JPH1067710A - プロゲステロンリセプター結合阻害活性を有する新規セスキテルペン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 プロゲステロンリセプター結合阻害活性を有
しているセスキテルペン誘導体、およびその化合物を含
有してなるプロゲステロンが関連する疾患の治療薬また
は予防薬、例えば、乳癌および卵巣癌に対する抗癌剤、
子宮筋腫、子宮内膜症、髄膜腫、および骨髄腫に対する
治療薬、堕胎薬、経口避妊薬、並びに、骨粗鬆症および
更年期障害に対する治療薬および予防薬の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）および式（II）で表される化合
物。 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ
基、またはフェニルチオ基を表し、Ｒ²は、アルコキシ
基またはアルカノイルオキシ基を表し、ａ、ｂ、ｃ、
ｄ、およびｅの添え字を付した……は二重結合または単
結合を表し、Ｒ³はＲ²と同じ意味を表し、そしてＲ⁴は
アルコキシ基を表す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野 本発明は、プロゲステロンリセプター結合阻害活性を有
する新規セスキテルペン誘導体またはその塩、およびそ
れらの医薬としての用途に関する。

【０００２】背景技術 乳ガンに対する外科的内分泌療法には、卵巣摘出術(189
6)、副腎摘出術(1953)や脳下垂体切除術(1953)等があ
り、これらは進行乳ガンの治療法として有用である。し
かし、これらの療法はエストロゲン分泌に関与する臓器
の摘出を伴うことから、エストロゲンだけでなくステロ
イドホルモン類の欠落による患者への悪影響が問題とな
っている。

【０００３】タモキシフェンに代表される非ステロイド
系抗エストロゲン剤は、副作用も低く、乳ガンに対して
著効を示すことから、７０年代以降広く臨床で用いられ
るようになり、それまで主流であった外科的内分泌療法
にとってかわった。

【０００４】さらに最近では、アロマターゼ阻害剤、Ｌ
Ｈ−ＲＨ（卵胞刺激ホルモン−放出ホルモン）アゴニス
ト、プロゲステロンリセプターアンタゴニストのような
新規な作用機序に基づいた薬剤も開発されてきている。

【０００５】現在開発中のミフェプリストン（Mifepris
tone；RU38486，FR2497807）、オナプリストン（onapri
stone ；ZK98299, DE3321826）等の抗プロゲステロン剤
は、いずれもステロイド骨格を有しており、ステロイド
特有の副作用が懸念されている。

【０００６】そこで、これらの副作用の問題を回避する
ため、非ステロイド骨格の抗プロゲステロン剤の開発が
切望されている。

【０００７】本発明者等の一部は、先に、ペニシリウム
(Penicillium) 属に属するカビの培養物からプロゲステ
ロンリセプターに対する結合阻害活性を有するエレモフ
ィラン骨格のＰＦ１０９２物質の単離に成功した（特開
平８−２５３４６７号公報、ＥＰ−Ａ−０７２２９４
０）。また、ＰＦ１０９２物質の各種誘導体が合成さ
れ、その誘導体のプロゲステロンリセプターに対する結
合阻害活性が確認された（ＰＣＴ／ＪＰ９７／００４５
１出願明細書、未公開）。

【０００８】

【発明の概要】本発明者らは、今般、新たなセスキテル
ペン誘導体の合成に成功し、この化合物がプロゲステロ
ンリセプター結合阻害活性を有していることを見出し
た。本発明はかかる知見に基づくものである。よって、
本発明は新規なプロゲステロンリセプター結合阻害活性
を有する化合物の提供をその目的としている。また、本
発明は、この新規化合物を有効成分とする医薬組成物、
とりわけプロゲステロンが関連する疾患の治療薬または
予防薬の提供をその目的としている。さらに、本発明
は、この新規化合物の合成に有用な合成中間体の提供を
その目的としている。そして、本発明の第一の態様によ
れば、本発明による新規なプロゲステロンリセプター結
合阻害活性を有する化合物は下記の式（Ｉ）で表される
化合物である。

【化４】 ［式中、Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅
のアルコキシ基、またはフェニルチオ基を表し、Ｒ
²は、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基またはＣ₂ 〜Ｃ₅ のア
ルカノイルオキシ基を表し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅ
の添え字を付した……は、ｂおよびｄが二重結合を表す
場合、ａ、ｃ、およびｅは単結合を表し、ｂおよびｄが
単結合を表す場合、ａは単結合または二重結合を表し、
ｃおよびｅは二重結合を表し、かつａが二重結合を表す
場合にはＲ¹およびＲ²はともに水素原子を表す。］ また、本発明の第二の態様によれば、本発明による新規
なプロゲステロンリセプター結合阻害活性を有する化合
物は下記の式（II）で表される化合物である。

【化５】 ［式中、Ｒ³は式（Ｉ）について定義したＲ²と同じ意味
を表し、Ｒ⁴はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表す。］ さらに、本発明による上記式（Ｉ）および式（II）の化
合物の合成に有用な合成中間体は下記の式（III）で表
される化合物である。

【化６】 ［式中、Ｒ⁵は式（Ｉ）について定義したＲ¹と同じ意味
を表し、Ｒ⁶は水酸基を表し、あるいはＲ⁵とＲ⁶は一緒
になって、オキソ（＝Ｏ）を表し、Ｒ⁷は式（Ｉ）につ
いて定義したＲ²と同じ意味を表し、Ａは、酸素原子を
表すか、または結合を表し、このＡが結合している二つ
の炭素原子間において二重結合を形成する。］

【０００９】

【発明の具体的説明】定義 本明細書においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子または沃素原子を意味するものとする。
また、本明細書において、基の一部としてのアルキル基
は直鎖または分岐鎖のいずれであってもよい。

【００１０】式（Ｉ）の化合物 式（Ｉ）において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの添え字
を付した……は、二重結合または単結合を表す。その結
果、式（Ｉ）は、ｂおよびｄが二重結合を表し、かつ
ａ、ｃ、およびｅが単結合を表す第一の化合物群、ｂお
よびｄが単結合を表し、ａが二重結合を表し、ｃおよび
ｅが二重結合を表す化合物群、およびｂおよびｄが単結
合を表し、ａが単結合を表し、ｃおよびｅが二重結合を
表す第三の化合物群を含む。但し、第二の化合物群にあ
っては、Ｒ¹およびＲ²はともに水素原子を表す。また、
前記の第一の化合群にあって、Ｒ¹は好ましくは水素原
子を表す。

【００１１】式（Ｉ）において、Ｒ¹が表すＣ₁ 〜Ｃ₅
のアルコキシ基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₃ のアルコキシ
基であり、より好ましくはメトキシ基である。

【００１２】また、Ｒ²が表すＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ
基は、好ましくはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルコキシ基であり、よ
り好ましくはメトキシ基である。

【００１３】さらに、Ｒ²が表すＣ₂ 〜Ｃ₅ のアルカノ
イルオキシ基は、好ましくはＣ₂ 〜Ｃ₃ のアルカノイル
オキシ基であり、より好ましくはアセチルオキシ基であ
る。

【００１４】本発明による式（Ｉ）の化合物は、いくつ
かの不斉炭素を有することから、その炭素に起因する種
々の異性体が存在する。本発明は、これら個々の異性体
およびその混合物をも含むものである。式（Ｉ）の化合
物の立体構造は原料化合物および製造法の選択に起因し
て定まる。式（Ｉ）の化合物の異性体の例としては下記
のものが挙げられる。

【化７】

【００１５】式（Ｉ）の化合物の好ましい具体例として
は、３β−アセトキシ−１−クロルエレモフィラ−１
（10）, ７（11）, ８（９）−トリエン−12, ８−オラ
イド、３β−アセトキシエレモフィラ−１（10）, ７
（11）, ８（９）−トリエン−12, ８−オライド、３β
−アセトキシエレモフィラ−１（２）, ７（11）, ９
（10）−トリエン−12，８β−オライド、エレモフィラ
−１（10）, ２（３）, ７（11），８（９）−テトラエ
ン−１２，８−オライド、３βーアセトキシー１ーチオ
フェニルエレモフィラー１（１０）、７（１１）、８
（９）ートリエンー１２、８オライド、および３βーア
セトキシー１ーエトキシエレモフィラー１（１０）、７
（１１）、８（９）ートリエンー１２、８オライドが挙
げられる。

【００１６】本発明による式（Ｉ）の化合物は、塩とし
て存在することができる。その塩としては、例えば薬学
的に許容可能な塩があげられる。それらの塩の具体例と
しては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、並びにアンモニア
および適当な無毒性アミンとの塩、例えばＣ₁〜Ｃ₆アル
キルアミン（例えばトリエチルアミン）塩、Ｃ₁〜Ｃ₆ア
ルカノールアミン（例えばジエタノールアミンまたはト
リエタノールアミン）塩、プロカイン塩、シクロヘキシ
ルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）塩、ベンジ
ルアミン（例えばＮ−メチルベンジルアミン、Ｎ−エチ
ルベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンまたはジベン
ジルアミン）塩および複素環アミン（例えばモルホリ
ン、Ｎ−エチルピリジン）塩、または、フッ化水素酸、
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩
のような無機酸塩、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シ
ュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プ
ロピオン酸、蟻酸、リンゴ酸のようなカルボン酸塩、ア
ルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸塩のような
アミノ酸塩、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸のような有機酸塩等があげられる。

【００１７】式（II）の化合物 式（II）において、Ｒ³は式（Ｉ）について定義したＲ²
と同じ意味を表し、その好ましい例についての同様であ
ってよい。また、式（II）において、Ｒ⁴が表すＣ₁ 〜
Ｃ₅ のアルコキシ基は、好ましくはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルコ
キシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。

【００１８】本発明による式（II）の化合物もまた、い
くつかの不斉炭素を有することから、その炭素に起因す
る種々の異性体が存在する。本発明は、これら個々の異
性体およびその混合物をも含むものである。式（II）の
化合物の立体構造は原料化合物および製造法の選択に起
因して定まる。式（II）の化合物の異性体の例としては
下記のものが挙げられる。

【化８】

【００１９】式（II）の化合物の好ましい具体例として
は３β−アセトキシ−８−オキソエレモフィラ−１
（２）, ７（11）, ９（10）−トリエン−12−オイック
アシドメチルエステルが挙げられる。

【００２０】式（II）の化合物もまた、式（Ｉ）の化合
物と同様に、塩として存在することができ、その好まし
い具体例も式（Ｉ）と同様であってよい。

【００２１】式（Ｉ）および式（II）の化合物の用途／
医薬組成物 上記式（Ｉ）および式（II）の化合物は、プロゲステロ
ンリセプター結合阻害活性を有する。従ってプロゲステ
ロンが関与する疾患の治療薬および予防薬として用いら
れる。プロゲステロンリセプターは、乳房、子宮、卵
巣、骨、中枢神経において発現していることが報告され
ている。従って、本発明による式（Ｉ）または式（II）
の化合物は、これら器官におけるプロゲステロン関連疾
患治療薬および予防薬、より具体的には、乳癌および卵
巣癌に対する抗癌剤、子宮筋腫、子宮内膜症、髄膜腫、
および骨髄腫に対する治療薬、堕胎薬、経口避妊薬、並
びに、骨粗鬆症および更年期障害に対する治療薬および
予防薬として有用である。とりわけ、本発明による化合
物は、ステロイド骨格を持たないことから、従来知られ
たステロイド骨格を有するプロゲステロンリセプター結
合阻害剤にみられたようなステロイド特有の副作用を有
さないと考えられる点で有利である。

【００２２】本発明による化合物を有効成分とする医薬
組成物は、経口および非経口（例えば、静注、筋注、皮
下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路
で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができ
る。

【００２３】従って、本発明による化合物を有効成分と
する医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とさ
れ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセ
ル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠
等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤等の種
々に調整することができる。これらの各種製剤は通常用
いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊
剤、表面活性剤、潤沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶
解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等
を用いて製造することができる。使用可能な無毒性の上
記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、澱
粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ア
ラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセ
リン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコー
ル、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硝酸ソーダ、リン酸
ナトリウム等があげられる。

【００２４】投与量は症状や年齢、性別等を考慮して個
々の場合に応じて適宜決定されるが、上記治療薬または
予防薬、とりわけ避妊薬、または乳癌もしくは卵巣癌の
治療薬として、静脈投与する場合、通常成人１日当たり
約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００
ｍｇ、であり、これを１日１回または数回に別けて投与
する。また、筋肉投与の場合、通常成人１日当たり約
０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍ
ｇ、であり、これを１日１回または数回に別けて投与す
る。経口投与の場合、通常成人１日当たり約０．５〜２
０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ、であり、こ
れを１日１回または数回に別けて投与する。

【００２５】式（Ｉ）および式（II）の化合物の製造な
らびにその製造中間体式（III）の化合物 式（Ｉ）および式（II）の化合物は、好ましくは下記の
ＰＲ Ｔｏｘｉｎ（下記スキームにおいてＲ⁷がアセチ
ルオキシである場合）およびその誘導体を出発物質とし
て、式（III）で表される化合物を経て、製造すること
ができる。

【００２６】

【化９】

【００２７】先ず、出発原料であるＰＲ Ｔｏｘｉｎは
公知であり、例えば R. D. Wei, P.E. Still, E. B. Sm
alley, H. K. Schnoes and F. M. Strong, Appl. Micro
biol. 25, 111 (1973) 、および R. D. Wei, H. K. Sc
hnoes, P. A. Hart and F.M. Strong, Tetrahedron, 3
1, 109 (1975)に記載されている。

【００２８】また、Ｒ⁷がアルコキシ基である式（III）
の化合物は、Ｒ⁷がアセチルオキシであるＰＲ Ｔｏｘ
ｉｎを脱アセチル化し、その後アシル化することで得る
ことができる。より具体的には、脱アセチル化は、溶媒
（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中で、強アルカリ
（例えば、５〜２０％の水酸化カリウムまたは水酸化ナ
トリウムなど）水溶液を過剰に加え、室温または４０〜
８０℃の温度に加熱しながら、５〜２０時間反応させる
ことによって実施することができる。それに続くアシル
化は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ピリジンなど）
中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンなど）の
存在下、過剰量の対応する酸無水物または酸ハロゲン化
物を加え、室温または４０〜８０℃の温度に加熱しなが
ら、５〜２０時間反応させることによって実施すること
ができる。

【００２９】さらに、本発明による式（Ｉ）または式
（II）の化合物は下記のスキーム１に記載の方法によっ
て製造することができる。

【００３０】

【化１０】

【００３１】先ず、工程（ｉ）において、式（IIIａ）
の化合物のアルデヒド基をカルボン酸へ酸化した後、エ
ステル化し、式（IIIｂ）の化合物を得る。式（IIIａ）
の化合物の酸化は、亜塩素酸ナトリウムを酸化剤として
１．５〜５当量用いて、溶媒（例えば、ｔ−ブタノール
−水の混液または酢酸緩衝液）中で、塩素スカベンジャ
ー（例えば、スルファミン酸、レゾルシノールなど）の
２〜１０当量の存在下、室温で３０分〜６時間、好まし
くは３０分〜２時間、で実施することができる。さら
に、エステル化は、ジアゾＣ₁〜Ｃ₅アルカン１．５〜１
０当量と、溶媒（例えば、ヘキサン、メタノールなど）
中で、室温で３０分〜５時間反応させることにより行う
ことができる。

【００３２】次に、工程（ii）において、式（IIIｂ）
の化合物を還元し、式（II）に対応する化合物を得る。
この反応は、溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類）中で、室温で通常１
時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間、３〜１０
当量の沃素と、３〜１０当量のトリフェニルホスフィン
を用いてエポキシを還元することにより行われる。

【００３３】さらに、工程（iii）において、還元反応
を実施し、式（Ｉ）に対応する化合物を得る。反応は、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水
素化リチウムトリブトキシアルミニウム、ジボランおよ
びシアン化水素化ホウ素ナトリウム等から選択される還
元剤４〜２０当量を用いて、氷冷下または室温で、３０
分〜２４時間還元環化させることにより行われる。

【００３４】または、工程（ii）で得られた式（II）に
対応する化合物を、工程（iv）に付して、別の式（Ｉ）
に対応する化合物を得ることもできる。この反応は、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素
化リチウムトリブトキシアルミニウム、ジボランおよび
シアン化水素化ホウ素ナトリウム等から選択される還元
剤１．５〜１０当量を用いて、溶媒（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル
類）中で、必要に応じて触媒として塩化セリウム (III)
・７水和物を用い、室温で通常１時間〜２４時間、好ま
しくは１時間〜６時間、反応させることにより行われ
る。

【００３５】また、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
次ぎのスキーム２に記載の方法によって製造することが
できる。

【００３６】

【化１１】

【００３７】上記で得た、式（IIIｂ）の化合物を、工
程（ｖ）に付して、式（IIIｃ）（ここで、Ｒ^*1はハロ
ゲン原子を表す）の化合物を得ることができる。このハ
ロゲン化は、１０〜５０当量のハロゲン化物で、室温
下、通常２０分〜２４時間、好ましくは２０分〜６時
間、処理することによって得られる。ハロゲン化物とし
ては、例えばハロゲン化水素（例えば臭化水素、塩酸
等）、ハロゲン化リン（例えば五塩化リン、酸塩化リ
ン、三臭化リン等）、ハロゲン化チオニル（例えば塩化
チオニル、臭化チオニル等）、ホスフィンとハロゲン化
物（例えばトリフェニルホスフィンと四臭化炭素あるい
は四塩化炭素等）等が好ましい。用いられる溶媒として
は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素等が好ましい。

【００３８】次に、式（IIIｃ）の化合物を工程（vi）
に付して、式（Ｉ）に対応する化合物を得ることができ
る。この脱水反応は、塩化チオニル、五酸化リン、五塩
化リンおよび塩化ベンゾイル等の脱水剤１．２〜５当量
を用いて、溶媒（例えばピリジン、クロロホルムなど）
中で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピ
リジンなどの塩基性触媒の存在下、室温で、通常１時間
〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間、反応させるこ
とにより行われる。

【００３９】さらに、得られた化合物を、工程（vii）
において、還元環化し、さらにはフェニルチオ化または
アルコキシ化に付して、式（Ｉ）に対応する化合物を得
ることができる。まず、還元環化は、３〜１０当量の沃
素と３〜１０当量のトリフェニルホスフィン等の還元剤
を用いて室温で通常１時間〜２４時間、または９０℃〜
１２０℃で１０分〜３０分反応させることにより、一つ
または二つのエポキシがヨードヒドリンとなり、さらに
脱水してまたは還元環化させることにより行われる。ま
た、９０℃〜１２０℃で通常１時間〜６時間、好ましく
は１時間〜３時間反応させることにより一方のエポキシ
が脱炭酸を伴って還元させることができる。また、フェ
ニルチオ化またはアルコキシ化は、１〜２当量のチオフ
ェノールまたは過剰量のＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルキルアルコー
ルと、溶媒（例えば、水、エタノールなど）中、１．２
〜２当量の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在
下、 ２５〜１２０℃で、１時間〜５時間反応させるこ
とにより行われる。

【００４０】本発明の別の態様によれば、上記の式（II
I）で表される化合物が、式（Ｉ）または式（II）で表
される化合物の好ましい合成中間体として提供される。

【００４１】式（III）において、Ｒ⁵およびＲ⁷は式
（Ｉ）について定義したＲ¹と同じ意味を表し、好まし
い例についての同様のものが挙げられる。

【００４２】なお、この式（III）に包含される化合物
の一部は、式（II）に包含される。すなわち、式（II）
の一部の化合物は式（Ｉ）の化合物の合成中間体として
の用途も有するものであることを意味する。

【００４３】式（III）で表される化合物の具体例とし
ては、３β−アセトキシ−１β（２β）, ７β（11β）
−ジエポキシ−８−オキソエレモフィル−９（10）−エ
ン−12−オイック アシド、３β−アセトキシ−１β
（２β）, ７β（11β）−ジエポキシ−８−オキソエレ
モフィル−９（10）−エン−12−オイックアシド メチ
ルエステル、３β−アセトキシ−１α−クロル−７β
（11β）−エポキシ−２β−ヒドロキシ−８−オキソエ
レモフィル−９（10）−エン−1２−オイックアシド
メチルエステル、および３β−アセトキシ−８−オキソ
エレモフィラ−１（２）, ７（11）, ９（10）−トリエ
ン−12−オイックアシド メチルエステルが挙げられ
る。

【００４４】

【実施例】本発明を以下の実施例によってさらに説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００４５】例１３β−アセトキシ−１β（２β）, ７β（11β）−ジエ
ポキシ−８−オキソエレモフィル−９（10）−エン−12
−オイック アシド PR toxin（1.7 ｇ, 5.31 mM)を含むt-ブタノール (100
ml) 溶液中に、それぞれ水 (10 ml)に溶かした亜塩素酸
ナトリウム (576.5 ml, 6.37 mM)およびスルファミン酸
(618.6 mg, 6.37 mM)を加え、室温で１時間撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和
食塩水、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで
脱水後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤；クロロホルム／
メタノール＝２／１）で精製して、標記化合物（1.48
ｇ, 収率 83 ％）を得た。¹ H-NMR(CD₃OD) ：δ 1.10 (d,J=7.2Hz,3H), 1.42 (s,3
H), 1.64 (s,3H), 1.97(d,J=14.4Hz,1H),1.98 (m,1H),
2.18 (s,3H), 2.35 (d,J=14.6Hz,1H), 3.81 (d,J=3.6H
z,1H), 4.00 (dd,J=3.6,4.9Hz,1H), 5.20 (dd,J=4.9,5.
1,1H), 6.51(s,1H) MS(SI) ： m/z＝ 337 (MH⁺ )

【００４６】例２３β−アセトキシ−１β（２β）, ７β（11β）−ジエ
ポキシ−８−オキソエレモフィル−９（10）−エン−12
−オイックアシド メチルエステル 例１の化合物 (100 mg, 0.298 mM) を含むメタノール溶
液（５ml）に、トリメチルシリルジアゾメタン 10 ％ n
−ヘキサン溶液試薬を、反応液が黄色を呈するまで、室
温で徐々に滴下した。さらに酢酸を１滴加えた後、減圧
下溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄
して、標記化合物 (95 mg,収率 91 ％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.01 (d,J=6.9Hz,3H), 1.39 (s,3
H), 1.59 (s,3H), 2.15(s,3H), 3.63 (d,J=3.8Hz,1H),
3.85 (s,3H), 3.93 (dd,J=3.8,4.9Hz,1H), 5.13(dd,J=
3.9,4.9Hz,1H), 6.39 (s,1H) MS(EI) ： m/z＝ 350 (M ⁺ )

【００４７】例３ａ３β−アセトキシ−１β（２β）, ７β（11β）−ジエ
ポキシ−８β−ヒドロキシエレモフィル−９（10）−エ
ン−12−オイックアシド メチルエステル 例２の化合物 (67 mg, 0.2 mM ) を含むメタノール溶液
(５ml) に、塩化セリウム (III)・７水和物 (74.5 mg,
0.2 mM)と過剰量の水素化ホウ素ナトリウムとを加え、
室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロルメ
タンで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤；クロロホルム／酢
酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（21.2 mg,
収率 31.5 ％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 0.95 (s,3H), 1.22 (s,3H), 1.44
(d,J=13.7Hz,1H), 1.61(s,3H), 1.68 (m,1H), 1.89 (d,
J=13.0Hz,1H), 2.13 (s,3H), 3.56 (d,J=3.8Hz,1H), 3.
74 (dd,J=3.8,5.4Hz,1H), 3.81 (dd,J=1.1,4.6Hz,1H),
5.10 (dd,J=5.3,5.3Hz,1H), 6.05 (d,J=5.0Hz,1H) MS(SI) ： m/z＝ 353 (MH⁺ )

【００４８】例３ｂ３β−アセトキシ−１β（２β）, ７β（11β）−ジエ
ポキシエレモフィル−９（10）−エン−12, ８β−オラ
イド 例３ａにおいて、例３ａの化合物と共に標記化合物 (5.
2 mg, 収率 8.5％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.01 (d,J=7.0Hz,3H), 1.28 (s,3
H), 1.50 (s,3H), 1.73 (m,1H), 1.83 (d,J=15.6Hz,1
H), 1.99 (d,J=15.2Hz,1H), 2.14 (s,3H), 3.58 (d,J=
1.5Hz,1H),3.75 (dd,J=3.5,5.1 Hz,1H), 5.00 (d,J=1.6
Hz,1H), 5.14 (dd,J=5.1,5.5Hz,1H), 6.09 (d,J=1.5Hz,
1H) MS(SI) ： m/z＝ 321 (MH⁺ )

【００４９】例４３β−アセトキシ−７β（11β）−エポキシエレモフィ
ラ−１（２）, ９（10）−ジエン−12, ８β−オライド 例３ｂの化合物 (2.0 mg, 6.25μM)をジクロルメタン
(0.5 ml) に溶かし、トリフェニルフォスフィン ( 1.6
mg ,7.63 μM)およびヨウ素 (4.0 mg, 15.8μM)を加
え、室温で１時間撹拌した。反応液に５％チオ硫酸ナト
リウム水溶液（３ml）を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を分取用ＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）で精
製して、標記化合物 (0.7 mg, 収率 37 ％) を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.07 (d,J=7.2Hz,3H), 1.24 (s,3
H), 1.50(s,3H), 1.84 (d,J=15.2Hz,1H),1.94 (m,1H),
2.07 (s,3H),2.08 (d,J=15.2Hz,1H),5.07 (brs,1H), 5.
24 (dd,J=5.3,5.3Hz,1H), 5.74 (d,J=1.9Hz,1H), 6.02
(dd,J=5.7,9.5Hz,1H), 6.22 (d,J=9.9 Hz,1H)

【００５０】例５３β−アセトキシ−１α−クロル−７β（11β）−エポ
キシ−２β−ヒドロキシ−８−オキソエレモフィル−９
（10）−エン−1２−オイックアシド メチルエステル 例１の化合物 (1.0 g, 2.97 mM)に、氷冷下、10％塩酸
・メタノール試薬 (80ml) を加え、室温で２時間撹拌し
た。氷冷下反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出溶剤；クロロホルム／メタノール＝10
／１）で精製して、標記化合物（882 mg, 収率 77 ％）
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.08 (d,J=7.2Hz,3H), 1.44 (s,3
H), 1.67 (s,3H), 1.86 (m,1H), 2.05 (d,J=14.6Hz,1
H), 2.16 (d,J=14.6Hz,1H), 2.19 (s,3H), 3.79(m,1H),
3.84 (s,3H), 4.97 (dd,J=2.1,11.0Hz,1H), 5.52 (dd,
J=3.1,3.3Hz,1H), 6.68 (d,J=2.1Hz,1H) MS (FD)： m/z＝386 ( M ⁺ )

【００５１】例６３β−アセトキシ−１−クロル−11β−ヒドロキシ−８
−オキソエレモフィラ−１（２）, ６（７）, ９（10）
−トリエン−12−オイックアシド メチルエステル 例１の化合物 (4.2 mg, 0.01 mM)を氷冷下10％塩酸−メ
タノール試薬（１ml）に溶解し、25℃に昇温して４時間
30分撹拌した。反応液中のメタノールを減圧下で留去し
た後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取用ＴＬＣ（展開
溶媒；クロロホルム／メタノール＝10／1)で精製して、
標記化合物 (1.6 mg, 収率 35 ％) および例５の化合物
（1.8 mg, 収率37％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ 1.24 (d,J=7.2Hz,3H), 1.42(s,1H),
1.62 (s,3H),2.15 (s,3H), 2.23 (m,1H), 3.74 (s,3
H), 5.50 (dd,J= 5.1,5.4Hz,1H), 6.37 (d,J= 5.6Hz,1
H), 6.66 (s,1H), 7.10 (s,1H) MS (FD)： m/z＝368 ( M ⁺ )

【００５２】例７ａ３β−アセトキシ−１−クロルエレモフィラ−１（1
0）, ７（11）, ８（９）−トリエン−12, ８−オライ
ド 例５の化合物 (20 mg, 0.05 mM) を１, ２−ジクロロエ
タン (1.5 ml) に溶解し、ヨウ素 (64 mg ,0.25 mM) お
よびトリフェニルフォスフィン (65 mg, 0.25mM) を加
え、95℃で10分間撹拌した。反応液に５％チオ硫酸ナト
リウム水溶液 (25ml) を加え、クロロホルムで抽出し
た。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取用ＴＬ
Ｃ（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製
して、標記化合物 (2.2 mg, 収率13％ )を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.12 (d,J=7.2Hz,3H), 1.18 (s,3
H), 1.95 (d,J=1.8Hz,3H), 1.95 (m,1H), 2.10 (s,3H),
2.27 (d,J=15.1Hz,1H), 2.65 (d,J=19.5Hz,1H),2.86
(d,J=16.4Hz,1H), 2.95 (dd,J=5.9,20.3Hz,1H), 5.16
(m,1H), 6.51 (s,1H) MS (FAB) ： m/z＝ 323 (MH ⁺ )

【００５３】例７ｂ３β−アセトキシエレモフィラ−１（10）, ７（11）,
８（９）−トリエン−12 , ８−オライド 例７ａにおいて、例７ａの化合物と共に標記化合物 (1.
4 mg, 収率 9.5％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.11 (d,J=7.2Hz,3H), 1.17 (s,3
H), 1.93 (d,J=1.8Hz,3H), 1.93 (m,1H), 2.07 (s,3H),
2.22 (br-d,J=17.7Hz,1H), 2.42 (dd, J=5.0,20.3Hz,1
H), 2.61 (m,1H), 2.86 (d,J=15.6Hz,1H), 5.16 (m,1
H), 5.73 (m,1H), 5.99 (s,1H) MS (SI)： m/z＝ 289 (MH ⁺ )

【００５４】例７ｃ３β−アセトキシ−１−クロル−11β−ヒドロキシ−８
−オキソエレモフィラ−１（２）, ９（10）−ジエン−
12−オイックアシド メチルエステル 例７ａにおいて、例７ａおよび例７ｂの化合物と共に標
記化合物 (3.1 mg, 収率 16 ％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.06 (d,J=6.9Hz,3H), 1.31 (s,3
H), 1.50 (s,3H),2.02 〜2.11 (m,3H), 2.12 (s,3H),
2.82 (dd,J=6.2,12.6Hz,1H), 3.75 (s,3H), 5.40 (dd,J
=5.1,5.4Hz,1H), 6.40 (s,1H), 6.49 (d,J=5.6Hz,1H) MS (FAB) ： m/z＝ 371 (MH ⁺ )

【００５５】例８３β−アセトキシ−１−クロロ−11β−ヒドロキシエレ
モフィラ−１（２）, ９（10）−ジエン−12, ８β−オ
ライド 例７ｃの化合物 (22.5 mg, 0.06 mM) をメタノール (８
ml) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (2.0 mg, 0.05
mM)および触媒量の塩化セリウム（III)・７水和物を加
え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、６Ｎ塩
酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機相を無
水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣を分取用ＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム
／酢酸エチル＝５／２）で精製して、標記化合物 (9.9
mg, 収率 48.1 ％) を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.01 (d,J=7.2Hz,3H), 1.16 (s,3
H), 1.45 (s,3H), 1.71 (m,1H), 1.87 (m,1H), 2.08
(s,3H), 2.35 (brs,1H), 2.56(ddd,J=4.9,4.9,14.3Hz),
5.23 (dd,J=4.9,5.1Hz,1H), 5.33 (dd,J=4.9,5.1Hz,1
H), 6.23 (d,J=5.6Hz,1H), 6.41 (d,J=4.6,1H) MS (EI)： m/z＝ 340 (M ⁺ )

【００５６】例９３β−アセトキシ−１−クロロエレモフィラ−１
（２）, ９（10）, 11（13）−トリエン−12，８β−オ
ライド 例８の化合物 (5.2 mg, 0.0153 mM)をピリジン (１ml)
に溶解し、チオニルクロライドを触媒量加え、室温で３
時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣を分取用ＴＬＣ（展開溶媒；
クロロホルム／酢酸エチル＝５／２）で精製して、標記
化合物 (3.5 mg, 収率 71.1 ％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.02 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19
(s, 3H), 1.85-1.96 (m,3H), 2.09 (s, 3H), 4.96 (dd,
J= 4.1, 6.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J= 5.4, 5.4 Hz, 1
H), 5.70 (d, J= 1.5Hz, 1H), 6.25 (d, J= 5.6 Hz, 1
H), 6.28 (d, J= 1.8Hz, 1H), 6.43 (d, J= 4.3 Hz, 1
H) MS (EI)： m/z＝322 (M ⁺)

【００５７】例１０３β−アセトキシ−１−クロル−８, 11β−ジヒドロキ
シエレモフィラ−１（２）, ６（７）, ９（10）−トリ
エン−12−オイックアシド メチルエステル 例６の化合物 (５mg, 0.014 mM）をメタノール (0.5 m
l) に溶解し、0.01 mM塩化セリウム（III)・７水和物メ
タノール溶液（140 μl, 0.014 mM ）および1.0 mM水素
化ホウ素ナトリウムメタノール溶液 (７μl, 0.007 mM)
を加え、25℃で２時間撹拌した。反応液中のメタノール
を減圧下で留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出
した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取用Ｔ
ＬＣ（展開溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）
で精製して、標記化合物 (0.7 mg, 収率 14 ％）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.13 (d,J=7.3Hz,3H), 1.14 (s,3
H), 1.63 (s,3H), 2.09 (s,3H), 2.09 (m,1H), 3.75
(s,3H), 5.34 (dd, J=4.8, 4.8Hz,1H), 6.04 (d, J=1.2
Hz,1H), 6.09 (d,J=5.6Hz,1H), 6.35 (d,J=2.7 Hz,1H) MS (EI)： m/z＝ 370 (M ⁺ )

【００５８】例１１３β−アセトキシ−１−クロル−５−デメチル−５,
６, ７, ８, ９, 10−ヘキ サデヒドロ−11β−ヒドロキ
シ−６−メチルエレモフィル−１（２）−エン−12−オ
イックアシド メチルエステル 例１０の化合物 (9.5 mg, 0.026 mM）をトルエン（１m
l）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸 (１mg, 0.005 m
M) を加え、25℃で１時間30分撹拌した。反応液中のト
ルエンを減圧下で留去した後、水を加え、クロロホルム
で抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分
取用ＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝３
／１）で精製して、標記化合物 (3.6 mg, 収率 40 ％）
を得た。¹H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.11 (d,J=6.9Hz,3H), 1.
85 (s,3H), 2.16 (s,3H), 2.24 (s,3H), 3.46 (m,1H),
3.78 (s,3H), 5.75 (dd,J=1.9,6.7Hz,1H), 5.93 (dd,J=
1.7,1.7Hz,1H), 7.43 (d,J=8.3Hz,1H), 7.51 (d,J=8.6H
z,1H) MS (EI)： m/z＝ 352 (M ⁺ )

【００５９】例１２３β−アセトキシ−１α−クロル−２β, 11β−ジヒド
ロキシ−８−オキソエレモフィル−９（10）−エン−12
−オイックアシド メチルエステル 例５の化合物 (20 mg, 0.05 mM) を塩化メチレン (２m
l) に溶解し、ヨウ素 (40 mg, 0.15 mM) およびトリフ
ェニルフォスフィン (41 mg, 0.15 mM）を加え、25℃で
18時間撹拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶
液 (25 ml)を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で
溶媒を留去し、得られた残渣を分取用ＴＬＣ（展開溶
媒；クロロホルム／メタノール＝20／１）で精製して、
標記化合物 (5.6 mg, 収率27％) を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.06 (d,J=7.2Hz,3H), 1.37 (s,3
H), 1.49 (s,3H), 1.78 (m,1H), 2.08 (m,1H), 2.19
(s,3H), 2.78 (dd,J=5.6,13.6Hz,1H), 3.76 (s,3H),4.8
7 (dd,J=1.9,10.8Hz,1H), 5.49 (dd,J=3.1,3.3Hz,1H),
6.47 (d,J=1.9Hz,1H) MS (CI)：m/z ＝ 389 (MH ⁺)

【００６０】例１３３β−アセトキシ−１−クロル−８−オキソエレモフィ
ラ−１（２）, ７（11） , ９（10）−トリエン−12−オ
イックアシド メチルエステル 例１２の化合物（2.7 mg, 0.007 mM）をピリジン (１m
l) に溶解し、チオニルクロライド（１滴）を加え、25
℃で１時間撹拌した。反応液中の溶媒を減圧下で留去し
た後、水を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣を分取用ＴＬＣ（展開溶媒；
クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標記
化合物 (0.2 mg, 収率 8.2％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.11 (d,J=6.9Hz,3H), 1.22 (s,3
H), 2.04 (d,J=1.9Hz,3H), 2.11 (s,3H), 2.11 (m,1H),
2.30 (m,1H), 2.90 (d,J=14.2Hz,1H), 3.83 (s,3H),
5.42 (dd,J=4.4, 5.8Hz,1H), 6.50 (d,J=5.3Hz,1H), 6.
50 (s,1H) MS (FAB) ： m/z＝ 353 (MH ⁺ )

【００６１】例１４ａ３β−アセトキシ−８−オキソエレモフィラ−１
（２）, ７（11）, ９（10）−トリエン−12−オイック
アシド メチルエステル 例２の化合物 (20 mg, 0.06 mM) を塩化メチレン (２m
l) に溶解し、ヨウ素 (74 mg, 0.29 mM）およびトリフ
ェニルフォスフィン (71 mg, 0.27 mM）を加え、25℃で
２時間30分撹拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム
水溶液 (25ml) を加え、クロロホルムで抽出した。減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取用ＴＬＣ（展開
溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）で精製し
て、標記化合物（1.0 mg, 収率 5.4％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.11 (d,J=7.2Hz,3H), 1.20 (s,3
H), 2.04 (d,J=2.1Hz,3H), 2.04 (m,1H), 2.10 (s,3H),
2.26 (m,1H), 2.89 (d,J=14.1Hz,1H), 3.82 (s,3H),
5.38 (dd,J=4.9,5.1Hz,1H), 5.89 (s,1H), 6.27 (dd,J=
4.9,9.6Hz,1H), 6.36 (d,J=9.8Hz,1H) MS (EI)： m/z＝318(M ⁺ )

【００６２】例１４ｂ３β−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−８−オキソエレ
モフィラ−１（２）, ９（10）−ジエン−12−オイック
アシド メチルエステル 例１４ａにおいて、例１４ａの化合物と共に標記化合物
(1.2 mg, 収率 6.2％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.06 (d,J=7.2Hz,3H), 1.28 (s,3
H), 1.49 (s,3H), 1.98 (m,1H), 2.03 (m,1H), 2.10
(m,1H), 2.11 (s,3H), 2.80 (ss,J=4.9,13.3Hz,1H),3.7
4 (s,3H), 5.37 (dd,J=4.9,5.1Hz,1H), 5.80 (s,1H),
6.27 (dd,J=5.1,10.0Hz,1H), 6.34 (d,J=9.7Hz,1H) MS (FAB) ：m/z ＝ 337 (MH⁺ )

【００６３】例１５３β−アセトキシエレモフィラ−１（２）, ７（11）,
９（10）−トリエン−12，８β−オライド 例１４ａの化合物 (18 mg, 0.0566 mM) をメタノール
（１ml）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウムを過剰量加
えて氷冷下３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルにより抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで
脱水後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取用
ＴＬＣ（展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１）で精製して、標記化合物（2.8 mg, 収率 17 ％）を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 0.98 (s,3H), 1.07 (d,J=7.2Hz,3
H), 1.88 (s,3H), 2.06 (s,3H), 2.06 (m,1H), 2.26
(d,J=12.2Hz), 2.83 (d,J=12.6Hz), 5.27 (brs,1H),5.3
2 (dd,J=4.5,4.9Hz,1H), 5.74 (d,J=2.6Hz,1H), 5.89
(dd,J=4.9,9.5Hz,1H), 6.15 (d,J=9.2Hz,1H) MS (EI)： m/z＝288 (M⁺ )

【００６４】例１６エレモフィラ−１（10）, ２（３）, ７（11），８
（９）−テトラエン−１２，８−オライド 例１４ａ化合物（63 mg, 0.2 mM ）をメタノール（２m
l）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム (５ mg, 0.132
mM ）および触媒量の塩化セリウムを加えて室温で16時
間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにより抽出
した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で
溶媒を留去し、得られた残渣を分取用ＴＬＣ（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、
標記化合物 (８mg, 収率 12.7 ％）と例７ｂの化合物
（２mg, 収率３％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 0.70 (s,3H), 1.15 (d,J=7.2Hz,3
H), 1.94 (s,3H), 2.21 (d,J=16.8Hz,1H), 2.40 (m,1
H), 2.88 (d,J=16.8Hz,1H), 5.68 (m,1H), 6.11 (m,3H) MS (EI)： m/z＝ 228(M⁺ )

【００６５】例１７３β−アセトキシ−11−デメチル−１β（２β）−エポ
キシ−８−オキソエレモフィラ−７（11）, ９（10）−
ジエン−11−オール 例１の化合物（50 mg, 0.149 mM ）、トリフェニルホス
フィン (10mg, 0.038mM）およびヨウ化ナトリウム（10
mg, 0.067 mM ）をトルエン (10 ml)に懸濁し、1.5 時
間加熱還流した。反応液に水を加え、トルエンで抽出し
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣を分取用ＴＬＣ（展開溶媒；
クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）で精製して、標記
化合物（8.9 mg, 収率 20.5 ％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.01 (d,J=7.2Hz,3H), 1.11 (s,3
H), 1.76 (m,1H), 2.12 (s,3H), 2.14 (s,3H), 2.22
(d,J=14.4Hz,1H), 2.42 (d,J=14.4Hz,1H), 3.59 (d,J=
3.3Hz,1H), 3.87 (dd,J=3.6,5.0Hz,1H), 5.11 (dd,J=5.
0,5.0Hz,1H), 6.29 (s,1H) MS (EI)： m/z＝ 292(M⁺ )

【００６６】例１８ａ３β−アセトキシ−１α, ７α−ジクロロ−２β, 11β
−ジヒドロキシ−８, 12−ジオキソエレモフィル−９
（10）−エン PR toxin（100 mg, 0.31 mM)を 10 ％塩酸メタノール試
薬（５ml）に溶解し、25 ℃で 20 分間撹拌した。反応
液中のメタノールを減圧下で留去し、残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、得ら
れた残渣を分取用ＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム／酢
酸エチル＝２／１）で精製して、標記化合物 (19.4 mg,
収率 16 ％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.13 (d,J=7.0Hz,3H), 1.40 (s,6
H), 2.20 (s,3H), 2.51 (d,J=16.4Hz,1H), 2.65 (d,J=1
6.4Hz,1H), 2.80 (m,1H), 3.66 (dd,J=3.9,10.6Hz,1H),
5.01 (dd,J=1.6,10.6Hz,1H), 5.54 (dd,J=3.9,3.9Hz,1
H), 6.59 (d,J=1.2Hz,1H), 10.08 (s,1H) MS (FAB) ：m/z ＝ 393 (MH⁺ )

【００６７】例１８ｂ３β−アセトキシ−７α−クロロ−２β, 11β−ジヒド
ロキシ−８, 12−ジオキソ−１α−メトキシエレモフィ
ル−９（10）−エン 例１８ａにおいて、例１８ａの化合物と共に標記化合物
（10.4 mg,収率 8.6％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.10 (d,J=7.0Hz,3H), 1.37 (s,3
H), 1.40 (s,3H), 2.19 (s,3H), 2.49 (d,J=16.0Hz,1
H), 2.61 (d,J=16.4Hz,1H), 2.76 (m,1H), 3.49 (s,3
H), 3.58 (dd,J=3.9,9.8Hz,1H), 4.17 (dd,J=1.6,9.8H
z,1H), 5.49 (dd,J=3.9,3.9Hz,1H), 6.22 (d,J=1.2Hz,1
H), 10.09 (s,1H) MS (FAB) ：m/z ＝ 389 (MH⁺ )

【００６８】例１９ａ１−クロロ−３β, 11β−ジヒドロキシ−８−オキソエ
レモフィラ−１（２）,６（７）, ９（10）−トリエン
−12−オイックアシド メチルエステル 例１の化合物（300 mg, 0.91 mM)を10％塩酸メタノール
試薬（20 ml ）に溶解し、25℃で24時間30分撹拌した。
反応液中のメタノールを減圧下で留去し、残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶
剤；クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）および分取
用ＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝３／
１）で精製して、標記化合物（111 mg, 収率 38 ％）を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.34 (d,J=7.3Hz,3H), 1.44 (s,3
H), 1.63 (s,3H), 2.04 (m,1H), 3.74 (s,3H), 4.38 (b
r-dd,J=5.0,5.0Hz,1H), 6.42 (d,J=4.9Hz,1H, 6.62 (s,
1H), 7.12 (s,1H) MS (SI)：m/z ＝ 327 (MH⁺ )

【００６９】例１９ｂ１−クロロ−11β−ヒドロキシ−３β−メトキシ−８−
オキソエレモフィラ−１（２）, ６（７）, ９（10）−
トリエン−12−オイックアシド メチルエステル 例１９ａにおいて、例１９ａの化合物と共に標記化合物
（6.1 mg, 収率 2.0％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.18 (s,3H), 1.30 (d,J=6.7Hz,3
H), 1.63 (s,3H), 1.85 (m,1H), 3.45 (s,3H), 3.70 (d
d,J=2.6,9.5Hz,1H), 3.74 (s,3H), 6.48 (d,J=2.6Hz,1
H), 6.66 (s,1H), 7.13 (s,1H) MS (FD)：m/z ＝ 340 (M ⁺ )

【００７０】例２０３β−アセトキシ−１−クロロ−８−オキソエレモフィ
ラ−１（２）, ９（10） , 11（13）−トリエン−12−オ
イックアシド メチルエステル 例７ｃの化合物（14 mg, 0.04 mM) をピリジン（１ml）
に溶解し、チオニルクロライド（１滴）を加え、25℃で
３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽
出した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を分取用
ＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム／酢酸エチル＝５／
１）で精製して、標記化合物（1.3 mg, 収率 9.8％）お
よび例１３の化合物（1.3 mg, 収率 9.8％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) ：δ 1.04 (d,J=7.2Hz,3H), 1.37 (s,3
H), 2.03 (m,1H), 2.09 (m,1H), 2.12 (s,3H), 3.64 (d
d,J=5.4,13.4Hz,1H), 3.77 (s,3H), 5.41 (dd,J=5.1,5.
4Hz,1H), 5.72 (s,1H), 6.40 (d,J=0.8Hz,1H), 6.46
(d,J=5.6Hz,1H), 6.47 (s,1H) MS (FAB) ：m/z ＝ 353 (MH⁺ )

【００７１】例２１a３β−アセトキシ−１−フェニルチオエレモフィラ−１
（１０）、７（１１）、 ８（９）−トリエン−１２、８
オライド 水(0.5 ml)にチオフェノール(3.1 μl, 0.03 mM)および
炭酸ナトリウム(3.7 mg, 0.035 mM)を加えた溶液中
に、例７aの化合物(10.3 mg, 0.032 mM)のエタノール
(0.5 ml)溶液を加え、110 ℃で2時間攪拌した。反応液
に水を加え、クロロホルムで抽出し、得られた残さを分
取用TLC (展開溶媒 ; ヘキサン / アセトン= 2 / 1)で
精製して、標記化合物(0.5 mg, 収率 3.9 %)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.11 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.15 (s,
3H), 1.91 (m, 1H),1.95 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 1.97
(s, 3H), 2.27 (br-d, J= 16.7 Hz, 1H),2.32 (m, 1H),
2.50 (m, 1H), 2.89 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 5.05 (m,
1H),6.36 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H) MS (EI) m/z= 396 (M⁺)

【００７２】例 ２１b３β−アセトキシ−１−エトキシエレモフィラ−１（１
０）、７（１１）、８（９）−トリエン−１２、８オラ
イド 例２１aにおいて、例２１aの化合物と共に標記化合物
(0.4 mg, 収率 3.8 %)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ 1.11 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.15
(s, 3H), 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.91 (d, J=
1.7 Hz, 3H), 1.93 (m, 1H), 2.05 (s, 3H),2.18 (br
-d, J= 15.0 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.60 (m, 1H),
2.82 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.37 (dq, J= 6.7, 9.3
Hz, 1H), 4.63 (dq, J= 6.7, 9.3 Hz,1H) 5.12 (m, 1
H), 6.32 (m, 1H) MS (FAB) m/z= 333 (MH⁺)

【００７３】試験例 活性評価試験 本発明による化合物のプロゲステロン受容体結合阻害活
性については H. Kondo らの方法〔ジャーナル・オブ・
アンチバイオチックス(J. Antibiotics)、43巻、1533-1
542 頁、1990年〕に従い、次のように測定した。豚の子
宮細胞を５mM燐酸緩衝液中においてポリトロンホモジナ
イザーにて粉砕し、この溶液を遠心分離(100,000×ｇ,
30分間) 処理し、上清を分離してプロゲステロン受容体
を含む細胞質画液を調製した。この細胞質画分液(2-3mg
蛋白/ml)50μlと、リガンドとして［³H］- プロゲステ
ロン溶液(3.84 TBq/mM, 18.5 kBq/ml)40μlとの溶液
に、任意の濃度の被験薬溶液10 μl を添加し、試験管
内で４℃で60分間反応させた。反応液に0.5 ％活性炭溶
液100 μl を添加し、10分間靜置した後に、遠心分離
(2,000×ｇ、10分間) 処理した。得られた上清の放射活
性を液体シンチレーションカウンターによって測定し
た。

【００７４】また、上記条件下、被験薬無添加時での放
射活性と被験薬とに替えて、メドロキシプロゲステロン
アセテート（MPA) （10μg/ml）10 μl添加時の放射活
性を測定し、それぞれ細胞質画分に対する［³H］- プロ
ゲステロンの全結合量と、非特異的結合量とした。これ
ら測定値から以下の式にて阻害率を算出し、結合阻害活
性（IC₅₀）をもとめた。

【００７５】

【数１】

【００７６】例７ａ、７ｂ、１４ａ、１５、１６、２１
ａおよび２１ｂの化合物のプロゲステロンリセプター結
合阻害活性は以下の第１表に示されるとおりであった。

【００７７】製剤例 錠剤 例７ｂの化合物、乳糖、クロスリンクドポリビドン、お
よびヒドロキシプロピルメチルセルロースの均一な粉末
混合物を作り、これを常法により湿式造粒して、ステア
リン酸マグネシウム０．５ｍｇ／錠を添加した。得られ
た混合物を常法により打錠し、一錠あたり下記の量で各
成分を含む組成の錠剤を製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 303/48 Ｃ０７Ｄ 303/48 307/92 307/92 // Ｃ０７Ｄ 493/10 493/10 Ｚ (72)発明者 佐々木 徹 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の式（Ｉ）で表される化合物またはそ
   の塩。 【化１】 ［式中、 Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコ
   キシ基、またはフェニルチオ基を表し、 Ｒ²は、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基またはＣ₂ 〜Ｃ₅ の
   アルカノイルオキシ基を表し、 ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの添え字を付した……は、ｂ
   およびｄが二重結合を表す場合、ａ、ｃ、およびｅは単
   結合を表し、ｂおよびｄが単結合を表す場合、ａは単結
   合または二重結合を表し、ｃおよびｅは二重結合を表
   し、かつａが二重結合を表す場合にはＲ¹およびＲ²はと
   もに水素原子を表す。］
2. 【請求項２】ｂおよびｄが二重結合を表し、ａ、ｃ、お
   よびｅが単結合を表す、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】ｂおよびｄが単結合を表し、ａが二重結合
   を表し、ｃおよびｅが二重結合を表し、Ｒ¹およびＲ²が
   ともに水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】ｂおよびｄが単結合を表し、ａが単結合を
   表し、ｃおよびｅが二重結合を表す、請求項１に記載の
   化合物。
5. 【請求項５】下記の式（II）で表される化合物またはそ
   の塩。 【化２】 ［式中、 Ｒ³は式（Ｉ）について定義したＲ²と同じ意味を表し、 Ｒ⁴はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表す。］
6. 【請求項６】請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合
   物を有効成分として含んでなる、医薬粗成物。
7. 【請求項７】プロゲステロン関連疾患の治療薬または予
   防薬である、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】乳癌もしくは卵巣癌に対する抗癌剤、子宮
   筋腫、子宮内膜症、髄膜腫、もしくは骨髄腫に対する治
   療薬、堕胎薬、経口避妊薬、または骨粗鬆症および更年
   期障害に対する治療薬および予防薬である、請求項７に
   記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】プロゲステロン関連疾患の治療薬または予
   防薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項に記
   載の化合物の使用。
10. 【請求項１０】乳癌もしくは卵巣癌に対する抗癌剤、子
    宮筋腫、子宮内膜症、髄膜腫、もしくは骨髄腫に対する
    治療薬、堕胎薬、経口避妊薬、または骨粗鬆症および更
    年期障害に対する治療薬および予防薬の製造のための、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
11. 【請求項１１】下記の式（III）で表される化合物また
    はその塩。 【化３】 ［式中、 Ｒ⁵は式（Ｉ）について定義したＲ¹と同じ意味を表し、 Ｒ⁶は水酸基を表し、あるいはＲ⁵とＲ⁶は一緒になっ
    て、オキソ（＝Ｏ）を表し、 Ｒ⁷は式（Ｉ）について定義したＲ²と同じ意味を表し、 Ａは、酸素原子を表すか、または結合を表し、このＡが
    結合している二つの炭素原子間において二重結合を形成
    する。］