JP3032258B2 - 抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物の新しい用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗黄体ホルモン様活性を持つ（anti−prog
estomimetic）化合物の新規な用途に関する。 〔発明の具体的説明〕 本発明の主題は、抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物
の少なくとも１種を含む排卵を刺激するために使用され
る薬剤にある。 本発明に従う薬剤は、人及び動物の双方に適用するこ
とができる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、抗黄体ホルモン様
活性を付与された化合物が次の一般式（Ｉ） （ここで、R₁は、１〜18個の炭素原子を含有し、場合に
より、炭素原子によりステロイド核に結合された同一又
は異なった１個以上のヘテロ原子を含有し得る炭化水素
基を表わし、 R₂は１〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基を表わ
し、 Ｘは、場合により置換されていてよくかつ場合により
不飽和を有し得る五又は六員環の残部を表わし、 ３位のＣ≡Ａ基は、遊離の若しくはケタールにより保
護されたオキソ基、式 の基、Ｃ＝NOH基、Ｃ＝NOak₃基又はCH₂基を表わし、
ここでａk₁、ａk₂及びａk₃は１〜８個の炭素原子
を含有するアルキル基又は７〜15個の炭素原子を含有す
るアルアルキル基を表わし、 Ｂ及びＣは一緒になって二重結合又はエポキシ橋を形
成する） に相当する化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩
であることを特徴とする薬剤にある。 特に、本発明の主題は、 抗黄体ホルモン様活性を付与された化合物が、R₁が１
〜18個の炭素原子を含有し炭素原子によりステロイド核
に結合された少なくとも１個の窒素、硫黄、りん若しく
はけい素原子を含有し、又はアシル基で置換された炭化
水素基を表わす一般式（Ｉ）に相当することを特徴とす
る薬剤にある。 R₂は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する飽
和の線状又は分岐状アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル又はブチル基を表わす。 ａk₁、ａk₂又はａk₃がアルキル基を表わすとき
は、それは好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又
はイソプロピル基を表わす。 ａk₁、ａk₂又はａk₃がアルアルキル基を表わす
ときは、それは好ましくはベンジル基を表わす。 アシル基とは、好ましくは、アセチル又はプロピオニ
ル基を意味する。 酸付加塩のうちでは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香
酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん
酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタ
ン及びエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、
ベンゼン及びｐ−トルエンスルホン酸のようなアリール
スルホン酸、及びアリールカルボン酸で形成された塩が
あげられる。 塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩、或
るいは薬剤の製造に使用されるアミン塩、例えばリジ
ン、アルギニン、システイン、ベタイン、カルニチン、
メグルミン、キニン、サルコシン、プロカイン、ヒスチ
ジン又はＮ−メチルグルカミンの塩があげられる。 Ｘは、好ましくは、置換されていてよい五角形の環の
残部を表わす。 式（Ｉ）の化合物は、ヨーロッパ特許第0,057,115号
及び同0,262,188号、仏国特許第2,566,779号及び同2,62
5,505号並びに仏国特許出願第89−10648号及び同89−11
173号に記載された既知の化合物であって、そこにはそ
れらは各種の薬理学的性質、特に抗黄体ホルモン様活性
を付与されていると示されている。 好ましい薬剤のうちでは、 式（Ｉ）の化合物においてＢとＣが一緒になって二重
結合を形成することを特徴とする薬剤； 式（Ｉ）の化合物においてR₂がメチル基を表わす薬
剤； 式（Ｉ）の化極物において、基Ｃ＝Ａが であることを特徴とする薬剤； 式（Ｉ）の化極物においてR₁が置換アリール又はアル
アルキル基を表わすことを特徴とする薬剤、特に、R₁が
式 の基を表わすことを特徴とする薬剤； 式（Ｉ）の化合物においてＸが式 〔ここで、R₂は前記と同じ意味を有し、 R₃及びR₄は、同一又は異なっていてよく、水素原子
か、OH、Oak₄若しくはＯ−COak₅基（ａk₄及びａ
k₅は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又は７
〜15個の炭素原子を含有するアルアルキル基を表わす）
か、２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル若しくは
アルキニル基（適当ならばハロゲン原子で置換されてい
てよい）か、 か、−COCH₂OCOak₆基（ａk₆は１〜８個の炭素原子
を含有する置換されていてもよいアルキル基又は７〜15
個の炭素原子を含有するアルアルキル基を表わす）か、
CO−CO₂H基か、CO−CO₂−ａk₇基（ａk₇は１〜８個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）か、 か、 （ａk₈は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又
は７〜15個の炭素原子を含有するアルアルキル基を表わ
す）か、又は−Ｃ≡Ｎ基のいずれかを表わし、或るいは R₃が前記のようなOH、Oak₄又はOCOak₅基を表わす
ときは、R₄は式 −Ｂ−Ｏ−CO−Ａ′−Ｚ （ここで、Ｂは１〜８個の炭素原子を含有する飽和又は
不飽和の線状又は分岐状の２価脂肪族基を表わし、Ａ′
は１〜６個の炭素原子を含有し、場合により２価芳香族
基で中断された又はそれを末端基とする飽和又は不飽和
の線状又は分岐状の２価脂肪族基を表わすか、或るいは
Ａ′は２価芳香族基を表わし、Ｚは−COOH官能基の一つ
を表わし、この官能基は場合によりアルカリ金属若しく
はアルカリ土金属塩、アンモニウム塩又はアミン塩の形
で塩形成できる） の基を表わし、或るいは R₃が式 −CO−Ａ′−Ｚ （ここで、Ａ′及びＺは前記の通りである） の基を表わすときは、R₄は−Ｃ≡Ｃ−R₅、−CH＝CH−R₅
又は−CH₂−CH₂−R₅（R₅は水素原子、ハロゲン原子、３
〜12個の炭素原子を含有するトリアルキルシリル基、１
〜６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキ
ル基、又はフェニル基のうちから選ばれる基の一つ（前
記のアルキル及びフェニル基は置換されていてよい）を
表わし、或るいは R₃とR₄はそれらが結合している原子と一緒になって式 （ここで、Ｕは２価の−（CH₂）_n2−基（n2は１、２、
３又は４の整数を表わす）又は２価の−CH＝CH−（C
H₂）_n3−基（n3は１又は２の整数を表わす）を表わす） の基か又は式 の基を形成するか、或るいは R₃とR₄は一緒になって式 （ここで、Z₁は水素原子又は１〜８個の炭素原子を含有
するアルキル若しくはアシル基を表わし、Z₂は１〜８個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の基を形成する〕 の環の残部を表わすことを特徴とする薬剤、特にＸが式 （ここで、R₂は前記と同じ意味を有し、 Ｒ′_３はOH又は−CO−（CH₂）_２−COOH基（適当なら
ば塩形成されている）を表わし、 Ｒ′_４は４個までの炭素原子を含有するアルキニル若
しくはアルケニル基か、式 −HC＝CH−CH₂−Ｏ−CO−（CH₂）_２−COOH基 又は −Ｃ≡Ｃ−CH₂−Ｏ−CO−（CH₂）_２−COOH基 （適当ならば塩形成されている） を表わすことを特徴とする薬剤があげられる。 本発明の好ましい態様としては、抗黄体ホルモン様活
性を持つ化合物が下記の化合物名をもつもののうちから
選ばれる薬剤があげられる。 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジ
エン−３−オン（以下では化合物Ａという）、 こはく酸ナトリウム（Ｚ）−３−〔11β−〔４−（ジ
メチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−３−オ
キソエストラ−4,9−ジエン−17α−イル〕−２−プロ
ペニル、 こはく酸ナトリウム３−〔11β−〔４−（ジメチルア
ミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−３−オキソエス
トラ−4,9−ジエン−17α−イル〕−２−プロピニル、 酸性こはく酸11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エストラ
−4,9−ジエン−17α−イル、 こはく酸ナトリウム11β−〔４−（ジメチルアミノ）
フェニル〕−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−4,9−ジエン−17β−イル、 こはく酸ナトリウム11β−〔４−（ジメチルアミノ）
フェニル〕−３−オキソ−17α−〔（Ｚ）−１−プロペ
ニル〕エストラ−4,9−ジエン−17β−イル、 こはく酸ナトリウム21−クロル−11β−〔４−（ジメ
チルアミノ）フェニル〕−３−オキソ−19−ノル−17α
−プレグナ−4,9−ジエン−20−イン−17β−イル、 こはく酸ナトリウム11β−〔４−（メチルチオ）フェ
ニル〕−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−4,9−ジエン−17β−イル、 こはく酸ナトリウム11β−（４−アセチルフェニル）
−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9−ジエン−17β−イル、 こはく酸ナトリウム11β−〔４−（Ｎ−メチルイソプ
ロピルアミノ）フェニル〕−３−オキソ−17α−（１−
プロピニル）エストラ−4,9−ジエン−17β−イル、 〔〔４−〔17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−
（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエン−17β−イ
ル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸のナトリウム塩、 〔〔４−〔17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−
（２−プロペニル）エストラ−4,9−ジエン−11β−イ
ル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸のナトリウム塩、 〔〔４−〔21−クロル−17β−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−19−ノル−17α−プレグナ−4,9−ジエン−20−イ
ン−11β−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸のナト
リウム塩、 （17R）−11β−〔４−（メチルチオ）フェニル〕ス
ピロ（エストラ−4,9−ジエン−17,2′−（5H）−フラ
ン）−３−オン、 （17R）−11β−（４−アセチルフェニル）スピロ
（エストラ−4,9−ジエン−17,2′−（5H）−フラン）
−３−オン、 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−17α−（２−プロペニル）エストラ−4,9−ジ
エン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−11β−〔４−〔メチル−（３−メ
チルブチル）アミノ〕フェニル〕−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−4,9−ジエン−３−オン、 （Ｚ）−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕
−17β−ヒドロキシ−17α−〔（Ｚ）−１−プロペニ
ル〕エストラ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−
ヒドロキシ−17α−プロピル〕エストラ−4,9−ジエン
−３−オン。 或るいは、抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物が （Ｚ）−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕
−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロペニル）エスト
ラ−4,9−ジエン−３−オン（以下では化合物Ｂとい
う） であるものもあげられる。 使用する化合物は、ヨーロッパ特許出願第0,057,115
号及び同0,262,188号並びに仏国特許第2,566,779号及び
同2,625,505号に示されるように製造することができ
る。 これらの特許に記載されていない化合物は、以下に記
載する方法の一つによって製造することができる。 次式 〔ここで、R₂は１〜８個の炭素原子を含有する脂肪族炭
化水素基を表わし、 R₁は１〜18個の炭素原子を含有し、場合により、炭素
原子によりステロイド核に結合した１個以上の同一又は
異なったヘテロ原子を含有し得る炭化水素基を表わし、 Ｒ′_３はOH、Oak₄又はOCOak₅（ａk₄及びａk₅
は前記の通りである）を表わし、この場合にＲ′_４は式 −Ｂ−Ｏ−CO−Ａ′−Ｚ （ここで、Ｂ、Ａ′及びＺは前記の通りである） の基を表わし、或るいは Ｒ′_３は式 −CO−Ａ′−Ｚ （ここで、Ａ′及びＺは前記の通りである） の基を表わし、かつＲ′_４は−Ｃ≡Ｃ−R₅、−CH＝CH−
R₅又は−CH₂−CH₂−R₅（R₅は前記の通りである）のうち
から選ばれる基の一つを表わす〕 の化合物を製造するためには、 Ａ） 次式（II A）又は（II B） （ここで、R₁及びR₂は前記の意味を有し、R_5aはR₅につ
いて前記した意味並びにその反応性官能基が保護されて
いるものを表わす） の化合物に、中性溶媒中でかつ塩基の存在下に、 ａ） 次式（III₁） の化合物を作用させ、必要ならば保護された反応性官能
基の脱保護、所望ならばカルボキシ官能基の塩形成をし
た後に、それぞれ次式（I_A1）及び（I_B1） （ここで、Z₁は塩形成されていてもよいカルボキシ基を
表わす） に相当する一般式（Ｉ）の化合物が得られ、 ｂ） 次式（III₂） HOOC−Ａ′−Ｕ （III₂） （ここで、Ｕは−COOH又は−COORe（ここでReは１〜６
個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜12個の炭素
原子を含有するアリールアルキル基を表わす）の一つを
表わす） の化合物又はこの酸の官能性誘導体を作用させ、必要な
らば保護された官能性誘導体の脱保護をした後、それぞ
れ次式（IV A）及び（IV B） の化合物を得、この式（IV A）及び（IV B）の化合物
は、 Ｕが遊離のカルボキシ基を表わすときは、場合によ
り塩形成した後は、式（I_A1）及び（I_B1）の化合物に相
当し、 Ｕが−COORe基を表わすときは、次式（IV_C）及び
（IV_D） の化合物に相当し、次いで式（IV_C）及び（IV_D）の化合
物を加水分解又はけん化してそれぞれ式（I_A1）及び（I
_B1）の化合物が得られる。 Ｂ） 式（I_B1）及び（IV_D）の化合物に、所望ならば、 ａ） 三重結合の水素化剤を作用させて、それぞれ次式
（I_B2）、（I_B4）及び（V_D） の化合物を得、これらの化合物は、所望ならば、二重結
合の水素化剤を作用させてそれぞれ次式（I_B3）及び（V
I_D） の化合物を得るか、或るいは 三重結合の直接水素化剤を作用させてそれぞれ式（I
_B3）及び（VI_D）の化合物が得られ、 ｂ） 式（V_D）及び（VI_D）の化合物を加水分解又はけ
ん化してそれぞれ式（I_B2）及び（I_B3）の化合物が得ら
れる。 前記の製造法を実施するのに好ましい方法において、
式（II_A）及び（II_B）の化合物に対する式（III₁）の化
合物の作用は、中性溶媒中で塩基の存在下に行われ、そ
してR₅中に場合により含まれているヒドロキシ官能基
は、2,3−ジヒドロピランの作用により（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）基の形で保護される。 この官能基のその後の脱保護は、市販のスルホン酸樹
脂（酸形）中を通すか又は酸処理によって行われる。反
応媒質として働く中性溶媒は、クロロホルム、塩化メチ
レン、アセトニトリル又はエチルエーテルであってよ
い。使用される塩基は、好ましくは、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジン又はＮ−メチルモルホリンのような
含窒素塩基である。 三重結合を二重結合にするための水素化剤は、パラジ
ウム担持硫酸バリウムのような触媒の存在下での水素で
ある。二重又は三重結合を一重結合にするための水素化
剤は、パラジウム担持活性炭又はクロロトリス（トリフ
ェニルホスフィン）ロジウムのような触媒の存在下での
水素である。 式（III₂）の酸の官能性誘導体は、クロルぎ酸イソブ
チルのようなクロルぎ酸アルキル又はジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなジシクロアルキルカルボジイミ
ドの作用によってその場で得られる無水物を意味するも
のと解されたい。 −COORe官能基の加水分解及びけん化並びにカルボキ
シ基の塩形成は、通常の方法で行われる。 式（Ｉ′）の化合物の製造法を実行するのに使用され
る式（II_A）及び（II_B）の化合物は一般的には知られて
おり、それらの製造は仏国特許第2,377,418号、同2,49
7,807号、同2,522,328号及び同2,528,434号、並びにヨ
ーロッパ特許第057,115号及び同190,759号に記載されて
いる。 式（III₁）及び（III₂）の化合物のいくつかは市販の
化合物である。その他は当業者に知られた方法、例えば エテ氏、Annales de Chimie ９（７）、p.371; ローベン氏、J.Prakt.Chimie 29（２）、p.376; ウーレンブレーク氏、Recueil des Travaux Chimiq
ues des Pays−Ba 76（1957）、p.129、149; に記載の方法によって製造することができる。 次の一般式（Ｉ″） （ここで、R₂は１〜８個の炭素原子を含有する脂肪族炭
化水素基を表わし、 R₆は水素原子又は１〜12個の炭素原子を含有する置換
されていてよいアルキル基を表わし、 ｎは１〜６の値の一つを表わし、 Ｚは遊離の又はアルカリ金属若しくはアルカリ土金属
塩、アンモニウム塩若しくはアミン塩の形で塩形成され
たカルボキシ基を表わし、 Ｘは置換されていてよくかつ不飽和を有し得る五又は
六角形の環の残部を表わす） の化合物を製造するためには、次式（VII_A）及び（VI
I_B） （ここで、R₂、R₆及びＸは前記の通りであり、X₁はＸに
ついて前記した意味並びにその反応性基が保護されてい
るものを有し、Ｋは保護されたオキソ官能基を表わす） の化合物に塩基の存在下に次式（VIII） Ha−（CH₂）ｎ−COOR₇ （VIII） （ここで、Haはハロゲン原子を表わし、ｎは前記の意
味を有し、R₇は１個以上のフェニル基で置換されていて
よい１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す） のハロゲノエステルを作用させてそれぞれ次式（IX_A）
及び（IX_B） の化合物を得、式（IX_B）の化合物に脱水反応及び保護
された反応性官能基の随意の脱保護反応を行って式（IX
_A）の化合物を得、式（IX_A）の化合物に塩基処理、次い
で所望ならば酸処理に付して式（Ｉ″）の化合物が得ら
れる。 ブロム酢酸エチルとともに使用される含窒素塩基は、
好ましくはトリルエチルアミンである。 三重結合から、二重結合への水素化は、水酸化パラジ
ウム担持硫酸バリウムのような触媒の存在下に行われ
る。一重結合への完全な水素化は、好ましくは、クロロ
トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムの存在下に
行われる。 式（Ｉ″）の化合物の製造法を実施するのに使用され
る式（VIII）の化合物のいくつかは市販の化合物であ
る。その他のものは当業者に知られた方法、例えばムロ
ー、ミュラ及びタンピエの各氏によりComptes rendus d
e l′Academie des Sciences172,p 1268;Annales de Ch
imie 15

〔９〕,p 233に記載の方法により製造すること
ができる。 式（VII_A）及び（VII_B）の化合物は一般的には知られ
ており、それらの製造はヨーロッパ特許第0,262,188
号、同0,095,572号及び0,057,115号並びに仏国特許第2,
566,779号及び同2,620,707号に記載されている。 本発明の薬剤の好ましい用途において、抗黄体ホルモ
ン様活性を持つ化合物の投与は、プロゲステロン又は黄
体ホルモン様物質による処理の後に、例えばプロゲステ
ロン処理の後に又は医薬特別特許第5183Mに記載の３−
オキソ−17α−アルキル−17β−ヒドロキシエストラ−
4,9,11−トリエン（以下では化合物Ｃという）による処
理の後に行われる。 本発明の薬剤の好ましい用途の一つは発情期の同期化
処理の後の獣医学用薬剤における用途である。 発情期の同期化処理それ自体は排卵に対して確実な効
果を及ぼすとは思われない。 本発明の主題である薬剤は、排卵を増大又は刺激する
という利点を持っており、このことは当然に動物の飼
育、特に商業的飼育にとって非常に有益である。 好ましい具体例においては、発情の同期化処理に対し
ては、動物１頭当り0.5〜2.5g、例えば１頭当り1.3〜1.
6gの薬量でプロゲステロンを浸透させたタンポンが使用
される。 別の好ましい具体例において、発情の同期化処理に対
しては、１日当り及び動物１頭当り20〜60mgの化合物Ｃ
で10〜30日間の処理、例えば35〜45mgの化合物Ｃで15〜
25日間の処理が使用される。 次いで、同期化処理の後に、抗黄体ホルモン様活性を
もつ化合物が、好ましくは、１回の注射でもって、例え
ば動物１頭当り0.5〜5000mgの薬量、好ましくは動物１
頭当り500〜5000mgの薬量で化合物Ａ又はＢを１回の注
射でもって投与される。 さらに詳しくは、本発明の主題は、化合物の投与が飼
育動物に適用されることを特徴とする方法にある。 飼育動物とは、牛、羊、山羊、豚、馬、又は犬や猫を
意味する。 さらに特定すれば、本発明の主題は、投与を牛、特に
若牡牛に適用することを特徴とする方法にある。 また、本発明による用途は排卵障害、排卵機能障害、
さらには無排卵を治療するため人の医薬の領域にまで及
ぶ。 したがって、本発明による薬剤は、ある種の不妊症の
治療を可能にする。 したがって、本発明の主題は、投与がある種の不妊症
を治療するため女性に行われることを特徴とする薬剤に
ある。 〔実施例〕 以下に記載の生物学的研究は本発明を例示するが、こ
れを何ら制限するものではない。 生物学的研究 牛肉消費用の30頭の若牡牛、即ち15頭のシャロレイ種
及び15頭のホワイト・ブルー種（ベルギー）を使用す
る。成熟状態にある牛は、10日間隔で２回行う血漿プロ
ゲステロンの定量によって見つけ出す。 試験は８頭の成熟した若牡牛について行う。 動物は、発情同期化剤として作用する３−オキソ−17
α−アリル−17β−ヒドロキシエストラ−4,9,11−トリ
エン（化合物Ｃ）による処理を受ける。 この物質は動物１頭当り40mgの割合で18日間経口投与
する。 被検化合物の最後の配分の次の日に、動物の体重1kg
当り1mg量の化合物Ａを皮下注射により投与する。 定量は標準的方法を使用して行う。 血漿プロゲステロン；その割合は黄体相の間に1ng/
mlから10ng/mlまで増加する。これはエーテルによる血
漿抽出の後に放射線免疫法により測定する。 黄体形成ホルモン即ちLH;その割合は排卵の６〜12
時間前に5ng/mlから30ng/mlまで増加する。これは血漿
について直接に放射線免疫法により測定される。 エストラジオール；その割合は発情相の間に2ng/ml
から20ng/mgまで増加する。 この試験操作を下記の表に要約する。 操作の予定表 日数：操作 D 13 :血液試料、試験管１本採取、ヘパリン上に10ml 発情周期の検証 D 3 :血液試料、試験管１本採取、ヘパリン上に10ml プロゲステロンの定量 D 2 :プロゲステロンの定量結果から８頭の若牡牛の選
定 化合物Ｃ D 0:処理前の試料採取、試験管２本、ヘパリン上 プロゲステロン及び化合物Ｃの定量 化合物Ｃの経口投与の開始 D 1:試料２本採取、ヘパリン上 化合物Ｃの連続配分 D 8:試料２本採取、ヘパリン上 D15:試料２本採取、ヘパリン上 D17:化極乙物Ｃの最終配分 化合物Ａ 第１図のグラフで表わされた結果は、若牡牛の全てが
非常に短時間内に時期になったことを示している。 同じ方法で、その製造を以下に示す化合物について生
物学的試験を行ったが、同様の結果が得られた。 製造1:こはく酸ナトリウム（Ｚ）−３−〔11β−〔４−
（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−３
−オキソエストラ−4,9−ジエン−17α−イル〕−２−
プロペニル 工程A:酸性こはく酸（Ｚ）−３−〔11β−〔４−（ジメ
チルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−３−オキ
ソエストラ−4,9−ジエン−17α−イル〕−２−プロペ
ニル 磁気撹拌機を備えたフラスコ中で900mgの11β−〔４
−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−
17α−〔（Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル〕エ
ストラ−4,9−ジエン−３−オンを9mlのクロロホルムに
溶解し、次いで304mgの無水こはく酸と1.45mlのトリエ
チルアミンを加える。このようにして得られた混合物を
周囲温度で15時間かきまぜ、次いで蒸発乾固させ、得ら
れた1.443gの残留物をシリカカラムでのクロマトグラフ
ィー（溶離剤：酢酸エチル90−シクロヘキサン10＋酢酸
３％）することにより精製する。メタノール−水混合物
（60−40）より再結晶した後、695mgの所望化合物を黄
色結晶の形で得た。Mp＝約145℃。 薄層クロマトグラフィー:R_f＝0.60。（支持体：「KC18
ホワットマン」（登録商標）；溶離剤：メタノール−0.
05M酢酸アンモニウム水溶液（80−20））。 工程B:こはく酸ナトリウム（Ｚ）−３−〔11β−〔４−
（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−３
−オキソエストラ−4,9−ジエン−17α−イル〕−２−
プロペニル 磁気撹拌機を備えたフラスコ中で93mgの重炭酸ナトリ
ウムを20mlの水に溶解し、次いで633mgの工程Ａで得た
化合物を20mlのエタノールに溶解してなる溶液を滴下す
る。エタノールを共沸により追出し、得られた水溶液を
「ミリポア」（登録商標）膜（0.45μ）で過し、次い
で凍結乾燥する。654mgの所望化合物をクリーム色粉末
として集めた。 〔α〕_Ｄ＝＋101゜±２゜（ｃ＝水中１％）。 薄層クロマトグラフィー:R_f＝0.62。（支持体：「KC18
ホワットマン」；溶離剤：メタノール−0.05M酢酸アン
モニウム水溶液（80−20））。 製造2:酢酸ナトリウム３−〔11β−〔４−（ジメチルア
ミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−３−オキソエス
トラ−4,9−ジエン−17α−イル〕−２−プロピル 工程A:酸性こはく酸３−〔11β−〔４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−３−オキソエスト
ラ−4,9−ジエン−17α−イル〕−２−プロピニル 磁気撹拌機を備えたフラスコ中で900mgの11β−〔４
−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル〕エストラ−
4,9−ジエン−３−オンを9mlのクロロホルムに溶解し、
次いで303mgの無水こはく酸と1.4mlのトリエチルアミン
を加え、得られた混合物を周囲温度で17時間撹拌する。
蒸発乾固した後、1.685gの粗生成物を「ボンダパックC1
8」（登録商標）カラムでのクロマトグラフィー（溶離
剤：メタノールと0.05M酢酸アンモニウム水溶液との混
合物（60−40））する。1.104gの所望化合物を得た。 R_f＝0.63（薄層クロマトグラフィー；（支持体：「KCホ
ワットマン」；溶離剤：メタノール−0.05M酢酸アンモ
ニウム水溶液（80−20））。 工程B:こはく酸ナトリウム３−〔11β−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−３−オキソ
エストラ−4,9−ジエン−17α−イル〕−２−プロピニ
ル 141mgの重炭酸ナトリウムを29mlの水に溶解した溶
液、及び964mgの工程Ａで製造した化合物を29mlのエタ
ノールに溶解した溶液を使用して例１と同様に操作す
る。935mgの所望化合物を得た。 〔α〕_Ｄ＝＋55゜±1.5゜（ｃ＝水中１％）。 R_f＝0.63（薄層クロマトグラフィー；（支持体：「KC18
ホワットマン」；溶離剤：メタノール−0.05M酢酸アン
モニウム水溶液（80−20））。 製造3:酸性こはく酸11β−〔４−（ジメチルアミノ）フ
ェニル〕−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−4,9−ジエン−17β−イル 2.15gの11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕
−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−4,9−ジエン−３−オンを22mlのクロロホルムに溶
解してなる溶液に2.15gの無水こはく酸、2.2mlのトリエ
チルアミン及び215mgの４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ンを添加することによって反応混合物を調製する。次い
でこれを42時間加熱還流し、430mgの４−（ジメチルア
ミノ）ピリジンと4.4mlのトリエチルアミンを加える。2
6時間還流を続け、溶液を水と氷の混合物中に注ぐ。有
機相をデカンテーションした後、これを水洗し、乾燥
し、クロロホルムを留去して褐色乾燥抽出物を得た。水
性相を0.5N塩酸で酸性化し、次いで酢酸ナトリウムを加
えて中和する。酢酸エチルで再び抽出し、新たな有機相
を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸留した後、残留物を得、こ
れを最初の有機相と一緒にする。生成物をシリカカラム
でクロマトグラフィーし、３％の酢酸を含む水−酢酸エ
チル混合物（９−１）で溶離して精製し、エーテル−塩
化メチレン混合物より２回再結晶する。1.435の所望化
合物を得た。 Mp＝約165℃。 〔α〕_Ｄ＝＋97゜（ｃ＝CHCl₃中0.8％）。 R_f＝約0.40（薄層クロマトグラフィー、支持体:SiO₂;溶
離剤：エーテル（９）−酢酸エチル（１）−３％酢
酸）。 製造4:こはく酸ナトリウム11β−〔４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル〕−３−オキソ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−4,9−ジエン−17β−イル 磁気撹拌機を備えたフラスコに3gの製造３で製造した
化合物と94mlのエタノールを導入し、次いで433gの重炭
酸ナトリウムを94mlの水に溶解してなる溶液を注ぎ入れ
る。周囲温度で30分間かきまぜた後、エタノールを共沸
により除去し、残りの溶液をミリホア膜（0.45μ）で
過し、凍結乾燥する。2.88gの所望化合物を得た。 〔α〕_Ｄ＝＋48.5゜±1.5゜（ｃ＝水中１％）。 R_f＝0.54（薄層クロマトグラフィー；支持体「KC18ホワ
ットマン」；溶離剤：メタノール−0.05M酢酸アンモニ
ウム水溶液（80−20））。 製造5:こはく酸ナトリウム11β−〔４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル〕−３−オキソ−17α−〔（Ｚ）−１−プ
ロペニル）エストラ−4,9−ジエン−17β−イル 工程A:酸性こはく酸11β−〔４−（ジメチルアミノ）フ
ェニル〕−３−オキソ−17β−〔（Ｚ）−１−プロペニ
ル）エストラ−4,9−ジエン−17β−イル 磁気撹拌機を備えたフラスコに2.462gの製造３で製造
した化合物を入れ、２％のピリジンを含む150mlの酢酸
エチル、15mlの水及び50mgの10％水酸化パラジウム担持
硫酸バリウムを加える。撹拌しながら５時間30分水素化
した後、反応混合物を過し、ピリジンを追出し、残っ
た溶液を蒸発乾固する。得られた残留物を「ボンダパッ
クC18」カラムで続けて２回クロマトグラフィーし、メ
タノールと0.05M酢酸アンモニウム水溶液との混合物（6
5−35）で溶離することにより精製する。576mgの所望化
合物を得た。 R_f＝0.50（薄層クロマトグラフィー；支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：メタノール−0.05M酢酸アンモ
ニウム水溶液（80−20））。 工程B:こはく酸ナトリウム11β−〔４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル〕−３−オキソ−17α−〔（Ｚ）−１−プ
ロペニル）エストラ−4,9−ジエン−17β−イル 100mgの重炭酸ナトリウムを21mlの水に溶解した溶液
及び665mgの工程Ａで製造した化合物を21mlのエタノー
ルに溶解した溶液を使用して例１と同様に操作し、583m
gの所望化合物を得た。 〔α〕_Ｄ＝＋56.6゜±1.5゜（ｃ＝水中１％）。 R_f＝0.50（薄層クロマトグラフィー；支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：メタノール−0.05M酢酸アンモ
ニウム水溶液（80−20））。 製造6:こはく酸ナトリウム21−クロル−11β−〔４−
（ジメチルアミノ）フェニル〕−３−オキソ−19−ノル
−17α−プレグナ−4,9−ジエン−20−イン−17β−イ
ル 工程A:酸性こはく酸21−クロル−11β−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル〕−３−オキソ−19−ノル−17α−
プレグナ−4,9−ジエン−20−イン−17β−イル 磁気撹拌機を備えたフラスコ中で1.854gの21−クロル
−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−
ヒドロキシ−17α−プレグナ−4,9−ジエン−20−イン
−３−オンを18.5mlのクロロホルムに溶解し、次いで2.
497gの無水こはく酸、7mlのトリエチルアミン及び0.936
gの４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加える。生じた
混合物を42時間加熱還流する。次いで反応媒体を31mlの
2N塩酸溶液に注ぎいれ、pHを酢酸ナトリウムを添加する
ことにより６〜７とする。クロロホルム相を分離し、次
いでクロロホルムで２回再抽出する。集めた抽出物を一
緒にし、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧
下に濃縮する。3.85gの褐色残留物を得、これをけいそ
う土カラムでクロマトグラフィーし、まずエチルエーテ
ルで、次いでエチルエーテルと３％の酢酸との混合物に
溶離することにより精製する。1.8gの粗生成物を得、こ
れを塩化メチレン−エチルエーテル混合物、次いで塩化
メチレン−エチルエーテル混合物より再結晶する。1.21
gの所期化合物を得た。 Mp＝約165℃。 〔α〕_Ｄ＝＋63゜±1.5゜（ｃ＝CHCl₃中１％）。 薄層クロマトグラフィー:R_f＝0.53（支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：メタノール−0.05M酢酸アンモ
ニウム水溶液（80−20））。 工程B:こはく酸ナトリウム21−クロル−11β−〔４−
（ジメチルアミノ）フェニル〕−３−オキソ−19−ノル
−17α−プレグナ−4,9−ジエン−20−イン−17β−イ
ル 磁気撹拌機を備えたフラスコ中で817mgの工程Ａで製
造した化合物と25mlのエタノールを混合する。次いで、
113mgの重炭酸ナトリウムを25mlの水に溶解してなる溶
液を滴下し、反応媒体を周囲温度で30分間かきまぜる。
次いでエタノールを共沸により追出し、残った溶液を
「ミリポア」膜（0.45μ）で過し、次いで凍結乾燥す
る。813mgの凍結乾燥物を得、これが所望化合物に相当
する。 〔α〕_Ｄ＝＋16.5゜±１゜（ｃ＝水中１％）。 R_f＝0.54（薄層クロマトグラフィー；支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：メタノール−0.05M酢酸アンモ
ニウム水溶液（80−20））。 製造7:こはく酸ナトリウム11β−〔４−（メチルチオ）
フェニル〕−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−4,9−ジエン−17β−イル 工程A:酸性こはく酸11β−〔４−メチルチオ）フェニ
ル〕−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エストラ
−4,9−ジエン−17β−イル 磁気撹拌機と凝縮器を備えたフラスコ中で1.5gの17β
−ヒドロキシ−11β−〔４−（メチルチオ）フェニル〕
−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエン−
３−オンと15.3mlのクロロホルムを混合し、次いで1.86
gの無水こはく酸、6mlのトリエチルアミン及び794mgの
４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加え、全体を94時間
加熱還流し、1n塩酸中に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に40℃で除去する。2.26gの粗生成物
を得、これを「キーゼルゲル60H」（登録商標）シリカ
カラムでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレ
ン97.5−メターノール2.5−１％酢酸）。塩化メチレン
−イソプロピルエーテル混合物より再結晶した後、826m
gの所望化合物の結晶が生じた。 Mp＝158℃。 R_f＝0.61（薄層クロマトグラフィー；支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：メタノール−0.05M酢酸アンモ
ニウム水溶液との混合物（70−30））。 工程B:こはく酸ナトリウム11β−〔４−（メチルチオ）
フェニル〕−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−4,9−ジエン−17β−イル 108mgの重炭酸ナトリウムを21.5mlの水に溶解した溶
液及び719mgの工程Ａで製造した化合物を21.5mlのエタ
ノールに溶解した溶液を使用して例１と同じ方法で実施
することにより、所望化合物に相当する720mgの凍結乾
燥物を得た。 〔α〕_Ｄ＝＋74.5゜±1.5゜（ｃ＝水中１％）。 R_f＝0.61（薄層クロマトグラフィー；支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：エタノール−0.05M酢酸アンモ
ニウム水溶液（70−30））。 製造8:こはく酸ナトリウム11β−（４−アセチルフェニ
ル）−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エストラ
−4,9−ジエン−17β−イル 工程Ａ−酸性こはく酸11β−（４−アセチルフェニル）
−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,
9−ジエン−17β−イル 1.8gの11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジ
エン−３−オンを18mlのクロロホルムに溶解し、次いで
2.54gの無水こはく酸、7mlのトリエチルアミン及び0.95
gの４−ジメチルアミノピリジンを加える。この溶液を
還流させ、この温度に70時間放置する。周囲温度に冷却
した後、反応媒体を2N塩酸中に注ぎ、クロロホルムで抽
出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下に蒸発乾固する。このようにして得られた粗生成物を
「キーゼルゲル60」シリカカラムでクロマトグラフィー
し、まずエチルエーテルで、次いで３％の酢酸を含むエ
チルエーテルで溶離する。1.37gの粗生成物を得、これ
を塩化メチレン−エチルエーテル混合物より結晶化し、
次いで同じ混合物より再結晶することにより精製する。
次いで1.027gの所望化合物を集めた。 Mp＝約168℃。 R_f＝0.32（薄層クロマトグラフィー；支持体:SiO₂「F
₂₅₄メルク60」（登録商標）；溶離剤：エチルエーテル
−酢酸エチル混合物（90−10）＋３％酢酸）。 工程B:こはく酸ナトリウム11β−（４−アセチルフェニ
ル）−３−オキソ−17α−（１−プロピニル）エストラ
−4,9−ジエン−17β−イル 0.874gの工程Ａで製造した化合物を30mlのエタノール
に溶解する。この溶液を、0.132gの重炭酸ナトリウムを
30mlの水に溶解してなる溶液に滴下する。次いでエタノ
ールを共沸により追出し、得られた水溶液を「ミリポ
ア」膜（0.45μ）で過し、次いで凍結乾燥する。この
ようにして0.908gの所望のナトリウム塩を得た。 〔α〕_Ｄ＝＋67゜±1.5゜（ｃ＝水中１％）。 R_f＝0.73（薄層クロマトグラフィー；支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：メタノールと0.05M酢酸アンモ
ニウム水溶液との混合物（80−20））。 製造9:こはく酸ナトリウム11β−〔４−（Ｎ−メチルイ
ソプロピルアミノ）フェニル〕−３−オキソ−17α−
（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエン−17β−イ
ル 工程A:酸性こはく酸11β−〔４−（Ｎ−メチルイソプロ
ピルアミノ）フェニル〕−３−オキソ−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−4,9−ジエン−17β−イル 2.159gの11β−〔４−（Ｎ−メチルイソプロピルアミ
ノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−4,9−ジエン−３−オン、22mlのク
ロロホルム、2.52gの無水こはく酸、8.1mlのトリエチル
アミン及び1.07gの４−ジメチルアミノピリジンを含有
する溶液を還流させ、この温度で24時間放置する。0.33
9gの無水こはく酸を加え、74時間還流し続ける。冷却し
た後、反応媒体を36mlの2N塩酸中に注ぎ、pHを酢酸ナト
リウムを添加することにより６に調節し、有機相をデカ
ンテーションした後、水性相をクロロホルムで再抽出す
る。一緒にしたクロロホルム相を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下に蒸発乾固する。得られた残留物を
300gの「キーゼルゲル60」シリカのカラムでクロマトグ
ラフィーし、まずエチルエーテルで、次いで３％の酢酸
を有するエチルエーテルで溶離する。1.493gの粗生成物
を得、これを塩化メチレン−エチルエーテル混合物より
再結晶する。このようにして1.082gを所望の酸性こはく
酸エステルを得た。Mp＝約155℃。 R_f＝0.47（薄層クロマトグラフィー；支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：メタノールと0.05M酢酸アンモ
ニウム水溶液との混合物（80−20））。 工程B:こはく酸ナトリウム11β−〔４−（Ｎ−メチルイ
ソプロピルアミノ）フェニル〕−３−オキソ−17α−
（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエン−17β−イ
ル 0.128gの重炭酸ナトリウムを30mlの水に溶解した溶液
及び0.933gの工程Ａで製造した化合物を30mlのエタノー
ルに溶解した溶液を使用して、製造８と同じ方法で操作
する。これにより0.915gの所望のナトリウム塩を得た。 〔α〕_Ｄ＝＋40.5゜±1.5゜（ｃ＝水中１％）。 R_f＝0.47（薄層クロマトグラフィー；支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：メタノールと0.05M酢酸アンモ
ニウム水溶液との混合物（80−20））。 製造10:〔〔４−〔17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17
α−（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエン−11β
−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸のナトリウム塩 工程B:〔４−〔17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−
（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエン−11β−イ
ル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸エチル 1.66gの17β−ヒドロキシ−11−〔４−（メチルアミ
ノ）フェニル〕−17α−（１−プロピニル）エストラ−
4,9−ジエン−３−オンを3.2ccのトリエチルアミンとと
もに60ccのベンゼンに溶解する。この溶液に3.2ccのブ
ロム酢酸エチルを添加し、窒素雰囲気下に加熱還流す
る。冷却した後、反応媒体を重炭酸ナトリウム水溶液で
希釈し、有機相を抽出し、次いで水洗し、乾燥し、蒸留
する。残留物をシクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１
−１）を使用してシリカでクロマトグラフィーし、2gの
生成物を集め、これを塩化メチレン−イソプロピルエー
テル混合物より再結晶して1.7gの所望化合物を得た。 Mp＝約110℃。 〔α〕_Ｄ＝＋120゜（ｃ＝CHCl₃中１％）。 R_f＝0.36（薄層クロマトグラフィー；支持体:SiO₂;溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（１−１））。 工程B:〔〔４−〔17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α
−（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエン−11β−
イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸のナトリウム塩 0.5gの上記工程で製造したエステルを周囲温度で10cc
の無水エタノール中で1ccの1Nか性ソーダ液により処理
する。この温度で15時間放置した後、溶液を減圧下に蒸
発させ、得られた残留物を最少量の50％メタノール水溶
液に溶解し、「リクロソルブKC18」（登録商標）でクロ
マトグラフィーする。溶離をまず70％メタノール水溶
液、次いで50％メタノール水溶液で行う。これにより0.
35gの所望化合物が分離された。 〔α〕_Ｄ＝＋137゜（ｃ＝EtOH中１％）。 R_f＝0.6（薄層クロマトグラフィー；支持体：シリカ「K
C18ホワットマン」；溶離剤:70％メタノール水溶液）。 製造11:〔〔４−〔17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17
α−（２−プロペニル）エストラ−4,9−ジエン−11β
−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸のナトリウム塩 工程A:〔４−〔17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−
（２−プロペニル）エストラ−4,9−ジエン−11β−イ
ル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸エチル 1.068gの17β−ヒドロキシ−11β−〔４−（メチルア
ミノ）フェニル〕−17α−（２−プロペニル）エストラ
−4,9−ジエン−３−オンを37ccのトルエンに溶解した
もの、2.1ccのトリエチルアミン及び2.1ccのブロム酢酸
エチルより出発し、製造７の工程Ａと同じ方法で実施す
ることによって標記化合物の製造を行う。塩化メチレン
とイソプロピルエーテルとの混合物より再結晶した後、
1.151gの所望化合物を白色結晶として得た。 Mp＝約191℃。 R_f＝0.27（薄層クロマトグラフィー；支持体：シリカ
「F₂₅₄メルク60」；溶離剤：酢酸エチル−エッセンスＧ
混合物（50−50））。 工程B:〔〔４−〔17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α
−（２−プロペニル）エストラ−4,9−ジエン−11β−
イル〕フェニル〕メチル〕アミノ酢酸のナトリウム塩 1.079gの上記工程で製造した化合物を22ccのエタノー
ルと2.17ccの1Nか性ソーダ液に溶解する。周囲温度で３
時間撹拌した後、3ccのエタノールを加え、23時間撹拌
し続ける。次いで溶液を過し、液を減圧下に蒸発さ
せる。得られた残留物を「KC18ボンダパック」でクロマ
トグラフィーし、メタノール−水混合物（30−70）及び
メタノール−水混合物（50−50）で溶離する。溶離物を
濃縮してメタノールを除去し、過し、凍結乾燥する。
0.878gの所望の塩を得た。 〔α〕_Ｄ＝＋203゜±３゜（ｃ＝EtOH中１％）。 R_f＝0.63（薄層クロマトグラフィー；支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：メタノール−水混合物（７−
３））。 製造12:〔〔４−〔21−クロル−17β−ヒドロキシ−３
−オキソ−19−ノル−17α−プレグナ−4,9−ジエン−2
0−イン−11β−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸
のナトリウム塩 工程A:〔〔４−〔21−クロル−17β−ヒドロキシ−３−
オキソ−19−ノル−17α−プレグナ−4,9−ジエン−20
−イン−11β−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸 1.38gの21−クロル−17β−ヒドロキシ−11β−〔４
−（メチルアミノ）フェニル〕−19−ノル−17α−プレ
グナ−4,9−ジエン−20−イン−３−オンを2.5ccのトリ
エチルアミンとともに47ccのトルエンに溶解する。2.5c
cのブロム酢酸エチルを添加した後、溶液を80℃で２時
間かきまぜ、次いで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液
中に加える。水性相をデカンテーションし、有機相を水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固す
る。得られた粗生成物をシリカでクロマトグラフィー
し、酢酸エチル−エッセンスＧ混合物（40−60）で溶離
し、塩化メチレン−イソプロピルエーテル混合物より再
結晶した後、1.555gの所望エステルを得た。 Mp＝約105℃。 R_f＝0.27（薄層クロマトグラフィー；支持体：シリカ
「F₂₅₄メルク60」；溶離剤：酢酸エチル−エッセンスＧ
混合物（１−１））。 工程B:〔〔４−〔21−クロル−17β−ヒドロキシ−３−
オキソ−19−ノル−17α−プレグナ−4,9−ジエン−20
−イン−11β−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸の
ナトリウム塩 1.494gの上記工程で製造した化合物を29ccの無水エタ
ノール及び2.9ccの1Nか性ソーダ液に溶解する。この溶
液を周囲温度22時間30分撹拌し、過し、液を蒸発乾
固する。得られた残留物を「KC18ボンダパック」でクロ
マトグラフィーし、メタノール−水混合物（30−70）、
次いでメタノール−水混合物（50−50）で溶離する。溶
離物を濃縮してメタノールを除去し、過し、凍結乾燥
する。これにより1.23gの所望の塩を得た。 〔α〕_Ｄ＝＋124゜±2.5゜（ｃ＝EtOH中１％）。 R_f＝0.67（薄層クロマトグラフィー；支持体：「KC18ホ
ワットマン」；溶離剤：メタノール−水混合物（70−3
0））。

【図面の簡単な説明】

添附の第１図は、８頭の若牡牛の血清の黄体形成ホルモ
ン量の経日変化を表わすグラフである。

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】抗黄体ホルモン様活性を持つ次の一般式
   （Ｉ） （ここで、R₁は、１〜18個の炭素原子を含有し、場合に
   より、炭素原子によりステロイド核に結合された同一又
   は異なった１個以上のヘテロ原子を含有し得る炭化水素
   基を表わし、 R₂は１〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基を表わ
   し、 Ｘは、場合により置換されていてよくかつ場合により不
   飽和を有し得る五又は六員環の残部を表わし、 ３位のＣ＝Ａ基は、遊離の若しくはケタールにより保護
   されたオキソ基、次式 の基、Ｃ＝NOH基、Ｃ＝NOak₃基又はCH₂基を表わし、
   ここでａk₁、ａk₂及びａk₃は１〜８個の炭素原子
   を含有するアルキル基又は７〜15個の炭素原子を含有す
   るアルアルキル基を表わし、 Ｂ及びＣは一緒になって二重結合又はエポキシ橋を形成
   する） に相当する化合物又はそれらの酸若しくは塩基との付加
   塩の少なくとも１種を活性成分として含む人又は動物の
   排卵を刺激するための薬剤。
2. 【請求項２】式（Ｉ）の化合物においてR₁が置換アリー
   ル又はアルアルキル基を表わすことを特徴とする請求項
   １に記載の薬剤。
3. 【請求項３】式（Ｉ）の化合物においてR₁が次式 の基を表わすことを特徴とする請求項１又は２に記載の
   薬剤。
4. 【請求項４】式（Ｉ）の化合物においてＸが次式 ［ここで、R₂は前記と同じ意味を有し、 R₃及びR₄は、同一又は異なっていてよく、水素原子か、
   OH、Oak₄若しくはＯ−COak₅基（ａk₄及びａk₅
   は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜15
   個の炭素原子を含有するアルアルキル基を表わす）か、
   ２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはアル
   キニル基（適当ならばハロゲン原子により置換されてい
   てよい）か、 か、−COCH₂OCOak₆基（ａk₆は１〜８個の炭素原子
   を含有する置換されていてよいアルキル基又は７〜15個
   の炭素原子を含有するアルアルキル基を表わす）か、−
   CO−CO₂H基か、−CO−CO₂−ａk₇基（ａk₇は１〜８
   個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）か、 か、 （ａk₈は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又
   は７〜15個の炭素原子を含有するアルアルキル基を表わ
   す）か、又は−Ｃ≡Ｎ基のいずれかを表わし、或いは R₃が前記のようなOH、Oak₄若しくはＯ−COak₅基を
   表わすときは、R₄は次式 −Ｂ−Ｏ−CO−Ａ′−Ｚ （ここで、Ｂは１〜８個の炭素原子を含有する飽和又は
   不飽和の線状又は分岐状の２価脂肪族基を表わし、Ａ′
   は１〜６個の炭素原子を含有し、場合により２価芳香族
   基で中断された又はそれを末端基とする飽和又は不飽和
   の線状又は分岐状の２価脂肪族基を表わすか、或いは
   Ａ′は２価芳香族基を表わし、Ｚは−COOH官能基の一つ
   を表わし、この官能基は場合によりアルカリ金属若しく
   はアルカリ土金属、アンモニウム塩又はアミン塩の形で
   塩形成できる） の基を表わし、或いは R₃が次式 −CO−Ａ′−Ｚ （ここで、Ａ′及びＺは前記の通りである） の基を表わすときは、R₄は−Ｃ≡Ｃ−R₅、−CH＝CH−R₅
   又は−CH₂−CH₂−R₅（R₅は水素原子、ハロゲン原子、３
   〜12個の炭素原子を含有するトリアルキルシリル基、１
   〜６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアル
   キル基又はフェニルのうちから選ばれる基の一つ（前記
   のアルキル基及びフェニル基は置換されていてよい）を
   表わし、或いは R₃とR₄がそれらが結合している原子と一緒になって次式 （ここで、Ｕは２価の−（CH₂）_n2−基（n2は１、２、
   ３又は４の整数を表わす）又は２価の−CH＝CH−（C
   H₂）_n3−基（n3は１又は２の整数を表わす）を表わす） の基か又は次式 の基を形成するか、或いは R₃とR₄は一緒になって次式 （ここで、Z₁は水素原子又は１〜８個の炭素原子を含有
   するアルキル基若しくはアシル基を表わし、Z₂は１〜８
   個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の基を形成する］ の環の残部を表わすことを特徴とする請求項１〜３のい
   ずれかに記載の薬剤。
5. 【請求項５】式（Ｉ）の化合物においてＸが次式 ［ここで、R₂は前記の意味を有し、 Ｒ′_３はOH又は−CO−（CH₂）_２−COOH基（適当ならば
   塩形成されている）を表わし、 Ｒ′_４は４個までの炭素原子を含有するアルキニル若し
   くはアルケニル基か、次式 −HC＝CH−CH₂−Ｏ−CO−（CH₂）_２−COOH又は −Ｃ≡CH−CH₂−Ｏ−CO−（CH₂）_２−COOH （適当ならば塩形成されている） の基を表わす］ の環の残基を表わすことを特徴とする請求項４に記載の
   薬剤。
6. 【請求項６】抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物が17β
   −ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノフェニル）
   −17α−（１−プロピニル）エストラ−4,9−ジエン−
   ３−オンであることを特徴とする請求項５に記載の薬
   剤。
7. 【請求項７】抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物が
   （Ｚ）11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17
   β−ヒドロキシ−17α−（１−プロペニル）エストラ−
   4,9−ジエン−３−オンであることを特徴とする請求項
   ６に記載の薬剤。
8. 【請求項８】プロゲステロン又は黄体ホルモン様物質に
   よる処理の後に請求項１〜７のいずれかに記載の薬剤を
   投与することを包含する動物（人を除く）における排卵
   を刺激するための処置方法。
9. 【請求項９】プロゲステロンによる処理の後に抗黄体ホ
   ルコン様活性を持つ化合物の投与を行うことを特徴とす
   る請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】３−オキソ−17α−アリル−17β−ヒド
    ロキシエストラ−4,9,11−トリエンによる処理の後に抗
    黄体ホルモン様活性を持つ化合物の投与を行うことを特
    徴とする請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】飼育動物に適用される請求項８〜10のい
    ずれかに記載の方法。
12. 【請求項１２】牛、特に若雌牛に適用される請求項11に
    記載の方法。