＩ）及 び式（Ｖ）の化合物。