JPS60226893A - １１β―アリール―エストラジエン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はｌｆｔｆｌ：請求の範囲に記載されたｉ＃規１
１β−アリール−エストラジェン、その製法及び該化合
物を官有する抗黄体ホルモン作用及び抗鉱負コルチコイ
ド作用を有する医薬組成物に関する。

従来技術 １１β−アリール−ステロイドはすでに公知である。こ
うして、例えば１１β−アリール−１７α−プロピニル
−及び−エチニル−４，９（１０）−エストラジェンは
ミーロツパ４Ｉｉｆｆ−出顧第８２４０００２５．１号
明細書（公開番号第００５７１１５号）中に、そして米
国籍肝第４５８６０８５号明細誉には抗黄体ホルモン及
び抗糖質コルチコイド特性を有する化合物とし℃記載さ
れている。

作用 一般式Ｉの新規化合物は抗黄体ホルモン作用及び抗鉱質
コルチコイド作用を有することが判明した。１個の物質
におい℃抗黄体ホルモン作用及び抗鉱質コルチコイド作
用の同時の出現は従来記載されていない。該新規化合物
における両方の効果が経口投与におい℃も従来技術の化
合動圧比較可能な作用強度で出現し、この際本発明によ
る化合物のいくつかにおいては抗黄体ホルモン作用が、
他のものにおいては抗鉱質コルチコイド作用がまさると
いうことは意外でめった。こうして、一般式Ｉの新規化
合物は原則的に受胎調節のためにも、アルドステロン過
剰症が関与する病状の治療にも好適である。

従来技術の化合物において６られる抗抛負コルチコイド
作用は本発明による化合物においてもはや現われない。

抗黄体ホルモン作用の％機付けのためには腹胎作用を測
定した。

この実験は約２００１の体重の雌ラッテで実施する。交
尾の後、妊娠開始を膣かき取り中の精子の存在により確
かめる。精子検出のその日が妊娠嵩１日である（　＝　
ａ　１　ｐ−ｃ、）。

それぞれ試験すべき物質もしくは溶剤での動物の処理は
ｄ　５　ｐ、ｃ、からｄ　７　ｐ、ｃ、までの胞胚の卵
着床の後行なわれた。ｄ　９　ｐ、ｃ、にこれらの動物
を殺し、子宮を着床及び吸収位に関して調べた。すべて
の子宮に崗して写真を作った。

着床のないものを流産として評価した。

試験物質を安息香酸ベンジル−ヒマシ油混合物（比１＋
９）中に溶かした。１回投与童めたり賦形剤容意は０．
２ａでめった。この処理は皮下に行なわれた。

不発明による化合物の翫位住を、１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
３−ヒドロキシノロ７″−１（Ｚ）−エニル）　−４、
９（１０）−エストラジェン−６−オン（Ａ）　、ヨー
ロッパ特許出願第８２４０００２５．１号明細書中に記
載されている１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
−１７β−ヒドロキシ−１７α−（フロビン−１−イル
）　−４、９（１０）−エストラジェン−３−オン（Ｂ
）、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β
−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロノー１（
ｚ）−エエル）−１６β−メチル−４、９（１０）−エ
ストラジェン−６−オン（Ｃ）、１７β−ヒドロキシ−
１７α−（３−ヒドロキシプロア’−１（Ｚ）−エニル
ー１１β−（４−メチルアミノフェニル）−４、９（１
０）−エストラジェン−６−オン（Ｄ）及び１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−１７ａβ−ヒドロキシ
−１７ａα−（６−ヒドロキシプロノー１（ｚ）−エニ
ル）−Ｄ−ホモ−４，９，１６−エスドラトリエンー３
−オン（ｆｉりの生物学的特性の比軟により示す二 第　１　次 妊娠ラットにおけるＵｒｉｔＭｉテスト第１表から本発
明による化合物Ａ、Ｃ，Ｄ及びＥのみが投与量１．０り
で完全に流産に作用していることがわかる。

糖質コルチコイドもしくは抗ｅａ＊コルチコイド作用を
特徴付けるためにはマクス−リンパ腫細胞（Ｍａｕｓ−
Ｌｙｍｐｈｏｍｇｅｌｌｅｎ　）中のＤＮＳ−合成に対
する不発明による物質の影曽を側廼した。

この原理はＴ−リンパ球の拗實コルチコイドー恩受性を
ＳＷとしている；この感受性はそれから酵導されたリン
パ禮−株（Ｌｙｍｐｈｏｍ−８ｔａｍｍ　）８４９．１
におい℃保持され℃お９３Ｈ−チミジンの組木込みによ
り答易九定菫的に測定される。培養にコルチゾールを添
加した後、細胞は投与量に依存性のＤＮＳ−合成抑制を
示しく第１図参照）、との餘コルチゾール約１０−６Ｍ
で５０％抑制作用が達せられる。試験物質の可能性の共
＠）　（ａｇｏｎｉｓｔｉａｃｈｅ　）及び拮抗作用が
挽われるように、該細胞を同時にコルチゾール１０−６
Ｍ及び好適な童の試験物質で処理した（コルチゾール及
び試験物質はエタノール中ＶＣ溶かす。

配合物でのエタノール中の破終濃度は１％である。比較
試料とじ又はエタノールだけを添加する）。

公知の抗糖質コルチコイドＢはコルチゾール抑制作用に
対し投与量に依存性の相殺を示す（当モル濃度はコルチ
ゾール１０−６　Ｍの作用を中和する状態である（第２
図参照））。不発ＩＪＡ［よる化合物ムはこれに対し側
足可能な抗棚質コルチコイド作用を示さない（第２図参
照）。化合物Ｂは培養に添加物とし℃単醜で加える場合
、共１１１（：ｆｆルチコイド類似）作用を示さない（
第１図参照）化合物ムは僅かな固有作用を有しているが
、それもわずかコルチゾールの作用の１％にすぎない（
第２図参照）。

本発明による化合物の抗鉱質コルチコイド作用の評価の
ため忙は仇アルドステロンテストを行なう。該試験にお
い℃剛臂刷除した、フルオコルトロン及ヒフルオコルト
ロンカソロネートで補充された、断食ウィスター（ＷＸ
θｔａｒ　）ラッテを動物１匹めたり試験物質１．０−
２．０−４．０〜で処理する。＃試験物質はＮａＣＬ　
／　ミルジ（Ｍ７ｒｊ　）　５３中の結晶Ｓ濁液として
経口適用される。適用の１時間後、該動物に、１時間あ
たり動物−匹毎にフルドステロン０．１５μ９の添加で
生理食塩水の連続的静脈内注入を保持する。３時間目か
ら１０時間目まで１時間ごとのＮａ−及びに−總排出を
調定し、Ｎａ／に一商返びにｆｉｌｏｇ　Ｎａ　（１０
［７）／　Ｋを調べる。

本発明による化合物の仇鉱貴コルチコイド作用はスピロ
ノラクトンのそれと同程腿であることを示した。

従来技術の化合物と比軟すると本発明による化合物はよ
り強い抗黄体ホルモン作用と、抗糖質コルチコイド作用
ではなくて仇鉱質コルチコイド作用を有する。

抗黄体ホルモンとして本発明による化合物は妊娠の中絶
もしくは月経の発現のために好適である。この絵現われ
る抗鉱質コルチコイド作用は害にならず、存在する過ア
ルドステロン症におい又は望ましいので必る。

アルドステロン症の一定の形、高血圧症、浮腫及びその
他アルドステロンが原因である障害の処置は一般式１の
化合物の主な適用範囲である本発明は一般式Ｉの化合物
を含有する医薬組成物にも関する。

薬理学的に作用を有する本発明による一般式夏の化合物
はガージン製剤の公知法により経口投与又は非経口投与
のための医薬組成物にすることができる。

本発明による化合物の投与量は１人らたり１日につ゛き
１０〜１０００ダでめる。

新規１１β−アリール−エストラジェンはステロイド骨
格の１７α位に２−もしくはＥ−配位の二重結合を有す
る３−ヒドロキシ−もしくはアシロキシゾログー１−エ
ニル１４１６を有する。

アシルとは炭素原子数１〜８のカルボン酸基である。有
利にはアルカノイル基、例えばアセチル基、プロピオニ
ル基、ゾチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基及
びヘキサノイル基が有利である。

一般式Ｉの化合物中ステロイド骨格の１１β−位のアリ
ール基はＲｏによりパラ位に置換さす場曾、ＲＩ及びＲ
Ｉは炭素原子ｌｌＬｉ〜４のアルキル基を表わし、この
線メチル基及びエチル１砿を表わし、咳根はＮ−及びＣ
−原子の他に更に付７ＩＩＯ的Ｋｉ伽の〇−叉はＳ−原
子を有していてもよい；例えばピロリジノ櫃、ピペリジ
ノ撤、ピペラジノ澁、モルホリノ壌、オキサゾリンノ壌
及びチアゾリゾノ壌並びにチアジアゾリゾＮ−オキシド
、例えばジメチルアミノ−に−オキシド、ピロリシノー
Ｎ−オキシド、ピペリジノ−Ｎ−オキシド、ビペ２シノ
ーＮ−オキシド等Ｎ−オキシド及び酸付加塩でめっても
よい。

ロール壌、例えば２，５−ジメチルビロールであっても
よい。

ＲＩＫとって有利な基はジメチルアミノ基及びホルミル
アミノ基である。

一般式ｌ中Ｒ４及びＲ６により表わされた置換基は炭素
原子数１〜４のアルキル基、有利にメチル基又はエチル
基であり、ＲＩＳ及びＲ’Ｆはアルキリデン基、有利に
エチリデン基を表わす。

一般式Ｉのｗｉ′ｒ規化合物化合物請求の範囲に記載さ
れた方法により製造される。

第１の工程では１７α−（３−鍍素化−１−ノロビ＝ル
ンー化合物の三重結合（１）’ｔ−２−又はＥ−配位二
重結合Ｃｍ）に水系添加もしくは還元する・ 品 ２−配位二点結付を有する化合物はアセチレン系三重結
合′Ｉｋ脱活性ｊｌ金Ｊ！Ｉｉ触媒を用い工水素龜加す
ることにより生じる（フリート（Ｊ　、　Ｆｒ１ｅｄ）
、エドワーズ（Ｊ、Ａ、　ｌｄｗａｒｄｅ　）　ニオ−
ガニツク・リアクションズ・イン・ステロイド・ケゼス
トリ−（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｏｔｉｏｎｓ　ｉｎ　
ＥｌｔｅｒｏｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、Ｖａｎ　
Ｎｏ５ｔｒａｎａ　Ｒｅ１ｎ　ｈｏｌｄＣｏｍｐａｎｙ
　１９７２年、１４１５４頁及びハウス（Ｈ，Ｏ，Ｈｏ
ｕｓｅ　）　：モダン・シンテテイツク・レアクション
ズ（Ｍｏｄｅｒｎ　８ｙｎｔｈｅｔｉｏ　Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎａ）、１９７２年、第１９頁）。脱活性貴金属Ｊｇ
ｊＡ線としては例えばアミンの存在下での硫−パリタム
１１０％パラジウム又は酢酸鉛（Ｉｆ）の添加下の炭酸
カルシウム上５％パラジウムを挙げるととができる。氷
菓添加は当−の水素が吸収された後中断する。Ｅ−配位
の二重結合を有する化合物はアセチレン系三重結合を自
体公知法で還元することにより得られる。文献中にはア
ルキンのトランスオレフィンへの一連の誕洪法が記載さ
れている。例えば、液状アンモニア中でのナトリウムで
の還元（Ｊ、ムｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、　第（５３
巻（１９４１年）第２１６貞）、液状アンモニア中での
ナトリウムアミドでの還元（、ｒ、　Ｃｈｅｗ。

８０ａ、第１９５５巻、第３５５８頁〕、低分子アミン
中でのリチウムでの還元（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

８０Ｃ１第７７巻（１９５５年）第３３７８貞）、硼化
氷菓での還元（Ｊ、ムｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏｏ、　第
９３巻（１９７１年〕編３３９５頁、第９４巻（１９７
１年）第６５６ｏ頁）、ゾイソプチルーアルミニクムハ
イＰライド及びメチルリチウムでの還元（Ｊ、ムｍ、　
Ｃｈｅｗ、　Ｂｏａ、　第５９頁、１９６７年、第５０
８５頁〕及び４１にリチウムアルミニウムハイドライド
／アルコレートでの還元（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏａ、第８９巻１９６７年、第４２４５頁）。

もう１つの可能性は弱酸性媒体、中水又はジメチルホル
ムアミドの存在下に硫酸クロム（１）での三重結合の還
元（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、第８６巻、１
９６４年、第４６５８頁）並びに遷＄金＾化合物の酸化
段階の賀換下での作用による一般的な還元である。

４　、９　（１０）−ジエン−３−オン−システムの形
成下の水脱離、及び同時のケタール脱離及び場合により
２２位に存在するヒドロキシ保護基Ｒの除去のためには
引き続き一般式■の１７α−オキシプロペニル−１７β
−ヒドロキシ−化合物を酸、ピリジニウム塩又は酸性イ
オン交洪体で処理する。

一般式■もしくは■中でＲにより％黴づけられたヒドロ
キシ保護基は酸性媒体中又は水添分解により容易に脱離
可能な基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、テ
トラヒドロピラニル又はベンジル基である。

酸性処理は、３−ケタール基及び５α−ヒドロキシ基及
び場合九より〇−保護した１７α−（３−ヒドロキシゾ
ロベニル）−基を有する一般式■の化合物を水と混合可
能な解削、例えば水性メタノール、エタノール又はアセ
トン中に浴かし、該溶液に触媒量の鉱酸又はスルホン酸
、例えば塩酸、ｆｉｔｔＲ１燐酸、過塩木酸又はｐ−ド
ルオールスルホン酸又は有機酸、例えば酢酸を水が脱離
し、＃Ｎ、ｗ！Ｉ！基が除去されるまで作用させるとい
う公知法により行なう。０℃〜１００℃の温度で経過す
る反応はビリゾニウム塩、例えばビリジニクムトシレー
ト又は酸性イオン又換体な用いると特に高い収率で行な
われる。反応の経過は分析法、例えば取り出した試料の
薄層クロマトグラフィーにより行なわれる。

２２−ヒドロキシ基のアシル化は自体公知法、例えば意
温でのピリジン中酸無水物との反応圧より行なわれる。

一般式Ｈの出発物質の纏造は次の反応式により詳細に説
明する： ヨーロッパ特許出願第８２４０００２５．１号（公開番
号第００５７１１５号）明細書によるオキシラン（１）
をプロパルイルアルコールの金属化誘導体、例えば１−
リチウム−３−テトラヒドロビラン−２−イルオキシ−
プロピン−１と共に反応させｃ１７α−〔３−酸素化−
１−フロピニル）−１７β−ヒドロキシ−化合物（２）
とする。（１）への１１β−アリール基の導入はＣｕ　
（１）−触媒のグリニヤール反応により相応するアリー
ルマグネシウムハログニトト行なうか（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９７９年、第２０５１頁
）、又はＲ，Ｃｕ（ＯＮ）１１１．　／イブの混合オル
ガノキューゾレイトと反応させることＫより行なう（Ｊ
、ムｍ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　第１Ｑ　３巻、１９
８１年、第７６７２頁）。史にヨーロッパ特ｌｆｆ−第
５７１１５号明細書によりケトン（３）と遊離プロパル
イルアルコールとを塩基、例えばカリクムメチレート、
カリウム−ｔｅｒｔ−ブチレート又はブチルリチウム（
ＢｕＩ＋ｉ　）の存在下に反応させて、（Ｈ））−す為
− 実施例 次に、一般式■の出発物質の製造を詳細に説明する： １１Ｌ）　無水テトラヒドロフラン７６　Ｑｔｎｌ中の
３−テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ−１−ノロ
ビン５５．７　、Ｓ＋の溶液にヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの１５％浴液２０８−を冷水下に滴加する。添
加後、＋５〜＋１０℃でさらに１５分間攪拌し、引き続
き無水ＴＨＦ　４７　Ｑ　ＩＩＪ中の５．５−Ｃ２，２
−ジメチル−ノロパン−１，６−ジオキシ）−５α、１
０α−オキシド−９（１１）−ニストレン−１７−オン
２５．７９１に滴加する。その後２０分間２５℃で攪拌
し、さらに反応溶液を氷水約５１中に注ぎ、酢酸エステ
ルで抽出する。酢酸エステル抽出物を硫酸ナトリウム／
活性災上で乾燥させ、ＪＥ？！中で鍛縮する。酸化アル
ミニウムを介し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エステル
を用いて濾過した後、５．５−Ｃ２，２−ジメチル−プ
ロパン−１゜３−ジオキシ）−５α、１０α−オキシド
−１７α−〔３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）−１−プロピニル）　−９（１１）−ニストレン−
１７β−オール２９．３．９が無色油状物質として得ら
れる。

ｂ）無水ＴＨＩＦ２７５ｄ中のマグネシウム（削りくず
状）　５．２８　、ＳＦの懸濁液に順次沃化メチルＱ、
Ｑ５ｍ、及び無水ＴＨＦ２４ＳＪＩＩｊ中ノ４−ソＯム
シメチルアニリン５０．２７　ｇの酒液な混合する。ア
ルをン雰囲気中でマグネシウムが完全に溶けるまで攪拌
するが、その際内部温度は５０℃を越え℃上昇すべきで
はない。引き続き、＋５℃に冷却し、該グリニヤール溶
液にＣｕＣＡ１−１２＃’に添加し、＋５℃〜＋１０℃
で１５分間攪拌する。引き続き無水ＴＨＦ　２７５　ｉ
ｕ中のａ）で得られた生成物２９．５１の溶液を滴加し
、塞温で５時間後攪拌する。次いで、反応溶液を氷水約
４７中に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。

このよう忙して得られた粗生成物を酸化アルミニウムを
介し、ヘキサン／酢酸エステルを用いたクロマトグラフ
ィーを行なうことにより、１１β−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−５゜５−Ｃ２，２−ジメチルノロパン−
１，３−ジオキシ）−１７α−（３−（テトラハイドロ
上５：ｙ−２−４ルオｄｔシ）−１−７’ロビニル〕−
９（１０）−ニストレン−５α、１７β−ジオール３２
．６　＃が黄色油状物質として得られる。

２ａ）１りと四様忙して３．．５−（２，２−ジメチル
プロパン−１，３−ジオキシ）−１８−メチル−５α、
１０α−オキシド−９（１１）−ニストレン−１７−オ
ン（融点１５６〜１５８°０）２２．６１を１−リチオ
−６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ノロ
ビン−１と反応させると、３，３−（２，２−ジメチル
プロパン−１，３−ジオキシ）−１８−／チルー５α、
１０α−オキシドー１７α−〔３−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）−１−プロピニル〕−９（１１）
−ニストレン−１７β−オール２５．４．９が無色油状
物質として得られる。

ｂ）無水ＴＨＦ　４０　ｄ中のマグネシウム（Ｍりくず
状）　４．３．９の懸濁液に２５℃で先ず沃化メチル０
．１　”ｌ　ｓ次いでｐ−ジメチルアミノエトキシ−７
！　二にゾロミド４０．９の浴液（Ｄ、Ｌｅｄｎｉｃｅ
ｒ等により製造、Ｊ、　Ｍ＠ｅＬ、　Ｃｈｅｍ、第８巻
、第５２頁（１９６４年））を滴加する。最高７０℃の
浴温でマグネシウムが完全に浴けるまで攪拌する。０℃
に冷却後、ＣｕＣＬ　８２　ｏ＊ｖを加え、０℃で２０
分間攪拌する。次いで、無水ＴＨＦ　１２０ｄ中のａ）
で得られた生成物１５．９．？を刺加する。２５℃で１
６時間投押し、氷水中に注き゛、酢酸エステルで抽出す
る。酸化アルミニウム・（中性、ｌ［）を介してヘキサ
ン／酢酸エステルを用いエクロマトグラフイーな行なう
と、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，５
−（２，２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ）−
１８−メチル−１７α−〔３−（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）−１−プロピニル）　−９（１０）−
ニストレン−５α、１７β−ジオール１７．１　Ｉｉが
黄色油状物とし℃得られる。

３　無水ＴｕＰ１２０ｍ及び４−ブロムアニソール１１
．６１Ｊ中のマグネシウム２．４９から１ｂ）に記載し
たようにグリニヤール試薬を製造し、ＣｕＣ１２６０１
ｎ９を加える。無水ＴＨＢ’　８（］―中の１　ａ）で
製造した付加物６．４Ｉの溶液な０℃で滴加する。反応
溶液を２５℃で４時間攪拌し、１１））と同様に処理し
た。５．５−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−
ジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−１７
α−〔６−テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１
−ノロビニル）　−９（１０）−ニストレン−５α、１
７β−ジオール７．１５ＩＩが油状生成物とし１得られ
る。

４ａ）ＴＨＩＰＩＱＱＩＲＩ３中のプロパルイル−テト
ラヒドロピラニルエーテル６．７１及びｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中１５％）４０−とから１　ａ）の条件
下にリチウム有機化合物を製造し、３．３−（２，２−
ジメチル−プロパン−１゜３−ジオキシ）−１６β−メ
チル−５α、１０α−オキシド−９（１１）−ニストレ
ン−１７−オン４．６３．９と反応させる。クロマトグ
ラフィーの後、３．３−（２，２−ジメチル−プロパン
−１，３−ジオキシ）−１６β−メチル−５α、１０α
−オキシド−１７α−〔３−（テトラヒドロビラン−２
−イルオキシ）−プロプ−１−イニル）　−９（１１）
−ニストレン−１７β−オール４．２２．９が融点１５
６〜１６６℃の結晶イソマー混合物として得られる。

ｂ）　無水ＴＨＦ　１００１Ｌｌ中（７）ｖｆネジ’）
　Ａｌ４Ｊ　’）くず１．２３，９．ｆｉ氷水ＨＦ　５
　Ｑ　ＩＬＩ中（ｒ）４−シ）ｆルアミノフェニルゾロ
ミド１１．４８　、Ｆ、　沃化メチル０．０３ＩＬｌ及
びＣｕＣ１２３０Ｉｖかう１ｂ）ノ条件下にグリニヤー
ル試薬Ｖ製造し、３−３−（２，２−ジメチル−ノロパ
ン−１ｓ５−ジオキシ）−１６β−メチル−５α、１ｏ
α−オキシド−１７α−（６−テトラヒドロビラン−２
−イルオキシ−ノロ７°−１−イニル）　−９（１１）
−ニストレン−１７β−オール３．５５．５’と反応さ
せる。クロマトグラフィー忙より１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−５，５−＜２゜２−ジメチル−プ
ロパン−１，３−ジオキシ−１６β−メチル−１７α−
〔３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−ソロ
７’−１−イニル）　−９（１０）−ニストレン−５α
、１７β−ジオール３．５６　ＩＩが油状イソマー混合
−とし１得られる。

５）無水テトラヒドロフラン２ＳＪＩＩＪ中のマグネシ
ウムｈｌＪす（ず１．０２　、！９及び沃化メチル０８
０５ａの懸濁液に無水テトラヒドロンラン４０ｄ中の４
−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ブロムペン
ゾール（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏａ、　ｐｇ　１９５１
巻、第３１５５頁により装造）　１０．５．９の温液を
、反応の１＃＃３後温度が４５℃を越えないように滴加
する。マグネシウムの浴ｓ（＆、０℃に冷却し、ＣｕＣ
Ｌ２１０１ｋｉｌｋ加え、０℃で１５分間攪拌し、最後
に無水テトラヒドロフランｓＱ　ｍｌ中の３．３−（２
，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシン−５α、
１０α−オキシド−１７α−（６−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）ノロ７’−１−イニルＪ　−９（
１υ−ニストレン−１７β−オール４．００　ｇの溶液
を滴加する。引き続き室温で一夜撹拌し、反応混合物を
氷水に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。Ａｊ２０３　（
中ａ、ｍ　）上で、ヘキサン／酢酸エステルを用い℃ク
ロマトグラフィーを行なうことにより、５．５−＜２．
２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−１１β−
（４−（２，５−ジメチルビロール−１１ル〕フェニル
〕−１７α−〔３−（テトラヒドロビラン−２−イルオ
キシ）−プロプ−１−イニル〕−９（１０）−ニストレ
ン−５α、１７β−ジオール４．４２．９が淡黄色固体
泡状物として得られる・６）マグネシウム削りくず１．
４６．９及び沃化メチル０・０５ａｌを無水テトラヒド
ロ７ラン１５−中にあらかじめ入れる。無水テトラヒド
ロ７ラン１００縦中のＮ−Ｃ４−ｆロムフェニル）ピペ
リジン（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｂｏａ、　ｊＩ　
７５巻、５２８０（１９５３）により製造）を、反応開
始後の温度が４５℃を越えないようＫｆｔ！ｌ加する。

マグネシウムの溶解後０℃に冷却し、ＣｕＣＬ　４５０
ダを添加し、０℃で１５分間攪拌し、無水テトラヒドロ
フラン５Ｑｍｌ中の３．３−（２゜２〜ジメチルプロパ
ン−１，３−ジオキシ）−５α、１０α−オキシド−１
７α−〔３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
プログ−１−イニル）−９（１１）−ニストレン−１７
／−オール６、ＯＩの浴液を滴加する。引き続き、室温
で１夜攪拌し、反応混合＃Ｅを氷水上に注ぎ、酢酸エス
テルで抽出する。Ａｔ２０３　（中性、■）でヘキサン
／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィー’に竹なう
ことにより、５．５−Ｃ２，２−ジメチルプロパン−１
，６−ジオキシ）−１１β−（４−ピペリジノ７二二ル
）−１７α−〔３−（テトラヒドロビラン−２−イルオ
キシ）−ノロブー１−イニル）　−９（１０）−ニスト
レン−５α、１７β−ジオール７．０９が無色固体泡状
物として得られた。

７）　ｖグ不シウム削り（ず２．１６Ｉｉ及び沃化メチ
ル０．０！ＭＪを無水テトラヒドロフラン１５ゴにあら
かじめ入れる。引き続き、無水テトラヒト■フラン１５
０１Ｒ１中のＮ−（４−ブロムフェニル）ピロリジン（
Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｂｏａ、第７５巻、第５２
８０頁（１９５３年）により製造）　１３．５．９の溶
液を反応混合物の温反が反応開始後４５℃を越えないよ
うに滴加する。マグネシウムの溶解後０℃に冷却し、Ｃ
ｕＣ１４５０ダを加え、０℃で１５分間攪拌し、引き続
き無水ナト２ヒドロフランフ０−中の３．３−（２゜２
−ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−５α、１
０α−オキシド−１７α−〔６−（テトラヒドロビラン
−２−イルオキシ）−プロア°−１−イニル）　−９（
１１）−ニストレン−１７β−オール６．０　！ｉの溶
液を滴加する。引き続き、室温で１夜攪拌し、反応混合
物を氷水上に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。ヘキサン
／酢酸エステルを用いてム１２０５　（中性、■）上で
クロマトグラフィーな行なうことにより５．５−Ｃ２，
２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）〜１１β
−〔４−（ピロリジン−１−イル）フェニル〕−１７α
−〔３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）プロ
シー１−イニル）　−９（１０）−ニストレン−５α、
１７β−ジオール７・ＯＩが無色固体泡状物として得ら
れる８）無水テトラヒドロフラン３６１１Ｊ中の１１β
−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，５−エチレン
ジオキシ−５α−ヒドロキシ−９−ニストレン−１７−
オン（ヨーロッパ特Ｎｆｆ１Ｍ公開番号第５７ｉ１５（
８２）号）２．１’の溶液に０℃でカリウムメチレート
９．５５．９４−混合する。２０分以内にテトラヒドロ
フラン６．６ｄ中のプロパルイルアルコール６．６−の
溶液を滴加し、アルゴン雰囲気下に室温で２時間攪拌す
る。反応舗液を０゛υに冷却し、氷のよ５につめたい６
０％硫酸約Ｂ　ａｈをわずかに酸性反応を示すまで加え
る。この際フラスコの内部温良は２０℃を越えて上昇し
℃は７よらない。最後に、該浴液な炭酸水業ナトリウム
靜液で中和し、水に注ぐ。酢酸エステルで３回抽出し、
抽出物を中性まで洗抄し、ｔＭＭナトリウム上で乾昧さ
せ、真空中で蒸発乾固する。粗生成物をシリカデル３０
０ｇ上塩化メチレン−アセトン傾斜溶液（ａ〜２５ｓア
七トン）マトンマトグラフィーを行なう。

収率：融点１３０〜１６２℃の１１β−（４−ジメチル
アミノ２エニル）−３，３−エチレンジオキシ−１７α
−（６−ヒドロキシ−１−プロピニル）−９−ニストレ
ン−５ａ、１７β−ジオール１．１’、（α〕、　−−
４４°。

例　１ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（５−ヒドロキシゾロデー１（ｚ）
−エニル）　−４、９（１０）　−エストラジェン−６
−オン ａ）エタノール１００ｄ及びトリエチルアミン２１中の
５．５−＜２．２−ゾメチルデロパンー１．３−ジオキ
シ）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７
α−（３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−
プロデー１−イニル）　−９（１１，１）−ニストレン
−５α。

１７β−ジオール２．２３．９　（３，５ミリモル）の
溶液をＰ（Ｌ　／　Ｂａ８０４　（Ｉ　Ｏｆｋ　）　２
　Ｄ　Ｏ’９の添加下に室温及び常圧で水素添加する。

水素８０ｍｇの取り込み後、中断し、触媒から罐別し、
濃縮し残分をＡｌ２Ｏ５（Ｉ　ｓ中性）でΩ−ヘキナン
／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーな行なう、
無色泡状物として３，３−（２，２−ジメチルプロパン
−１，６−ジオキシ）−１１β−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−１７α−〔３−（テトラヒｒ０ビランー２
−イルオキシ）ゾロデー１（ｚ）−エニル）　−９（１
０）−ニストレン−５α、１７β−ジオール１．５０．
９が得られる。

”Ｈ−ＭｋＪｍ（ＣＤＣｌ２）　９０　ＭＨｚ　：δ−
５，５〜５．８Ｈ ｂ）　ａ）により得られた生成物１．１　＃　（１，７
ミリモル）を７０チ酢酸１〇−中で室温でアルゴン雰囲
気下に１夜攪拌する。引き続き反応の完結のために５０
℃で１時間攪拌する。処理のためにこれを氷２５９／濃
アンモニア水１Ｑｄからなる混合物に注ぎ、酢酸エステ
ルで抽出する。Ｎａ２８０４上で乾燥させた後、濃縮し
、シリカゲル上ｎ−ヘキサン／ＩＩＦ酸エステルを用い
てクロマトグラフィーな行なう。

レモンイエ四−の固体泡状物として１１β−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（３−ヒドロキシプロプ−１（ｚ）−エニル）　−４、
９（１０）−エストラジェン−３−オン０．４２．９　
１隻１＼が得られる〔α）Ｄ　（ＣＨＣｊ３）　＝　＋
　２０　Ｓ−５゜例　２ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（３−とド党キシゾロシー１（Ｅ）
−エニル）　−４、９（１０）　−エストラジェン−６
−オン ａ）無水テトラヒドロフラン１００ｄ中の６．５−（２
，２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ）−１１／
−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（３−（
テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）７’ｏ２Ｐ−１
−イニル〕−９（１０）−ニストレン−５α、１７β−
ジオール４．０９　（６，５ミリモル）の溶液にアルゴ
ン雰囲気下にリチウムアルミニウムハイドライド４．８
　ｇ（０，１３モル）を少量宛加える。その後、反応混
合物を室温で２時間及び引き続き５０℃で１時間攪拌す
る。引き続き、水冷下に水４−８　ｍｌ　ｓ　４　Ｎ　
ＮａＯＨ４−８ｗｉｇ及び水１４．，４ｄを順次滴加す
る。生じた沈殿物を水／酢酸エステル混合物と共に懸濁
させ、７リツトを介して吸引濾過し、十分に酢酸エステ
ルで後洗浄する。酢酸エステル相をＮａ２ＳＯ２で乾燥
させ、濃縮し、ｎ−へキサン／酢酸エステルを用いてＡ
ｌ２Ｏ３（中性、厘）上でクロマトグラフィーな行なう
。

無色泡状物として３．３−（２，２−ジメチルプロパン
−１，６−ジオキシ）−１１β−（４−ジメチルアミノ
フェニル−１７α−（３−ヒドロキシプロｆ−１（Ｆｊ
）−エニル）　−９（１０）−ニストレン−！Ｍ、１７
β−ジオール１．０５ｇが得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　９　Ｑ　ＭＨｚ　：δ＝
　５．５〜６．Ｏｂ）　ａ）で得られた生成物１．０９
　（１，８ミリモル）を７０チ酢１１１３０ｄ中でアル
ゴン雰囲気下に室温で１夜攪拌する。氷２５ｇ／濃アン
モニア水１０ばからなる混合物に注ぎ、酢酸エステルで
抽出する。Ｎａ２ＢＯ４Ｊｌで乾燥させた鰺、濃縮し、
シリカゲル上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いてク
ロマトグラフィーにかける。

１１β−（４−１メチルアミノフエニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロシー１（Ｅ）
−エニル）　−４、９（１０）−エストラジェン−３−
オン０．５９１９がレモンイエローの固体泡状物として
得られた。

〔α）Ｄ（ＣＨＣｊ３）　＝　＋１５７．５゜例　６ １７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシプロシ
ー１（ｚ）−エニル）−１１β−（４−メチル−アミノ
フェニル）　−４、９（１０）　−エストラジェン−６
−オン ａ）塩化メチレン１００ｄ中の例１　ａ）中で製造され
た生成物２．６１の溶液な褐石（Ｍｎ０２）５．５５　
Ｎの添加下に６時間室温で攪拌した。吸引濾過後塩化メ
チレンで後洗浄し、濃縮し、ｎ−へキサン／酢酸エステ
ルを用いてＡｊ２０３　（１、中性）上でクロマトグラ
フィーを行なう。出発物質１．３ｇの他ＶＣ３，３−（
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−１１
β−（４−メチルアミノフェニル）−１７α−（３−（
テトラヒドロぎラン−２−イルオキシ）プロｆｌ　（Ｚ
）　−エニル）　−９（１０）−ニストレン−５α、１
７β−ジオール０．８６　ＩＩが無色固体泡状物として
得られる。

ｂ）　ａ）で得られた生成物０．８６　ｇを７０％酢酸
８．６１１１１中でアルビン雰囲気下に室温で一夜攪拌
する。反応を完了させるた゛めにはその後５０℃で１．
５時間攪拌する。引き続き、この混合物を水に注ぎ、濃
アンモニア水でｐ）１１０にする。塩化メチレンで抽出
し、水で中性になるまで洗浄し、Ｎａ２８０４上で乾燥
させ、濃縮し、残分をｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用
いてＡＩ＋１０ｓ（厘、中性）上でクロマトグラフィー
な行なう。１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロ
ヤシ−グロブ−１（ｚ）−エニル）−１１β−（４−メ
チルアミノフェニル）　−４、９（１０）−エストラジ
ェン−６−オン０．２５ＩＩがレモンイエローの固体泡
状物として得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）　：δ−６，９８；　６．
５２　（ａａ、４Ｈ１芳香族Ｃ−Ｈ，Ｊ−８Ｈｚ　）、
５．７〜５．７５　（ｍ　、２Ｈ、−ＣＨ−ＣＨ−１Ｊ
ｙＸ”　１２．５　Ｈｚ）、５．７４（ｓ、ＩＨ，Ｈ−
４）、４．４〜４．２　（ｍ　％　２　Ｈ％　−ＣＨｌ
ｌＯＨ）、２．８０　（５１３Ｈ％−ＮＣＨＱ　）、０
−６２　（Ｓ　Ｎ　３　Ｈ、ＣＨ５）他の製造法： ｐ−ブロム−Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルアニリ
ンの製造 無水テトラヒドロフラン５０−中のｐ−ブロム−Ｎ−メ
チルアニリン２０ｇに保ｆｉガス下にリチウムジインゾ
ロビルアミド溶液（無水テトラヒドロ７ラン１００ｄ中
のジインプロピルアミン１２．１２　Ｎ及び１．６モル
ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン６８ばから製造した
）を−５０℃の温度で滴加したが、この際無色の沈殿物
が生じる。丈に１時間−２０℃で後攪拌し、トリメチル
シリルクロリド１１．６ｇ（−１３，５ｙ）を滴加する
と、この際沈殿は再び溶解する。

室温で１６時間後攪拌する。反応の際に生じた塩化リチ
ウムを吸引濾過し、濾液を濃縮し、残分を水流ボンデ真
空で蒸留した。こうして沸点１６１〜１６５℃（１６ｍ
Ｈｇ）のｐ−ブロム−Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリ
ルアニリン２３．９　ｇが得られる。

ａ）無水テトラヒドロフラン２０＋ｗｊ及び沃化メチル
０．１　ｄ中のマグネシウム２．２５　ｇの懸濁液にア
ルビン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン１０ｄ中のｐ
−ブロム−Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルアニリン
２３．９　＃を滴加する。

わずかに発熱性の反応が観察され、マグネシウムの完全
な溶解のためには更に＋５０゛Ｃで４時間攪拌する。次
いで５℃に冷却し、塩化第２銅１９を加える。その後１
５分間後攪拌し、無水テトラヒドロフラン５Ｑｓｕ中の
３．３−（２゜２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキ
シ）−５α、１０α−エポキシ−１７α−〔３−（テト
ラヒドロビラン−２−イルオキシ）ゾロデー１−イニル
）　−９（１１）−ニストレン−１７β−オール１０．
９を滴加する。室温でｊ！ｉ２０時間後攪拌する。後処
理のためにこの混合物を氷１００１１／飽和塩化アンモ
ニウム溶液中に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。有機相
を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。濃縮した残分をＡｊ２０３　（１、中性）上で
ｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィ
ーにかけた。３．３−（２，２−ジメチルプロパン−１
，６−ジオキシ）−１１β−（４−メチルアミノフェニ
ル）−１７α−（３−（テトラヒドロビラン−２−イル
オキシ）ゾロノー１−イニル）　−９（１０）−ニスト
レン−５α、１７β−ジオール１０．７＃が無色固体泡
状物として得られる。

ｂ）　ａ）で得られた化合物１０．７．９を無水エタノ
ール２５〇−及びトリエチルアミン９．６ｄ中でパラジ
ウム／　Ｂａ８０４　（１０％’）　０．９６．９の存
在下に標準状態下に水素添加する。水素３００ｄの取り
込み後、中断し、触媒を濾別し、濃縮し、かつ残分をＡ
ｊ、０３（１、中性）上ｎ−ヘキサン／酢酢酸エステル
１御〜７０ ルプロパン−１，６−ジオキシ）−１１β−（４−メチ
ルアミノフェニル）−１７α−（３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロｆ−　１　（Ｚ）　−　エ
ニル）　−　９　（１０）　−　”−ストシン−５α，
１フβージオール６、３ｇが無色固体泡状物として得ら
れる。

”Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＪ３）　９　０　ＭＨｚ　：δ
−　６．９　８　；６、５　２　ｐｐｍ　（　ａａ，　
４　Ｈ，芳香族Ｃ　−Ｈ　％　Ｊ　８ＨＢ）、５．７　
〜５．６　（　ｍ　、２　Ｈ，−ＣＨ−Ｃ）Ｉ−１Ｊｖ
ｘ−　１　２．５Ｈｚ　）、 ｃ）　ｂ）で得られた生成物４．２　５　１１を７０チ
酢酸１００ｄ中Ｋｍかし、５０℃で１時間攪拌する。次
いで、該混合物を氷１００．９／濃アンモニア水溶液１
００ｄ中に混入攪拌し、酢酸エステルで抽出する。有機
相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させる。濃縮後、シリカゲル上でｎ−ヘキサン／酢酸
エステル混合物でクロマトグラフィーを行なう。１７β
−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒト四キシープロシー１
（ｚ）−エニル）−１１β−（４−メチルアミノフェニ
ル）　−　４　、　９　（１０）−エストラジェン−６
−オン１．８６ｇがレモンイエロー固体泡状物として得
られる。〔α〕ｐ（ＣＨＣｊ３）＝＋１９６．２。

例　４ １１β−（４−アミノフェニル）−１７βーヒドロキシ
−１７α−（６−ヒトロキシプロゾー　１　（Ｚ）−エ
ニル）　−４　、　９　（１０）−エスト２ゾエンー６
−オン ａ）無水テトラヒドロフラン２〇−中のマグネシウム２
．６　４　１１及び沃化メチルＱ，Ｑ５ｓｕからなる懸
濁液にアルビン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン５０
ｄ中のＮ，Ｎ−ビス−〔トリメチルシリル）−４−ゾロ
ムアニリン（Ｊ，Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ＋第４０巻、第１０９０頁（１９７５年））　
１　８．５　＃の溶液を、反応開始後の温度が４５℃を
越えて上昇しないように加える。マグネシウムが完全に
溶解した後、０℃に冷却し、ＣｕＣ４５００ダを加え、
０℃で，５分間攪拌する。その後、無水テトラヒドロフ
ラン８０ｄ中の３。

５−Ｃ２．２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ）
−５α，１０α−エポキシ−１７α−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ物を室温で１６時間攪拌し
た。後処理のためにアンモニア水溶液中に注ぎ、酢酸エ
ステルで抽出する。有機相をＮａ２８０４上で乾燥した
後、濾過し、濃縮し、残分なアルビン雰囲気下に２０−
カリウムヒドロキシドエタノール溶液２００ｄ中で５０
”０４時間攪拌する。引き続き、氷／水−混合物中に攪
拌混入し、酢酸エステルで抽出する。有機相を水で中性
に洗浄し、Ｎａ２８０４上で乾燥させる。濃縮後、ヘキ
サン／酢酸エステルを用いてＡｊ２０．　（　１　、中
性）上でクロマトグラフィーな行なう。１１β−（４−
アミノフエニル）−３，３−（２，２−ジメチルプロパ
ン−１，３−ジオキシ）−１７α−〔３−（テトラヒド
ロぎラン２−イルオキシ）−ゾロデー１−イニル）　−
９（ＩＱ）−ニストレン−５α。

１７β−ジオール５．２７　Ｎが無色固体泡状物として
得られる。

ｂ）エタノール１００ｄ及びトリエチルアミン６．６ｄ
中のａ）で得られた生成物６．８９をパラジウム／　Ｂ
ａ８０４　（１０％）６６０〜の添加下に通常の条件下
に水素添加する。水素１４１ｄを取り込んだ後中断し、
触媒から濾別し、濃縮し、残分なｎ−ヘキサン／酢酸エ
ステルを用いてＡｊ２０３（１％中性）上でクロマトグ
ラフィーな行なう。１１β−（４−アミノフェニル）−
３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキ
シ）−１７α−（３−（テトラヒドロビラン−２−イル
オキシ）−プロプ−１（Ｚ）　−エニル）　−９（１０
）−ニストレン−５α、１７β−ジオール２．９８９が
無色固体泡状物として得られた。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）９０　ＭＨｚ　：　δ−５
，３〜５．７、） ｐｐｍ　（ｍ　、−Ｃ−Ｃ−；　Ｊ７２　＝　１２−５
　Ｈｚ　）。

ｃ）　ｂ）で得られた生成物２．９７　＃を７０チ酢酸
５０ｄ中で１夜室温でアルゴン雰囲気下に攪拌する。処
理のために氷５０ｇ／濃アンモニア水５０ｍに注ぎ、酢
酸エステルで抽出する。Ｎａ２８０４上で乾燥後、濃縮
し、残分をシリカゲル上ｎ−ヘキサン／酢酸エステルで
クロマトグラフィーな行なう。１１β−（４−アミノフ
ェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒトロ
キシシプロプー１　（Ｚ）　−エニル）　−４、９（１
０）−エストラジェン−３−オン１．５７．９がレモン
イエローの固体泡状物として得られる。

〔α）Ｄ（ＣＨＣｊ３）　−＋１８５．７゜例　５ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（６−ヒトロキシゾロデー１（ｚ）
−エエル）−１６β−メチル−４、９（１０）−エスト
ラジェン−６−オンａ）３．３−（２，２−ジメチルプ
ロパン−１，３−ジオキシ）−１１β−（４−ジメチル
アミノフエニ／Ｉ／）−１６β−メチル−１７α−Ｃ５
−Ｃテトラヒト四ビラン−２−イルオキシ）プロプ−１
−イニル）　−９（１０）−ニストレン−５α、１７β
−ジオール２．６７　＃　（４，１ミリモル）をエタノ
ール１００ｗＪ中でトリエチルアミ：／２．５ｄ及びＰ
ＶＢａ８０４　（１０％　）　２３５■の添加下に室温
で常圧下に水素添加を行なう。水素１００−の取り込み
の後、触媒を濾別し、濃縮し、残分をｎ−ヘキサン／酢
酸エステルを用いてＡｍａＯｒ３（＊　％中性）上でク
ロマトグラフィーな行なう。３．３−、（２，２−ジメ
チルプロパン−１，３−ジオキシ）−１１β−（４−シ
ミチルアミノフェニル）−１６β−メチル−１７α−〔
６−（テトラヒドロピラ／−２−イルオキシ）−ゾロシ
ー１（ｚ）−エニル〕−９（１０）−ニストレン−５α
、１７β−ジオール１．９９が無色固体泡状物として得
られる。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）９０　ＭＨｚ　：　δ＝　
５．３〜５．７ｂ）　ａ）で得られた生成物１．９．９
　（２，９ミリモル）を７０％酢酸４０１ＩＬｌ中で１
夜室温でアルイン雰囲気下に攪拌する。後処理のために
、氷４０１１／濃アンモニア水４０ｄ上に注ぎ、酢酸エ
ステルで抽出する。Ｎａ２ＢＯ４上で乾燥させた後、濃
縮し、残分なシリカゲル上でｎ−ヘキサン／酢酸エステ
ルでクロマトグラフィーを行なう。１１β−（４−シミ
チルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（６−ヒトロキシプロプー１（ｚ）−エニル）−１６β
−メチル−４、９（１０）−エストラジェン−６−オン
０．９２　ｇがＶモンイエロー固体泡状物として得られ
る。

〔α）Ｄ　（ＣＨＣＪ３）　−２１０，８゜例　６ １１β−（４−シミチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシブロブ−１（ｚ）
−エニル）−１６α−メチル−４、９（１０）−エスト
ラジェン−６−オンａ）３．３−（２，２−ジメチルプ
ロパン−１，５−ジオキシ）−１１β゛−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１６α−メチル−１７α−（３−
（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）ゾロデー１−
イニル）　−９（１０）−ニストレン−５α、１７β−
ジオール７００〜（１，０８ミリモル）をエタノール１
００ｄ中でトリエチルアミ７０．６２ＭＩ及びＰａ／１
３ａ８０４　（１０Ｔｏ　）　６２Ｉｖの添加下に室温
で常圧下に水素添加する。

水素２４ｍ１ｊを取り込んだ後、触媒を濾別し、濃縮し
、残分をＡｌａＯ３（［ｓ中性）によりｎ−ヘキサン／
酢酸エステルを用いてりｐマドグラフィーにかける。３
．５−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ
）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１６α
−メチル−１７α−（６−（テトラヒドロビラン−２−
イルオキシ）ゾロブー１（ｚ）−エニル）　−９（１０
）−ニストレン−５α、１７β−ジオール５２５ダが無
色固体泡状物として得られる。

１）ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　９０　ＭＨｚ　：　ａ
　−５，４〜５．８Ｉ（Ｈ ｂ）　ａ）により得られた生成物５００１Ｉ９（０，７
７ミリモル）を７０チ酢酸２０ｄ中で１夜意温でアルゴ
ン雰囲気下に攪拌する。後処理のため忙氷２０ｇ／濃ア
ンモニア水２０ａｕに注ぎ、酢酸エステルで抽出する。

Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮し、残分なシリカ
ゲル上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマト
グラフィーな行なう。１１β−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒげロ
キシプロデ−１（ｚ）−エニル）−１６５−メチル−４
、９（１０）−エストラジェン−６−オン２８９１１１
Ｐがレモンイエロー固体泡状物として得られる。

〔α）ｐ　（ＣＨＣｊａ）　−＋１９４−６’例　７ １７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒトロキシプロデ
ー１（ｚ）−エニル）−１１β−〔４−（ヒベリジンー
１−イル）フェニル）−４゜９　（１０）−エストラジ
ェン−３−オンａ）３．３−（２，２−ジメチルプロパ
ン−１，６−ジオキシ）−１１β−〔４−（ピペリジン
−１−イル）フェニル〕−１７α−〔３−（テトラヒド
ロぎラン−２−イルオキシ）ゾロデー１−イニル）　−
９（１０）−ニストレン−５α、１７β−ジオール５．
３　、Ｓ’　（７，９ミリモル）をエタノール２２０ｄ
中でトリエチルアミン４．５ｄ及びＰｄ／Ｂａ８０ａ　
（１０ｆｂ　）　４５　Ｄ　Ｗの添加下に室温で常圧下
に水素添加する。水素１８０１１Ｌｌの取り込み後、触
媒を濾別し、濃縮し、残分な”２０＋　（１、中性）上
ｎ−へキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィ
ーな行なう。３．３−（２，２−ジメチルプロパン−１
゜３−ジオキシ）−１１β−〔４−（ピペリジン−１−
イル）フェニル〕−１７α−〔６−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）ゾロシー１（ｚ）−エニル）　−
９（１０）−ニストレン−５α、１７β−ジオール５．
４１９が無色固体泡状物として得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ！ＤＣｊ３）　９０　ＭＨｚ　：δ−
５，３〜５．８Ｈ ｂ）　ａ）で得られた生成物３．り　７９　（５ミリモ
ル）を７０チ酢酸６０ｄ中で１夜室温でアルゴン雰囲気
下に攪拌する。引き続き、５０℃で１時間攪拌する。処
理のためには氷６０ｇ／濃アンモニア水６０ｄ上に注ぎ
、酢酸エステルで抽出する。Ｎ１１１ＢＯ４上で乾燥さ
せた後、濃縮し、残分なシリカゲル上でｎ−ヘキサン／
酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーＫかける。１
７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロ午シゾ四ブー
１（ｚ）−エニル）−１１β−〔４−（ヒヘリシンー１
−イル）フェニル）−４，９（１０）−エストラジェン
−６−オン１．７５．！９がレモンイエロー固体泡状物
として得られる。

〔α）Ｄ（ＣＨＣＪ５）　−＋　２０９゜例８ １７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプルブ
ー１（ｚ）−エニル）−１１β−〔４−（ピロリジン−
１−イル）フェニル）−４゜９　（１０）−エストラジ
ェン−３−オンａ）５．５−（２，２−ジメチルプロパ
ン−１，６−ジオキシ）−１１β−〔４−ピロリジン−
１−イル）フェニル〕−１７α−〔３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロシー１−イニル）　−９
（１０）−ニストレン−５α、１７β−ジオール４．５
６９　（６，６ミリモル）をエタノール２００ｄ中でト
リエチルアミン６．８１及びＰａ／Ｂａ８０４　（１０
％）　３８０！の添加下に室温で常圧下に水素添加する
。水素１６０ｄの取り込みの後、触媒を濾別し、濃縮し
、残分なＡｌ２Ｏ３（Ｓ　％中性）上でｎ−ヘキサン／
酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーな行なう。３
．３−（２，２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ
）−１１β−〔４−（ピロリジン−１−イル）フェニル
〕−１７α−〔６−（テトラヒドロｔランー２−イルオ
キシ）ゾロデー１（ｚ）−エニル）　−９（１０）−ニ
ストレン−５α、１７β−ジオール２．９１．９が無色
固体泡状物として得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）　９０　ＭＨｚ　：δ−５
，３〜５．８（ｍ、−Ｃ−Ｃ−１ｓ、Ｘ−１２Ｈ３）ｂ
）　ａ）で得られた生成物２．９１　ＩＩ（４，４ミリ
モル）を７０％酢酸５０ｄ中で５０℃で５時間攪拌する
。後処理のために氷５０ｇ／濃アンモニア水５０ｄ上に
注ぎ、酢酸エステルで抽出する。Ｎａ２８０４上で乾燥
させた後、濃縮し、残分なシリカゲル上でｎ−ヘキサン
／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにかける。

１７β−ヒドロヤシ−１７α−（３−ヒドロキシプロシ
ー１（ｚ）−エニル）−１１β−〔４−（ピロリジン−
１−イル）フェニル）　−４、９（１０）−エストラジ
ェン−３−オン１．６６１Ｉがレモンイエｐ−固体泡状
物として得られる。

（α）Ｄ（ＣＨＣｊｒ５）　−＋２１４−１゜例　９ １１β−（４−（２，５−ジメチルビロール−１−イル
）フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒ
ドロキシゾロシー１　（Ｚ）　−エニル）　−４、９（
１０）−エストラジェン−３−オン ａ）　５　、５−　（２、２−ジメチルプロパン−１，
６−ジオキシ）−１１β−（４−（２，５−ジメチルビ
ロール−１−イル）フェニル〕−１７α−〔３−（テト
ラヒドロビラン−２−イルオキシ）プロシー１−イニル
）　−９（１０）　−ニストレン−５α、１７β−ジオ
ール１．４ｇ（２，１ミリモル）をエタノール６Ｏｄ中
でトリエチルアミ／１．２ｍ／及びＰｄ／Ｂａ８０４　
（１０％　）　１２０Ｉｎ９の添加下に室温及び常圧で
水素添加する。水素４８ｓｕを取り込んだ後、触媒から
濾別し、濃縮し、残分をＡｌ２Ｏ３（＠　％中性）上で
ｎ−ヘキサン／酢酸エステルでクロマトグラフィーな行
なう。３．３−（２，２−ジメチルプロパン−１，６−
ゾオキシ）−１１β−（４−（２，５−ジメチルピロー
ル−１−イル）フェニル〕−１７α−〔３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−ゾロシー１（ｚ）−エ
エル〕−９（１０）−ニストレン−５α、１７β−ジオ
ール７５８ダが無色固体泡状物として得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　９０　ＭＥｚ　：δ−５
，４〜５．８ｂ）ａ）Ｋより得られた生成物２．５７　
、！ｉ’　（６，７ミリモル）をエタノール５０ａｕ中
でｐ−ドルオールスルホン酸−１水利物６００ダの添加
下に２時間室温でアルゴン雰囲気下に攪拌する。後処理
のために氷水５０ｄ／濃アンモニア溶液５ｄに注ぎ、酢
酸エステルで抽出する。

Ｎａ２８０４上で乾燥後、濃縮し、残分なシリカゲル上
でｎ−ヘキサン／酢酸エステルでり四マトグ２フィーに
かける。１１β−（４−（２，５−ジメチルピロール−
１−イル）フェニルクー１フβ−ヒドロキシ−１７α−
（３−ヒドロキシプＯｆ−１（Ｚ）　４−二ｋ＞　−４
、９（１０）　−エストラジェン−３−オン０．８５．
９が黄色固体泡状物として得られる。

［α）Ｄ（ＣＨＣｊ３）　＝　＋　１５２−４６例１０ １１β−（４−ジメチルアミノメチレン）−１６（Ｅ）
−エチリデン−１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒ
トロキシゾロプー１（ｚ）−工二ル）　−４、９（１０
）−エストラジェン−３−オン ａ）　３　、３−　（２、２−ジメチル−プロパン−１
，６−ジオキシ’）　−５（１０）　、　９　（１１）
−エストラジェン−１フーオン２９．５９及びビス−ジ
メチルアミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシメタン２８．６ｇか
らなる懸濁液ンアルビン雰囲気下に６０分１６０’Ｏで
攪拌する。冷却後、該粗生成物を酢酸エチル約５０ｍと
共にこすり、濾過し、濾過残分な酢酸エチルから結晶化
する。このようにして、融点２０８〜２１１℃の１６−
シメチルアミノメチレンー５．５−＜２．２−ジメチル
−ゾロパン−１，６−ジオキシ）　−５（１０）　。

９（１１）−エストラジェン−１７−オン２７．６ｇが
得られる。

ｂ）　）ルオール２２０ｄ中の１６−シメチルアミノメ
チレンー３．５−（２，２−ジメチル−プロパン−１，
３−ジオキシ’）　−５（１０）　。

？　（１１）−エストラジェン−１フーオン１４．４ｇ
の溶液に氷水階下にジメチル、エーテル中のメチルリチ
ウムの５９６溶液８５ｍ＋１を滴加する。添加後、＋５
〜＋１０℃で１５分間攪拌し、これに本釣２０ｍｊを注
意深く添加して過剰の試薬を分解し、引き続き反応溶液
を氷水約３１中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。該粗
生成物を中性酸化アルミニウム上でヘキサン／酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフィーにかける。主要なフラク
ションを酢酸エチルから再結晶させると、融点１２１〜
１２３℃の３．３−（２，２−ジメチル−プロパン−１
，３−ゾオキシ）−１６（Ｂ）−エチリデン−５（１０
）　、　９　（１１）−エストラジェン−１７−オン１
３．０．９が得られる。

Ｃ）塩化メチレン４６−、ヘキサクロルアセトン０．３
４ｄ及びピリジン０．０１ｄ中の３，３−（２，２−ジ
メチル−プロパン−１，３−ジオキシ）　−１６（Ｅ）
−エチリデン−５（１０）　。

９　（１１）−エストラジェン−１７−オン９．４１の
溶液に氷水階下に３０％過酸化水素４．３−を滴加し、
引き続き２５℃で１６時間攪拌する。後処理のために、
反応溶液を塩化メチレン約１００−で希釈し、５９１６
　Ｎａ２８２０５−溶液及び水で順次洗浄し、塩化メチ
レン相をＮａａ８０４上で乾燥させ、濃縮する。このよ
うにして得られた５、１０−エポキシＹ混合物をＡ１２
０３（中性、■等級）上でヘキサン／酢酸エチルを用い
てクロマトグラフィー忙かげる。融点１３９〜１４１℃
（酢酸エチル／ジインプロピルエーテル）の３．３−（
２，２−ジメチルプロパン−１゜３−ジオキシ）−５α
、１０α−エポキシ−１６（Ｅ）−エチリデン−９（１
１）−ニストレン−１７−オン４．７９が得られる。

ｄ）無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）　４１　ｄ中
の３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１−
プロピン１．９５１１の溶液に０〜＋５℃でヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムの１５％溶液１１．３Ｎｌを滴加
する。引き続き、３．３−（２，２−ジメチル−プロパ
ン−１，３−ジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−１
６（Ｒ）　−エチリデン−９（１１）−ニストレン−１
７−オン２．２５　ｇの溶液を滴加し、６０分間室温で
後攪拌する。後処理のために氷水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。咳粗生成物をジインプロピルエーテルから
結晶化する。融点１９６〜１９８℃の３．３−（２，２
−ジメチル−プロパン−１，６−ジオキシ）−５α、１
０α−エポキシ−１６（Ｋ）−エチリデン−１７α−［
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−ゾ
ロビニル］　−９（１１）−ニストレン−１７β−オー
ル２．８ｇが得られる。

ｅ）無水Ｔａｐ１０＋＋＋ｊ中のマグネシウム６０４〜
の懸濁液に室温で沃化メチル０．０５ｄを加え、つぎに
無水ＴＨＦ　５　Ｑ　ｄ中の４−ブロム−ジメチルアニ
リン６．４２９の溶液を滴加するが、この際内部温度は
４５℃を越えて上昇してはいけない。マグネシウムが完
全に溶解した後０℃に冷却し、Ｃｕ（Ｊ　（固体）１２
４１１Ｆを加え、１５分間０℃で攪拌する。その後、無
水Ｔ）（Ｆ’　２５１１１７中の３．３−（２，２−ジ
メ°チループロパン−１，３−ジオキシ）−５α、１０
α−エポキシ−１６（Ｅ）−エチリデン−１７０−（３
−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１−７’
ロピニル）　−９（１１）−ニストレン−１７β−オー
ル３．５ｇの溶液を滴加し、引き続き２５℃で２０時間
攪拌する。後処理のためにＮＨ３−水溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。粗生成物をＡｊ２０３上でヘキサ
ン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーＫかける。

油状主要フラクション（４，３９）を次の工程に使用し
た。

ｆ）エタノール６００ｄ及びトリエチルアミン７ｄ中の
ｅ）で得られた１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
）−５，３−＜２．２−ジメチル−プロパン−１，６−
ゾオキシ）−１６（Ｅ）−エチリデン−１７α−〔３−
（テトラヒト日ピランー２−イルオキシ）−１−プロピ
ニル）　−９（１０）−ニストレン−５α、１７β−ジ
オール４．３ｙの溶液を室温及び常圧で水素添加する。

水素１４０ｄの取り込み後、反応を中断し、触媒から濾
別し、濃縮する。１１β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−５，５−Ｃ２，２−ジメチル−プロパン−１，３
−ジオキシ）　−１６ＣＢ）−エチリデン−１７α−〔
６−（テトラヒト四ビランー２−イルオキシ）−プロシ
ー１（ｚ）−エニル）　−９（１０）−ニストレン−５
α、１７β−ジオール４．３ｇが無色油状物質として得
られる。

ｇ）７０％水性酢酸１７ｉｕ中のｆ）で得られた生成物
３．６３．９の溶液を室温でアルゴン雰囲気下に２０時
間攪拌する。その後、氷水中に注ぎ、濃ＮＨ，−水溶液
を添加してβ値を約１０．５に調節し、酢酸エチルで抽
出する。該粗生成物をシリカゲル上ヘキサン／酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフィーにかける。主要フラクシ
ョンをベキテン／エタノールから結晶化させる。

融点１２７〜１３０℃の１１β−（４−ジメチルアミノ
フェニル）　−１６（Ｂ）−エチリデン−１フβ−ヒド
ロキシ−１７α−（３−ヒドロキシゾロシー１（ｚ）−
エニル）−４，９（１０）−エストラジェン−３−オン
１．３ｇが得られる（該化合物はエタノール１モルで再
結晶スる）。

例１１ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシゾロシー１（ｚ）
−エニル）　−４、９（１０）　−エストラジェン−６
−オン ａ）１１β−（４−ジメチアミノフェニル）−６，３−
エチレンジオキシ−１７α−（６−ヒトロキシプｏｆ−
１（ｚ）−エニル）−９−ニストレン−５α、１７β−
ジオール エタノール５ｄ中の１１β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−５，５−エチレンジオキシ−１７α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−９−ニストレン−５α、
１７β−ジオール５００〜の溶液なリント９−　（Ｌｉ
ｎｄｙｌａｒ　）−触媒（ｐｂ　（ｏ　７セチル）２を
添加したＰｃ１７’Ｏａ　ＣＯ５（５％））５”ｆの添
加後、室温及び常圧下に１６時間水素添加する。水素取
シ込みは２２．７ｍである。反応溶液をセライトを介し
て吸引濾過し、酢酸エステルで後洗浄し、真空中で蒸発
乾固する。粗生成物を７リカデル１００＃上塩化メチレ
ン−アセトン傾斜溶液（アセトン０〜２０ＬＩｂ）で精
製する。１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−５
，５−工゛チレｙジオキシ−１７α−（６−ヒドロキシ
ゾロノー１（ｚ）−工二ル）−９−ニストレン−５α、
１７β−ジオール４２０〜が無色泡状物として単離され
る。

〔α）ｆｉ”＝−１３゜ ｂ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β
−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシゾロノー１（
ｚ）−エニル）　−４、９（１０）−エストラジェン−
６−オン エタノール４ｄ中の１１β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−５，３−エチレンジオキシ−１７α−（３−ヒ
ドロキシプロプ−１（Ｚ）　−エニル）−９−ニストレ
ン−５α、１７β−ジオールをピリジニウムトシレート
１５岬とともに浴温５５℃で１５分間攪拌する。ｔリジ
ン数滴の添加後、該溶剤を真空中で留去する。残分なシ
リカデル５０９上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用い
てクロマトグラフィーにかける。

１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシゾロノー１（ｚ）
−エニル）　−４、９（１０）−エストラジェン−６−
オン２１０ｗＭ１を固体泡状物として単離する。

例１２ １７α−（３−アセトキシプロプ−１（Ｚ）　−エニル
）−１１β−（４−ジメチルアミノ７エ二ル）−１７β
−ヒドロキシ４　、９（１０）−エストラジェン−６−
オン １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシゾロブー１（ｚ）
−エニル）　−４、９（１０）−エストラジェン−３−
オン１．１ｇをピリジン２０ｄ及び無水酢酸１Ｑｄ中で
６時間室温で保護ガス下に攪拌する。後処理のために反
応混合物を氷／水−混合物中に添加攪拌し、酢酸エステ
ルで抽出する。有機相を順次ＮａＨＯＯ３溶液及び水で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。濃縮後ｎ−ヘキ
サン／酢酸エステルを用いてシリカゾル上クロマトグラ
フィーを行なう。１７α−（３−アセトキシゾロシー１
　（Ｚ）−エニ＃）−１１β（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−１７β−ヒドロキシ−４、９（１０）−エスト
ラジェン−３−オン１．１５ｇがレモンイエロー固体泡
状物として得られる。

〔α）ＤＣＯＨＣ１３）　＝　＋　１９７゜例１６ １７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシゾロノ
ー１（Ｚ）−エニ／Ｉ／）−１１β−（４−トリメチル
シリルフェニル）　−４、９（１０）−エストラジェン
−３−オン ｐ−ゾロムトリメテルシリルベンゾールの製造： ｐ−ジゾロムベンゾール９４．４　ｇを無水エーテル４
００ｄ中でアルゴン雰囲気下に一２０℃に冷却する。ヘ
キサン中“のジチルリチウム１５チ溶液２２５ｄを温度
が一１０℃を越えて上昇しな、いように滴加する。その
後、更に１時間室温で後攪拌する。マイナスのギルマン
（Ｇｉｌｍａｎ）テスト（Ｈ，Ｇｉｌｍａｎ、Ｊ、　５
ｗ１ｓｓ　、Ｊ、　Ａｍｅｒ。

Ｏｈｅｍ、　８ｏｃ、第６２巻、第１８４７頁（１９４
０年）〕Ｋよれば、該混合物を再び一２０℃に冷却し、
無水エーテル２００ｄ中のトリメチルクロルシラン４６
１１７を温度−１０℃を越えないように滴加する。添加
の終了後、室温で１６時間、更に１時間還流下に攪拌す
る。生じた沈殿を吸引濾過し、エーテルで十分に洗浄す
る。得られた濾液を濃縮し、引き続き水流ポンプ真空中
で蒸留する。沸点１０３〜１１０℃（１６ｇｍＨｇ）の
ｐ−ゾロムトリメチルシリルベンゾール６５．５２＃が
得られる。

ａ）無水テトラヒドロフラン３Ｑｄ中のマグネシウム４
．８６．９及び沃化メチル０．１−からなる懸濁液にア
ルゴン雰囲気下に無水ナト２ヒドロフラン５０１１１フ
中のｐ−ゾロムトリメチルシリルベンゾール４５．８４
．９の溶液を、反応の開始後温度が＋４５℃を越えて土
星しないように加える。マグネシウムが完全に溶解した
後−２０℃に冷却し、塩化銅２Ｉを加え、１５分間後攪
拌する。その後、無水テトラヒドロフラン１６０ｄ中の
３．３−（２，２−ジメチルゾロパン−１，３−ジオキ
シ）−５α、１０α−エポキシ−１７α−〔６−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル
）−９（１１）−ニストレン−１７β−オール１９．４
９１１の溶液を一２０℃で滴加する。添加終了後、室温
に戻し、さらに２時間後攪拌する。後処理のため氷２０
０ｇ／飽和塩化アンモニウム溶液２０−中に混合物を注
ぎ、酢酸エステルで抽出する。

有機相を水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せる。濃縮した残分なＩ’１２０３　（Ｉｌｌ　、中性
）上でｎ−へキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグ
ラフィーにかける。無色固体泡状物として３．３−（２
，２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ）−１７α
−〔６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）ゾロ
ｆ−１−イニ＃）−１１β−（４−）リメチルシリルフ
ェニル）　−９（１０）−ニストレン−５α、１７β−
ジオール２１．８．９が無色法状物として得られる。

ｂ）ａ）で得られた生成物２．２．９をエタノール５０
ｄ及びトリエチルアミン２．２Ｍ中でパラジウム／　Ｂ
ａＳＯ４（１０％　）　０．２２ｇの添加下に標準状態
で水素添加する。水素７４１Ｒ１の取シ込み後、中断し
、触媒から濾別し、濃縮し、残分をｎ−ヘキサン／酢酸
エステルを用いてｐ、ｔ２ｏ、３　（■、中性）とでク
ロマトグラフィーにかける。

３．３−（２，２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキ
シ）−１７α−〔６−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）フロア’−１（Ｚ）−エニル）−１１β−（４
−）リメチルシリルフェニル’）　９　（１０）−ニス
トレン−５α、１７β−ジオール１．６２．９が無色固
体泡状物として得られる。

ｉＨ−ＮＭｐ（ａＤｏｚ３）　：　７．５〜７．１５　
ｐｐｍ　（ｑｕ、、４Ｈ，芳香族ＣＨ１ＪＡＢ＝５Ｈ２
）、５．８〜５．５（Ｂ−９Ｈ，８１（ＯＨ３）＋１　
） ｃ）　ｂ）で得られた生成物５．９８　＃を７０％酢酸
５Ｑｍｌ中で５０°Ｃで３時間攪拌する。処理のために
氷５０ｇ／濃アンモニア水溶液５［］ｄ中に混入攪拌し
、酢酸エステルで抽出する。有機相を水で中性に洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮した粗生成物を
シリカゲル上でｎ−へキサン／酢酸エステルを用いてク
ロマトグラフィーにかける。１７β−ヒドロキシ−１７
α−（６−ヒトロキシープロプー１（ｚ）−エニル）−
１１β−（４−トリメチルシリルフェニル）　−４、９
（１０）−エストラジェン−６−オン３．０８ｇが融点
１９８〜２０１℃の無色結晶として得られる。

〔α）Ｄ（ＯＨ３０Ｈ）　＝　＋　１８９．３゜例１４ １７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒトロキシプロプ
ー１（ｚ）−二＼ル）−１１７！ｒ−フェニル−４、９
（１０）−エストラジェン−３−オン ａ）無水テトラヒドロフラン６０酎中のマグネシウム２
．４３　＃及び沃化メチル０．０１５１１ＡのＰｔ！Ａ
ｌｌ１１１ｇに無水テトラヒドロ７ラン７０１１Ｌｌ中
のゾロムベンゾール１５．７１１をアルゴン雰囲気下に
、内部温度が＋４５℃を越えて上昇しないように滴加す
る。マグネシウムの完全な溶解の後、＋５℃で塩化ｍ　
Ｏ，５４＆を添加し、１５分間、後攪拌する。引き続き
、無水テトラヒドロフラン１００１中の５．５−＜２゜
２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ）−５α、１
０α−エポキシ−１７α−〔６−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−ゾロブー１−イニル）　−９（１
１）−ニストレン−１７β−オール１８．４．９からな
る溶液を摘加し、室温で１６時間攪拌する。処理のため
に氷２０＆／ｅ和塩化アンモニウム齢液２０罰からなる
混合物中に注き゛、酢酸エステルで抽出する。有機相を
水で中性化洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。凝
匍した残分をＡＡ！２０３　（ｍ　％中性）上でｎ−ヘ
キサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにか
ける。この際、３．３−（２，２−ジメチルプロパン−
１，６−ジオキシ）−１１β−フェニル−１７α−（３
−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ＞７”ｅＩｆ
−１−イニル〕−９（１０）−ニストレン−５α、１７
β−ジオール２１．１　＃が無色固体泡状物として得ら
れる。

ｂ）　ａ）で得られた物質６１１−４ｔ−無水エタノー
ル１５０縦及びトリエチルアミン６財中でパラジウム／
’ＢａＳＯ４（１０％）　０．５．９の添加下に悔早状
態で水素姉加する。水素１１２νの取り込み後、中断し
、触媒から濾別し、１１１Ｉ縮する。残分をＡ／２０５
　（Ｉｌｌ　％　中性）上でｎ−へキサン／酢酸エステ
ルを用いてクロマトグラフィーにかける。！１．５−（
２，２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ）−１１
β−フェニル−１７α−（６−（ｆ）　９ヒトｏ　ｅ　
９ンー２−イルオキシ）ｆロブ−１（ｚ）−エニル）　
−９（１０）−ニストレン−５α、１７β−ジオール２
．１８．９が無色固体泡状物として得られる。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　９０　ＭＨｚ　：　７．
１３　ｐｌ）ｍ　（８％５Ｈ％芳香族ＣＨ）　、５．８
〜５．４　ｐｐｍ（Ｃ）　ｂ）−Ｃ−得うレ？、１合物
２．１８＃を７０％酢酸５０１中に治かし、室温で２４
時間攪拌する。処理を氷５０＃／績アンモニア水浴液５
０１中に混入攪拌し、酢酸エステルで抽出することによ
り行なう。有機相を水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、これヲ＠−シた後シリカゲル上でｎ−
へキサン／酢酸エステル２０〜５０％でクロマドグ２フ
イーにかける。１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒ
ドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−１１β−フェニ
ル−４、９（１０）−エストラジェン−６−オン０．４
６１！を融点２４５〜２４７℃の無色結晶として単離す
る。

〔α）　Ｄ（ＣＨＣｌ３）　＝　＋１４８．１゜例１５ １１β−（４−Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノフェニ
ル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
プロプ−１（ｚ）−エニル）−４、９（１０）−エスト
ラジェン−６−オンａ）で得られた生成物３．１５Ｆを
アルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロンラン６０ν中忙
浴かし、−２０℃の温紋で酢酸−蟻酸−無水物０゜９１
を湿気の連断下に簡加する。室温で１時間の反応時ｒｄ
Ｊ俊、該浴液を氷６０１／／磯アンモニア水５　ｙｎｌ
中に混入攪拌し、これを酢酸エステルで抽出する。有機
相を水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
礫鰯する。得られた性分を７０％酢酸１００Ｎを用いて
６時間５０℃で撹拌する。引き絖き、該浴液を氷１００
Ｉ／ｒｍアンモニア水浴？％［１００ｄ上に注き゛、塩
化メチレンで抽出する。有機相を水で中性に洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、ｌｌ！！翻し、残分をシリ
カデル上で塩化メチレン／アセトンを用い℃クロマトグ
ラフィーにかける。１１β−（４−Ｎ−ホルミル−Ｎ−
メチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（６−ヒドロキシプロプー１（ｚ）−エニル）−４，
９（１０）−エストラジェン−６−オン１．８１か得ら
れる。

〔α）　Ｄ（ＣＨ３０Ｈ）　＝　＋　１８５．７゜例１
６ １１β−（４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノフェニ
ル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシ
プロプー１（ｚ）−エニル）−４、９（１０）−エスト
ラジェン−３−オン３　ａ）で得られた生成物３．１５
ＩＩを無水ピリジン４０紅中にアルゴン雰囲気下に俗解
する。

＋５°０で塩化アセチル０．４１１１＋７を温度が＋１
０℃を越えて上昇しないよう忙刺加する。＋５°Ｃで１
時間後撹拌し、次いで氷８ｏ９／磯塩ば４０１中に該俗
額を注き、塩化メチレンで抽出する。’ｔＪｆＬｒＨナ
トリウム上で乾燥させた有機相を凝縮し、得られた残分
な７０％酢酸１００紅中で５０’Ｕで６時Ｉ￥ｉ］撹拌
する。処理のために氷１゜Ｏ，９／曖アンモニア水浴ｇ
１００ＩＩＬｌ上に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有
機相を水で中性に洗浄し、誠酸ナトリウム上で乾燥させ
る。磯酪抜、残分をシリカゲル上で塩化メチレン／アセ
トン２０〜５０％を用いてクロマトグラフィーにかける
。１１β−（４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノフェ
ニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒトロキ
シプロプー１　（Ｚ）　−エニルー４　、９　（１０）
−エストラジェン−６−オン１．８ｇか得られる。

〔α）　Ｄ　（ＣＨ３０Ｈ）　＝＋１５６．４゜例１７ １１β−（４−ホルミルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプｏｆ−１（ｚ）
　−ｚニル）　−４、９（１０）　−エストラジェン−
６−オン ４　ｂ）で得られた生成物１．２ＩＩを無水テトラヒド
ロフラン４０ＷＬｌ中にアルゴン暮囲気下に齢かし、−
２０℃の温良で湿気の連断下に酢酸−蝋敵−無水物０．
５２ｍを加える。６０分間の反応時間後、該浴液を後処
理のために氷６０ｇ／−アンモニア水浴赦５ＷＬｌ中に
混入攪拌し、酢酸エステルで抽出する。ｍＷナナトリウ
ム上乾燥させた彼、得られた粗生成物を鹸化のために７
０％６［５ＯＮ中に齢かし、５０°（、！”Ｉ［’３１
１間攪拌する。処理のために氷ｓｏｙ／ｓアンモニア水
浴液５０酎を注き′、塩化メチレンで抽出する。

硫酸ナトリウム上で乾■した恢、凝縮し、残分なシリカ
ゲル上で塩化メチレン／アセトン６０〜１００％でクロ
マトグラフィーにかける。１１β−（４−ホルミルアミ
ノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒ
トロキシプｏ−ｆ−１（ｚ）　−工＝ル）　−４＋　９
　（１０）−ｘストラジエン−６−オン０．６２．９が
得られる。

〔α）　Ｄ（ＣＨ３０Ｈ）　＝　＋１９５．７゜例１８ １１β−（４−アセチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシノロノー１（ｚ）
−エニル）　−４、９（１０）　−エストラジェン−６
−オン ４　ｂ）で得られた生成物１．６ｇを無水ピリジン４０
ＷＬＢ中にアルゴン雰囲気下に浴かす。＋５′Ｃで塩化
アセチル０．２１１１１Ａを温度が＋１０℃を越えて上
昇しないように滴加する。室温で４時間後？ｊ４．押し
た恢、し浴液を氷５０９／碗塩葭４Ｑ　ａｚ中ＶＣ混入
攪拌し、塩化メチレンで抽出する。

４ＡｉＷナトリウム上で乾燥させた後、得られた粗生成
物を７ｕ％酢酸７０１と共に５０℃で６時間撹拌する。

処理のために＃浴液を氷７０９／―アンモニア水浴液７
０鮮中に注さ゛、塩化メチレンで抽出する。有機相をｍ
Ｖナナトリウム上丸味させ、＠細シ、侍られた残分をシ
リカゲル上で塩化メチレン／アセトン５０〜１００％を
用いてクロマトグラフィーＫかける。１１β−（４−ア
セチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（６−ヒトロキシプロプー１（ｚ）−エニル’）　−
４、９（１０）−エストラジェン−６−オン０．９７　
ｇが得られる。

〔α］　Ｄ　（ＣＨ３０Ｈ）＝＋１９６゜例１９ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７ａβ−
ヒドロキシ−１７ａα−（６−ヒドロキシノロｆ　−１
（Ｚ）−エニル）−Ｄ−ホモ−４，９ｉ６−ニスドラト
リエン−６−オンａ）　塩化メチレン２２５紅中のＤ−
ホモ−４゜ノー１，３−ジオール２２．４　Ｉｉ、オル
ト蟻酸トリメチルエステル１１．２＃Ｌ６及び１）−）
ルオールスルホン１１Ｍ２０Ｗｖを添加する。室温で２
゜５時間攪拌し、塩化メチレン１５Ｑｍで希釈し、飽和
炭酸水素す）　リウム浴液で洗浄し、ＷＬＭナトリウム
上で乾燥させ、凝縮する。油状残分をＡ１２０３（中性
、ｍ）上でヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグ
ラフィーにかける。王女フラクションをジイソプロピレ
ンエーテルから結晶化すると、融点１５４〜１５６℃の
３．３−（２，２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキ
シ）−Ｄ−ホモ−５（１０）　、　９　（１１）　、　
１６−エスドラトリエンー１７ａ−オ；’１９．１．Ｆ
か侍られる。

ｂ）塩化メチレン７５凝、ヘキサクロルアセトン０．６
酎及びピリジン肌１１中の５．５−（２，２−ジメチル
プロパン−１，６−ジオキシ）−Ｄ−ホモ−５（１０）
　、　９　（１１）　−１６−エストラトリエン−１７
ａ−オン１９．１　、ｐの溶液に氷水帝王に６０　’ｌ
　ＨｚＯｇ　７．６　ｕを両扉する。室温で１６時間撹
拌し、塩化メチレン１００ＷｕＢで布釈し、Ｎａ２Ｂ２
０３５％訃液で氏汐し、磯−する。このようにして得ら
れた５α、１０α−エポキシド及び５β、１０β−エポ
キシドをＡｌ２Ｏ３上ヘキサン／酢酸エステルを用いた
クロマトグラフィーにより分割する。

酢敵エステル／ジイソノロビルエーテルカラ結晶化した
彼、融点１８８〜１９１℃の６゜３−（２，２−ジメチ
ルプロパン−１，６−ジオキシ）−５α、１０α−エポ
キシ−Ｄ−ホモ−９（１１）　、　１６−エツト２ジエ
ンー１フａ−オン９．７ｇか得られる。

Ｃ）無水テトラヒドロフラン１８３ＩＬｌ中の３−（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１−ゾロビン９
．２４１ｉの溶液ＫＯ℃で保映ガス下にｎ−ブチルリチ
ウム／ｎ−ヘキサン（１，６：Ｅニル／Ｊ）５３Ｎを爾
加し、１５分間後攪拌を行なう。次いで、無水テトラヒ
ドロン２７１８６紅中の６．６−＜２．２−ジメチルプ
ロパン−１，３−ジオキシ）−５α、１０α−エポキシ
−Ｄ−ホモ−９（１１）　、　１６−エスドラジエンー
１７ａ−オン９．１ｇの溶液を爾加し、反応混合物を６
時間ｏ０ｃで後攪拌する。後処理のため忙、注怠陳＜氷
／水で分解し、酢酸エステルで抽出する。有機相を水で
洗伊し、減数ナトリウム上で乾瞭させ、活性員を加え、
七ライトを介して吸引濾過し、凝縮する。こうして３．
３−（２，２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ）
−５α。

１０α−エポキシ−１７ａβ−ヒドロキシ−１７ａα−
〔６−（ナト２ヒドロビランー２−イルオキシ）ｆＩ：
Ｉｆ−１−イニル〕−Ｄ−ホモ−９（１１）　、　１６
−エストラジェン１７゜４１か黄色油状物質として得ら
れ、Ｉ化合物を更に情製することなしに次の工程に使用
する。

ｄ）無水テトラヒドロフラン４２酎中のマグネシウム２
．２７　ｌＩ及び沃化メチルＬ１．０５Ｍからなる懸濁
液に無水テトラヒドロフラン１２４■中の４−ブロム−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリｙ　２４．８１の冷徹を、反応
の開始恢の温良が４５′″Ｃを越えないように爾加する
。マグネシウムの児全な＠解のためには更に１時間後攪
拌し、次いで反応混合物を０℃に冷却し、塩化鋼ＣＩ）
　４８０Ｉｖを添加し、１５分間、後攪拌する。引き続
き無水テトラヒドロフラン８６廐中のＣ）で得られた粗
生成物１７．１’を爾加し、箆温で更に５時間、後攪拌
する。後処理のため忙反応混合物を氷水中に注き゛、酢
酸エステルを加え、セライトを弁して濾過し、縫液を酢
酸エステルで抽出する。有機相を水で中性まで洗砂し、
体数ナトリウム上で乾瞭させて、皺過し、凝翻する。残
分をＡＡ２０３（中性、１１１）上でヘキサン／＃￥敵
エステＡｆｍいてクロマトグラフィーを行なう。こうし
て３．３−（２，２−ジメチルプロパン−１゜６−ジオ
キシ）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
７ａα−〔６−（ナト２ヒドロビランー２−イルオキシ
）−プロプ−１−イニル）−Ｄ−ホモ−９（１０）　、
　１６−エストラジェン−５α、１７ａβ−ジオール１
０．８．９が淡黄色油状物置として優られる。

ｅ）　ｄ）で得られた生成物１０．８＃をテトラヒドロ
フラン１８２般及びピリジン５．３１Ｒｔ中でパラジウ
ム／　Ｂａ８０４　（１０％）　１．１　＆の添加下に
ｍ準状態で水素添加を行なう。水素４１３ｍを取り込ん
だ佐に中断し、水添混合物をセライトを介して吸引鋤過
し、磯幅する。引き続き、このようにして得られた％Ｉ
生取物を７０％１ｒ１：＠５５ｍｇ中に取り込み、６０
℃で１時間保峡ガス下に撹拌する。処理のために、冷却
仮氷水上に注ぎ、注惹深く改アンモニア水浴額でｐＨ１
０〜１１にｖＩ４動し、酢酸エステルで抽出する。酢酸
エステル相を水で中性に仇伊し、蝋鍍ナトリウム上で乾
燥させ、瞳過し、−一する。残分からシリカゲル上でヘ
キサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイーな行
なうととＫより、１１β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−ｉ７ａβ−ヒドロキシ−１７ａα−（６−ヒドロ
キシプロプー　１　（ｚ）−エニル）−Ｄ−ホモ−４，
９，１６−エスドラトリエンー３−オン５．１１）’レ
モンイエロー固体泡状物として得られる。

ＵＶ　（ＣＨ３０Ｈ）　：λ（Ｅ）＝２０５ｎｍ（３６
８００）、２５！／ｎｍ（１７４００）、６０４　ｎｍ
　（２１５００）。

例２０ １７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロ−’Ｆ’／
ｆｒ：１ノー１　（Ｚ）　−工＝ル）　−１１／−（４
−メトキシフェニル）　−４、９（１０）−エストラジ
ェン−６−オン ａ）無水テトラヒドロフラン１ｏＷＬｔ、中のマグネシ
ウム９７０〜及び沃化メチル０．０１１Ｌｌの懸濁液に
アルゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフラン５１中のＰ
−ブロムアニソール７．４６．９（５ｄ）の浴液を、反
応の一始恢温度が４５℃を越え℃上昇しないように崗加
する。マグネシウムが完全に俗けた恢、０℃に耐蝕し、
塩化ｔｅｌ　（Ｉ）　４００〜を龜加する。更に０　’
Ｏで１５分間攪拌し、次いで無水ブト２ヒトａフ２フ２
０１中の６．５−＜２．２−ジメチルプロパ／−１，５
−ジオキシ）　−５”　＋　１０α−エポキシ−１７α
−〔６−（ナト２ヒドロビランー２−イルオキシ）フロ
ア’−１−イニル）　−９（１１）−ニストレン−１７
β−オール６．９ｇの訃敲を崗加する。姉加が終了した
後、屋温で液撹拌する。後処理のために該反応混合物を
氷４０１／ｒａｍ化アンモニウム浴１Ｆｋ１０紅中に江
き゛、酢酸エステルで抽出する。有機相を水でｖｃ＃シ
、（＋ＩＣ［ナトリウム上で乾朦させる。引き続き婚過
し、凝縮し、かつ残分をＡｌ２Ｏ３（１”　ｓ中性）上
でｎ−ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフ
ィーにかける。３．３−（２，２−ジメチルノロバンー
１．６−ジオキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル
）１７α−〔６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）−プログ−１−イニル）　−９（１０）−ニストレ
ン−５α、１７β−ジオール４．１９か無色固体泡状物
として侍られる。

ｂ）　ａ）で得られた生成’ａ１４．１．９をエタノー
ル５ＯＮ及びピリジン４１中でパラジウム／Ｂａ８０４
　（１０％）４００〜の任在下に標準状態で水素硲加す
る。水素１５０ｍＡ’を取り込んだ仮に中断し、触録か
ら濾別し、残分をＡＪ２０３（１１１％中性）上でｎ−
ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーＫ
かける。３．３−（２，２−ジメチルプロパン−１，３
−シオキシ）−１１７ｙ−（４−メトキシフェニル）−
１７α−〔３−（ナト２ヒドロビランー２−イルオキシ
）ｆロブ−１（ｚ）−エニル〕−９（１０）−ニストレ
ン−５α、１７Ｉ−ジオール６．６９が無色固体泡状物
として得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　９０　ＭＨｚ　：δ＝７
．０５　；　６．７５ｐｐｍ　（ｄｄｓ　４Ｈ％芳香＆
ＣＨ１Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８〜５．５　（ｍ、２Ｈ，−
ＣＨ＝ＣＨ−１ＪＸ／、、＝　１２Ｈｚ　）、３．７５
　（８，３Ｈ１−ＯＣＨ３） ｃ）　ｂ）で得られた生成物６．５９を７０％酢醒５０
紅中で２ＦＲｆｒＭＪ５０℃で保護ガス下に撹拌する。

後処理のために氷５Ｕ＃／績アンモニア水浴液５０１中
に混入撹拌し、塩化メチレンで抽出する。有機相を水で
中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で１１１ｍさせ、鹸過
し、ｍｂするＯｎ−へキサン／酢酸エステルを用いてシ
リカゲル上で残分をクロマトグラフィーを行なうことに
より、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
プロプ−１（ｚ）−工二ル）−１１／−（４−メトキシ
フェニル）−４、９（１０）−エストラジェン−６−オ
ン２．２９が淡黄色固体泡状物として得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｒ３）　：δ＝　７．０３　；
　６．７５ｐｐｍ（ｄ　ｄ　％　４　Ｈ％芳香＆：ＣＨ
，、Ｔ　：８Ｈ２）、５．８〜５．６　（ｍ、２Ｈ１−
ＣＨ＝ＣＩ（−１Ｊ、ｘ＝　１２．５Ｈｚ　）、３．７
７（８％３ＨＮ−０ＣＲ３） 〔α）Ｄ（ＣＨＣ／ａ　）＝＋１７８゜例２１ １７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシプロプ
ー１（ｚ）−エニル）−１１β−（４−メチルメルカプ
トフェニル）　−４、９（１０）−エストラジェン−６
−オン ａ）無水テトラヒトｏ７ラン１０ｄ中のマグネシウム４
８６〜及び沃化メチル０．０１　ｍノＪ＆１陶数にアル
ゴン雰囲気下に無水テトラヒドロフランｉｏｍ中の４−
ブロムチオアニソール４．０６１を反応の一始俊の温度
が４５℃を越えて上昇しないように両胸する。マグネシ
ウムの完全な俗解の後に、塩化鋼（１）　１００〜を加
える。史に１５分１％＃］後攪拌した後に、無水テトラ
ヒドロフ２ン２０Ｍ中の３．５−　（２，２−ジメチル
プロパン−１，３−ジオキシ）−５α、１０α−エポキ
シ−１７α−〔３−テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）プロア’−１−イニル）　−９（１１）−ニストレ
ン−１７β−オール３．６８　＃の浴液を滴加し、１夜
塞温で撹拌する。後処理のために氷４゜＃／１１塩化ア
ンモニウム溶液４０Ｍに注き°、酢飯エステルで抽出す
る。有機相を水で洗浄し、懺敞ナトリウム上で乾燥させ
、―遇し、＋！１ｍし、残分をＡｌ２０ａ　（ｍ　ｓ中
性）上でｎ−ヘキサン／酢酸エステルでクロマドグ２フ
イーにかける。３．３−（２，２−ジメチルプロパン−
１，３−ジオキシ）−１１β−（４−メチルメルカプト
フェニル）−１７α−〔３−（テトラヒドロビラン−２
−イルオキシ）プロプ−１−イニル）　−９（１０）−
二ストレン−５α、１７ｐ−ジオール６．４１　ＩＩが
無色固体泡状物とし′Ｃ得られる。

ｂ）　ａ）で得られた生成物３．４１　＆をエタノール
５０′ＩＬｅ及びピリジン４′ＩＬｌ中でパラジウム／
ＢａＳＯ４（Ｉ　Ｑ％）３５０１１１ｆの存在下に４１
ｉ準状態で水素倍加する。水素１２５１の取り込み後に
中断し、ｐＢｔＩｊｋから濾別し、残分なＡｌ２Ｏ。

（ＩＩ１１中性）上でｎ−へキサン／酢酸エステルを用
いてクロマドグ２フイーにがける。６．３−（２，２−
ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ）−１１β−（４
−メチルメルカ７’）フェニル）−１７α−（３−（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロプ−１（２
）−エニル）　−９（１０）−ニストレン−５α、１７
／ｌ−ジオール３．０４１ｉが無色固体泡状物として得
られる。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　９０　ＭＨｚ　：δ＝
７．０５１）ｐｍ　（８，４Ｈ％芳香族ＣＨ）、５．７
５〜５、ｂ　（ｍＮ　２Ｈ，、ＣＨ＝ＣＨ−１Ｊ、：／
Ｘ＝　１２Ｈｚ’）　２−５６　（８％　３Ｈ％　８Ｃ
Ｈ３）ｃ）　ｂ）で得られた生成物２．９Ｉを７０ｑｂ
＃酸４０１中で５０℃で２時間保−ガス下に＆拌する。

処理のために氷４０Ｆ／ａＮアンモニア水浴液４０ν中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を水で中性に
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ｌＩＮ
縮する。残分をｎ−ヘキサン／酢酸エステルでシリカダ
ル上でクロマトグラフィーにかける。１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（６−ヒドロキシプロプー１（ｚ）−エエ
ル）−１１β−（４−メチルメルカプトフェニル）　−
４、９（１０）　−エストラジェン−３−オ／１．５８
＆が淡黄色固体泡状物として得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｒ３）　：δ＝　７．０３　ｐ
ｐｍ　（８％４Ｈ％芳香族ＣＨ）、５．８〜５．５　（
ｍ　１２Ｈ，−ＣＩ（＝ＣＨ−１Ｊ、Ｘ＝　１２Ｈｚ　
）、２．３５　（Ｂ、３　Ｈ，−８０式）

【図面の簡単な説明】

第１−はリンパ７１１１８４９．１に対するコルチゾー
ル、公知抗糖質コルチコイドＢ及び本発明による化合物
Ａの影譬なエタノールを対照として測定した結果を示し
たグラフ図であり、第２図は同様にエタノールを対照と
して抗糖質コルチコイド作用に関するテストの結果を示
したグラフ図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式！ で、ＲＩ及びＲ川は水系原子、炭ｔＡ原子１ｌｊｔ１〜
   ４のアルキル基又は炭糸原子畝１〜８を有するアシル詰
   を表わすか、又はＲ１及びＲＭはＮを含めて五又はバ負
   壌を表わし、この＠環中にはＮと共にさらに１個の他の
   へテロ原子、例えばＯｌＮ、Ｂを含んでいてよい、並び
   に相応するＮ−オキシド及び酸付加塩を表わすか、又は
   ＲＩ及びＲ１はＮを言め℃メチル基により置換されてい
   ℃よいピロールｍを我わす）、又は−〇ＲＩ　（ここで
   、Ｒ■は水系原子、メチル基、エチル基、プロピル基、
   メトキシフェニル基、アリメル基又はジメチルアミノエ
   チル基な表わす）、又は１３ＲＩＶ　（ここでＲＩＶは
   水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はジメチ
   ルアミノエチル４を表わす）、又は−８１Ｒ３ｖ（Ｒｖ
   はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はベン
   ジル基を表わす）を表わし　Ｒ２は水素原子、メチル基
   又はエチル基を表わし　Ｂ５は水凧原す又は炭素原−ム （ここで、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ炭−原子数１〜４の
   α位又はβ位のアルキル基ン表わしＲ５及びＲ７はそれ
   ぞれＥ又は２配位のフルキリデン２！！を茨わす）を表
   わし、かつＣ２０／Ｃ２１−二重結合は２又はＢ配位を
   荷する〕の１１β−アリール−エストラジェン。 ２、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β
   −ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（
   ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジェン−３
   −オン”Ｃ”６６特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β
   −ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（
   Ｂ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジェン−３
   −オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシノ
   ロシー１（ｚ）−エニル）−１１β−（４−メチル−ア
   ミノ７エエル）−４，９（１０ノーエストラジェン−３
   −オンである脣１１ｆ請水の範囲第１項記載の化合物。 ５゜　１１β−（４−アミノフェニル）−１７β−ヒド
   ロキシ−１７α−（６−ヒドロキシゾロノー１（ｚ）−
   二ニルンー４，９（１０）−エストラジェン−６−オン
   である請求の１＠囲第１埃記載の化合物。 ６．１１β−（４−シメ？ルアミノフェニル）−１７β
   −ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシゾロノー１（
   ｚ）−エニル）−１６β−メチル−４，９（１０）−エ
   ストラジェン−３−オンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ７．１１β−（４−ジメチルアミ７７！ニル）−１７β
   −ヒドロキシ−１７α−（５−ヒドロキシプロア’−１
   （Ｚ）−エニル）−１６α−メチル−４，９（１０）−
   エストラジェン−３−オンでおる特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ａ　１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプ
   ロプ−１（ｚ）−工；ル）−１１β−（４−（ピペリジ
   ン−１−イル）フェニル）−４，９（１０）−エストラ
   ジェン−６−オンである請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ９．１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプ
   ロプ−１（ｚ）−エニル）−１１β−（４−（ピロリジ
   ン−１−（ル）フェニル）−４，９（１０）−エストラ
   ジェン−３−オンである％ｆｆ請求の範囲第１積記載の
   化合物。 １０．１１β−（４−（２，５−ジメチルビロール−１
   １ル）フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３
   −ヒドロキシプロア’−１（Ｚ）−エニル）−４，９（
   １０）−エストラジェン−６−オンである特ＩｆＦ請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １１．１ｉβ−（４−ジメチルアミノフェニル）−１６
   （１）−エチリデン−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
   ３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４，９（
   １０）−エストラジェン−６−オンである時ｆｆ訪求の
   範囲第１項記載の化合物。 １２．１７α−（６−７セトキシプロノー１（Ｚ）−エ
   ニル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
   ７β−ヒドロキシ−４，９（１０）−エストラジェン−
   ５−オンでアル特許請求の範囲″Ｉｇ１項記載の化合物
   。 １５．１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
   プロノー１（ｚ）−エニル）−１１β−（４−）リメチ
   ルシリルフェニル）−４゜９（１０）−エストラジェン
   −３−オンテする特＃！Ｆ請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １４．１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
   プロシー１（ｚ）−エニル）−１１β−フェニル−４，
   ９（１０）−エストラシエシー３−オンである特ＩＦＦ
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １５．１１β−（４−Ｎ−ホルミル）−Ｎ−メチ／ｌ／
   　７４ノフエニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
   ６−ヒドロキシゾロノー１（ｚ）−エニル）−４，９（
   １０）−エストラジェン−３−オンである特許請求の範
   囲第ＩＪＪｔ記載の化合物。 １６．１１β−（４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ
   フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒド
   ロキシゾロノー１（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−
   エストラジェン−３−オンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １７．１１β−（４−ホルミルアミノフェニル）−１７
   β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシゾロノー１
   （ｚ）−エニル）−４゜９（１０）−エストラジェン−
   ３−オンテするｔＦ！ｊＩｌｒｆ請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １ａｉｉβ−（４−アセチルアミノン二二ル）−１７β
   −ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシゾロノー１（
   ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジェン−３
   −オンで６る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７ａ
   β−ヒドロキシ−１７ａα−（３−ヒドロキシゾロノー
   １（ｚ）−エニル）−Ｄ−ホモ−４，９，１６−エスド
   ラトリエンー３−オンであるＩＦ？許請求の範囲第１塊
   記載の化合物。 ２０、１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシ
   ゾロノー１（ｚ）−エニル）−１１β−４−メトキシフ
   ェニル）−４，９（１０）−エストラジェン−３−オン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１．１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ
   ゾロブー１（ｚ）−エニル）−１１β−（４−メチルメ
   ルカノトフェニル）−４゜９（１０）−−１−ストンジ
   エン−３−オンであるｌｆ＃Ｗ！Ｆ請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ２２、一般式Ｉ こで、Ｒ１及びＲ川は水素原子、炭素原子数１〜４のア
   ルキル基又は戻′ｉｇ原子数１〜８を有するアシル基を
   表わすか、又はＲ１及びＲＩｉはＮを含め℃五又は六員
   環を表わし、この除環中にはＮと共にさらに１個の他の
   へテロ原子、例えばＯｌＮ、８を含んでい工よい、並び
   に相応するＮ−オキシド及び酸付加塩を表わすか、又は
   Ｒ１及びＲＨはＮを含めてメチル基により置侠されてい
   又よいビロール様を表わす）、又は−〇ＲＩ　（ここで
   、−は水系原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メ
   トキシフェニル基、アリル基又はジメチルアミノエチル
   基を表わす）、又は８Ｒｆｆ　（ここでＨｆｆは水素原
   子、メチル基、エチル基、プロピル基又はジメチルアミ
   ノエチル基を表わす）１又は−８工Ｈ３Ｖ　（ＢＹはメ
   チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はベンジル
   基を表わす）を表わし、Ｒ２は水素原子、メチル基又は
   エチル基を表わし　Ｒ３は水素原子又は訳＊ｗ７ｔＡ （ここで、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ脚素原子数１〜４の
   α位又はβ位のアルキル基な表わし、ＲＩＳ及びＨ’Ｆ
   はそれぞれＬ又は２配位のアルキリデン基を表わす）を
   表わし、かつＣ２゜／Ｃ２□−二重結合は２配位を有す
   る°〕の１１β−アリール−エストラジェンを般造する
   ために、一般式Ｉ Ｈ ＼８ を表わし、２はエチレン基又は２，２−ジメチルトリメ
   チレン基を表わし、かつＲは水素原子又は酸性媒体中又
   は水添分解で容易に脱離可能な有機基を表わす〕の化合
   物のアセチレン様三重結合を脱活性貴金属触媒の存在下
   で水素添加して２−配位のＣｔｏ　／　Ｃｔｌ−二重結
   合とし、引き続き希釈酸、強酸のピリジニウム塩又は酸
   性イオン交換樹脂を作用させることにより３−ケタール
   保護基を脱離し、場合により存在する酸で脱離可能な保
   護基Ｒを除去し、かつ４　、９　（１０）−ジエン−３
   −オン−システムの形成下に脱水し、かつ場合により引
   き続き遊離の２２−ヒドロキシ基なアシル化することを
   特徴とする１１β−アリール−エストラジェンの製法。 ２５、脱活性質金ＩＭ触媒とし１３級アミンの存在下１
   ＣｆｌＩｃ酸バリウム上のパラジウムを使用する特許請
   求の範囲第２２項記載の方法。 ２４、脱活性資金Ｍ醜媒としてＰｂ　（０−アセチル）
   １の存在下に炭酸カルシウム上のパラジウムを使用する
   特＃！Ｐ請求の範囲第２２項記載の方法。 ２５、一般式■ こで、Ｒ１及びＲＭは水素原子、炭來原子叔１〜４のア
   ルキル基又は炭Ｘｉ子紋１〜８を有するアシル基を表わ
   すか、又はＲ■及びＲＭはＮを言めて五又は六員環を表
   わし、この際環中にはＮと共忙さらに１個の他のへテロ
   原子、例えばＯ，Ｎ％　ｓ１！：ｔんでいてよい、並び
   に相応するＮ−オキシド及び酸付加塩を表わすか、又は
   Ｒ１及びＲＭはＮ）ｌ含めてメチル基により置換され工
   いてよいビロール＆を表わす）、又は−０ＲＩＩＩ　（
   ここで、Ｒ■は水素原子、メチル基、エチル基、プロピ
   ル基、メトキシフェニル基、アリル基又はジメチルアミ
   ンエチル基を表わす）、又は５Ｒｒｖ（ここでＩは水素
   原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はジメチルア
   ミノエチル基を表わす）、又は−８１１３ｖ（ＲＭはメ
   チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はペンシル
   ２Ｔｉを表わす）を表わし、Ｒ２は水素原子、メチル基
   又はエチル基を表わし、Ｒｒ５は水素原子又は炭素原（
   ここで　Ｒ４及びＲ６はそれぞれ炭素原子数１〜４のα
   位又はβ位のアルキル基を表わし、Ｒ５ＡびＲＶはそれ
   ぞれＪ又は２配位のアルキリデン基を表わす）を表わし
   、かつＣ１！Ｏ／Ｃ２１−二点結合はＥ配位な有する〕
   の１１β−アリール−エストラジェノを製造するために
   、一般式■ Ｘ を表わし、２はエチレン基又は２，２−ジメチルトリメ
   チレン基ｆｔ表わし、かつＲは水素原子又は酸性媒体中
   又は水添分解で容易に脱離可能な有機基を茨わす〕の化
   合物のアセチレン様三重結合を自体公知法で還元してＥ
   −配位のＣ１゜／　０２１−二重結合とし、引き続き布
   釈鐵、５！１ｉ酸のピリジニウム塩又は酸性イオン文換
   樹脂を作用させること忙より６−ケタール保纒基を脱離
   し、場合により存在する酸で脱離可能な保護基Ｒな除去
   し、か／）４．９（１０）−ジエン−３−オン−システ
   ムの形成下に脱水し、かつ場合により引き続き遊離の２
   ２−ヒドロキシ基なアシル化することを特徴とする１１
   β−アリール−エストラジェンの製法。 ２６、還元剤としてリチウムアルミニラムノ１イドライ
   ドな使用する％肝請求の軛囲胤２５項記載の方法。 ２Ｚ一般式１ こで・ＲＩ及びＲ１は水素原子、炭素原子ａ１〜４のア
   ルキル基又は炭素原子数１〜８を有するアシル基を表わ
   すか、又はＲＩ及びＲ１はＮを含めて五又は六員猿を表
   わし、この際環中にはＮと共にさらに１１−の他のへテ
   ロ原子、例えば０１ＮＸ　Ｓを言んでいてよＬ’、Ｍび
   に相応するＮ−オキシド及び酸付加塩を表わすか、又は
   Ｒ１及びＲＩはＮＹ含め℃メチル基により置換されてい
   ℃よいピロールｍｔ−表わす）、又は−ＯＲ”　（ここ
   で１．ｌｆｔは水素原子、メチル基、エチル基、プロピ
   ル基、メトキシフェニル基、アリル基又はジメチルアミ
   ノエチル基を表わす）、又は８Ｒｆｆ　（ここでＩは水
   素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はジメチル
   アミノエチル基を表わス）、又は−８ＩＲ３■（ＲＶは
   メチル基、エチル基、プロピル基、エチル基又はベンジ
   ル基を表わす）を表わし　Ｈｌｌは水素原子、メチル基
   又をミニ（ここで、Ｒ４及びＲ６はそれぞれＲ巣原子畝
   １〜４のα位又はβ位のアルキル基′？：表わし、Ｒ８
   及びＲＶはそれぞれＥ又は２配位のアルキリデン基な表
   わす）ｔｌ−表わし、かつＣｓｏ　／Ｃａ１−二重結合
   は２又はＥ配位を有する〕の１１β−アリールーエスト
   ラジエンを含有する抗黄体ホルモン作用及び抗鉱負コル
   チコイド作用を有する医薬組成物。