JPH0399015A - 抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物の新しい用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗黄体ホルモン様活性を持つ（　ａｎｔ　ｉ
−ｐｒｏｇｅｓＬｏｍｉｍｅＬｉｃ）化合物の新規なｍ
途に関する。

〔発明の具体的説明〕

本発明の主題は、抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物の
少なくとも１種を含む排卵を刺激するために使用される
薬剤にある。

本発明に従う薬剤は、人及び動物の双方に適用すること
ができる。

さらに詳しくは、本発明の主題は、抗黄体ホノレモン様
活性を付与された化合物が次の一般式（１）Ｘは、場合
により置換されていてよくかつ場合により不飽和を有し
得る五又は六員環の残部を表わし、 ３位のＣ＝Ａ基は、遊離の若しくはケクールにより保護
されたオキソ基、式 （ここで、Ｒ．は、１〜１８個の炭素原子を含有し、場
合により、炭素原子によりステロイド核に結合された同
一又は異なったｌ個以上のへテロ原子を含有し得る炭化
水素基を表わし、 Ｒ，はｌ〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基を表わ
し、 の基、Ｃ＝ＮＯＨ基、Ｃ＝ＮＯａＱｋｓ基又はＣＩ，基
を表わし、ここでａＱｋＩｓ　ａＱｋ＊及びａＱｋ３は
ｌ〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１５
個の炭素原子を含有するアルアルキル基を表わし、 Ｂ及びＣは一緒になって二重結合又はエポキン橋を形成
する） に相当する化合物並びにそれらの酸及び塩基との？加塩
であることを特徴とする薬剤にある。

特に、本発明の主題は、 抗黄体ホルモン様活性を付与された化合物が、Ｒ１が１
〜ｌ８個の炭素原子を含有し炭素原子によりステロイド
核に結合された少なくともｌ個の窒素、硫黄、りん若し
くはけい素原子を含有し、又はアシル基で置換された炭
化水素基を表わす一般式（Ｉ）に相当することを特徴と
する薬剤にある。

Ｒ，は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する飽
和の線状又は分岐状アルキル基、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロビル又はブチル基を表わす。

ａＱｋＩｓ　ａＱｋｔ又はａｆｆｋ．がアルキル基を表
わすときは、それは好ましくはメチル、エチル、ｎ−プ
ロビル又はイソブロビル基を表わす。

ａＱｋ■、ａＱｋ，又はａＱｋｓがアルアルキル基を表
わすときは、それは好ましくはベンジル基を表わす。

アシル基とは、好ましくは、アセチル又はプロビオニル
基を意味する。

酸付加塩のうちでは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸
、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、ブロビオン酸、安息香酸
、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸
、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタン
及びエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベ
ンゼン及ヒｐートルエンスルホン酸のようなアリールス
ルホン酸、及びアリールカルボン酸で形成された塩があ
げられる。

塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩、或るい
は薬剤の製造に使用されるアミン塩、例えばリジン、ア
ルギニン、システイン、ベタイン、カルニチン、メグル
ミン、キニン、サルコシン、プロ力イン、ヒスチジン又
はＮ−メチルグルカミンの塩があげられる。

Ｘは、好ましくは、置換されていてよい五角形の環の残
部を表わす。

式（１）の化合物は、ヨーロッパ特許第０．　０５７，
　１１５号及び同０，　２６２，　１８８号、仏国特許
第２，　５６６，　７７９号及び同２，　６２５，　５
０５号・１ｆ２びに仏国特許出願第８９〜１０６４８シ
）及び同８９−１１１７３号に記載された既知の化合物
であって、そこにはそれらは各種の薬理学的性質、特に
抗黄体ホルモン様活性を付与されていると示されている
。

好ましい薬剤のうちでは、 式（Ｉ）の化合物においてＢとＣが一緒になって二重結
合を形成することを特徴とする薬剤：式（Ｉ）の化合物
においてＲ，がメチル基を表わす薬剤： Ｏ １１ 式（ｒ）の化合物において、基Ｃ＝ＡがＣであることを
特徴とする薬剤； 式（［）の化合物においてＲ１が置換アリール又はアル
アルキル基を表わすことを特徴とする薬剤、特に、Ｒ１
が式 （適当ならば塩形戒された形） の基を表わすことを特徴とする薬剤； 式（Ｉ）の化合物においてＸが式 〔ここで、Ｒ，は前記と同じ意味を有し、Ｒ３及びＲ４
は、同一又は異なっていてよく、水素原子か、ＯＨ，　
ＯａＱｋ＜若しくはＯ−ＣＯａｌ２ｋｓ基（ａ（２ｋ．
及ヒａ（！ｋｓはｌ〜８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基又は７〜１５個の炭素原子を含有するアルアルキル
基を表わす〉か、２〜８個の炭素原子を含有するアルケ
ニル若しくはアルキニル基（適当ならばハロゲン原子で
置換されていてよい）か、０ Ｕ −Ｃ−ＣＨ，０１１基か、−ＣＯＣＨｔＯＣＯａＱｋｓ
基（ａｌ２ｋｅは１〜８個の炭素原子を含有する置換さ
れていてもよいアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を
含有するアルアルキル基を表わす）か、ｃｏ−ｃｏｔｎ
基か、Ｃｏ−Ｃｏｔ−ａＩ２ｋ，基（ａ？！ｋ７は１〜
８個の炭素原子ＩＩ を含有するアルキル基を表わす）か、一〇・０基か、Ｎ
Ｈａｉ２ｋｅ 一〇−０基（　ａｆ２ｋｅは１〜８個の炭素原子を含有
するアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を含有するア
ルアルキル基を表わす）か、又はーＣミＮ基のいずれか
を表わし、或るいは Ｒ３が前記のようなＯＨ，　ＯａＱｋ．又はＯＣＯａＱ
ｋｓ基を表わすときは、Ｒ４は式 −Ｂ−０−Ｃｏ−Ａ’　−Ｚ （ここで、Ｂは１〜８個の炭素原子を含有する飽和又は
不飽和の線状又は分岐状の２価脂肪族基を表わし、Ａ′
は１〜６個の炭素原子を含有し、場合により２価芳香族
基で中断された又はそれを末端基とする飽和又は不飽和
の線状又は分岐状の２価脂肪族基を表わすか、或るいは
Ａ′は２価芳香族基を表わし、２はーＣ　０　０　Ｈ官
能基のーっを表わし、この官能基は場合によりアルカリ
金属若しくはアルカリ上金属塩、アンモニウム塩又はア
ミン塩の形で塩形成できる） の基を表わし、或るいは Ｒ，が式 −ＣＯ−Ａ’　−Ｚ （ここで、Ａ′及び２は前記の通りである）の基を表わ
すときは、Ｒ４は−Ｃ：Ｃ−Ｒ５、−ＣＩ＝ＣＨ−Ｒ５
又は−ＣＨ．−ＣＨ．−Ｒ．　（Ｒ．は水素原子、ハロ
ゲン原子、３〜ｌ２個の炭素原子を含有するトリアルキ
ルシリル基、ｌ〜６個の炭素原子を含有する線状昔しく
は分岐状アルキル基、又はフェニル基のうちから選ばれ
る基の一つ（前記のアルキル及びフエニル基は置換され
ていてよい）を表わし、或るいＲ３とＲ４はそれらが結
合して（Ｘる原子と一緒Ｃこなって式 （ここで、Ｕは２価のー（ＣＨ＊）Ｉ２一基　（ｎ２は
ｌ１２、３又は４の整数を表わす）又は２価の−ＣＢ＝
ＣＨ−（ＣＨｔ）　ｎ３一基　（ｎ３は１又は２の整数
を表わす）を表わす） の基か又は式 の基を形戎するか、或るいは Ｒ３とＲ４は一緒になって式 ＣＨｓ １ ＨＣ−ＯＺ． １ Ｃ−Ｚｔ ｌ （ここで、ｚＩは水素原子又は１〜８個の炭素原子を含
有するアルキル若しくはアシノレ基を表わし、２，は１
〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の基を形或する〕 の環の残部を表わすことを特徴とする薬剤、特にＸが式 （ここで、Ｒ，は前記と同じ意味を有し、Ｒ／３はＯＨ
又はーＣｏ−（Ｃｕｔ）　ｔ−ＣＯＯＨ基（適当ならば
塩形或されている）を表わし、 Ｒ　／４は４個までの炭素原子を含有するアルキニル若
しくはアルケニル基か、式 １１ｃ；ｃＨ−ＣＨｔ−０−Ｃｏ−（（ｊｌｔ）　ｔ−
ＣＯＯＨ基又はＣ三Ｃ−ＣＨｔ−０−Ｃｏ−（ＣＨ＊）
＊−ＣＯＯＨ基（適当ならば塩形戊されている） を表わすことを特徴とする薬剤があげられる。

本発明の好ましい態様としては、抗黄体ホルモン様活性
を持つ化合物が下記の化合物名をもつもののうちから選
ばれる薬剤があげられる。

ｌ７β−ヒドロキシ−１ｌβ一（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−１７α一（ｌ−プロビニル）エストラ−４．
９−ジエンー３−オン（以下では化合物Ａという）、 こはく酸ナトリウム（Ｚ）−３−　［１　１β−〔４（
ジメチルアミノ）フェニル）　一１７β−ヒドロキシ−
３−オキソエストラ−４，９−ジエン１７α−イル〕−
２−プロペニル、 こはく酸ナトリウム３−　ｃｔ　ｔβ−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル）−１７β−ヒドロキシ３−オキソ
エストラ−４，９−ジエンーｌ７αイル〕−２−プロビ
ニル、 酸性こはく酸１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕−３−オキソー１７α−（ｌ−プロビニル〉エスト
ラ−４，９−ジエンーｌ７α−イル、 こはく酸ナトリウム１ｌβ−〔４−（ジメチルアミノ）
フェニル〕−３−オキソー１７α一（ｌプロビニル）エ
ストラ−４，９−ジエンー１７βイル、 こはく酸ナトリウム１ｌβ一〔４−（ジメチルアミノ）
フェニル〕−３−オキソーｌ７α［（Ｚ）−１−プロペ
ニル〕エストラ−４．９−ジエンーｌ７β−イル、 こはく酸ナトリウム２１−クロルー１１β一［４−（ジ
メチルアミノ）フェニル〕−３−オ牛ソーｌ９−ノルー
１７α−プレグナー４，９−ジエンー２０−イン−１７
β−イル、 こはく酸ナトリウムｌ１β−〔４−（メチルチオ）フェ
ニル〕−３−オキソー１７α−（１−プロビニル）エス
トラー＜，ｔａ−シエンー１７β−イル、 こはく酸ナトリウム１ｌβ一（４−アセチルフエニル）
−３−オキソーｌ７α一（１−プロビニル）エストラ−
４．９−ジエンー１７β−イル、こはく酸ナトリウム１
１β−［４−（Ｎ−メチルイソブロピルアミノ）フェニ
ル〕−３−オキソ１７α一（ｌ−プロビニル）エストラ
−４．９ジエンー１７β−イル、 ＣＣ４−［７β−ヒドロキシ−３−オキ”ノｌ７α一（
ｌ−プロビニル）エストラ−４．９−ジエンーｌ７β−
イル〕フエニル〕メチルアミノ〕酢酸のナトリウム塩、 （［１−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソー１７α一
（２−ブロベニル）エストラ−４．９−ジエンー１１β
−イル〕フエニル〕メチルアミノ〕酢酸のナトリウム塩
、 ［４−［２１−クロルー１７β−ヒドロキシ−３−オキ
ソー１９−ノルー１７α−プレグナー４，９−ジエンー
２０−イン−１ｌβ−イル〕フエニル〕メチルアミノ〕
酢酸のナトリウム塩、（１７Ｒ）−１１β一〔４−（メ
チルチオ）フェニル〕スピロ（エストラ−４，９−ジエ
ンー１７．２’（５Ｈ）一フラン）−３−オン、 （１７Ｒ）−１１β−（４−アセチルフエニル）スピロ
（エストラ−４．９−ジエンー１７．２’−　（　５　
Ｈ　）フラン）−３−オン、 １７β−ヒドロキシ−１ｌβ−（４−ジメチルアミノフ
ェニル’）−１７α一（２−ブロベニル）エストラ−４
．９−ジエンー３−オン、ｌ７β−ヒドロキシ−１１β
一〔４−〔メチル＝（３−メチルブチル）アミノ〕フエ
ニル〕１７α一（１−プロビニル）エストラ−４，９−
ジエンー３−オン、 （Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕
−１７β−ヒドロキシー１７α−〔（Ｚ　”）−１−プ
ロペニル〕エストラ−４．　９−　シエンー３一オン、 ｌ１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β
−ヒドロキシ−１７α−プロビル〕エストラ−４，９−
ジエンー３−オン。

或るいは、抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物が （Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕
−１７β−ヒドロキシ−１７α一（ｌ−ブロペニル）エ
ストラ−４．９−ジエンー３−オン（以下では化合物Ｂ
という） であるものもあげられる。

使用する化合物は、ヨーロノバ特許出顯第０．０５７，
１１５号及び同０，　２６２，　１８８号ｉ１ｒ２び｛
こ仏国９寺許第２，　５６６，　７７９号及び同２，　
６２５，　５０５号に示されるよう１こ製造することが
できる。

これらの特許に記載されていない化合物は、以下に記載
する方法の一つによって製造することができる。

次式 〔ここで、Ｒ，は１〜８個の炭素原子を含有する脂肪族
炭化水素基を表わし、 Ｒ１は１〜ｌ８個の炭素原子を含有し、場合により、炭
素原子によりステロイド核に結合した１個以上の同一又
は異なったヘテロ原子を含有し得る炭化水素基を表わし
、 Ｒ／，はＯ　Ｈ　ｓ　Ｏ　ａ　（！　ｋ　４又はＯＣＯ
ａ（！ｋｓ　（ａ（！ｋ４及びａ（ｋ，は前記の通りで
ある）を表わし、この場合にＲｒ４はＢ−０−Ｃｏ−Ａ
’−Ｚ （ここで、Ｂ１八′及びＺは前記の通りである）の基を
表わし、或るいは Ｒ／，は式 −ＣＯ−Ａ’　−Ｚ （ここで　Ａ／及びＺは前記の通りである）の基を表わ
し、かつＲ　／４は−Ｃ三Ｃ−Ｒ，、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ
５又は−ＣＨｘ−ＣＨｔ−Ｒｓ　（Ｒｓは前記の通りで
ある）のうちから選ばれる基の一つを表わす〕 の化合物を製造するためには、 ＾）次式（ＨＡ）又は（ｒｌＢ） （ここで、Ｒｌ及びＲ，は前記の意味を有し、Ｒｅａｌ
まＲ，について前記した意味並びにその反応性官能基が
保護されているものを表わす） の化合物に、中性溶媒中でかつ塩基の存在下６こ、ａ）
次式（［１　ｔ） Ａ′ の化合物を作用させ、必要ならば保護された反応性官能
基の脱保護、所望ならばカノレボキシ官能基の塩形戊を
した後に、それぞれ次式（ＩＡＩ）及び（ｉ　Ｂ，） （ここで、ｚｌは塩形成されていてもよいカルボキシ基
を表わす） に相当する一般式（１）の化合物が得られ、ｂ）次式（
■，） ＨＯＯＣ−Ａ’　−Ｕ　　　　（ＩＩＩ　ｔ）（ここで
、Ｕは−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲｅ　（ここでＲｅは１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜ｌ２個
の炭素原子を含有するアリールアルキル基を表わす）の
一つを表わす） の化合物又はこの酸の官能性誘導体を作用させ、必要な
らば保護された官能性誘導体の脱保護をした後、それぞ
れ次式（ｒＶＡ）及び（ＩＶＢ）の化合物を得、この式
（■Ａ）及び（■Ｂ）の化合物は、 Ｕが遊離のカルボキシ基を表わすときは、場合により塩
形成した後は、式（ＩＡＩ）及び（　ｒ　．．）の化合
物に相当し、 Ｕが一ＣＯＯＲｅ基を表わすときは、次式（■ｃ）及び
（ＩＶ　ｎ） ？化合物に相当し、次いで式（■ｃ）及び（ＩＶＤ）の
化合物を加水分解又はけん化してそれぞれ式（ＩＡ．）
及び（■■）の化合物が得られる。

Ｂ）式（Ｉ．．）及び（ｌＶ’１））の化合物に、所望
ならば、 ａ）三重結合の水素化剤を作用させて、それぞｆｌ次式
（ｔａ．）、（Ｉｎ４）及び（Ｖ　ｏ）の化合物を得、
これらの化合物は、所望ならば、二重結合の水素化剤を
作用させてそれぞれ次式（　Ｉ　ｎｓ）及び（■Ｄ） ？化合物を得るか、或るいは 三重結合の直接水素化剤を作用させてそれぞれ式（■Ｂ
３）及び（ＶＩＤ）の化合物が得られ、ｂ）式（ＶＯ）
及び（Ｗ．）の化合物を加水分解又はけん化してそれぞ
れ式（■■）及び（１．，）の化合物が得られる。

前記の製造法を実施するのに好ましい方法において、式
（■Ａ）及び（ＩＩＢ）の化合物に対する式（■１）の
化合物の作用は、中性溶媒中で塩基の存在下に行われ、
モしてＲ，中に場合により含まれているヒドロキシ官能
基は、２，３−ジヒドロビランの作用により（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）基の形で保護される。

この官能基のその後の脱保護は、市販のスルホン酸樹脂
（酸形）中を通すか又は酸処理によって行われる。反応
媒質として働く中性溶媒は、クロロホルム、塩化メチレ
ン、アセトニトリル又はエチルエーテルであってよい。

使用される塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、ジ
イソプロビルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン又はＮ−メチルモルホリンのような含窒素
塩基である。

三重結合を二重結合にするための水素化剤は、パラジウ
ム担持硫酸バリウムのような触媒の存在下での水素であ
る。二重又は三重結合を一重結合にするための水素化剤
は、パラジウム担持活性炭又はクロロトリス（トリフェ
ニルホスフィン）ロジウムのような触媒の存在下での水
素である。

式（■，）の酸の官能性誘導体は、クロルぎ酸イソブチ
ルのようなクロルぎ酸アルキル又はジシクロへキシルカ
ルボジイミドのようなジシクロアルキルカルボジイミド
の作用によってその場で得られる無水物を意味するもの
と解されたい。

−ＣＯＯＲｅ官能基の加水分解及びけん化並びにカルボ
キシ基の塩形成は、通常の方法で行われる。

式（ビ）の化合物の製造法を実行するのに使用される式
（ｎＡ）及び（ＩＩ．）の化合物は一般的には知られて
おり、それらの製造は仏国特許第２，　３７７，　４１
８号、同２，　４９７，　８０７号、同２，　５２２，
　３２８号及び同２，　５２８，　４３４号、並びにヨ
ーロソバ特許第０５７，　ｉｉｓ号及び同１９０，　７
５９号に記載されている。

式（■．）及び（■，）の化合物のいくつかは市販の化
合物である。その他は当業者に知られた方法、例えば エテ氏、Ａｎｎａｌｅｓ　ｄｅ　Ｃｈｉｍｉｅ　９（７
）、ｐ．　３７１　；ローベン氏、Ｊ．　Ｐｒａｋｔ．
　Ｃｈｉｍｉｅ　２９（２）、９．　３７６　； ウーレンブレーク氏、Ｒｅｃｕｃｉｌ　ｄｅｓ　Ｔｒａ
ｖａｕｘＣｈｉｍｉｑｕｅｓ　　ｄｅｓ　　Ｐａｙｓ−
Ｂａ　　７６（１９５７）、ｐ．１２９、１４９； に記載の方法によって製造することができる。

次の一般式（ｌ′） （ＣＨ，），−Ｚ （ここで、Ｒｔは１〜８個の炭素原子を含有する脂肪族
炭化水素基を表わし、 Ｒ６は水素原子又は１−１２個の炭素原子を含有する置
換されていてよいアルキル基を表わし、ｎはｌ〜６の値
の一つを表わし、 ２は遊離の又はアルカリ金属若しくはアルカリ土金属塩
、アンモニウム塩若しくはアミン塩の形で塩形成された
カルボキシ基を表わし、Ｘは置換されていてよくかつ不
飽和を有し得る五又は六角形の環の残部を表わす） の化合物を製造するためには、次式（■６〉及び（■Ｂ
） （■Ａ） （■Ｂ） （ここで、Ｒ，、Ｒ６及びＸは前記の通りであり．．Ｘ
ＩはＸについて前記した意味並びにその反応性基が保護
されているものを有し、Ｋは保護されたオキソ官能基を
表わす） の化合物に塩基の存在下に次式（■） Ｈａｅ−（ＣＨｔ）ｎ−ＣＯＯＲｔ　　　　（■）（こ
こで、ＨａＱはハロゲン原子を表わし、ｎは前記の意味
を有し、Ｒ７は１個以上のフェニル基で置換されていて
よい１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす
） のハロゲノエステルを作用させてそれぞれ次式（■Ａ）
及び（ＩＸ　ｅ） （ＩＸＡ） （ＩＸＢ） の化合物を得、式（ＩＸ．）の化合物に脱水反応及び保
護された反応性官能基の随意の脱保護反応を行って式（
■Ａ）の化合物を得、式（ＩＸＡ）の化合物に塩基処理
、次いで所望ならば酸処理に付して式（Ｉ′）の化合物
が得られる。

ブロム酢酸エチルとともに使用される含窒素塩基は、好
ましくはトリエチルアミンである。

三重結合から、二重結合への水素化は、水酸化パラジウ
ム担持硫酸バリウムのような触媒の存在下に行われる。

一重結合への完全な水素化は、好ましくは、クロロトリ
ス（トリフェニルホスフィン）ロジウムの存在下に行わ
れる。

式（１′）の化合物の製造法を実施するのに使用される
式（■）の化合物のいくつかは市販の化合物である。そ
の他のものは当業者に知られた方法、例エばムロー　ミ
ュラ及び夕冫ピエの各氏ニヨりＣｏｍｐｔｅｓ　ｒｅｎ
ｄｕｓ　ｄｅ　Ｑ　’Ａｃａｄｅａ＋ｉｅ　ｄｅｓ　Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ１７２，　ｐ　１２６８；Ａｎｎａｌｅ
ｓ　ｄｅ　Ｃｈｉｍｉｅ　１５（９］，　ｐ　２３３に
記載の方法により製造することができる。

式（■Ａ）及び（■Ｂ）の化合物は一般的には知られて
おり、それらの製造はヨーロッパ特許第０，　２６２，
　１８８号、同０，　８９５，　５７２号及び０．　０
５７．　１１５号並びに仏国特許第２，　５６６，　７
７９号及び同２，　６２０，　７０７号に記載されてい
る。

本発明の薬剤の好ましい用途において、抗黄体ホルモン
様活性を持つ化合物の投与は、プロゲステロン又は黄体
ホルモン様物質による処理の後に、例えばプロゲステロ
ン処理の後に又は医薬特別特許第５１８３Ｍに記載の３
−オキソーｌ７α−アルキルー１７β−ヒドロキシエス
トラ−４．９．１１−１−りエン（以下では化合物Ｃと
いう）による処理の後に行われる。

本発明の薬剤の好ましい用途の一つは発情期の同期化処
理の後の獣医学用薬剤における用途である。

発情期の同期化処理それ自体は排卵に対して確実な効果
を及ぼすとは思われない。

本発明の主題である薬剤は、排卵を増大又は刺激すると
いう利点を持っており、このことは当然に動物の飼育、
特に商業的飼育にとって非常に有益である。

好ましい具体例においては、発情の同期化処理に対して
は、動物１頭当り０．　５〜２．５９、例えばｔ頭当り
１．３〜１．　６　ｇの薬量でプロゲステロンを浸透さ
せたタンポンが使用される。

別の好ましい具体例においては、発情の同期化処理に対
しては、１日当り及び動物１頭当り２０〜６０Ｊ！９の
化合物Ｃで１０〜３０日間の処理、例えば３５〜４５Ｍ
９の化合物Ｃでｌ５〜２５日間の処理が使用される。

次いで、同期化処理の後に、抗黄体ホルモン様活性を持
つ化合物が、好ましくは、１回の注射でもって、例えば
動物１頭当り０．　５〜５０００ｙ９の薬量、好ましく
は動物１頭当り５００〜５０００ｘｇの薬量で化合物Ａ
又はＢを１回の注射でもって投与される。

さらに詳しくは、本発明の主題は、化合物の投与が飼育
動物に適用されることを特徴とする方法にある。

飼育動物とは、牛、羊、山羊、豚、馬、又は犬や猫を意
味する。

さらに特定すれば、本発明の主題は、投与を牛、特に若
牡牛に適用することを特徴とする方法にある。

また、本発明による用途は排卵障害、排卵機能障害、さ
らには無排卵を治療するため人の医薬の領域にまで及ぶ
。

したがって、本発明による薬剤は、ある種の不奸症の治
療を可能にする。

したがって、本発明の主題は、投与がある種の不妊症を
治療するため女性に行われることを特徴とする薬剤にあ
る。

〔実施例） 以下に記載の生物学的研究は本発明を例示するが、これ
を何ら制限するものではない。

生物学的研究 牛肉消費用の３０頭の若牡牛、即ち１５頭のシャロレイ
種及びｌ５頭のホワイト・ブル一種（ベルギー）を使用
する。戊熟状態にある牛は、１０日間隔で２回行う血漿
プロゲステロンの定量によって見つけ出す。

試験は８頭の成熟した若牡牛について行う。

動物は、発情同期化剤として作用する３−オキソー１７
α−アリルー１７β−ヒドロキシエストラ−４．９．１
１−｝リエン（化合物Ｃ）による処理を受ける。

この物質は動物１頭当り４０１１ｇの割合で１８日間経
口投与する。

被検化合物の最後の配分の次の日に、動物の体重１　ｋ
ｇ当り１旬量の化合物Ａを皮下注射により投与する。

定量は標準的方法を使用して行う。

血奨ブロゲステロン：その割合は黄体柑の間に１ｒ＋ｙ
／ｘ（から１　０　ｎ９／　ｘＱまで増加する。これは
エーテルによる血漿抽出の後に放射線免疫法により測定
する。

黄体形成ホルモン即ちＬＨ；その割合は排卵の６〜１２
時間前に５ｎｙ／ｘＱから３　０　ｎｇ／　ｘＱまで増
加する。これは血漿について直接に放射線免疫法により
測定される。

エストラジオール；その割合は発情相の間に２ｎｇ／Ｍ
（ｌから２０ｎ９／ｉｇまで増加する。

この試験操作を下記の表に要約する。

Ｊじド」ジ昼し 日　　敗：　　操　　　　　作 Ｄ１３：血液試料、試験管１本採取、ヘバリン」二｛こ
　１０ｉ（２ 発情周期の検証 Ｄ　３：血液試料、試験管１本採取、ヘパリン上にＬＯ
＊Ｑ プロゲステロンの定量 ｒ）２：ブロゲステロンの定量結果から８頭の若牡牛の
選定 化合物Ｃ Ｄ　Ｏ＝処理前の試料採取、試験管２本、ヘパリン上 プロゲステロン及び化合物Ｃの定量 化合物Ｃの経口投与の開始 Ｄ　１＝試料２本採取、ヘパリン上 化合物Ｃの連続配分 Ｄ　８：試料２本採取、ヘパリン上 Ｄ１５：試料２本採取、ヘパリン上 Ｄ１７：化合物Ｃの最終配分 化合物Ａ Ｄ１８：１７時：試料２本採取、ヘパリン上、エストラ
ジオールーＬＨ− プロゲステロンの定量 第１図のグラフで表わされた結果は、若牡牛の全てが非
常に短時間内に時期になったことを示している。

同じ方法で、その製造を以下に示す化合物について生物
学的試験を行ったが、同様の結果が得られた。

製造１：こはく酸ナトリウム（Ｚ）−３−　（１　１β
−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１７βヒドロ
キシー３−オキソエストラ−４．９−ジェンーｌ７α−
イノレ〕−２−ブロペニル工程Ａ：酸性こはく酸（Ｚ）
−３−　（１　１β−〔４（ジメチルアミノ）フェニル
）−１７β−ヒドロキシー３−オキンエストラ−４，９
−ジエン１７α−イル〕−２−プロペニル 磁気撹拌機を備えたフラスコ中で９００ｘｙの１ｌβ−
〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕１７β−ヒドロキ
シーｌ７α−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル〕エスト５−４．９−４；エンー３−オンを９ＭＱの
クロロホルムに溶解し、次いで３　０　４　１９の無水
こはく酸と１．　４　５　１ＩＱのトリエチルアミンを
加える。このようにして得られた混合物を周囲温度で１
５時間かきまぜ、次いで蒸発乾固させ、得られた１．４
４３９の残留物をシリカカラムでのクロマトグラフィー
（溶離剤：酢酸エチル９０−シクロヘ牛サン１０＋酢酸
３％）することにより精製する。メタノールー水混合物
（６０４０）より再結晶した後、６９５ｘ９の所望化合
物を黄色結晶の形で得た。Ｍｐ＝約１４５℃。

薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０．６０。（支持体：
ｒＫＣｌ３ホワットマンＪ　（登録商［）　　；溶’Ｒ
　剤：メタノール−０．　０　５　Ｍ酢酸アンモニウム
水溶液（８０−２０））。

工程Ｂ：こはく酸ナトリウム（Ｚ）−３−　［１　１β
一〔４〜（ジメチルアミノ）フェニル）−１７β一ヒド
ロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジェンー１７α
−イル〕−２−ブロペニル 磁気撹拌機を備えたフラスコ中で９３１９の重炭酸ナト
リウムを２０ｓｌの水に溶解し、次いで６３３ＪＩ！９
ノ工程Ａテ得た化合物を２０ｘＱの工９／−ルに溶解し
てなる溶液を滴下する。エタノールを共沸により追出し
、得られた水溶液を「ミリボア」　（登録商標）膜（　
０．　４　５μ）で炉過し、次いで凍結乾燥する。６　
５　４　ｍｇの所望化合物をクリーム色粉末として集め
た。

〔α〕。＝　＋　１０１°±２°（ｃ＝水中１％）。

薄層クロマトグラフィー：Ｒ（＝０．６２。（支持体：
ｒＫＣｌ８ホヮットマン」；溶離剤：メタノール−０．
　０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０−２０））
。

製造２二酢酸ナトリウム３−　Ｎ　１β一〔４−（ジメ
チルアミノ）フェニル）−１７β〜ヒドロキシー３−オ
キソエストラ−４．９−シエンーｌ７α−イル〕−２−
プロビニル 工程Ａ：酸性こはく酸３−（１１β一〔４−（ジメチル
アミノ）フエニル］−１７β−ヒドロキシ−３−オキソ
エストラ−４．９−ジエンーｌ７α一イル〕−２−プロ
ビニル 磁気撹拌機を備えたフラスコ中で９００ｍ９のｌ１β一
（４−（ジメチルアミノ）フエニル〕ｌ７β−ヒドロキ
シ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロビニル〕エス
トラ−４，９−ジエンー３一オンを９１Ｃのクロロホル
ムに溶解し、次いで３０３Ｍ９の無水こはく酸と１．　
４　３１１２のトリエチルアミンを加え、得られた混合
物を周囲温度で１７時間撹拌する。蒸発乾固した後、１
．６８５９の粗生成物を「ボンダパックＣ１８Ｊ（登録
商標）カラムでのクロマトグラフィーく溶離剤：メタノ
ールと０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との混合物（
６０−４０））する。１．１０４ｙの所望化合物を得た
。

Ｒ，＝ｏ．６３（薄層クロマトグラフィー；　（支持体
：　ｒＫｃホワットマン」；溶離剤：メタ／一ルー０．
　０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０−２０））
。

工程Ｂ：こはく酸ナトリウム３−［１１β一〔４（ジメ
チルアミノ）フエニル）−１７β−ヒドロキシー３−オ
キソエストラ−４．９−ジエンー１７α−イル〕−２−
プロビニル １４１ｍｇの重炭酸ナトリウムを２９１Ｑの水に溶解し
た溶液、及び９　６　４　ｘｖの工程Ａで製造した化合
物を２９ｘＱのエタノールに溶解した溶液を使用して例
１と同様に操作する。９　３　５　ｙｔｙの所望化合物
を得た。

〔α）Ｄ　＝　＋　５５°±１．５°（ｃ＝水中１％）
。

Ｒｒ＝０．６３（薄層クロマトグラフイー：　（支持体
：ｒＫＣ１８ホワットマン」；溶離剤：メタノール−０
．　０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０−２０）
）。

製造３：酸性こはく酸１ｌβ−〔４−（ジメチルアミノ
）フェニル〕−３−オキソー１７α−（ｌープロビニル
）エストラ−４，９−ジエンーｌ７β一イル ２．　１　５　ｙのｌ１β一〔４−（ジメチルアミノ）
フエニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１一フロ
ビニル）エストラ−４，９−ジエンー３−オンを２２Ｍ
Ｑのクロロホルムに溶解してなる溶液に２．１５ｇの無
水こはく酸、２．２Ｉｉ２のトリエチルアミン及び２１
５ｙの４−（ジメチルアミノ）ビリジンを添加すること
によって反応混合物を調製する。次いでこれを４２時間
加熱還流し、４３０１９の４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジンと４．　４　１ＩＱのトリエチルアミンを加える。

２６時間還流を続け、溶液を水と氷の混合物中に注ぐ。

有機相をデカンテーションした後、これを水洗し、乾燥
し、クロロホルムを留去して褐色乾燥抽出物を得た。水
性相を０．５Ｎ塩酸で酸性化し、次いで酢酸ナトリウム
を加えて中和する。酢酸エチルで再び抽出し、新たな有
機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸留した後、残留物を得
、これを最初の有機相と一緒にする。生戊物をシリカカ
ラムでクロマトグラフイーし、３％の酢酸を含む水一酢
酸エチル混合物（９−１）で溶離して精製し、エーテノ
レー塩化メチレン混合物より２回再結晶する。１．４３
５の所望化合物を得た。

Ｍｐ一約１６５゜Ｃ０ Ｃｒｔ　〕ｏ　＝　＋　９７°（　ｃ　＝　ＣＨＣ（２
ｓ中０．８％）。

Ｒｆ＝約０．４０（薄層クロマトグラフィー、支持体：
　Ｓｉｎ．　；溶離剤：エーテル（９）一酢酸エチル（
１）一３％酢酸）。

製造４：こはく酸ナトリウム１１β一〔４−（ジメチル
アミ／）フェニル〕−３−オキソー１７α−（１−−／
ロビニル）エストラ−４，９−ジエンー１７β−イル 磁気撹拌機を備えたフラスコに３９の製造３で製造した
化合物と９４ｘＱのエタノールを導入し、次いで４３３
ｇの重炭酸ナトリウムを９４ＩＱの水に溶解してなる溶
液を注ぎ入れる。周囲温度で３０分間かきまぜた後、エ
タノールを共沸により除去し、残りの溶液をミリホア膜
（０．４５μ）で炉過し、凍結乾燥する。２．８８ｇの
所望化合物を得た。

〔α〕ｏ−＋　４　８．　５°±１．５°（ｃ＝水中１
％）。

Ｒｆ＝０．５４（薄層クロマトグラフイー；支持体：ｒ
ＫＣ１８ホワットマン」；溶離剤：メタノール−０．　
０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０−２０））。

製造５：こはく酸ナトリウム１ｌβ一〔４−（ジメチル
アミノ）フェニル〕−３−オキソーｌ７α−［（Ｚ）−
１−プロベニル）エストラ−４，９−ジエンーｌ７β−
イル 工程Ａ：酸性こはく酸１１β一〔４−（ジメチルアミノ
）フェニル〕−３−オキソーｌ７α−〔（Ｚ）−ｌ−プ
ロペニル）エストラ−４．９−シエンー１７β−イル 磁気撹拌機を備えたフラスコに２．４　６　２ｖの製造
３で製造した化合物を入れ、２％のビリジンを含む１５
０ｚｌ２の酢酸エチル、１５ｘＱの水及び５０ｊｌ９の
ｌＯ％水酸化パラジウム担持硫酸バリウムを加える。撹
拌しながら５時間３０分水素化した後、反応混合物を炉
過し、ピリジンを追出し、残った溶液を蒸発乾固する。

得られた残留物を「ボンダパックＣ１８」カラｌ＼で続
けて２回クロマトグラフイーし、メタノールと０．　０
　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との混合物（６５−３
５）で溶離することにより精製する。５７６ｘｙの所望
化合物を得た。

Ｒ，＝０．５０（薄層クロマトグラフィー；支持体：ｒ
ＫＣｌ８ホワットマン」；溶離剤：メタノール−０．　
０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０−２０））。

工程Ｂ：こはく酸ナトリウム１１β−〔４−（ジメチル
アミノ）フェニル〕−３−オキソーｌ７α−（（Ｚ）−
１−ブロペニル）エストラ−４．９−ジエンーｌ７β−
イル １００１９の重炭酸ナトリウムを２１ｆｆｉｌ２の水に
溶解した溶液及び６　６　５　１９の工程Ａで製造した
化合物を２１ｚＱのエタノールに溶解した溶液を使用し
て例ｌと同様に操作し、５　８　３　１９の所望化合物
を得た。

〔α）ｏ　＝　＋　５６．　６°±１．５°（Ｃ一水中
ｌ％）。

Ｒｒ＝０．５０（薄層クロマトグラフィー；支持体：ｒ
ＫＣｌ３ホワットマン」；溶離剤：メタノールー０．　
０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０−２０）’）
。

製造６：こはく酸ナトリウム２ｌ−クロルー１ｌβ−［
４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−３オキソー１９−
ノルー１７α−ブレグナー４，９ジエンー２０−イン−
１７β−イル 工程Ａ：酸性こはく酸２１−クロル−１１β−［４−（
ジメチルアミノ）フエニル〕−３−オキソー１９一ノル
ー１７α−ブレグナー４，９−ジエンー　２０−インー
ｌ７β−イル 磁気撹拌機を備えたフラスコ中で１．　８　５　４　ｖ
の２ｌ−クロルーｌ１β−〔４−（ジメチルアミノ）フ
ェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７αブレグナー４，
９−ジエンー２０−イン−３−オンを１８．５Ｊ！１２
のクロロホルムに溶解し、次いで２．４９７９の無水こ
はく酸、７ｊＩＱのトリエチルアミン及び０．９３６ｇ
の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加える。生じた混
合物を４２時間加熱還流する。次いで反応媒体を３１＋
１２の２Ｎ塩酸溶液に注ぎいれ、ｐＨを酢酸ナトリウム
を添加することにより６〜７とする。クロロホルム相を
分離し、次いでクロロホルムで２回再抽出する。集めた
抽出物を一緒にし、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
次いで減圧下に濃縮する。３．　８　５　ｇの褐色残留
物を得、これをけいそう土カラムでクロマトグラフイー
し、まずエチルエーテルで、次いでエチルエーテルと３
％の酢酸との混合物に溶離することにより精製する。１
．　８　ｙの粗生成物を得、これを塩化メチレンーエチ
ルエーテル混合物、次いで塩化メチレンーエチルエーテ
ル混合物より再結晶する。１．２１９の所期化合物を得
た。

Ｍｐ＝約１６５℃。

〔α］，＝＋６３°±１．５°（　ｃ　＝　ＣｔｌＣ（
ｉｓ中１％）。

薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０．５３（支持体二ｒ
Ｋｃ１８ホワットマン」；溶離剤：メタノール−０．　
０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０２０））。

工程Ｂ：こはく酸ナトリウム２１−クロルー１１β一〔
４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−３−オキソー１９
−ノルー１７α−プレグナー４，９一ジエンー２０−イ
ン−１７β−イル 磁気撹拌機を備えたフラスコ中で８１７ｍｇの工程Ａで
製造した化合物と２５ｘＱのエタノールを混合する。次
いで、１１３ｘｙの重炭酸ナトリウムを２５０の水に溶
解してなる溶液を滴下し、反応媒体を周囲温度で３０分
間かきまぜる。次いでエタノールを共沸により追出し、
残った溶液を「ミリボア」膜（０．４５μ）で炉過し、
次いで凍結乾燥する。８１３ｕの凍結乾燥物を得、これ
が所望化合物に相当する。

〔α〕。＝　＋　ｉｅ．　ｓ°±１０（Ｃ＝水中１％）
。

Ｒｆ＝０．５４（薄層クロマトグラフィー；支持体：ｒ
ＫＣ　１　８ホワットマン」；溶離剤：メタノール−０
．　０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（８０−２０）
）。

製造７：こはく酸ナトリウム１ｌβ−〔４−（メチルチ
オ）フェニル）−３−オキソー１７α−（Ｉ−プロビニ
ル）エストラ−４，９−ジエンー１７βーイル 工程Ａ：酸性こはく酸ＩＩβ一〔４−（メチルチオ）フ
エニル〕−３−オキソー１７α一（ｌ−プロビニル）エ
ストラ−４，９−ジエンーｌ７β−イル磁気撹拌機と凝
縮器を備えたフラスコ中で１．５７の１７β−ヒドロキ
シーｌ１β−〔４−（メチルチオ）フェニル）−１７α
一（１−プロビニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オンと１５．：３＋２のクロロホルムを混合し、次いで
１．ｓ６ｙの無水こはく酸、６ｚＱのトリエチルアミン
及び７　９　４　ｍ９の４−（ジメチルアミノ）ビリジ
ンを加え、全体を９４時間加熱還流し、ＩＮ塩酸中に注
ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム相を水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に４０″Ｃで
除去する。２．２　６ｙの粗生戊物を得、これを「キー
セルゲル６０ＨＪ　　（登録商標）シリカカラムでクロ
マトグラフイーする（溶離剤：塩化メチレン９７．５−
メタノールｚ５−１％酢酸）。塩化メチレンーイソブ口
ビルエーテル混合物より再結晶した後、８　２　６　ｚ
ｖの所望化合物の結晶が生じた。

Ｍｐ＝　１　５　８℃。

Ｒｒ＝Ｏ−６１（薄層クロマトグラフィー：支持体：？
ＫｃＩ．８ホワットマン」：溶離剤：メタノール−０．
　０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との混合物（７０
−３０））。

工程Ｂ：こはく酸ナトリウム１１β−〔４−（メチルチ
オ）フェニル〕−３−オキソー１７α−（１ブロビニル
）エストラ−４．９−ジエンー１７βイル １０８ｍｇの重炭酸ナトリウムを２１．５ｘＱの水に溶
解した溶液及び７１９ｍｇの王程Ａで製造した化合物を
２１．５！Ｒのエタノールに溶解した溶液を使用して例
１と同じ方法で実施することにより、所望化合物に相当
する’？２０，ｍｙの凍結乾燥物を得た。

〔α），一＋７４．５°±１．５°（Ｃ一水中１％）。

Ｒｒ＝０．６１（薄層クロマトグラフィー；支持体：ｒ
Ｋｃ１８ホワソトマン」　：溶離剤：エタノール−０．
０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（７０−３０））。

■Ｊ３，こはく酸ナトリウム１１β−（４−アセチルフ
ェニル）−３−オキソー１７α一（１−プロピニル）エ
ストラ−４．９−ジエンー１７β−イノレ 工程Ａ：酸性こはく酸ｔｉβ−（４−アセチルフェニル
）−３−オキソー１７α−（１−プロビニル）エストラ
−４．９−ジエンー１７β−イルｌ．８ｇのｌ１β−（
４−アセチルフェニル）１７β−ヒドロキシ−１７α−
（１−プロビニル）エストラ−４，９−ジエンー３−オ
ンを１８ＭＱのクロロホルムに溶解し、次いで２．　５
　４９の無水こはく酸、７ｘＱのトリエチルアミン及び
０．９５ｇの４−ジメチルアミノビリジンを加える。こ
の溶液を還流させ、この温度に７０時間放置する。周囲
温度に冷却した後、反応媒体を２Ｎ塩酸中に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に蒸発乾固する。このようにして得られ
た粗生或物を「キーゼルゲル６０」シリカカラムでクロ
マトグラフイーし、まずエチルエーテルで、次いで３％
の酢酸を含むエチルエーテルで溶離する。１．　３　７
　９の粗生成物を得、これを塩化メチレンーエチルエー
テル混合物？り桔晶化し、次いで同じ混合物より再結晶
することにより精製する。次いでｌ．　０　２　７　ｇ
の所望化合物を集めた。

Ｍｐ＝約１６８℃。

Ｒ　ｔ＝　０．　３　２　（薄Ｊ！クロマトグラフイー
；支持体＝ＳｉＯ＝　ｒ　Ｆ■４メルク６０」（登録商
標）；溶離剤：エチルエーテルー酢酸エチル混合？＋１
９０−１０）＋３％酢酸）。

工程Ｂ：こはく酸ナトリウムｌ１β一（４−アセチルフ
ェニル）−３−オキソー１７α−（１−プロビニル）エ
ストラ−４，９−ジエンー１７β−イル ０．　８　７　４　９の工程Ａで製造した化合物を３０
ｍ（２のエタノールに溶解する。この溶液を、０．１３
２２の重炭酸ナトリウムを３０ｚＱの水に溶解してなる
溶液に滴下する。次いでエタノールを共沸により追出し
、得られた水溶液を「ミリボア」膜（０．４５μ）で炉
過し、次いで凍結乾燥する。このようにして０．　９　
０　８　ｖの所望のナトリウム塩を得た。

Ｃａ　）Ｄ　＝　十ａｙ°±１．５°（Ｃ一水中ｌ％）
。

Ｒｆ＝０．７３（薄層クロマトグラフイー：支持体：ｒ
ＫＣ　Ｉ　８ホワットマン」；溶離剤：メタノールと０
．　０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との混合物（８
０−２０））。

製造９：こはく酸ナトリウム１１β一（４−（Ｎ−メチ
ルインプロピルアミノ）フェニル］　−３−オキソー１
７α−（１−プロビニル）エストラー４，９−ジエンー
１７β−イル 工程Ａ：酸性こはく酸ｌ１β−［４−（Ｎ−メチルイソ
ブロピルアミノ）フェニル〕−３−オキソー１７α−　
（１−プロビニル）エストラ−４．９−ジエンーｌ７β
−イル ２．１５９ｙの１１β−（４−（Ｎ−メチルイソブロビ
ルアミノ）フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（１−プロビニル）エストラ−４，９−ジエンー３−オ
ン、２２１Ｑのクロロホルム、２．５２９の無水こはく
酸、８．１ｔｘ（ｌのトリエチルアミン及び１．０７９
の４−ジメチルアミノピリジンを含有する溶液を還流さ
せ、この温度で２４時間放置する。０．３３９９の無水
こはく酸を加え、７４時間還流し続ける。冷却した後、
反応媒体を３６１ＩＱの２Ｎ塩酸中に注ぎ、ｐｉを酢酸
ナトリウムを添加することにより６に調節し、有機相を
デカンテーションした後、水性相をクロロホルムで再抽
出する。

一緒にしたクロロホルム相を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に蒸発乾固する。得られた残留物を３０
０ｇの「キーゼルゲル６０」シリカのカラムでクロマト
グラフイーし、まずエチルエーテルで、次いで３％の酢
酸を有するエチルエーテルで溶離する。１．４９３９の
粗生成物を得、これを塩化メチレンーエチルエーテル混
合物より再結晶する。このようにして１．０８２９の所
望の酸性こはく酸エステルを得た。Ｍｐ＝約１５５℃。

Ｒｆ＝０．４７（ｆｆ層クロマトグラフイー；支持体：
ｒＫＣ　１　８ホワットマン」；溶離剤：メタノールと
０．　０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との混合物　
（８０−２０）　　’）　　。

工程Ｂ：こはく酸ナトリウム１１β一〔４−（Ｎ一メチ
ルイソブロピルアミノ）フエニル］　３一オキソー１７
α−（１−プロビニル）エストラ４．９−ジエンー１７
β−イル ０．　１　２　８　９の重炭酸ナトリウムを３０１１Ｑ
の水に溶解した溶液及び０．９３３９の工程Ａで製造し
た化合物を３０１ＩＱのエタノールに溶解した溶液を使
用して、製造８と同じ方法で操作する。これにより０．
９１５９の所望のナトリウム塩を得た。

ＣａＥｏ＝＋＜ｏ．ｓ°±１．５°（ｃ＝水中１％）。

Ｒｆ＝０．４７（薄層クロマトグラフィー；支持体二ｒ
ＫＣ　１　８ホワットマン」；溶離剤：メタノールと０
．０　５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との混合物（８０
−２０））。

４え土Ｑ：　　（［４−　［１７β−ヒドロキシー３一
オキソーｌ７α−（１−プロピニル）エストラ−４．９
−ジエンー１１β−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢
酸のナトリウム塩 工程Ｂ：［Ｃ４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキンー
１７α−（１−プロビニル）エストラー４．９−ジエン
ー１ｌβ−イル］フェニル〕メチルアミノ〕酢酸エチル ■．６６タのＩ７β−ヒドロキシ−１１−［４−（メチ
ルアミノ）フェニル）−１７α一（１−プロビニル）エ
ストラ−４．９−ジエンー３−オンを３．　２　ｃｃの
トリエチルアミンとともに６０ｃｃのベンゼンに溶解す
る。この溶液に３．　２　ｃｃのブロム酢酸エチルを添
加し、窒素雰囲気下に加熱還流する。

冷却した後、反応媒体を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈
し、有機相を抽出し、次いで水洗し、乾燥し、蒸留する
。残留物をシクロヘキサンー酢酸エチル混合物（１−１
）を使用してシリカでクロマトグラフイーし、２ｇの生
成物を集め、これを塩化メチレンーイソブロビルエーテ
ル混合物より再結晶して１．７９の所望化合物を得た。

Ｍｐ一約１１０℃。

〔α］Ｄ　＝　＋　１２０°（　ｃ　＝　ＣＨＣＱｓ中
１％）。

Ｒｆ＝Ｑ、３６（薄層クロマトグラフィー：支持体：ｓ
ｉｏｅ：溶Ｍ剤：シクロヘキサンー酢酸エチル混合物（
１−１））。

旦長Ｂ：　　ｃｃ４−　［１７β−ヒドロキシ−３−オ
キソーｌ７α一（１−プロビニル）エストラー４．９−
ジエンー１１β−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸
のナトリウム塩 ０．　５　ｇの上記工程で製造したエステルを周囲温度
で１０ｃｃの無水エタノール中でｌ　ｃｃのＩＮか性ソ
ーダ液により処理する。この温度で１５時間放置した後
、溶液を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を最少量の
５０％メタノール水溶液に溶解し、「リクロソルブＫＣ
１８Ｊ　　（登録商標）でクロマトグラフイーする。溶
離をまず７０％メタノール水溶液、次いで５０％メタノ
ール水溶液で行う。

これにより（１３　５　９の所望化合物が分離された。

〔α）ｏ　＝　＋　１３７’　（　ｃ　＝　ＥｔＯＨ中
１％）。

Ｒｆ＝０．６（薄層クロマトグラフィー；支持体：シリ
カｒＫｃ１８ホヮットマン」：溶離剤：７０％メタノー
ル水溶液）。

製造１１：［［４−（ｉ７β−ヒドロキシー３−オキソ
ーｌ７α一（２−ブロペニル）エストラー４，９−ジエ
ン−Ｉｆβ−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸のナ
トリウム塩 工程Ａ：（（４−（１７β−ヒドロ牛シ−３−オ牛ソー
１７α一（２−ブロペニル）エストラ４．９−ジエン−
ｌ１β−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢酸エチル １．０６８９の１７β−ヒドロキシーｌ１β一〔４一（
メチルアミノ）フェニル〕−１７α−（２ブロベニル）
エストラ−４．９−ジエンー３−オンを３７ｃｃのトル
エンに溶解したもの、２．１ｃｃのトリエチルアミン及
び２１　ｃｃのブロム酢酸エチルより出発し、製造７の
工程Ａと同じ方法で実施することによって標記化合物の
製造を行う。塩化メチレンとイソブロビルエーテルとの
混合物より再結晶した後、１．　１　５　１　９の所望
化合物を白色結晶として得た。

Ｍｐ一約１９１℃。

Ｒｆ＝０．２７（薄層クロマトグラフィー；支持体：シ
リカｒＦ，５．メルク６０」；溶離剤：酢酸エチルーエ
ノセンスＧ混合物（５　０　−　５　０　））。

工程Ｂ：［［４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソー
ｌ７α−（２−ブロペニル）エストラ４．９−ジエンー
１１β−イル〕フエニ，ル〕メチルアミノ〕酢酸のナト
リウム塩 １．０７９ｇの上記工程で製造した化合物を２２ＣＣの
エタノールと２．　１　７　ｃｃのＩＮか性ンーダ液に
溶解する。周囲温度で３時間撹拌した後、３ｃｃのエタ
ノールを加え、２３時間撹拌し続ける。次いで溶液を炉
過し、炉液を減圧下に蒸発させる。得られた残留物をｒ
ＫＣ　１　８ボンダパック」でクロマトグラフイーし、
メタノールー７１１ｉ物（３　０〜７０）及びメタノー
ルー水混合物（５０−５０）で溶離する。溶離物を濃縮
してメタノールを除去し、炉過し、凍結乾燥する。０．
８７８９の所望の塩を得た。

〔α）．＝＋２０３°±３°（ｃ＝ＥＬＯＨ中１％）。

Ｒｆ＝０．６３（薄層クロマトグラフィー；支持体：ｒ
Ｋｃ１８ホワットマン」；溶離剤：メタノールー水混合
物（７−３）”）。

製造１２：　　［！：４−　（２１−クロルー１７β−
ヒドロキシ−３−オキソー１９−ノルー１７α−ブレグ
ナ−４，９−ジエンー２０−イン−１１β−イル〕フェ
ニル］メチルアミノ）酢酸のナトリウム工程Ａ：ＣＩ：
４−Ｃ２１−クロルー１７β−ヒドロキシー３−オキソ
ー１９−ノルー１７α−ブレグナ−４，９−ジエンー２
０−イン−１１β−イル〕フェニル〕メチルアミノ〕酢
酸 ｉ．３ｓｙの２ｌ−クロルー１７β−ヒドロキシ−１１
β一（４−（メチルアミノ）フエニル〕１９−ノルーｌ
７α−プレグナー４，９−ジエンー２０−イン−３−オ
ンを２５　ｃｃのトリエチルアミンとともに４７ｃｃの
トルエンに溶解する。２．　５　ＣＧのブロム酢酸エチ
ルを添加した後、溶液を８０℃で２時間かきまぜ、次い
で冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液中に加える。水性
相をデカンテーションし、有機相を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固する。得られた粗生戊
物をシリカでクロマトグラフイーし、酢酸エチルーエッ
センスＧ混合物（４０−６０）で溶離し、塩化メチレン
ーイソプ口ピルエーテル混合物より再結晶した後、１．
５５５９の所望エステルを得た。

Ｍｐ＝約１０５℃。

Ｒｒ＝０．２７（薄層クロマトグラフイー；支持体：シ
リカｆｆ，．．メルク６０」：溶離剤：酢酸エチルーエ
ッセンスＧ混合物（１−１））。

工程Ｂ：　　［［４−　［２１−クロルー１７β−ヒド
ロキシ−３−オキソー１９−ノルー１７α−ブレグナ−
４，９−ジエンー２０−イン−１１β−イル）フェニル
］メチルアミノ〕酢酸のナトリウム塩１．４９４９の上
記工程で製造した化合物を２９ＣＣの無水エタノール及
び２．　９　ｃｃのＩＮか性ソーダ液に溶解する。この
溶液を周囲温度２２時間３０分撹拌し、炉過し、炉液を
蒸発乾固する。得られた残留物をｒＫｃ１８ボンダパッ
ク」でクロマトグラフイーし、メタノールー水混合物（
３０−７０）　次いでメタノールー水混合物（５〇一５
０）で溶離する。溶離物を濃縮してメタ／−ルを除去し
、炉過し、凍結乾燥する。これにより１．　２　３　９
の所望の塩を得た。

〔α）ｏ−＋　１２４°±２．５°（　ｃ　＝　ＥＬＯ
Ｈ中１％）。

Ｒｒ＝０．６７（薄層クロマトグラフィー：支持体：「
ＫＣＩ８ホヮノトマン」　；溶離剤：メタノールー水混
合物（７０−３０））。

【図面の簡単な説明】

添附の第ｌ図は、８頭の若牡牛の血清の黄体形成ホルモ
ンの量の経口変化を表わすグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物の少なくとも１
   種を活性成分として含む人又は動物における排卵を刺激
   するための薬剤。 ２）抗黄体ホルモン様活性を付与された化合物が次の一
   般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｒ＿１は、１〜１８個の炭素原子を含有し、
   場合により、炭素原子によりステロイド核に結合された
   同一又は異なった１個以上のヘテロ原子を含有し得る炭
   化水素基を表わし、 Ｒ＿２は１〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基を表
   わし、 Ｘは、場合により置換されていてよくかつ場合により不
   飽和を有し得る五又は六員環の残部を表わし、 ３位のＣ＝Ａ基は、遊離の若しくはケタールにより保護
   されたオキソ基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、Ｃ＝ＮＯＨ基、Ｃ＝ＮＯａｌｋ＿３基又はＣＨ＿
   ２基を表わし、ここでａｌｋ＿１、ａｌｋ＿２及びａｌ
   ｋ＿３は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又は
   ７〜１５個の炭素原子を含有するアルアルキル基を表わ
   し、 Ｂ及びＣは一緒になって二重結合又はエポキシ橋を形成
   する） に相当する化合物並びにそれらの酸及び塩基との付加塩
   であることを特徴とする請求項１記載の薬剤。 ３）抗黄体ホルモン様活性を付与された化合物が、Ｒ＿
   １が１〜１８個の炭素原子を含有し又は炭素原子により
   ステロイド核に結合された少なくとも１個の窒素、硫黄
   、りん若しくはけい素原子を含有し、又はアシル基で置
   換された炭化水素基を表わす一般式（ I ）に相当する
   ことを特徴とする請求項２記載の薬剤。 ４）式（ I ）の化合物においてＢとＣが一緒になって
   二重結合を形成することを特徴とする請求項２又は３記
   載の薬剤。 ５）式（ I ）の化合物においてＲ＿２がメチル基を表
   わすことを特徴とする請求項２〜４のいずれかに記載の
   薬剤。 ６）式（Ｉ）の化合物において基Ｃ＝Ａが▲数式、化学
   式、表等があります▼であることを特徴とする請求項２
   〜５のいずれかに記載の薬剤。 ７）式（ I ）の化合物においてＲ＿１が置換アリール
   又はアルアルキル基を表わすことを特徴とする請求項１
   〜６のいずれかに記載の薬剤。 ８）式（ I ）の化合物においてＲ＿１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （適当ならば塩形成された形） の基を表わすことを特徴とする請求項１〜６のいずれか
   に記載の薬剤。 ９）式（ I ）の化合物においてＸが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｒ＿２は前記と同じ意味を有し、Ｒ＿３及び
   Ｒ＿４、は、同一又は異なっていてよく、水素原子か、
   ＯＨ、Ｏａｌｋ＿４若しくはＯ−ＣＯａｌｋ＿５基（ａ
   ｌｋ＿４及びａｌｋ＿５は１〜８個の炭素原子を含有す
   るアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を含有するアル
   アルキル基を表わす）か、２〜８個の炭素原子を含有す
   るアルケニル若しくはアルキニル基（適当ならばハロゲ
   ン原子で置換）か、▲数式、化学式、表等があります▼
   基か、−ＣＯＣＨ＿２ＯＣＯａｌｋ＿６基（ａｌｋ＿６
   は１〜８個の炭素原子を含有する置換されていてもよい
   アルキル基又は７〜１５個の炭素原子を含有するアルア
   ルキル基を表わす）か、ＣＯ−ＣＯ＿２Ｈ基か、 ＣＯ−ＣＯ＿２−ａｌｋ＿７基（ａｌｋ＿７は１〜８個
   の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）か、▲数式
   、化学式、表等があります▼基か、▲数式、化学式、表
   等があります▼基（ａｌｋ＿８は１〜８個の炭素原子を
   含有するアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を含有す
   るアルアルキル基を表わす）か、又は−Ｃ≡Ｎ基のいず
   れかを表わし、或るいは Ｒ＿３が前記のようなＯＨ、Ｏａｌｋ＿４又はＯＣＯａ
   ｌｋ＿５基を表わすときは、Ｒ＿４は式 −Ｂ−Ｏ−ＣＯ−Ａ′−Ｚ （ここで、Ｂは１〜８個の炭素原子を含有する飽和又は
   不飽和の線状又は分岐状の２価脂肪族基を表わし、Ａ′
   は１〜６個の炭素原子を含有し、場合により２価芳香族
   基で中断された又はそれを末端基とする飽和又は不飽和
   の線状又は分岐状の２価脂肪族基を表わすか、或るいは
   Ａ′は２価芳香族基を表わし、Ｚは−ＣＯＯＨ官能基の
   一つを表わし、この官能基は場合によりアルカリ金属若
   しくはアルカリ土金属塩、アンモニウム塩又はアミン塩
   の形で塩形成できる） の基を表わし、或るいは Ｒ＿３が式 −ＣＯ−Ａ′−Ｚ （ここで、Ａ′及びＺは前記の通りである）の基を表わ
   すときは、Ｒ＿４は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＿５、−ＣＨ＝ＣＨ−
   Ｒ＿５又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ＿５（Ｒ＿５は水
   素原子、ハロゲン原子、３〜１２個の炭素原子を含有す
   るトリアルキルシリル基、１〜６個の炭素原子を含有す
   る線状若しくは分岐状アルキル基、又はフェニル基のう
   ちから選ばれる基の一つ（前記のアルキル及びフェニル
   基は置換されていてよい）を表わし、或るいは Ｒ＿３とＲ＿４はそれらが結合している原子と一緒にな
   って式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｕは２価の−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿２−基（ｎ
   ２は１、２、３又は４の整数を表わす）又は２価の −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿３−基（ｎ３は１又
   は２の整数を表わす）を表わす） の基か又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成するか、或るいは Ｒ＿３とＲ＿４は一緒になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｚ＿１は水素原子又は１〜８個の炭素原子を
   含有するアルキル若しくはアシル基を表わし、Ｚ＿２は
   １〜８個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） の基を形成する〕 の環の残部を表わすことを特徴とする請求項１〜８のい
   ずれかに記載の薬剤。 １０）式（ I ）の化合物においてＸが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿２は前記と同じ意味を有し、Ｒ′＿３は
   ＯＨ又は−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿２−ＣＯＯＨ基（適当
   ならば塩形成されている）を表わし、 Ｒ′＿４は４個までの炭素原子を含有するアルキニル若
   しくはアルケニル基か、式 −ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿２
   −ＣＯＯＨ基又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２−ＣＯＯＨ基（適当ならば塩形成されてい
   る） を表わすことを特徴とする請求項９記載の薬剤。 １１）抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物が１７β−ヒ
   ドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
   １７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
   −３−オンであることを特徴とする請求項１０記載の薬
   剤。 １２）抗黄体様ホルモン活性を持つ化合物が（Ｚ）１１
   β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒ
   ドロキシ−１７α−（１−プロペニル）エストラ−４，
   ９−ジエン−３−オンであることを特徴とする請求項１
   ０記載の薬剤。 １３）プロゲステロン又は黄体ホルモン様物質による処
   理の後に請求項１〜１２のいずれかに記載の薬剤を投与
   することを包含する動物における排卵を刺激するための
   処置方法。 １４）プロゲステロン処理の後に抗黄体ホルモン様活性
   を持つ化合物の投与を行うことを特徴とする請求項１３
   記載の方法。 １５）３−オキソ−１７α−アリル−１７β−ヒドロキ
   シエストラ−４，９，１１−トリエンによる処理の後に
   抗黄体ホルモン様活性を持つ化合物の投与を行うことを
   特徴とする請求項１４記載の方法。 １６）プロゲステロン又は黄体ホルモン様物質による処
   理が発情期の同期化処理であることを特徴とする請求項
   １３〜１５のいずれかに記載の方法。 １７）飼育動物に適用されることを特徴とする請求項１
   ３〜１６のいずれかに記載の方法。 １８）牛、特に若牡牛に適用されることを特徴とする請
   求項１７記載の方法。 １９）請求項２記載の式（ I ）の化合物の少なくとも
   １種を活性成分として含む女性のある種の不妊症を治療
   するための薬剤。