JP2002505334A - アゴニスト又はアンタゴニストホルモン特性を有する２０−ケト−１１β−アリールステロイドとその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、潜在抗プロゲステロン活性を示すステロイドの新規のクラスに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、プロゲスチン受容体に結合すると確信され且つ潜在抗プロゲステロ
ン活性(potent antiprogestational activity)を示す、ステロイドの新規のクラ
ス、それを製造するために有用なステロイド中間体及びステロイド中間体の製造
方法に関する。該化合物は、出産前の子宮頸部熟成(cervical ripening)に生じ る、ホルモン補充治療において及び受胎能と生殖の制御において、類線維腫、子
宮内膜症、及びある種の腫瘍の処置のために有用である。

【０００２】

【従来の技術】

プロゲステロンは、生殖の健康と機能化(reproductive health and functioni
ng)において主要な役割を演じる。例えば子宮、胸部、子宮頸部および視床下部 性下垂体ユニットに関するそれの効果は、十分に確立されている。また、それは
脳、免疫系、血管内皮系に関する、及び脂質代謝に関するような、十分研究され
ていない生殖以外の活性をも有する。与えられた効果のこの広範な配列、それは
プロゲステロンの幾つかの効果を模倣する（アゴニスト）、これらの効果と拮抗
する（アンタゴニスト）又は混合された効果を示す（部分的なアゴニスト又は混
合されたアゴニスト／アンタゴニスト）化合物が、各種の病状及びコンディショ
ンを治療することにおいて有用とすることができることが明らかである。

【０００３】 ステロイドホルモンは、一部、細胞内受容体への結合によって、その効果を強
力に発揮する。妥当な受容体に結合し且つエストロゲン及びアンドロゲンホルモ
ンのアンタゴニスト又は部分的なアゴニストである化合物は、かなり前から知ら
れているが、しかしプロゲステロン受容体に結合し且つプロゲステロンの効果に
拮抗する化合物の発見が発表された１９８２年までは知られていなかった。その
後、多くのそうした化合物が科学及び特許文献中に報告され、またインビトロで
の、動物における及びヒトにおけるそれの効果が研究されている。エストロゲン
とある種の酵素阻害剤のような化合物は、内因性のプロゲステロンの生理学的効
果を妨げることができるとしても、この論文において、「抗プロゲスチン」は、
プロゲスチン受容体に結合するそれらの化合物に制限される。

【０００４】 抗プロゲスチンが、多くの医療コンディションにおいて有効であろうことを示
唆する情報は、現在利用可能である。この情報は、Institute of Medicine (Don
aldson,Molly S.;Dorflinger,L.;Brown,Sarah S.;Benet,Leslie Z.;Editors,Cli
nical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Co
mmittee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine,
National Academy Press, 1993)からの報告中に要約されている。プロゲステロ
ンが生殖において演じる極めて重要な役割に鑑みて、それは避妊（長期間の及び
突発的な又は性交後の）、月経誘導及び妊娠の医療的終止を含む、生殖の制御に
おける部分を果たし得ないことは予期できなくないが、しかし少数の臨床或いは
前臨床研究によって裏付けられている、多くの他の潜在的な使用がある。これら
の中には以下のものがある： １．分娩と出産−抗プロゲスチンは、分娩が胎児死亡により誘導する必要があ
る期間又はその時のような、分娩の前の子宮頸部熟成のために使用し得る。それ
はまた、妊娠期間又は過期妊娠の分娩の誘発を促進するためにも使用し得る。 ２．子宮平滑筋腫（類線維腫）の治療−これらの非悪性の腫瘍は、３０歳以上
の女性の２０％までが罹り、その生殖の年間を通して女性における外科手術の最
も普通の原因の一つである。子宮摘出、永続的な徴候の通例の治療は、勿論、生
殖不能をもたらす。 ３．子宮内膜症の治療−これは、よくあり（５乃至１５％の発生率、不妊症の
女性においてはより高い）、且つしばしば疼痛を伴う状態は、顕著な副作用を有
するダナゾール又はゴナドトロフィン放出ホルモン類似物のような医薬によって
現在治療され、或いは外科的に処置する必要がある。 ４．それがプロゲステロンを遮断する又は削減するために与え得る、ホルモン
補充療法。 ５．ガン、特に胸部ガン−多くの胸部ガンにおけるプロゲスチン受容体の存在
は、転移性ガンの治療において、又はガンの再発或いは初めの進行の防止におい
て抗プロゲスチンの使用を示唆している。 ６．髄膜腫のような他の腫瘍−たとえ悪性でないとしても、これらの脳膜の腫
瘍は、患者の死をもたらし、且つ非外科術的な治療を欠いている。 ７．男性避妊−たとえこれが抗プロゲステロン効果かどうか疑問の余地がある
としても、そのような化合物の抗グルココルチコイド活性にそれが関与し得るよ
うに、抗プロゲスチンは、精子の生存能に干渉できる。 ８．抗エストロゲン効果−少なくとも幾つかの抗プロゲスチンは、ある種の試
験においてエストロゲンの作動を妨害するが、しかし旧来のホルモン受容体に含
まれていないメカニズムを経るらしい。これは、その医薬的な使用についての各
種の可能性を開く。 ９．抗グルココルチコイド効果−これは、クッシング症候群の治療のような、
幾つかの例証において有用とすることができる、抗プロゲスチンの通例の副作用
であり、そして例えば免疫疾患においての役割を演ずることができる。他の場合
それは、そのような効果を最小化することが望まれる。

【０００５】 プロゲステロンアゴニストの効果と使用は、十分に立証されている。加えて、
周知の抗プロゲスチンに構造的に関連したある種の化合物が、ある種の生物学的
系統中で強いアゴニスト活性を有することが最近示されている（例えば、エスト
ロゲンでプライムした未熟ウサギ子宮における旧来のエストロゲンの効果；C.E.
Cookら、Life Sciences,52,155-162(1993)参照）。そのような化合物は、それら
がプロゲスチンと抗プロゲスチン部位の両方の別個の部位に結合する場合、ヒト
の細胞由来受容体系において部分的アゴニストである（Wagnerら、Proc.Natl.Ac
ad.Sci.,93,8739-8744(1996)）。かくして、抗プロゲスチンの全体的なクラスは
、その臨床プロフィールにおいて変化し得る多くのサブクラスを有することがで
きる。

【０００６】 １１β−アリール置換基を有することに加え、最も初期の抗プロゲスチンは、
１７β−ヒドロキシル基と各種の１７α−置換基によって置換された。（例えば
、Teutsch,Jean G.; Costerousse,Germain;Philibert,Daniel,及びDeraedt,Roge
r. Novel steroids. 米国特許第4,386,085号.1983；Philibert,Daniel;Teutsch,
Jean G.;Costerousse,Germain,及びDeraedt,Roger. 3-ケト-19-ノル−Δ-4,9-ス
テロイド．米国特許第4,477,445号,1983; Teutsch,Jean G.; Pantin,Germain; C
osterousse,Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Ro
ger Deraedt,発明者．ステロイド誘導体．Roussel Uclaf,譲受人．米国特許第4,
447,424号.1984；Cook,C.Edger; Tallent,C.Ray; Reel,Jerry R.,及びWani,Mans
ukh C. 17α-(置換メチル)-17β-ヒドロキシ/エステル化ヒドロキシステロイド とそれを含む薬学組成物．米国特許第4,774,236(1988)と4,861,763(1989)を参照
）。次いで、１１β−アリールの存在において１７β−アセチル、１７α−アセ
チルオキシ基もまた、抗プロゲステロン効果を持った化合物を生じ得ることが発
見され（Cook,C.Edgar; Lee,Y.-W.; Reel,Jerry R.; Wani,Mansukh C.,Rector,D
ouglas.11β−置換プロゲステロン類似物．米国特許第4,954,490(1990)及び5,07
3,548(1991)）、またこれらの発見物の各種の置換物が同様に作製されている。 しかしながら、化合物の１６α−エチル基の導入又は１７α位での水素置換は、
アゴニスト又は部分的アゴニスト活性に至ることが報告されている（C.E.Cookら
、Life Sciences,52,155-162(1993)）。

【０００７】 一般に、しかしながら、抗プロゲステロン活性は、Δ^4,9−３−ケトン又はΔ⁴ −３−ケトン部分と一緒に、ステロイド核上の１１β−アリール置換基の存在に
常に関連している。広範な領域が抗プロゲステロン活性に関連した１１β−アリ
ール部分上の置換基で報告されている（Teutsch,G.とPhilibert,D.History and
perspectives of antiprogestins from the chemist's point of view．Human R
eproduction．Jun;9(Supplement 1):12-31(1994)参照）。本発明の新規な特徴の
一つは、強力且つ必然的に完全な抗プロゲステロン応答と、プロゲステロン応答
の旧来のインビボ測定において僅かな又は無しであるアゴニスト効果（エストロ
ゲンでプライムした未熟雌ウサギでのClauberg試験のMcGinty適応）を達成する ために、１７β−アシル−１７α−アシルオキシ置換パターンの存在において、
１１β−位での芳香族基が、塩基性窒素部分によって最も良好に置換されること
の発見である。 上記に関するCookら(1989,1991)の特許は、１７β−アセチル、１７α−アシ ルオキシ置換パターンの存在において１１β−アリール置換基の４−位（パラ位
）上のアシリックＮ，Ｎ−ジメチルアミノ置換基の使用を示す。Ashbyら（Ashby
J; Paton D; Lefevre PA,芳香族有機化合物上のジメチルアミノ(-ＮＭｅ₂）置 換基のより劣る変異促進性置換のサイクリックアミン：発癌性と毒性の関係．Ca
ncer Lett,1983 17:263-71(1983)は、ある種の発癌性アリール化合物におけるサ
イクリックアミノ置換体の使用が、変異原性を顕著に減じるか又は取り除くこと
を見出した。 Wunerwaldら、DD290 198(1991) 一部 "11β-aryl substituierten Estra-4,9-
dien-3-one-17(S)-spiro-1'cyclohexan-2'-onen and 11β-arylsubstituierten
Estra-4,9-dien-3-one-17(S)-spiro-1'cyclohexan-2'-olen sowie deren deriva
te"と題された、は、Ｃ₁₇スピロサイクリックケトンとアルコール置換を持った ステロイド化合物を示す。 Rohdeら、米国特許第4,609,651号は、１１β−アリールエストラジエン、その
生成物とそれを含む製剤を報告する。これらの化合物は、１７β−ヒドロキシ−
１７α−アルケニル置換される。 Kimら、PCT WO96/30390(1996)は、１７α−アセトキシ−１１β−(４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−フェニル)−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２ ０−ジオンの製造方法、該方法において有用な中間体及びその中間体の製造方法
を報告する。１１β−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルとα−アセトキシ基
の両方は、必須として示される。窒素複素環も１７α−カルボニルオキシ基も示
唆されていない。 Kimら、PCT WO97/4145は、１１β−置換したフェニル基を持つ２１−置換プロ
ゲステロン誘導体を報告するが、複素環置換基は無い。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】

1998年1月1日の時点で、抗プロゲスチンの臨床的な有望性にもかかわらず、米
国内或いは他の国において抗プロゲスチン医薬は市販されていない。唯一の抗プ
ロゲスチン薬は、承認され、世界中のどこでも臨床的使用に利用可能であり、且
つその薬、ミフェプリストン(mifepristone)は、妊娠の医療的終止のために主に
用いられる。多数のファクターがこの状態の原因であるが、確かに、上述したコ
ンディションで使用することができる新規な抗プロゲステロン薬の必要性が存在
する。 従って、より高い特異性を示す抗プロゲスチン化合物の必要性が残っている。

【０００９】

【課題を解決するための手段】

従って本発明は、毒性の減少の可能性を有することに加え、我々はそれがジメ
チルアミノ類似物の総計の分子特性を保持するのみでなく、加えてそれがプロゲ
スチン受容体に強力に結合することを示すとともに、潜在プロゲステロン又は抗
プロゲステロン活性を有することを見出していることから、１１β−アリール部
分の４−位において置換される場合に特に有益となるＮ−ピペリジニルのような
サイクリックアミン置換体に関する。さらにそれは旧来にない抗エストロゲン活
性を示す。

【００１０】 本発明の別な新規の特徴は、Ｎ−メチルインドール−５−イル化合物のような
、融合した二環系(bicyclic system)を形成するために芳香族環の背部へのアミ ン含有残基の環化が、得られる化合物が抗グルココルチコイド活性を大きく減じ
ることにおいて特に有益となることである。

【００１１】 １１β−アリール基を有する１７β−アシル−１７α−アシルオキシステロイ
ドは、その結合部位に適合するその能力と、それによって抗プロゲステロン活性
を促進するためのそのような手法においてプロゲスチンレセプターに結合するそ
れの能力を促進し得る、相当に組織的な且つ循環的な柔軟性によって特徴付けら
れる。

【００１２】 本発明の別の新規な特徴において、後述する構造式ＩＩにおけるように、２０
−ケトンと１７α−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）パターンを保持すると同時に、17,17-スピロ
環へのこれら部分の転換は、旧来のClaubergアッセイのMcGinty変法におけるい ずれかの有意のアゴニスト活性を伴わない潜在抗プロゲステロン活性を持った化
合物を導くにもかかわらず、これらの部分のより硬直な構造をもたらす。さらに
、これらの化合物は、周知の抗プロゲスチンで観測された通例の相対的に強いア
ンドロゲン受容体結合に対して、アンドロゲンホルモン受容体への顕著に減じら
れた結合を、驚くべきことに示す。

【００１３】 本発明の更なる新規な特徴は、１７β−アシルと１１β−アリール置換基の存
在において、１７α−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−パターンは、旧来のClaubergアッセイの
McGinty変法におけるいずれかの有意のアゴニスト活性を伴わない強い抗プロゲ ステロン活性を保持すると同時に、１７α−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−に入れ替え得るこ
とである。

【００１４】 本発明の別な実施態様は、Ｃ₅ヒドロキシル基を特徴とするプロゲステロン活 性を有するステロイド化合物の製造のための中間体、及び相当するＣ_5-10エポキ
シドの開環によってそのような化合物を製造するための方法に関する。

【００１５】

【発明の実施の形態】

本発明は、構造式Ｉ

【化１７】 ［式中、 Ｒ¹は

【化１８】 （ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ただし、ｍは０乃至５の
整数である）、又はＹは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至
２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ₂基 が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ¹は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；及び Ｒ¹²はＨ又はハロであり；又は Ｒ¹とＲ¹²は環

【化１９】 （ただしＷはＣＨ₂，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ⁴はＨ，ＣＨ₃，又 はＣ₂Ｈ₅である）を形成するように結合し； Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ⁵であり（ただしＲ⁵はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆アリール，又 はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）₃）、又は （Ｈ，ＯＣＯＲ⁵）（ただしＲ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル，
Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール，アラルキル， アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラ
ルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であ
り；又は Ｘは

【化２０】 （ただしＹは−（ＣＨ₂）_m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ₂ ）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種 原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換され
た炭素原子である））であり； Ｒ⁶はＨ，ＣＨ₃，又はハロゲンであり； Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルであ り、いずれも任意に置換されて良い；又は Ｒ⁷はＯ−ＣＯ−Ｒ⁸又はＯ−Ｒ⁸（ただしＲ⁸はＨ，Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキル，Ｃ₂−
Ｃ₁₈アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₁₈アルキニル，Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル，Ｃ₆−Ｃ₁₂ア
リール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロア
ラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に
置換されて良い）であり；及び Ｒ⁹はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ，Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸又
はＯＲ⁸（Ｒ⁸は上記定義の通りである）であり、及び薬学上許容されるその塩で
ある］ のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物に関する。 好適な実施態様において、基Ｒ¹又はＲ¹とＲ¹²によって形成された環の窒素原
子は、フェニル環の４−位である。

【００１６】 本発明の別な実施態様に従えば、構造式ＩＩ

【化２１】 ［式中 Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ）−，（ただしＲ²とＲ³はＨ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ²とＲ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は 式中、Ｒ¹は、

【化２２】 （ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ただし、ｍは０乃至５の
整数である）、又はＹは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至
２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ₂基 が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ¹は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；又は Ｒ¹はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ−，ＣＨ₃Ｏ−，ＣＨ₃Ｓ−，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ)
−，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ₂)−，ＣＨ₃ＣＯ−，ＣＨ₃ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ ₆ Ｈ₅ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−
，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ− メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ₆Ｈ₅−，ＨＣＣ−，Ｈ₂ Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ₂Ｈ₅−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ₂）−であり；及び Ｒ¹²はＨ又はハロであり；又は Ｒ¹とＲ¹²は環

【化２３】 （ただしＷはＣＨ₂，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ⁴はＨ，ＣＨ₃，又 はＣ₂Ｈ₅である）を形成するように結合し； Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ⁵であり（ただしＲ⁵はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆アリール，又 はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）₃）、又は （Ｈ，ＯＣＯＲ⁵）（ただしＲ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル，
Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール，アラルキル， アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラ
ルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であ
り；又は Ｘは

【化２４】 （ただしＹは−（ＣＨ₂）_m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ₂ ）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種 原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換され
た炭素原子である））であり； Ｒ⁶はＨ，ＣＨ₃，又はハロゲンであり； Ｒ¹⁰とＲ¹¹はＨ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニ
ル，Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル，Ｃ₆アリール，アラルキル，アラルケニル，アラ ルキニル，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであ
り、いずれも任意に置換されて良い）であり、又は Ｒ¹⁰とＲ¹¹は任意に置換されたＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル構造と薬学上許容され
るその塩を結合した炭素を共に形成する］ のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。 好適な実施態様において、基Ｒ¹又はＲ¹とＲ¹²によって形成された環の窒素原
子は、フェニル環の４−位である。

【００１７】 本発明の別な実施態様に従えば、構造式Ｉ

【化２５】 ［式中 Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ）−，（ただしＲ²とＲ³はＨ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ²とＲ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は 式中、Ｒ¹は、

【化２６】 （ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ただし、ｍは０乃至５の
整数である）、又はＹは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至
２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ₂基 が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ¹は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；及び Ｒ¹²はＨ又はハロであり；又は Ｒ¹とＲ¹²は環

【化２７】 （ただしＷはＣＨ₂，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ⁴はＨ，ＣＨ₃，又 はＣ₂Ｈ₅である）を形成するように結合し；又は Ｒ¹はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ−，ＣＨ₃Ｏ−，ＣＨ₃Ｓ−，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ)
−，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ₂)−，ＣＨ₃ＣＯ−，ＣＨ₃ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ ₆ Ｈ₅ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−
，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ− メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ₆Ｈ₅−，ＨＣＣ−，Ｈ₂ Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ₂Ｈ₅−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ₂）−であり；及び Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ⁵であり（ただしＲ⁵はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆アリール，又 はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）₃）、又は （Ｈ，ＯＣＯＲ⁵）（ただしＲ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル，
Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール，アラルキル， アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラ
ルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であ
り；又は Ｘは

【化２８】 （ただしＹは−（ＣＨ₂）_m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ₂ ）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種 原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換され
た炭素原子である））であり； Ｒ⁶はＨ，ＣＨ₃，又はハロゲンであり； Ｒ⁷はＣＯＯＲ⁸又はＯ−Ｒ⁸（ただしＲ⁸はＨ，Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキル，Ｃ₂−Ｃ₁₈ アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₁₈アルキニル，Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル，Ｃ₆−Ｃ₁₂アリー
ル，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラル
キル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換
されて良い）であり；及び Ｒ⁹はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ又はＯ−ＣＯ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸は上記定義の通りである）又はＯ−Ｒ⁸（Ｒ⁸は上記定義の通りである）で ある、及び薬学上許容されるその塩である］ のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。 好適な実施態様において、基Ｒ¹又はＲ¹とＲ¹²によって形成された環の窒素原
子は、フェニル環の４−位である。

【００１８】 本発明の別な実施態様に従えば、構造式ＩＩＩ

【化２９】 ［式中 Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ）−，（ただしＲ²とＲ³はＨ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ²とＲ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は 式中、Ｒ¹は、

【化３０】 （ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ただし、ｍは０乃至５の
整数である）、又はＹは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至
２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ₂基 が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ¹は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；又は Ｒ¹はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ−，ＣＨ₃Ｏ−，ＣＨ₃Ｓ−，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ)
−，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ₂)−，ＣＨ₃ＣＯ−，ＣＨ₃ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ ₆ Ｈ₅ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−
，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ− メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ₆Ｈ₅−，ＨＣＣ−，Ｈ₂ Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ₂Ｈ₅−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ₂）−であり；及び Ｒ¹²はＨ又はハロであり；又は Ｒ¹とＲ¹²は環

【化３１】 （ただしＷはＣＨ₂，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ⁴はＨ，ＣＨ₃，又 はＣ₂Ｈ₅である）を形成するように結合し； Ｘは

【化３２】 （ただしＹは−（ＣＨ₂）_m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ₂ ）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種 原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換され
た炭素原子である））であり； Ｒ⁶はＨ，ＣＨ₃，又はハロゲンであり； Ｒ⁷はＨ，いずれも任意に置換されて良いＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆シクロ アルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニル；Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸Ｃ，Ｃ ＯＯＲ⁸又はＯ−Ｒ⁸（ただしＲ⁸はＨ，Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキル，Ｃ₂−Ｃ₁₈アルケニ ル，Ｃ₂−Ｃ₁₈アルキニル，Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル，Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール，アラ
ルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘ
テロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良
い）であり；及び Ｒ⁹はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ，Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸，
Ｏ−Ｒ⁸（Ｒ⁸は上記定義の通りである）である、及び薬学上許容されるその塩で
ある］ のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。 好適な実施態様において、基Ｒ¹又はＲ¹とＲ¹²によって形成された環の窒素原
子は、フェニル環の４−位である。

【００１９】 式ＩとＩＩの同上の化合物は、２つの水素原子によって３−位でＡ環上に置換
された化合物を特に含む。これらの化合物は、相当するカルボニル化合物に対し
てインビボで酸化を受けるものと確信される。

【００２０】 本発明の範囲内では、ヘテロ原子(heteroatom)の用語は、酸素，窒素，硫黄，
ケイ素又はホウ素を意味する。ハロゲンは、フッ素，塩素，臭素又はヨウ素を意
味し、またハロは、フルオロ，クロロ，ブロモ又はイオドを意味する。アラルキ
ル，アラルケニル，又はアラルキニルは、アリール置換基を持つＣ₁−Ｃ₄アルキ
ル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニル基を意味する。低級アルキルは
、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を意味する。ヘテロアリールは、１乃至５のヘテロ原子を
含み且つ芳香族電子特性を有するとして当業者により一般に承知されている、一
緒に融合し又は結合し得る１以上の環構造からなる５乃至１２の非水素原子の単
位を意味する。 ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル，又はヘテロアルキニルは、ヘテロア
リール置換基を持つＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキ
ニル基を意味する。

【００２１】 「任意に置換された」は、１以上のヘテロ原子及び／又はハロゲン及び／又は
１乃至４の炭素原子のアルキル基及び／又は２乃至４の炭素原子のアルケニル及
び／又はアルキニル基及び／又は３乃至７の炭素原子のシクロアルキル基及び／
又は６乃至１２の炭素原子のアリール基及び／又はヘテロアリール基によって置
換されない又は置換されたことを意味し、ここでのアルキル，アルケニル，アル
キニル，シクロアルキル，アリール又はヘテロアリール基は、１以上のヘテロ原
子及び／又はハロゲンによって更に置換し得る。置換は、サイクリックアミン複
素環のＣＨ₂基上で直接起こり得る。その原子価が許容される場合、ヘテロ原子 は、炭素鎖の内部或いは一重又は二重結合によってそれに接合することによって
のいずれかで置換し得る。例えば、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｏ，−ＣＨ₂(Ｃ＝Ｏ
)−ＣＨ₃，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂ＯＨ，ＣＨ₃− ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ−，ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂，ＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)− ＮＨ−及びＣＦ₃−ＣＣ−は、全てこの定義の範囲内である。 原子価と立体考慮が許容される全てのケースにおいて、アルキル、アルケニル
、アルキニル及びシクロアルキル基は、付加の二重又は三重結合及び／又は分枝
鎖を含み得る。 構造式Ｉ，ＩＩとＩＩＩ中で明らかなようにＣ₆での基Ｒ⁶は、α又はβ位の何
れかの中として良い。好ましい実施態様において、基Ｒ⁶は、α−位に配される 。

【００２２】 別の実施態様において、Ｃ₁₁β−アリール基は、先に記載した通り、基Ｒ¹と Ｒ¹²によって置換されたピリジンで置換して良い。特に、本発明は、ジアルキル
アミノフェニル又はシクロアミノフェニル基が示唆される場合の全ての化合物中
のジアルキルアミノピリジル又はシクロアミノピリジル基によってＣ₁₁位での置
換を提供する。

【００２３】 好適な実施態様において、構造式Ｉを有するステロイドは、次のように置換さ
れる： Ｒ¹−Ｐｈが４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−（Ｎ−ピロリジノ）フェ ニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルインドール−５−イル又は
１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イルであり； ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ₃であり； Ｒ⁶がＨ，ＣＨ₃，Ｆ又はＣｌであり； Ｒ⁷がＨ，メチル，エチル，エチニル，１−プロピニル，トリフルオロ−１− プロピニル，３−ヒドロキシプロピン−１−イル，プロピル，３−ヒドロキシプ
ロピル，３−ヒドロキシ−１−プロペニル（Ｅ−又はＺ−），アセトキシ，プロ
ピオノミシ，ベンジルカルボキシ，ベンゾイルオキシ又はメトキシメチルであり
；及び Ｒ⁹がＨ，ＣＨ₃，アセトキシ，フルオロ，クロロ又はメトキシである。

【００２４】 別の好適な実施態様において、構造式ＩＩを有するステロイドは、以下のよう
に置換される： Ｒ¹−Ｐｈが４−アミノフェニル，４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル，４− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−
（Ｎ−ピロリジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルイ
ンドール−５−イル，１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，４
−メトキシフェニル，４−アセチルフェニル，４−（メチルチオ）フェニル又は
４−（メチルスルフィニル）フェニルであり； ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ₃であり； Ｒ⁶がＨ，ＣＨ₃，Ｆ又はＣｌであり； Ｒ¹⁰Ｒ¹¹がＨ₂，（ＣＨ₃，Ｈ），（Ｈ，ＣＨ₃）又は（ＣＨ₃）₂である。

【００２５】 別の好適な実施態様において、構造式Ｉを有するステロイドは、以下の通り置
換される。 Ｒ¹−Ｐｈが４−アミノフェニル，４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル，４− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−
（Ｎ−ピロリジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルイ
ンドール−５−イル，１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，４
−メトキシフェニル，４−アセチルフェニル，４−（メチルチオ）フェニル又は
４−（メチルスルフィニル）フェニルであり； ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ₃であり； Ｒ⁶がＨ，ＣＨ₃，Ｆ又はＣｌであり； Ｒ⁷がＣＯＯＲ⁸（ただしＲ⁸はメチル，エチル，プロピル，フェニル又はベン ジルである）であり；及び Ｒ⁹がＨ，ＣＨ₃，アセトキシ，フルオロ，クロロ又はメトキシである。

【００２６】 特有の非制限的な実施例は、化合物 １７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル）−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−
５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１７α−プロピオニルオキシ
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−プロピオニルオキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル）
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１７α−プロピオニルオキシ
−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１７α−
プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
、 １１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ
−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイ
ック酸δ−ラクトン、 １１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α
−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ
−ラクトン、 １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−３，２０−ジオキソ−１７α
−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ
−ラクトン、 １１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−３，２０
−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−
２４−オイック酸δ−ラクトン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニ
ル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１
９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１
９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドー
ル−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを含
む。

【００２７】 Ｃ₁₁フェニル基上にアミン基を持つ本発明のそれら化合物は、従ってアミンに
よって形成される塩をも含み得る。適当な薬学上許容される塩は、当業者に周知
であり、カルボン酸塩，硫酸塩，リン酸塩及びハライドを含む。

【００２８】 プロゲステロン、抗プロゲステロン及び／又は抗グルココルチコイド活性を有
するステロイドは、ヒト及び霊長類、家庭のペット及び家畜のようなヒト以外の
動物における受胎能の制御における、及びこれらの活性が有益となる動物又はヒ
トにおける医療コンディションの処置における使用を有する。かくして、それら
は、受胎能と生殖の制御におけるその使用に加えて、類線維腫、クッシング症候
群、緑内障、子宮内膜症、分娩前の子宮頸部熟成、ホルモン補充療法、月経前緊
張症候群及びガンの治療(treatment)において有用となり得る。

【００２９】 本発明の化合物は、各種の方法によって投与して良い。かくして、経口ルート
によって活性とされる本発明のそれらの生産物は、液剤、懸濁液、乳液、舌下及
び口内錠剤を含む錠剤、軟ゼラチンカプセル中に用いられる溶液を含む軟ゼラチ
ンカプセル、水溶液又は油懸濁液、乳化剤、丸剤、ロゼンジ、トローチ、錠剤、
シロップ又はエリキシルなどにおいて投与して良い。非経口投与で活性な本発明
の製品は、蓄積注射、Silastic^TMと生分解性インプラントを含むインプラント、
筋肉内及び静脈内注射によって投与して良い。

【００３０】 組成物は、薬学組成物の製造のための当該分野で周知のいずれの方法に従い製
造しても良く、そのような組成物は、甘味料、香料、着色料及び保存料からなる
群から選択される１つ以上を含み得る。錠剤の製造用に好適である無毒の薬学上
許容される賦形剤と混合して該活性剤を含んでいる錠剤は、許容可能である。こ
れらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム，炭酸ナトリウム，乳糖，リン酸カル
シウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤，コーンスターチ，又はア
ルギン酸のような造粒及び崩壊剤；デンプン，ゼラチン又はアカシアのような結
合剤；及びステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸またはタルクのような潤滑
剤として良い。錠剤は、未被覆として良く或いは消化管中での崩壊と吸収を遅延
するための及びそれによってより長い期間にわたって維持された作動を提供する
ために周知の技法によって被覆しても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリ
ル又はジステアリン酸グリセリル単独又はロウと共に、のような時間遅延材料を
利用し得る。

【００３１】 経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセルとして提供しても良く、そ
の場合に有効成分は、例えば炭酸カルシウム，リン酸カルシウム又はカオリンの
ような不活性希釈剤と混合され、或いは軟カプセルとして提供して良く、その場
合に有効成分は、落花生油，液状パラフィン又はオリーブ油のような油媒体と混
合される。

【００３２】 本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して該活性材
料を含む。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム，メチ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルエチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，
ポリビニルピロリドン，トラガカントゴム及びアカシアゴムのような懸濁剤、及
び天然発生ホスファチド（例えばレシチン），アルキレンオキシドと脂肪酸の縮
合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート），エチレンオキシドと長鎖
脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール
），エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとの
縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート），又は
エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られた部分エステルの
縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）のような分
散剤或いは湿潤剤を含む。該水性懸濁液はまた、エチル又はＮ−プロピルｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸のような１以上の保存料，１以上の着色料，１以上の香料及び
ショ糖，アスパルテーム又はサッカリンのような１以上の甘味料をも含み得る。
当該分野で周知であるように、眼用製剤は、浸透圧について調節されるであろう
。

【００３３】 油懸濁液は、落花生油，オリーブ油，ゴマ油，椰子油のような植物油中、或い
は液体パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁することによって製造して良
い。該油懸濁液は、ミツロウ，硬パラフィン，セチルアルコールのようなある種
の増粘剤を含み得る。甘味料は、美味な経口製剤を提供するために添加し得る。
これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存して良
い。

【００３４】 水の添加によって水性懸濁液の製造のために好適な本発明の分散可能な粉末及
び顆粒は、分散，懸濁及び／又は湿潤剤、及び１以上の保存料と混合した有効成
分から製造し得る。適当な分散或いは湿潤剤と懸濁剤は、先に開示したそれらに
よって例示される。付加の賦形剤、例えば、香料及び着色料もまた存在させて良
い。

【００３５】 本発明の薬学組成物は、水中油型エマルジョンの形態としても良い。その油相
は、オリーブ油又は落花生油のような植物油，液状パラフィンのような鉱油，又
はこれらの混合物として良い。適当な乳化剤は、アカシアゴム及びトラガカント
ゴムのような天然ゴム，大豆レシチンのような天然ホスファチド，ソルビタンモ
ノオレアートのような脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステル及び部
分エステル，及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのようなこれら
部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を含む。該エマルジョンは、甘味
料及び香料をも含み得る。

【００３６】 シロップとエリキシルは、グリセリン，ソルビトール又はショ糖のような甘味
料と共に製剤として良い。そのような製剤は、粘滑薬，保存料，香料又は着色料
をも含み得る。

【００３７】 本発明の薬学組成物は、無菌の注射可能な水溶液又は油性の懸濁液のような無
菌の注射可能な製剤の形態として良い。この懸濁液は、上述しているそれらの適
当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて周知の技術に従って製剤化して良い。該
無菌の注射可能な製剤は、１，３−ブタンジオールの溶液のような、無毒の非経
口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中で無菌の注射可能な溶液又は懸濁液としても
良い。使用し得る許容可能なビヒクルと溶媒の中では、水及びリンゲル溶液，等
張食塩水がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として通常的
に用いられる。この目的のために、いずれのブランドの不揮発性油も合成モノ又
はジグリセリドを含めて利用し得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注
射用製剤の製造において同様に使用し得る。滅菌は、無菌濾過、照射又は熱的な
滅菌（例えばオートクレーブ）によるような当業者に周知の通常の方法によって
実施できる。

【００３８】 水性製剤（即ち水中油型エマルジョン，シロップ，エリキシル及び注射用製剤
）は、最適な安定性のｐＨを達成するように製剤化し得る。最適なｐＨの決定は
、当業者に周知の通常の方法によって実行し得る。適当な緩衝剤もまた、該製剤
のｐＨを維持するために使用して良い。

【００３９】 本発明の化合物は、該薬剤の直腸投与用の座薬の形態で投与しても良い。これ
らの組成物は、常温で固体であるが、直腸温度で液体となり、従って該薬剤を放
出するために直腸内で溶融する、適当な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混合するこ
とによって調製できる。そのような材料の非制限的な実例は、ココアバター及び
ポリエチレングリコールである。

【００４０】 それらは、座薬、吸入剤、粉末及びエアゾル製剤により鼻内，眼内，膣内，及
び直腸内ルートによって投与することもできる。

【００４１】 局所ルートにより好適に投与される本発明の製品は、アプリケータースティッ
ク，溶液，懸濁液，エマルジョン，ゲル，クリーム，軟膏，ペースト，ジェル，
塗布剤，粉末，及びエアゾルとして投与して良い。

【００４２】 抗グルココルチコイド活性を有する製品は、特にクッシング症候群，多毛症の
ような過剰な内因性グルココルチコイドによって特徴付けられる病理学的状態に
おいて、及び特に副腎性器症候群，緑内障のようなグルココルチコイド過剰に関
連した眼の状態，過剰のグルココルチコイド分泌に関連したストレス状態などに
おいて価値がある。

【００４３】 プロゲステロン活性を有する製品は、プロゲステロン剤，排卵抑制剤，月経調
整剤，避妊薬，ウシにおける妊孕期の同期化，子宮内膜症などための剤として特
に価値がある。避妊薬の目的で用いる場合、それらは、例えばエチニルエストラ
ジオール又はエストラジオールエステルのようなエストロゲン剤と利便的に混合
して良い。

【００４４】 抗プロゲステロン活性を有する製品は、プロゲステロンの効果に拮抗すること
によって特徴付けられる。そのように、それらは月経周期におけるホルモン不規
則の制御において及びウシにおける妊孕期の同期化のために特に価値がある。

【００４５】 本発明の化合物は、生殖周期の全体を地位して受胎能の制御のために使用し得
る。それらは、着床に不利な子宮を与える性交後の避妊のような、及び「月に一
度の」避妊剤として特に価値がある。それらはプロスタグランジン、オキシトシ
ンなどとの接合体において使用して良い。

【００４６】 本発明の製品の更に重要な有用性は、ホルモン依存性ガンの増殖を抑制する、
その能力にある。そのようなガンは、腎臓、胸部、子宮内膜、卵巣ガン、及びプ
ロゲステロン受容体を所有することによって特徴付けられる且つ本発明の製品に
適応することを意図し得る前立腺ガンを含む。抗プロゲステロン剤の他の利用は
、乳房線維嚢胞病の治療を含む。ある種のガン、特に黒色腫は、コルチコイド／
抗コルチコイド療法に有利に応答し得る。

【００４７】 本発明に従う化合物は、ヒト，家庭のペット，及び家畜のようないずれの温血
動物に対しても投与できる。家庭のペットは、イヌ，ネコなどを含む。家畜は、
ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，ヤギなどを含む。

【００４８】 単一用量形態を導くための担体材料と組み合わせて良い有効成分の量は、治療
する疾患，哺乳動物の種，及び投与の特有の形態に基づいて変わるであろう。治
療に有効な量は、ルーチンの実験によって、及び類似ステロイド化合物により同
じ疾患状態を治療するために用いた量からの類似性によって決定し得る。例えば
、該ステロイドの単位用量は、好ましくは有効成分の０．１ミリグラムから１グ
ラムまでを含んで良い。より好ましい単位用量は、０．００１から０．５グラム
までである。子宮内膜症或いは類線維腫の特異的治療のためには、０．０１乃至
１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．３から３ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは
０．１から１ｍｇ／ｋｇまでの量を経口的に投与して良い。同様に用量は、これ
ら化合物の他の治療目的のために用いて良い。通常、該化合物は、１日１乃至４
回毎日、好ましくは１日１乃至２回投与して良いが、例えばホルモン補充療法に
おける使用のためには、それらをシクロファシック養生法(cyclophasic regimen
)で投与して良い。いずれのケースにおいても、投与の頻度とタイミングは、体 内におけるその特有な化合物の半減期、製剤の用量及び投与のルートのような要
因に基づくであろう。しかしながら、何れかの特有の患者のための特有な用量レ
ベルは、用いる特有の化合物の活性；その時治療している個人の年齢，体重，全
般的な健康，性別及び食事，及び投与のルート；排出速度；前もって投与してい
る他の薬剤；及び当業者によって十分に理解される、治療を受けている特有の疾
患の重篤度に依存するであろうことが理解されるであろう。

【００４９】 全般的に記載されている本発明の更なる理解は、説明の目的のためにここに提
供される幾つかの総括的な実施例を参照することによって得ることができる。

【００５０】 本発明の化合物は、例えば図１−５中に概要を示した方法によって、当業者に
周知の通常の方法によって作製し得る。かくして、例えば図１中に示したような
、化合物Ａ−１３（Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄−）は、周知の化合物３−メト キシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン（Ａ−
１，米国特許第4,512,986号参照）で開始して作製して良い。これは、ｐ−トル エンスルホン酸の存在中で無水酢酸での処理によってエノールアセテートＡ−２
に変換される。この化合物とメチルリチウムとの反応は、１７α−ヒドロキシ−
メチル化合物Ａ−３を与えるように，ＺｎＣｌ₂の存在中でホルムアルデヒドと 反応させて生成する。その２０−ケトンは、Ｃ−２０でエピメリックなジオール
の混合物として通例得られるＡ−４に、ＬｉＡｌＨ₄のような各種のハイドライ ド試薬によって還元され得る。これらを分離する必要はないが（たとえそれらが
望まれるとしても）、しかし５（１０）−エン−３−オンＡ−６に、好ましくは
シュウ酸のような温和な酸で加水分解することができる、ジエノールエーテルＡ
−５にアンモニア中でリチウムによって変換することができる。ピリミジウム三
臭化物によるＡ−６の処理は、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在中でエ
チレングリコールによる通例の手法において得ることができるケタールＡ−８か
ら、４，９−ジエン−３−オンＡ−７を与える。カルボニルへの両方の水酸基の
酸化は、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド（Swern試薬）によって実行で き、さらにＮａＯＣｌ₂による得られたＡ−９の更なる酸化は、メチルエステル Ａ−１０を生じるようにＭｅ₃ＳｉＣＨＮ₂とメタノールを反応させることで１７
α−ホルミル基をカルボン酸に変換する。ヘキサフルオロアセトンとＮａ₂ＨＰ Ｏ₄の存在中でＨ₂Ｏ₂による５（１０）二重結合Ａ−１０のエポキシ化は、例え ば、１７α−カルボメトキシ−１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニ ル)−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ａ−１３，Ａ ｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-）に、酸、好ましくは塩酸とメタノールによって変換
可能な、化合物Ａ−１２（Ａｒ＝４ Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-）をもたらすため、Ｃｕ Ｂｒ／ジメチルスルフィド複合体のようなＣｕ（Ｉ）塩の存在中でアリールマグ
ネシウム臭化物との反応を経て、エポキシドＡ−１１が生成する。

【００５１】 ６員の１７，１７−スピロラクトン基を組み込んでいる１１β−アリールステ
ロイドは、図２中に概略を示すような方法に従って合成できる。化合物Ｂ−１の
１７−ケト部分は、シアン化ナトリウムと酢酸によって１７β−シアノ−１７α
−ヒドロキシシアノヒドリンＢ−２に変換され、次いでその水酸基は通例の手法
でトリメチルシリル基によって保護される。シアノ化合物Ｂ−３は、次いでメチ
ルマグネシウム臭化物との反応によって１７α−ヒドロキシ−２０−ケトンＢ−
４に変換され、そしてその１７α−ＯＨがそのシリルエーテルとして再度保護さ
れる。好ましくはリチウムｔ−ブチルトリメチルシリルアミドのような金属アミ
ドと、ブロモ酢酸エチルのようなα−ハロエステルの使用による、得られたＢ−
５のアルキル化により、γ−ケトエステルＢ−６が生成する。その１１β−アリ
ール基は、上述した通り導入され、そして得られた化合物Ｂ−８は、酸と水、好
ましくは溶媒としてＣＨ₂Ｃｌ₂と共にトリフルオロ酢酸と水によって、１７α−
ヒドロキシエステルＢ−９に加水分解される。ラクトンへの平衡を進めるための
エタノールの除去と共に、好ましくはＣＨ₂Ｃｌ₂のような有機溶媒中でのこの化
合物と好ましくはトリフルオロ酢酸のような無水酸との加熱は、例えば１１β-(
４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−３，２０−ジオキソ−１７α−ヒド ロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ−ラク
トン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-）のようなスピロラクトン化合物
の構造をもたらす。

【００５２】 中間体Ａ−７は、プレグナン核の１７α−位中のアルキニル又はオキシメチル
のような炭素置換を有する１１β−アリール化合物を作製するために用いること
もできる。かくして、図３中に示した通り、アルデヒドＣ−１への例えばSwern 試薬による酸化、Seyferth-Gilbert試薬による反応、及び例えばｐ−トルエンス
ルホン酸の存在中エチレングリコールによるモノケタール化(monoketalization)
により、エチニル化合物Ｃ−２が生成する。上述した通りのＣ−３へのエポキシ
化、１１β−アリール化及び脱ケタール化(deketalization)／脱水素化により、
例えば１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−１７α−エチニル−
１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−４，Ａｒ＝４−
Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-）が生じる。ジカルボニル化合物Ａ−９は、不安定な中間体Ｃ
−５を与えるように選択的に還元し得る（例えばＬｉＡｌ(ＯＢｕ_t)₃Ｈによって
）。化合物Ｃ−５は、上述した通り１１βアリール部分の導入、続いて酸、好ま
しくはトリフルオロ酢酸及び水とによる処理によって、例えば１１β−(４−(Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレ
グナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−６，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ ₄ -）のようなヒドロキシメチルジエノンＣ−６に変換することができ、或いは、
有機無水ａｎｄｙピリジンによる処理、続いて１１β−アリール化及び酸処理に
よってＣ−８（例えばＡｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-，Ｒ＝ＣＨ₃又はＣ₆Ｈ₅）の ような各種のエステルに変換できる。例えばヨウ化メチル或いはメチルトリフラ
ートのようなアルキル化剤による水酸基のアルキル化、続いて１１β−アリール
化及び酸／水処理により、例えば１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェ ニル)−１７α−メトキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３， ２０−ジオン（Ｃ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-，Ｒ＝ＣＨ₃）のような １７α−アルコキシメチル化合物が生成する。

【００５３】 化合物Ｂ−４は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在中で例えばエチレングリコー
ルによってジケタールＤ−１に最初に変換し、次いで上述した通りのエポキシ化
とアリール化の標準法によって、図４中に示した通りの一連の１７α−アシルオ
キシ化合物Ｄ−４に変換することができる。得られる化合物Ｄ−３は、Ｃ−１７
α−ヒドロキシルでエステル化し、さらにカルボン酸、無水トリフルオロ酢酸及
びｐ−トルエンスルホン酸による処理によって望まれる化合物Ｄ−４に脱ケター
ル化／脱水素し得る。代替的且つより好ましくは、化合物Ｂ−４は、カルボン酸
、無水トリフルオロ酢酸及びｐ−トルエンスルホン酸による処理によって１７α
−アシルオキシ化合物Ｄ−５に変換し得る。モノケタールの選択形成は、Ｄ−６
を生じるようにｐ−トルエンスルホン酸の存在中でのエチレングリコールとの反
応によって直ちに生じる。この化合物は、過酸化水素、ヘキサフルオロアセトン
及びＮａ₂ＨＰＯ₄との反応によってエポキシドＤ−７に直ちに変換される。エポ
キシドＤ−７がＣｕＢｒ／ジメチルスルフィド複合体で予備処理されているアリ
ールグリニャール試薬と反応するとしても、銅試薬の過剰なモルではないグリニ
ャール試薬で養生を行うべきであり、他の反応はＤ環置換を含めて生じ得る。こ
の反応における収率は、一般に約４０％である。驚くべきことに、生成物Ｄ−８
のより良好な収率（約６０％）が、銅のソースとしてＣｕＩを用いた場合に得ら
れる。さらに驚くべきことには、最良の収率が、ＣｕＩとエポキシドＤ−７とが
、例えばテトラヒドロフランのような有機溶媒中で一緒に混合され、且つテトラ
ヒドロフラン中のグリニャール試薬が低温、好ましくは摂氏約０℃で撹拌した混
合物に直ちに加えられる場合に得られる。かくして、この後者の方法のｂｕ使用
は、９０％の過剰なＤ−８の収率を得ることができる。標準条件下での、好まし
くはトリフルオロ酢酸と水の下でのＤ−８の脱ケタール化／脱水素は、望まれる
類似物Ｄ−４を直ちにもたらす。

【００５４】 １７α−炭素置換化合物は、図５の方法に従い得ることもできる。化合物Ｂ−
１は、(ＥｔＯ)₂Ｐ(Ｏ)ＣＮ／ＬｉＣＮとＳｍＩ₂による連続処理によって、１７
−シアノ化合物Ｅ−１に変換される。この化合物のアニオンは、例えばリチウム
ジエチルアミドのような金属ジアルキルアミドの使用によって生成され、次いで
１７α−置換−１７β−シアノ化合物Ｅ−２を生成するために、アルキル化剤、
例えばヨウ化エチルで処理される。該シアノ基は、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム，メチルリチウム，及びピリジニウムジクロマートによる連続処理によって
１７β−アセチルに変換される。得られる化合物Ｅ−５は、エポキシドＥ−６、
その１１β−アリール中間体Ｅ−７及び望まれる最終生成物Ｅ−８に変換するた
めに、先に述べた手法において処理される。

【００５５】 Ｒ¹がアミン或いはサイクリックアミン化合物である場合の本発明に従う化合 物は、Ｒ¹がハロゲン，又はＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ−のような脱離基である、相当する化 合物に変換すること、その後Ｒ¹の相当するアミン化合物の存在においてＰｄ錯 体での処理によって、相当するＨＯアリール化合物から当業者に周知の通常の方
法によって調製しても良い。そのような方法は、当業者に周知である（例えば、
Louieら、J.Org.Chem.62:1268-1273(1997)とGuramら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.
34:1348-1350(1995)を参照）。

【００５６】 本発明はまた、ステロイドと銅(Ｉ)とを、好ましくは有機溶媒中で予備混合す
ること、及び有機溶媒中のＡｒＭｇＸの溶液を混合するために添加することによ
って、５(１０)α−オキシド−９(１１)−エンステロイドと、アリールグリニャ
ール試薬ＡｒＭｇＸとのエポキシド開環反応によってＣ₅水酸基を持つ１１β− アリール置換ステロイド中間体を製造する方法をも提供する。エポキシステロイ
ドと銅(Ｉ)塩の予備混合によって、開環した生成物の改善された収率が観測され
る。

【００５７】 好ましい銅(Ｉ)塩は、ヨウ化銅，臭化銅，塩化銅及びシアン化銅のように当業
者に周知である。好ましい実施態様において、ヨウ化銅が用いられる。

【００５８】 好ましいアリールグリニャール試薬ＡｒＭｇＸ（ただしＸはハロゲン原子であ
る）は、マグネシウムとの反応により、相当するアリールハライド化合物から当
業者に周知の通常の方法によって製造し得る。好ましい実施態様において、アリ
ールグリニャール試薬のＡｒ基は、アミン基によって、より好ましくはピペリジ
ノ基によってパラ位で置換される。

【００５９】 該反応は、グリニャール試薬の調製と銅試薬の形成のために当業者に周知の有
機溶媒中で行なうことができる。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン及びジメチルエーテルのようなエーテル溶媒を使用し得る。該試薬の可溶化を
促進するためベンゼン，トルエン又はキシレンのような少量の芳香族溶媒も使用
し得る。

【００６０】 ステロイド化合物対銅塩対アリールグリニャールのモル比は、典型的には１：
１−６：１−６、好ましくは１：２：４である。

【００６１】 一実施態様において、５(１０)α−オキシド−９(１１)−エンステロイドは、
β−アセチル又は置換したβ−アセチル基によって１７位で置換される。１７−
アセチル基のための好適な置換基は、基Ｒ⁹のために望まれる上述した通りのも のである。

【００６２】 本発明の化合物は、プロゲスチンレセプターに良好な親和性をもって結合し（
表１）、且つインビトロでの（表２）或いはインビボでの（表３，４）抗プロゲ
ステロン活性を有する。現時の抗プロゲスチンとは対照的に、これらの化合物は
、次の新規な特徴：１７，１７六員スピロラクトン機能；１７α−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)Ｏ
Ｒへの１７α−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ機能の逆転；及び１１−アリール部分上のサイクリ
ック及びビサイクリックアミノ置換基、を有する。

【００６３】 そのような化合物は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫）及びある種のガ
ンと腫瘍の治療において、ホルモン補充療法において、同様に避妊のような生殖
と受胎能における各種の工程の制御において有用である。そのような化合物の可
能性のある使用のより詳細な記載は、Donaldson,Molly S.; Dorfinger,L.; Brow
n,Sarah S.; Benet,Leslie Z.,Editors, Clinical Applications of Mifepristo
ne(RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assess
ing the Science,Institute of Medicine,National Academy Press,1993中に与 えられる。それらはまた、他のステロイドの合成のための中間体としても有用で
ある。

【００６４】 総括的に記載されている本発明の更なる理解は、説明の目的のみのためにここ
に提供され且つ他に特記されない限りは制限することを意図するものでない幾つ
かの特有な実施例を参照することによって得ることができる。

【００６５】

【実施例】

実施例１． １７α−カルボメトキシ−１１β−(４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
)フェニル)−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ａ−１
３，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-）の合成 １７α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５
(１０)−トリエン−２０−オール（Ａ−４） 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，３００ｍＬ）中１７α−ヒドロキシメチル
−３−メトキシ−１９−ノルプレグナ−１，３，５(１０)−トリエン−２０−オ
ン（Ａ−３，米国特許第4,512,986号，１２．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）を、リチウ ムアルミニウム水素化物（２．７ｇ，７１．１ｍｍｏｌ）によって、０℃で１．
５時間撹拌することによって処理した。その反応は、Rochelle's塩溶液（６０ｍ
Ｌ，飽和）によって終止し、エーテルで抽出した。合体した有機抽出物を乾燥し
（ＭｇＳＯ₄）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂中
１０％までのアセトン）によって部分的に分離されるＣ−２０エピマーの混合物
として、該生成物を得るために溶媒を留去した。合計収量は１０ｇ（８９％）で
あった。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）（劣る極性異性体）δ ７． ２１（ｄ，１，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１−Ｈ），６．７５（ｄ，１，Ｊ＝２．７５，
８．６Ｈｚ，２−Ｈ），６．６２（ｄｄ，１，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４−Ｈ），３．
７８（ｓ，３，ＣＨ₃Ｏ），１．３４（ｄ，３，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２１−ＣＨ₃ ），１．０１（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．

【００６６】 ２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−１９−ノルプ
レグナ−２，５(１０)−ジエン（Ａ−５） ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の化合物Ａ−４（Ｃ−２０異性体の混合物；３９．０ｇ
，１１３．２ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＨ（４００ｍＬ）とを、−７８℃で５０分
間にわたり液体ＮＨ₃の１．５Ｌにゆっくりと加え、次いでリチウムのワイヤー （８．３ｇ，１．２０ｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３時間撹拌したその反応後
、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を慎重に加え、ＮＨ₃を留去した。飽和ＮＨ₄Ｃｌによ
る分配、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）による水相の抽出及び水と塩水(brine) とによる合体した有機相の洗浄、続いて乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び溶媒の留去によ り、次の反応に好適な、１００％の収率で、粗Ａ−５が得られた。

【００６７】 ２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレグン−５(１ ０)−エン−３−オン（Ａ−６） 上記の粗Ａ−５を、ＴＨＦ（６５０ｍＬ）とジオキサン（８００ｍＬ）の混合
物中に溶解し、次いで水（５００ｍＬ）中のシュウ酸（２２．５ｇ，２５０．０
ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物は、室温で一晩撹拌し、希釈ＮａＨＣＯ₃溶液に よってゆっくりと終止した。その水相を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。その有機
相を合体し、飽和ＮａＨＣＯ₃と塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶
媒を留去し、白色固体として生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２つの工程について９５％収
率で白色固体（Ｃ−２０エピマーの混合物）としてＡ−６（３５．７ｇ）を得た
。

【００６８】 ２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロキシメチル−１９−ノルプレグナ−４，９
−ジエン−３−オン（Ａ−７） −２℃での不活性雰囲気下で乾燥ピリジン中、上記の粗Ａ−６（３５．５ｇ，
１０６．７ｍｍｏｌ）を、ピリミジントリブロミド（４１．７ｇ，１１７．３ｍ
ｍｏｌ）によって処理し、その反応混合物を一晩、室温までゆっくりと昇温した
。その反応は、Ｎａ₂ＳＯ₃で終止した。溶媒の大部分を真空中で除去した。残存
するスラリーを水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機相を合体し、Ｈ₂ Ｏ，希釈したＣｕＳＯ₄，Ｈ₂Ｏ，及び塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒
を留去し、橙色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンまでの１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、全体で６
３％の収率で白色固体としてＡ−７（２２．３２ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５
０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）；（劣る極性異性体）δ ５．６７（ｓ，１，４−Ｈ） ，３．９７（ｄｄ，１，Ｊ＝３．３，８．０Ｈｚ），３．７４（ｄ，１，Ｊ＝９
．２Ｈｚ），１．３３（ｄ，３，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２１−ＣＨ₃），１．１４ （ｓ，３，１８−ＣＨ₃）；（より極性の異性体）δ ５．６７（ｓ，１，４− Ｈ），３．５２（ｔ，１，Ｊ＝３．５２Ｈｚ），１．３５（ｄ，３，Ｊ＝６．４
２Ｈｚ，２１−ＣＨ₃），０．９３（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．

【００６９】 ３，３−［エタンジイルビス(オキシ)］−２０−ヒドロキシ−１７α−ヒドロ
キシメチル−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ａ−８） ２５０ｍＬのベンゼン中、Ａ−７（より極性な異性体）の３．６ｇ（１１．０
ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の１７５ｍｇ、及びエチレングリ
コールの２．９ｍＬの溶液を、Dean-Starkトラップとコンデンサーを備えた５０
０ｍＬフラスコ中に入れた。その反応液を一時間還流により加熱し、常温まで冷
却し、５％ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。そのベンゼン相を、ワットマン１相分 離濾紙を通して濾過し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒の留去と真空中での乾燥
により、ケタールＡ−８の３．３１ｇ（８２％収率）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ７．３５（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９５（ ｍ，４，３−ケタール），１．３１（ｄ，３，２１−ＣＨ₃），０．７２（ｓ， ３，１８−ＣＨ₃）．

【００７０】 ３，３−［エタンジイルビス(オキシ)］−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９
(１１)−ジエン−２０−オン−１７α−カルボキシアルデヒド（Ａ−９） 塩化オキサリルの溶液（７．６４ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ，ＣＨ₂Ｃｌ₂中２Ｍ
）を、ドライアイス-イソプロパノール浴中で−５５℃に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂の ５ｍＬ中ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２．４ｍＬの溶液を加えた。その反
応混合物を２分間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂の２０ｍＬ中ジオールＡ−８の２．６０ｇ
（６．９５ｍｍｏｌ）を５分間にわたり加えた。該反応混合物を１５分間撹拌し
、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の９．７０ｍＬを加えた。該反応混合物を５分間
撹拌し、室温まで昇温させた。該相を分離し、その水相をＣＨ₂Ｃｌ₂の２ｘ５０
ｍＬで抽出した。有機相を合体し、水（４ｘ３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（３０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機相を、ワットマン１相分離濾紙を通して濾過し、乾燥した
（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒の留去と真空中での乾燥により、ＴＬＣによって相同であ
った白色泡状としてケトアルデヒドＡ−９（２．１４ｇ，８３％収率）が得られ
た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ９．８７（ｓ，１，−ＣＨＯ ），５．５３（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｓ，４，３−ケタール），２．
２３（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），０．７７（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．

【００７１】 １７α−カルボメトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−
１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ａ−１０） レゾルシノール（２５１ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサンの１０．５
ｍＬと１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．５）の３．５ｍＬ中、Ａ−９（６５０ｍｇ，
１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。水０．７０ｍＬ中ＮａＣｌＯ₂（１９０ｍ ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて撹拌しながら加えた。その溶液は
、更に２０分間撹拌し、１５０ｍＬの冷水中に注いだ。得られた白色のエマルジ
ョンを、ＥｔＯＡｃの２ｘ７５ｍＬと２ｘ５０ｍＬで抽出した。合体した抽出液
を、飽和ＮａＣｌ溶液の２５ｍＬで洗浄し、ワットマン１相分離濾紙を通して濾
過した。メタノール（２０ｍＬ）を濾液に加え、次いでヘキサン中の２Ｍ（トリ
メチルシリル）ジアゾメタン溶液の１．１４ｍＬを加えた。その溶液を、その反
応の進行度を調べるために取り出したアリコートのＴＬＣ分析が完全となった２
．５時間まで撹拌した。溶媒の留去によって粗生成物の０．８０ｇが得られた。
該粗生成物は、ＭｅＯＨにより溶出される５．９ｘ７２ｃｍセファデックスＬＨ
２０カラムによるクロマトグラフィーにより精製した。純粋なＡ−１０を含む分
画を合体し、濃縮し、純粋な生成物３１５ｍｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５．５６（ｓ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｂｓ，４，３ −ケタール），３．６８（ｓ，３，−ＣＯＯＣＨ₃），２．２３（ｓ，３，２１ −ＣＨ₃），０．７２（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．

【００７２】 １７α−カルボメトキシ−５(１０)−エポキシ−３，３−［１，２−エタンジ
イルビス(オキシ)］−１９−ノルプレグナ−９(１１)−エン−２０−オン（Ａ−
１１） メチルエステルＡ−１０（２９５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化メ
チレン（２．２ｍＬ）に溶かした。リン酸一水素ナトリウム（１０ｍｇ／ｍＬ水
溶液の７３μＬ，０．７３４ｍｇ，０．００５２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロア
セトン三水和物（１１２μＬ，０．１７７ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、及び３０％
Ｈ₂Ｏ₂水溶液（１５９μＬ）を加え、その反応混合物を一晩活発に撹拌した。該
反応混合物は、一晩、１４℃までゆっくりと昇温した。該反応混合物を塩化メチ
レン（３０ｍＬ）で希釈し、冷５％ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ワット
マン１相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を濾液から留去して、カラムクロマト
グラフィーによって精製した白色泡状物（２７９ｍｇ）を得た。大部分の白色泡
状物（２５４ｍｇ）を、アセトン／塩化メチレン（５：９５，v/v）によりスラ リー化し、直径１．３ｃｍカラムに充填したカラムクロマトグラフィー用のシリ
カゲル６０（５ｇ，２３０−４００メッシュ）にてクロマトグラフィーにかけた
。５(１０)α−とβ−エポキシドの混合物（１１９．６ｍｇ）を、１２乃至２４
ｍＬ分画中、アセトン／塩化メチレン（５：９５，ｖ／ｖ）で溶出した。先導ク
ロマトグラフィーで５(１０)α−とβ−エポキシドの全重量で別に１３．１ｍｇ
を得た。ＴＬＣ：アセトン／塩化メチレン（５：９５，ｖ／ｖ）で展開したシリ
カゲル６０ Ｆ−２５４ Ｒｆ ５(１０)α−エポキシドについて０．３６及び５(
１０)β−エポキシドについて０．３９（マイナーなスポット）。¹Ｈ ＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）（α−異性体）δ ６．０２（ｍ，１，１１−Ｈ） ，３．９３（ｍ，４，３−ケタール），３．６８（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ₃），２ ．５１（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），０．７３（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）；（β−異
性体）δ ５．８５（ｍ，１１−Ｈ，２．４５（ｓ，２１−ＣＨ₃），０．７１ （ｓ，１８−ＣＨ₃）．

【００７３】 １７α−カルボメトキシ−１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル
］−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−５α−ヒドロキシ−１９
−ノルプレグナ−９−エン−２０−オン（Ａ−１２，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ ₄ -） アルゴン雰囲気中の無水条件下、マグネシウム片（５４５ｍｇ，４１．４ｍｍ
ｏｌ）を、マグネチックスターラー、付加の通路、ストッパー及びアルゴン入口
アダプターを施した還流コンデンサーを備えた５０ｍＬ三首丸底フラスコに入れ
た。テトラヒドロフラン（５ｍＬ、ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留
した）を反応フラスコに加えた。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．
２０ｇ，１６ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（２８０μＬ，３．２５ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かし、付加通路に入れた。この溶液
の１ｍＬを、活発に撹拌したマグネシウム片に迅速に加えた。反応物に温和な加
熱を開始した。残存している４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン／１，２−
ジブロモエタン溶液を、還流を維持するための速度で滴下添加した。添加が完了
し、さらに活発な反応が鎮静化した後、ヨウ素の結晶を加え、そして反応混合物
を、幾つかの未反応Ｍｇ残存物を伴ったオリーブグリーン色の溶液が生じるまで
の２．２５時間、還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラ
ンで２０μＬまで希釈し、グリニャール試薬の保存溶液とした。この保存溶液の
２ｍＬを、臭化銅ジメチルスルフィド複合体（３２０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）
を入れた５０ｍＬの三首丸底フラスコに加えた。得られた濃厚な均質スラリーは
、テトラヒドロフランの３ｍＬで希釈した。室温で１５分後、得られた淡い緑色
スラリーを−１０℃に冷却した。エポキシドＡ−１１（１３２ｍｇ，幾つかのβ
−エポキシドが存在した）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中に溶かし、０
．５ｍＬのテトラヒドロフラン濯ぎとともに淡い緑色スラリーに加えた。該反応
混合物を−１０℃で１．５時間撹拌し、一晩室温までゆっくり昇温した。室温で
４０時間後、反応混合物を飽和した塩化アンモニウム溶液に注ぎ、４５分間撹拌
した。該反応混合物を塩化メチレンで抽出した。その抽出液を飽和塩化アンモニ
ウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し（３０分間、磁力撹拌した ）、及びワットマン１相分離濾紙を通して濾過した。該溶媒を濾液から留去し、
１７０ｍｇの粗生成物を得て、それをSephadex LH-20上でメタノールで溶出する
クロマトグラフィーにかけた。推論可能な純度の望まれるＡ−１２（Ａｒ＝４−
Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄−，２５．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、１５００乃至１ ６００ｍＬ分画中に溶出した。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ７ ．６（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．６４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．２２（ｍ，１
，１１−Ｈ），３．７１（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ₃），２．９０［ｓ，６，Ｎ(ＣＨ ₃ )₂］、２．１７（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），０．４２（ｓ，３，１８−ＣＨ₃） ．

【００７４】 １７α−カルボメトキシ−１１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル
］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ａ−１３，Ａｒ
＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-） 化合物Ａ−１２（２５．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、メタノールの１０
ｍＬに２滴の濃塩酸を加えることで調製したメタノール中塩酸の２ｍＬに溶かし
た。該反応混合物を室温で４５分間、磁気的に撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液
の２０ミリグラムを、該反応混合物に加えた。該反応溶媒を留去し、塩化メチレ
ン（０．４ｍＬ）中で残渣を溶かし、アセトン／塩化メチレン（３：７，v/v） によりスラリー化し、５ｍＬディスポーサブルピペットに充填したカラムクロマ
トグラフィー用シリカゲル６０（０．４ｇ，２３０−４００メッシュ）でクロマ
トグラフィーにかけた。ＴＬＣ分析によって高い純度のＡ−１３が、２．８ｍＬ
乃至５．６ｍＬ分画中にアセトン／塩化メチレン（３：７，v/v）で溶出された 。１ｍＬ／分の流速で脱イオン水／メタノール（２：８，ｖ／ｖ）で溶出したＲ
Ｐ−１８カラム（ＹＭＣ社．55 120A ODS 4.6x150mm）による、２５４ｎｍのＵ Ｖ検出器でのＨＰＬＣ分析は、８４．７％の望まれる生成物（Ｒ_t４．８２分） と１４．３％の未知の不純物（Ｒ_t５．１６分）を示した。調整用ＨＰＬＣによ る精製により、ＨＰＬＣによって９９％純度であったＡ−１３（Ａｒ＝４−Ｍｅ ₂ Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-）（４．９ｍｇ，２０．８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃； ２５ＭＨｚ）δ ７．０１（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）；６．６５（[ｄ，２，Ａｒ− Ｈ），５．７５（ｓ，１，４−Ｈ），４．３４（ｍ，１，１１−Ｈ），３．７３
（ｓ，３，ＣＯＯＣＨ₃），２．９１（ｓ，６，Ｎ(ＣＨ₃)₂）；質量分析（７０ ｅＶ）ｍ／ｚ(rel.強度）４７５．２７２３．

【００７５】 実施例２． １１β-［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，２０− ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２
４−オイック酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-）の合成 １７β−シアノ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−エストラ
−５(１０)，９(１１)−ジエン−１７α−オール（Ｂ−２） メタノールの１８００ｍＬ中のＢ−１の１００ｇ（０．３１８ｍｏｌ）とＫＣ
Ｎの２２７．７ｇ（３．５ｍｏｌ）の懸濁物に、室温で１８０ｍＬ（３．１８ｍ
ｏｌ）の酢酸を非常にゆっくり滴下し、特に最初の５当量（９０ｍＬ）は３時間
にわたり、加えた。該懸濁物は、溶液から沈澱した乳白色の１７β−シアノ生成
物の増加に従って漸次透明となった。該反応混合物を３時間撹拌しておき、１２
Ｌの氷水中に注ぎ、一晩静置させた。ＴＬＣによる分析（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）は、スポット変換までのスポットを示した。該生成物を採取し、１％酢
酸溶液と水で洗浄し、乾燥して、精製することなく次の工程に使用される白色粉
末固体の９６．４１ｇ（８９％収率）を得た。Ｂ−２の¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは
、その構造に一致していた。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５． ６０（ｂｓ，１，１１−Ｈ），４．０（ｓ，４，３−ケタール），０．９１（ｓ
，３，１８−ＣＨ₃）．

【００７６】 １７β−シアノ−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−
トリメチルシリルオキシエストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｂ−３） ３．０Ｌのトルエン中Ｂ−２の９６．４１ｇ（０．２８３ｍｏｌ）の懸濁液に
、室温でトリメチルシリル塩化物（ＴＭＳＣＬ）の３９５ｍＬ（３．１１３ｍｏ
ｌ）を一度に加え、次いでピリミジンの２６５ｍＬを滴下により加えた。該ｔａ
ｎ反応溶液を６０℃とし、一晩撹拌した。ＴＬＣ（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）による分析は、主要な生成物Ｂ−３と微量の出発材料とを示した。該反応混合
物は、冷却させておき、氷（２Ｌ）上に注いだ。該生成物をトルエンで抽出した
。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、ほぼ定量的な収率 で黄色残渣（１１６．９ｇ）としてＢ−３を得た。化合物Ｂ−３は、精製するこ
となしに次の工程で用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５． ３８（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．７４（ｓ，４，３−ケタール），０．６６（
ｓ，３，１８−ＣＨ₃），０．１０［ｓ，９，(ＣＨ₃)₃Ｓｉ］．

【００７７】 ３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−ヒドロキシ−１９
−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｂ−４） アルゴン下で無水トルエンの８５５ｍＬ中Ｂ−３の１１２．８ｇ（０．２７ｍ
ｏｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の２５５ｍＬの溶液に、メチルマグ
ネシウムブロミドの８０６ｍＬ（３：１トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ，１．１３
ｍｏｌ）を一度に加えた。暗緑色溶液が還流までに生じ、さらに１６時間還流し
た。該反応混合物を室温まで冷却し、冷１０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液の２．０Ｌに注 いだ。有機相を分離し、水相をトルエンで２度抽出した。合体した有機抽出液を
、水相がｐＨ５となるまでＨＣｌ溶液（１：９９濃塩酸／水）で洗浄し、直後に
、塩基性となるまでＮａＨＣＯ₃の２．５％溶液で洗浄した。塩水で洗浄した後 、その溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、粗残渣（５５ｇ ）を得た。洗浄液の再抽出によって別に２１ｇを得た。イソクラチックな溶離液
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂，３１：８：１）によるシリカゲルクロマ
トグラフィーでの精製により、純白色固体としてＢ−４の４５．１ｇ（４６．７
％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５．５７（ｂｓ ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｓ，４，３−ケタール），２．８３（ｓ，１，−
ＯＨ），２．２７（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），０．６９（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）
．

【００７８】 ３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−トリメチルシリル
オキシ−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｂ−
５） アルゴン下に室温で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）中Ｂ−４（４５ｇ，０．１２
６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７．５ｍＬ，０．５６ｍｏｌ）とを撹拌し、
トリメチルシリルトリフラート（２５．８６ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）で処理した
。２時間と３．７５時間で、該反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液（７００
ｍＬ）に注いだ。相を分離し、その水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ３５０ｍＬ）で再抽
出した。抽出液を脱イオン水（２ｘ５００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）
で洗浄し、濾過した。溶媒を留去し、残渣を室温で一晩、真空中で乾燥させた。
ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５：７５）によるシリカゲルでのイソクラチッククロ
マトグラフィーにより、Ｂ−５（３９ｇ，７２％収率）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨｚ）δ ５．６０（ｂｒ ｓ，１，１１−Ｈ）、３．９
９（ｓ，４，３−ケタール），２．１５（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），０．５３（ ｓ，３，１８−ＣＨ₃），０．１１［ｓ，９，−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃］．

【００７９】 ３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−２０−オキソ−１７α−ト
リメチルシリルオキシ−１９，２１−ジノルコラ−５(１０)，９(１１)−ジエン
−２４−オイック酸エチルエステル（Ｂ−６） アルゴン下、ＴＨＦ（３４８ｍＬ，ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸
留した）とＮ−ｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリルアミン（４３．５ｍＬ，２２
８ｍｍｏｌ）を０−５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２５０．８ｍｍｏｌ，
ヘキサン中２．５Ｍ溶液の５０．２ｍＬ）を１０分間にわたって加え、その溶液
を０−５℃で１．５時間保持した。ＴＨＦ（２５０μＬ）中ＴＭＳエーテルＢ−
５（３９ｇ，９２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で−７８℃に冷却した。１０分後、リ
チウムアミド溶液の半量を１０分間にわたって加えた。さらに１０分後、ブロモ
酢酸エチル（５０ｍＬ，４５０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。該反応混
合物を４時間−７８℃で保持し、そして一晩、室温までゆっくりと加温した。次
いでそれを冷希釈ＮａＨＣＯ₃溶液（脱イオン水２Ｌと５％ＮａＨＣＯ₃溶液４０
ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。抽出液を脱イオン
水（３ｘ５００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、数時間硫酸ナト
リウムとともに撹拌することによって乾燥した。濾過と溶媒留去により、暗橙色
油状物（６６ｇ）が得られ、それをＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）に溶かし、ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（8:1:1,v:v:v）によってシリカゲル上でクロマト グラフィーにかけた。混合した分画の再クロマトグラフィーによって、トータル
で純粋なＢ−６の３０．０ｇと、Ｂ−５の１０．２ｇとが得られた。消費された
Ｂ−５に基づいて、Ｂ−６の収率は８６．６％であった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ 、２５０ＭＨｚ）δ ６．０９（ｂｒ ｓ，１，１１−Ｈ），４．１４（ｑ，２
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ₂−ＣＨ₃），３．９９（ｓ，４，３−ケタール），１
．２６（ｔ，３，−ＣＨ₂−ＣＨ₃），０．５２（ｓ，３，１８−ＣＨ₃），０． １２［ｓ，９，Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃］．

【００８０】 ３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−５(１０)α−エポキシ−２
０−オキソ−１７α−トリメチルシリルオキシ−１９，２１−ジノルコル−９( １１)−エン−２４−オイック酸エチルエステル（Ｂ−７）と、１１β−［４−(
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，３−［１，２−エタンジイルビス(オ
キシ)］−５α−ヒドロキシ−２０−オキソ−１７α−トリメチルシリルオキシ −１９，２１−ジノルコル−９−エン−２４−オイック酸エチルエステル（Ｂ−
８，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-） Ｎａ₂ＨＰＯ₄（１．４９ｇ，１０．５１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロアセトン
三水和物（９．１ｍＬ，６５．４ｍｍｏｌ）とＨ₂Ｏ中３０％Ｈ₂Ｏ₂溶液（１３ ．５ｍＬ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６６ｍＬ）と共に、塩が完全に溶解するまで０℃で
撹拌した。該混合物を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（３２９ｍＬ）中Ｂ−６（２７．７ｇ
，５３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一部を加えた。該反応混合物を０−５℃で一
晩活発に撹拌した。次いでそれを冷（０−５℃）ＣＨ₂Ｃｌ₂の７００ｍＬで希釈
し、冷０．０５％ＮａＨＣＯ₃溶液（５００ｍＬ），５％重炭酸ナトリウム溶液 （１０ｍＬ）を含む冷５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液（５００ｍＬ），冷脱イオン水（５ ００ｍＬ）及び冷飽和ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ₄で乾燥し、 そして濾過した。濃縮と乾燥により、更なる精製なしに用いられる粗Ｂ−７（２
７．４ｇ）を得た。 アルゴン下、グリニャール試薬を、マグネシウム（６．１３ｇ，０．２５ｍｏ
ｌ）と、開始剤として１，２−ブロモメタン（１．００ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ
）とともにＴＨＦ（２４１ｍＬ，ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留し
た）中４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４５．３８ｇ，０．２３ｍｏｌ
）から調製した。窒素下でＣｕＢｒ・ジメチルスルフィド複合体（４７．２ｇ，
０．２３ｍｏｌ）とＴＨＦ（２４１ｍＬ，ナトリウム／ベンゾフェノンから新た
に蒸留した）を撹拌しつつ、グリニャール溶液を３０分間にわたり室温で滴下し
て加えた。該スラリーを室温で２時間より長く撹拌した後、それを−５℃に冷却
した；ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かした粗エポキシドＢ−７（２９．３ｇ，Ｂ−
６の５８．１ｍｍｏｌから）を３０分間にわたり加えた。−５℃で１５分以上経
過した後、該反応混合物を一晩、室温までゆっくりと加温した。ついでそれを飽
和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１．５Ｌ）中に注ぎ；得られた混合物を２時間活発に撹拌し た。脱イオン水（１Ｌ）を加え、得られたエマルジョンを塩化メチレン（３ｘ７
００ｍＬ）で抽出した。抽出液を脱イオン水（２ｘ７００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ
溶液（７００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濃縮と乾燥に続いて、ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（60:40:5,v:v:v）によるシリカゲル上でのクロマトグラフ ィーにより、Ｂ−８（２２．３ｇ，Ｂ−６から５９．２％）が得られた。¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨｚ）δ ７．０４［ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｎ （ＣＨ₃）₂へのＡｒ−Ｈメタ］，６．６２［ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ（Ｎ（ＣＨ ₃ ）₂へのＡｒ−Ｈオルト］，４．４５（ｓ，１，５−ＯＨ），４．２７（ｍ，１
，１１−Ｈ），４．１２（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ ₂ＣＨ₃），３．８８−
４．０８（ｍ，４，３−ケタール），２．８９［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ₃）₂］，１．
２４（ｔ，３，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ₂ＣＨ ₃），０．２０（ｓ，３，１８−ＣＨ ₃ ），０．１３［ｓ，９，Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃］．

【００８１】 １１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，２０−ジオキソ−
１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイッ
ク酸エチルエステル（Ｂ−９，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-） ０−５℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ）中Ｂ−８（１０．９ｇ，１６．８ｍｍｏ
ｌ）と脱イオン水（６０４μＬ，３３．６ｍｍｏｌ）とを活発に撹拌しつつ、ト
リフルオロ酢酸（２１ｍＬ，２７３ｍｍｏｌ）を５−１０分間にわたり滴下して
加えた。該反応フラスコをアルゴンで溢流し、密封し、一晩室温までゆっくり昇
温させた。次いで溶媒を留去し、得られた残渣を真空中で濃縮した。塩化メチレ
ンを二度加え、濃縮操作を繰り返した。真空中で１．２５時間の最後の濃縮の後
、トリフルオロ酢酸塩として単離した、得られた粗生成物Ｂ−９（Ａｒ＝４−Ｍ
ｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄、黒褐色油状）は、相当に純粋であることがＴＬＣによって分析 され、且つ更なる精製なしにＢ−１０（Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄）を合成す るために使用した。特徴付けの目的のために、該粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（60:40:5,v:v:v）によるシリカゲル上でのカラムクロマトグ ラフィーによって精製する前に、Ｎａ₂ＣＯ₃とＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配した。¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨｚ）δ ６．９９［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ， Ｎ（ＣＨ₃）₂へのＡｒ−Ｈメタ］，６．６３［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ，（Ｎ（
ＣＨ₃）₂へのＡｒ−Ｈオルト］，５．７５（ｓ，１，４−Ｈ），４．３６（ｍ，
１，１１−Ｈ），４．１２（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ ₂ＣＨ₃），２．９
０［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ₃）₂］，１．２４（ｔ，３，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ_2-ＣＨ ₃ ），０．４０（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．ＩＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂）３４９０（１７α
−ヒドロキシル），２９３５（飽和炭化水素），１７２９（エステルカルボニル
），１７０３（２０−カルボニル），１６５５（３−カルボニル），１６０６ｃ
ｍ^-1（ジエン）；質量分析（７０ｅＶ），ｍ／ｚ（ｒｅｌ強度）５１９（７），
４７３（８），３８９（１０），１２１（１００），Ｃ₃₂Ｈ₄₁ＮＯ₅はｍ／ｚ５ １９でＭ⁺を要する。

【００８２】 １１β−［４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル］−３，２０−ジオキソ−
１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイッ
ク酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄） アルゴン下、粗Ｂ−９（Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄ Ｂ−８の１０．９ｇから
）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（４６ｍＬ）を加
え、撹拌した反応混合物を一晩還流した。翌朝、反応溶媒を留去した。ＣＨ₂Ｃ ｌ₂を二度加え、濃縮した。得られた残渣を、新鮮な試薬（ＣＨ₂Ｃｌ₂の３００ ｍＬとトリフルオロ酢酸の４６ｍＬ）を加える前に１５分間真空中でさらに乾燥
し、そして一晩還流を繰り返した。その反応溶媒を留去した。得られた残渣を乾
燥し、新鮮な試薬を加え、一晩還流を繰り返した。この一連の方法は、別に３回
行った。反応溶媒の最後の留去後、得られた残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍＬ）に
再溶解し、希釈重炭酸ナトリウム溶液に注いだ（水相のｐＨが８であった）。そ
の相を混合し、分離し、該水相を塩化メチレン（２ｘ２００ｍＬ）で再抽出した
。該抽出液を脱イオン水（３００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し
、濾過した。溶媒を留去し、泡状物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に溶かし、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって、１１Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ （5:5:1,v:v:v）、４Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（4:6:1,v:v:v）、
１．６Ｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（3:7:1,v:v:v）及び１Ｌのヘキ サン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（2:8:1,v:v:v）の段階濃度勾配により、スピロ ラクトンＢ−１０（Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄）［４．５４ｇ、消費したＢ− ８（１．４ｇ回収された）に基づいて６５．９％］を得た。得られたスピロラク
トンＢ−１０（Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄）は、高性能液体クロマトグラフィ ー（ＨＰＬＣ）分析によって＞９９％純度となることが示された淡黄色固体であ
った。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２５０ＭＨｚ）δ ６．９６［ｄ，２，Ｊ＝８ ．８Ｈｚ，Ｎ（ＣＨ₃）₂へのＡｒ−Ｈメタ］，６．６３［ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，Ｎ（ＣＨ₃）₂へのＡｒ−Ｈオルト］，５．７６（ｓ，１，４−Ｈ），４．３
９（ｍ，１，１１−Ｈ），２．９１［ｓ，６，Ｎ（−ＣＨ₃）₂］，０．５２（ｓ
，３，１８−ＣＨ₃）；ＩＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂）２９３５（飽和炭化水素），１７４ ０（エステルカルボニル），１７１８（２０−カルボニル），１６５７（３−カ
ルボニル），１６０６ｃｍ^-1（ジエン）；質量分析（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ
強度）４７３（３５），１２１（１００），Ｃ₃₀Ｈ₃₅ＮＯ₄はｍ／ｚ４７３でＭ⁺ を要する。調製ＨＰＬＣで調製し［ＲＰ−１８，脱イオン水／アセトニトリル（
1:1,v:v）］、７２時間真空中８１−８２℃でDrierite^Rの存在中で乾燥した分析
試料は、¹Ｈ ＮＭＲ分析により部分的に加水分解されていることが示された。Ｃ ₃₀ Ｈ₃₅ＮＯ₄・０．２５Ｈ₂Ｏの分析計算値：Ｃ，７５．４１；Ｈ，７．４９；Ｎ
，２．９３。測定値：Ｃ，７５．５７；Ｈ，７．４５；Ｎ，２．９３

【００８３】 実施例３． １１β−（４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル）−１７α−エ
チニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−４，Ａ
ｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄）の合成 １７α−ホルミル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
（Ｃ−１） ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中、塩化オキサリル（３１．８ｍＬ，６３．６ｍｍｏ
ｌ）を不活性雰囲気下で−６０℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ，６．０ｍＬ，８４．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を３０分間撹拌し
、次いで乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（４４ｍＬ）中化合物Ａ−７（７．０ｇ，２１．２ｍｍ
ｏｌ；異性体の混合物）をゆっくりと加えた。その反応物を−６０℃で３０分間
撹拌した。次いでＥｔ₃Ｎ（１９．５ｍＬ，１４０．０ｍｍｏｌ）を加え、その 混合物を−６０℃で２０分間撹拌し、そして１時間にわたり室温までゆっくり加
温した。反応はＨ₂Ｏで終止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、さらにＨ₂Ｏと塩水で
洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、次の工程で 精製することなしに用いた茶色油状固体を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；Ｃ
ＤＣｌ₃）δ ９．８４（ｓ，１，ホルミル−Ｈ），５．６８（ｓ，１，４−Ｈ ），２．３４（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），０．９６（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．

【００８４】 ３，３−［１，２−エタンジイルビス(オキシ)］−１７α−エチニル−１９−
ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｃ−２） 乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ｔ−ＢｕＯＫ（３．０８ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）と
、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（ＣＨ₃Ｏ）₂ＰＯＣＨＮ₂（３．７８ｇ，２５．１ ８ｍｍｏｌ；Seyferth/Gilbert試薬を、不活性雰囲気下で−７８℃まで冷却した
。次いで、Seyferth/Gilbert試薬をｔ−ＢｕＯＫ溶液でゆっくりと処理し、−７
８℃で１０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中上記反応からの化合物Ｃ−
１（仮定した１９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該反応物を−７８℃で撹拌
し、次いで一晩室温までゆっくりと昇温させ、Ｈ₂Ｏで終止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で４ 回抽出した。その有機相を合体し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒 を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、固体（４．９８ｇ）を得、ベンゼン（３０
０ｍＬ）に溶かし、さらにエチレングリコール（１１．８ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ
）とｐ−トルエンスルホン酸（３３０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。該
反応物を１．５時間還流で加熱し、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で反応 を終止した。その水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。その有機相を合体し、Ｈ₂ Ｏと塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去し、残渣の黄色固体をシ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
によって精製し、望む生成物Ｃ−２を得た（Ｃ−１から６９％収率）。¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５．６０（ｂｓ，１，１１−Ｈ），４．０ ４（ｓ，４，３−ケタール），２．４３（ｓ，１，エチニル−Ｈ），２．３１（
ｓ，３，２１−ＣＨ₃），０．５９（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）。

【００８５】 １１β−（４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル）−１７α−エチニル−１
９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｃ−４，Ａｒ＝４−Ｍ
ｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄） １１β−（４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル）−３，２０−ジオキソ−
１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイッ
ク酸δ−ラクトン（Ｂ−１０，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-）の合成のための上
述した方法によって、化合物Ｃ−２をエポキシドＣ−３に、次いで表題化合物Ｃ
−４（Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄）に変換した。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）δ ７．２８（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．９９（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ ），５．７６（ｓ，１，４−Ｈ），４．４０（ｄ，１，１１−Ｈ），２．９１［
ｓ，６，Ｎ(ＣＨ₃)₃］，２．３３（ｓ，１，Ｃ≡Ｃ−Ｈ），０．３３（ｓ，３，
１８−ＣＨ₃）．

【００８６】 実施例４． １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル
］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４，Ｒ＝Ｃ
Ｈ₃，Ａｒ＝４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）の合成 １７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオ
ン（Ｄ−５，Ｒ＝ＣＨ₃） ４５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中、ｐ−トルエンスルホン酸（５７ｇ，０．３０２ｍ
ｏｌ）と、酢酸（２１６ｍＬ，３．７８ｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸
無水物の５３４ｍＬ（３．７８ｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃の温度に維持し
た。透明な溶液が得られた後、ＣＨ₂Ｃｌ₂の３００ｍＬ中Ｂ−４（５０ｇ，０．
１４ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を加えた。得られた黄褐色溶液を１０分間０℃で
撹拌した。該反応混合物を氷水に注ぎ、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液の２Ｌで塩基性とし、
さらにｐＨ９．０となるまで固体Ｋ₂ＣＯ₃を加えた。生成物をＣＨＣｌ₃で抽出 し、ＮａＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、更なる精製なしに用いた 淡黄色の結晶状固体としてＤ−５，Ｒ＝ＣＨ₃の４９．７２ｇ（９９％収率）を 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５．７０（ｂｓ，１，４ −Ｈ），２．１２（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），２．０８（ｓ，３，１７−ＯＣＯ ＣＨ₃），０．８０（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．

【００８７】 １７α−アセトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−１
９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｄ−６，Ｒ＝Ｃ
Ｈ₃） ｐ−トルエンスルホン酸（１．３３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコー
ルの１１５ｍＬ（２．１ｍｏｌ）、及びトルエンの１．０Ｌの混合物を還流させ
、３００ｍＬのトルエンを留去した。トルエンの２５０ｍＬ中化合物Ｄ−５（Ｒ
＝ＣＨ₃，４９．７２ｇ，０．１４ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流する よう加熱し、３００ｍＬのトルエンを留去した。該反応混合物を氷水中に注ぎ、
飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で中性化した。生産物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、Ｄ−６，Ｒ＝ＣＨ₃の５４ｇを得て、更 なる精製なしに用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５．５７ （ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９９（ｓ，４，３−ケタール），２．０７（ｓ，
３，２１−ＣＨ₃），２．０６（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ₃），０．６２（ｓ，
３，１８−ＣＨ₃）．

【００８８】 １７α−アセトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−５
(１０)α−オキシド−１９−ノルプレグン−９(１１)−エン−２０−オン（Ｄ−
７，Ｒ＝ＣＨ₃） ０℃に冷やした塩化メチレン３２０ｍＬ中、ケタールＤ−６（Ｒ＝ＣＨ₃，２ ５ｇ，０．０６２５ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ₂Ｏ₂（３０％）の１４．７ｍＬ（０．
１４８ｍｏｌ）、ヘキサフルオロアセトン三水和物の８．３ｍＬ、及びＮａ₂Ｈ ＰＯ₄の１．７７ｇ（０．０１２５ｍｏｌ）の冷やした（０℃）混合物を加えた 。得られた混合物を０℃で１２時間、活発に撹拌した。冷反応混合物は、塩水に
よって反応を止めた。有機相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過 し、濃縮して黄色固体（２８．８ｇ）を得て、ＳｉＯ₂フラッシュカラムクロマ トグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって精製し、β−エポキシド
異性体の約２０％を含む、Ｄ−７の２１．３４ｇを得た（Ｂ−４から７４％の単
離した収率）。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ６．０５（ｂｓ， １，α−エポキシドの１１−Ｈ），５．８５（ｂｓ，０．２，β−エポキシドの
１１−Ｈ），３．９２（ｍ，４，３−ケタール），２．０８（ｓ，３，２１−Ｃ
Ｈ₃），２．０６（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ₃），０．６２（ｓ，３，１８−Ｃ
Ｈ₃）．

【００８９】 １７α−アセトキシ−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−５
α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−ノルプ
レグン−９−エン−２０−オン（Ｄ−８，Ｒ＝ＣＨ₃，Ａｒ＝４−（Ｎ−ピペリ ジノ）フェニル） グリニャール溶液は、触媒量（５滴）のジブロモエタンの存在するＴＨＦの４
８０ｍＬ中、４−（Ｎ−ピペリジニル）−フェニルブロミドの５５．４７ｇ（０
．２３ｍｏｌ）とマグネシウムの５．６２ｇ（０．２３１ｇ−原子）とから新た
に調製した。Ｎ₂下で０℃に冷やした乾燥ＴＨＦの４８０ｍＬ中、エポキシドＤ −７（Ｒ＝ＣＨ₃，２４ｇ，０．０５７７ｍｏｌ）とＣｕＩ（２１．９ｇ，０． １１５ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、該グリニャール試薬を一度に加えた。１５
分間撹拌後、その緑黄色の懸濁液は、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で反応終止した。その 生成物をＡｔＯＡｃで抽出し、有機相の分離を促進するためにエーテルを加えた
。合体した有機抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物
の６５．１０ｇが得られ、それをＳｉＯ₂フラッシュカラムクロマトグラフィー （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって精製し、Ｄ−８、Ｒ＝ＣＨ₃の２７． ７１ｇ（９３％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ７ ．０２（ｄ，２，Ｊ＝８．６Ｈｚ，芳香族−Ｈ），６．８（ｄ，２，Ｊ＝８．６
Ｈｚ，芳香族−Ｈ），４．４４（ｓ，１，５−ＯＨ），４．２８（ｄ，１，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１１−Ｈ），３．９２（ｍ，４，３−ケタール），３．０９（ｍ，
４，Ｎ−ＣＨ₂）），２．１０（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），２．０６（ｓ，３，１
７−ＯＣＯＣＨ₃），０．２７（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）。

【００９０】 １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル］−１９−
ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４，Ｒ＝ＣＨ₃，Ａｒ ＝４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル） トリフルオロ酢酸（７９ｍＬ，１．０２４ｍｏｌ）を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂の２
８００ｍＬ中Ｄ−８（３３．１２ｇ，０．０６４ｍｏｌ）とＨ₂Ｏ（５７ｍＬ， １．０２４ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。該反応混合物を１．５時間活発
に撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１．８Ｌ）で注意深く中性化した。その生成 物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合体した抽出液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し濃縮し
て３２．３４ｇの粗生成物を得た。フラッシュＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィ ー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって純粋なＤ−４，Ｒ＝ＣＨ₃，Ａｒ＝ ４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニルの９．４７ｇが得られた。ＥｔＯＨからの再結
晶により６．４５ｇの結晶性化合物を得た（ＨＰＬＣ，逆相ＹＭＣ−Ｃ１８カラ
ム，８５％ＭｅＯＨ：１５％Ｈ₂Ｏ，１．０ｍＬ／分により＞９９％純度）。カ ラムクロマトグラフィーからの純度の劣る分画（１４．２７ｇ）は、フラッシュ
ＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）によって更 に精製して１２．９７ｇの純粋な生成物とし、ＥｔＯＨから再結晶して別に９．
７６ｇの生成物（ＨＰＬＣによって＞９９％純度）を得た。該結晶化合物は、Ｎ
ＭＲ分析により示した通り、ca.１モルのエタノールを含んでいた。¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ６．９０（ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ，芳香族 −Ｈ），６．８２（ｄ，２，Ｊ＝８．７Ｈｚ，芳香族−Ｈ），５．７８（ｂｓ，
１，４−Ｈ），４．３８（ｄ，１，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１１−Ｈ），３．７１[ｍ ，２，ＨＯＣＨ ₂ＣＨ₃（溶媒）］，２．１３（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），２．０ ９（ｓ，３，１７−ＯＣＯＣＨ₃），１．２３［ｔ，３，ＨＯＣＨ₂ＣＨ₃（溶媒 ）］，０．３４（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．

【００９１】 実施例５． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−
プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，１０−ジオン
（Ｄ−４，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-，Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₃） ＣＨ₂Ｃｌ₂の１０ｍＬ中、プロピオン酸（１．７０ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）と
ｐ−ＴｓＯＨ（１．４５ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリ
フルオロ酢酸無水物（９．６４ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）を該冷却溶液に加え、次
いでＣＨ₂Ｃｌ₂の５ｍＬ中Ｄ−３（Ａｒ＝Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-，ＷＯ８９／１２４
４８とＷＯ９６／３０３９０）の４００ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液を加
えた。水を加えた後、０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加え、混 合物を固体Ｋ₂ＣＯ₃の添加によってｐＨ＞８に調整した。有機相を分離し、水相
をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。その有機溶液を合体し、塩水で洗浄し、乾燥した（Ｍ
ｇＳＯ₄）。溶媒を留去して、粗生成物を得て、シリカゲル上のカラムクロマト グラフィーで精製して、Ｄ−４（Ａｒ＝Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-，Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₃）の
１７５ｍｇ（４７％収率）を得た；¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ６．９８（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．６３（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７７（
ｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．９１［ｓ，６，Ｎ（
ＣＨ₃）₂］，２．０９（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），１．１８（ｔ，３，ＣＨ ₃ＣＨ ₂ ＣＯＯ），０．３６（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）；質量分析，ｍ／ｚ４８９(Ｍ⁺) ，４００，３７２，２５１，１２１．Ｃ₃₁Ｈ₃₉ＮＯ₄・０．５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ
，７４．６７；Ｈ，８．０８；Ｎ，２．８１．測定値：Ｃ，７４．７４；Ｈ，７
．９２；Ｎ，２．５４． 次の実施例は、適当なＤ−３と、トリフルオロ酢酸無水物とｐ−トルエンスル
ホン酸の存在中で相当するカルボン酸との反応によって上述した方法によって調
製した。

【００９２】 実施例６． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−
フェニルアセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ７．３５（ｍ，５，Ｃ₆ Ｈ ₅ＣＨ₂ ＣＯＯ）、６．９５（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．６２（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ）、５
．７９（ｓ，１，４−Ｈ）、４．３２（ｂｄ，１，１１−Ｈ）、４．２４（ｍ，
２，Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ ₂ＣＯＯ）２．９０［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ₃）₂］、２．０２（ｓ， ３，２１−ＣＨ₃）、０．３２（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）；質量分析，ｍ／ｚ５５
１(Ｍ⁺)，４１７，３７２，２５１，１２１．Ｃ₃₆Ｈ₄₁ＮＯ₄の計算値：Ｃ，７８
．３７；Ｈ，７．４９；Ｎ，２．５４．測定値：Ｃ，７８．２５；Ｈ，７．４９
；Ｎ，２．５２．

【００９３】 実施例７． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−
ベンゾイルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ８．０４（ｍ，２，Ａｒ−Ｈ） ，７．４４−７．６４（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ），６．９９（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），
６．６４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７８（ｓ，１，４−Ｈ），４．４７（ｂｄ
，１，１１−Ｈ），２．９６［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ₃）₂］，２．１２（ｓ，３，２
１−ＣＨ₃），０．４２（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．質量分析，ｍ／ｚ５３７(Ｍ⁺ )，４１７，３７２，２５１，１２１．Ｃ₃₆Ｈ₃₉ＮＯ₄・０．５Ｈ₂Ｏの計算値： Ｃ，７６．８９；Ｈ，７．３７；Ｎ，２．５６．測定値：Ｃ，７６．９２；Ｈ，
７．２６；Ｎ，２．５４． 他のプロピオナートエステルは、Ｄ−６（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）を与えるための エチレングリコールとｐ−トルエンスルホン酸によるケタール化、次いでエポキ
シドＤ−７（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）を与えるための過酸化水素とヘキサフルオロア セトンによるエポキシ化によって、Ｄ−５（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃，Ｄ−５，Ｒ＝-Ｃ
Ｈ₃を調製するためのその記載に類似の方法によって調製した）から調製した。 妥当なグリニャール試薬とＤ−７（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の反応を銅（Ｉ）が触媒 し、次いでＤ−８（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）を得るための加水分解を酸で触媒して、 Ｄ−４（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）が得られた。

【００９４】 実施例８． １７α−プロピオニルオキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）
フェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ６．９６（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ） ，６．４５（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｂ
ｄ，１，１１−Ｈ），２．０８（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），１．２１（ｔ，３， ＣＨ ₃ＣＨ₂ＣＯＯ），０．３８（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）；質量分析，ｍ／ｚ５ １５(Ｍ⁺)，４４６，３５４，１４７．Ｃ₃₃Ｈ₄₁ＮＯ₄ ０．２５・Ｈ₂Ｏの計算値
：Ｃ，７６．１９；Ｈ，８．０４；Ｎ，２．６７．測定値：Ｃ，７６．０５；Ｈ
，８．０５；Ｎ，２．６７．

【００９５】 実施例９． １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１７α−プロピオ
ニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ７．２６（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ） ，７．０３（ｍ，１，Ａｒ−Ｈ），６．３８（ｄ，１，Ｊ＝３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）
，５．８０（ｓ，１，４−Ｈ），４．５８（ｂｄ，１，１１−Ｈ），３．７６（
ｓ，３，ＮＣＨ₃），２．０８（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），１．１９（ｔ，３，Ｃ Ｈ ₃ ＣＨ₂ＣＯＯ），０．３４（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）；質量分析，ｍ／ｚ４９ ９(Ｍ⁺)，４２５，３８２，２５１，１３１．Ｃ₃₂Ｈ₃₇ＮＯ₄・０．２５Ｈ₂Ｏの 計算値：Ｃ，７６．２４；Ｈ，７．５０；Ｎ，２．７８．測定値：Ｃ，７６．０
５；Ｈ，７．５３；Ｎ，２．６１．

【００９６】 実施例１０． １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロ
インドール−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジ
オン（Ｄ−４，Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，Ｒ
＝ＣＨ₃）の合成 ３，２０−ビス［３，３−エタンジイルビス（オキシ）］−５α−ヒドロキシ
−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１９−ノ
ルプレグン−９−エン−１７αオール（Ｄ−３，Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジ
ヒドロインドール−５−イル） 臭化銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド複合体を、乾燥ＴＨＦの１０ｍＬ中５−ブロ
モ−１−メチル−２，３−ジヒドロインドールの１．３２ｇ（６．２２ｍｍｏｌ
）とマグネシウムの１８１ｍｇ（７．４６ｍｍｏｌ）から新たに調製したグリニ
ャール試薬に加えた。その溶液を３０分間撹拌し、０℃に冷却した。ＴＨＦの５
ｍＬ中、Ｄ−２（ＷＯ９６／３０３９０）の５１８ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の
溶液を加えた。その混合物を常温までゆっくりと昇温し、１時間撹拌した。反応
をＮＨ₄Ｃｌ水溶液で終止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。そのＣＨ₂Ｃｌ₂の溶液を 塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の留去によって粗生成物を得て、 シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン１００：５）で精
製し、Ｄ−３（Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）の
２００ｍｇ（３０％収率）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃） δ６．９５（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），６．３５（
ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），３．９（ｍ，８，３−及び２０−ケタール），２．７１（
ｓ，３，Ｎ−ＣＨ₃），１．３９（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），０．４８（ｓ，３，
１８−ＣＨ₃）．

【００９７】 １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−
５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｄ−４
，Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，Ｒ＝ＣＨ₃） ＡｃＯＨ（６１２ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）と、ＣＨ₂Ｃｌ₂の８ｍＬ中ｐ−Ｔ
ｓＯＨ（６４６ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ
酢酸無水物（４．２４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）をその冷溶液に加え、次いでＣＨ ₂ Ｃｌ₂の５ｍＬ中Ｄ−３（Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５
−イル）の１８０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。水を該混合物に加
え、０℃１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加え、混合物を固体Ｋ₂ＣＯ₃ の添加によってｐＨ＞８に調整した。有機相を分離し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出
した。その有機溶液を合体し、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の 留去によって粗生成物を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／アセトン１００：５）で精製し、エーテル／ヘキサンから結晶化してＤ− ４（Ａｒ＝１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，Ｒ＝ＣＨ₃） の４７ｍｇ（２８％収率）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃） δ６．８４（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ），６．７８（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），６．３４（
ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），５．７８（ｓ，１，４−Ｈ），４．３５（ｍ，１，１１−
Ｈ），２．９３（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ₃），２．１３（ｓ，３，ＣＨ₃ＣＯ），２．
１０（ｓ，３，ＣＨ₃ＣＯ），０．３８（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．

【００９８】 次のＤ−４は、適当なグリニャール試薬とＤ−２との反応、次いで得られたＤ
−３と、トリフルオロ酢酸無水物とｐ−トルエンスルホン酸の存在中でＡｃＯＨ
との反応によって類似の方法で調整した。

【００９９】 実施例１１． １７α−アセトキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ７．０４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ） ，６．８０（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７９（ｓ，１，４−Ｈ），４．４１（ｂ
ｄ，１，１１−Ｈ），３．７７（ｓ，３，ＯＣＨ₃），２．１３（ｓ，３，ＣＨ₃ ＣＯ），２．０９（ｓ，３，ＣＨ₃ＣＯ），０．３３（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）；
質量分析，ｍ／ｚ４６２(Ｍ⁺)，４０２，３５９，３３１，２５１．

【０１００】 実施例１２． １７α−アセトキシ−１１β−［４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニ
ル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ６．９５（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ） ，５．４６（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−Ｈ），４．３８（ｂ
ｄ，１，１１−Ｈ），２．１３（ｓ，３，ＣＨ₃ＣＯ），２．１０（ｓ，３，Ｃ Ｈ₃ＣＯ），０．３８（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）；質量分析，ｍ／ｚ５０１(Ｍ⁺) ，１４７．Ｃ₃₂Ｈ₃₉ＮＯ₄・０．７５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，７４．６０；Ｈ，７．
９２；Ｎ，２．７２．測定値：Ｃ，７４．４９；Ｈ，７．８１；Ｎ，２．６９．

【０１０１】 実施例１３． １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５イル
）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ７．２３（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ） ，７．０１（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ），５．７９（ｓ，１，４−Ｈ），４．５８（ｂ
ｄ，１，１１−Ｈ），３．７５（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ₃），２．１４（ｓ，３，Ｃ Ｈ₃ＣＯ），２．０８（ｓ，３，ＣＨ₃ＣＯ），０．３２（ｓ，３，１８−ＣＨ₃ ）；質量分析，ｍ／ｚ４８５(Ｍ⁺)，４２５，３８２，２５１．Ｃ₃₁Ｈ₃₅ＮＯ₄の
計算値：Ｃ，７６．６７；Ｈ，７．２７；Ｎ，２．８８．測定値：Ｃ，７５．９
９；Ｈ，７．３０；Ｎ，２．８１．

【０１０２】 実施例１４． １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−
３−フルオロフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジ
オン ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ６．７５（ｍ，３，Ａｒ−Ｈ） ，５．７９（ｓ，１，４−Ｈ），４．３７（ｂｄ，１，１１−Ｈ），２．８８［
ｓ，６，Ｎ（ＣＨ₃）₂］，２．１３（ｓ，３，ＣＨ₃ＣＯ）、２．１１（ｓ，３ ，ＣＨ₃ＣＯ），０．３５（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）；質量分析，ｍ／ｚ４９３( Ｍ⁺)，４３３，３９０，２５１，１３９．Ｃ₃₀Ｈ₃₆ＦＮＯ₄の計算値：Ｃ，７３ ．００；Ｈ，７．３５；Ｎ，２．８４．測定値：Ｃ，７２．８８；Ｈ，７．４２
；Ｎ，２．８８．

【０１０３】 実施例１５． １７α−アセトキシ−１１β−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）ピリド−５−イル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオ
ン ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ７．８９（ｄ，１，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．２７（ｄｄ，１，Ｊ＝２．５，１０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ
），６．４７（ｄ，１，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ），５．７７（ｓ，１，４−
Ｈ），４．３５（ｂｄ，１，１１−Ｈ），３．０５［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ₃）₂］，
２．１３（ｓ，３，ＣＨ₃ＣＯ），２．０９（ｓ，３，ＣＨ₃ＣＯ），０．４１（
ｓ，３，１８−ＣＨ₃）；質量分析，ｍ／ｚ４７６(Ｍ⁺)，４１６，３７３，２５
１，１２２．Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄の計算値：Ｃ，７３．０８；Ｈ，７．６１；Ｎ，５
．８８．測定値：Ｃ，７２．５４；Ｈ，７．６２；Ｎ，５．８５．

【０１０４】 実施例１６． １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α
−エチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｅ−８，
Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-，Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の合成 １７−シアノ−３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］エストラ−５(１０)
，９(１１)−ジエン（Ｅ−１） 乾燥ＴＨＦの２００ｍｌ中Ｂ−１（６．０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、
ＤＭＦ中ＬｉＣＮ（１１５ｍＬ，５７．３ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液に加え、次
いでシアノホスホン酸ジエチルの９．３４ｇ（５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。該
混合物は、水で希釈する前に室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン（１：１）で３回抽出した。その有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ₄）。溶媒を除去して濃厚な油状として粗ホスファートを得た。 ヨウ化サマリウム(ＩＩ)溶液（ＴＨＦ中０．１Ｍ，７６４ｍＬ，７６．４ｍｍ
ｏｌ）をＮ₂下でフラスコに移した。ＴＨＦ２４０ｍＬ中の上記粗生成物と、ｔ −ＢｕＯＨの２．８３ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）との溶液を加え、その反応混合物
を一晩撹拌した。その反応をＮＨ₄Ｃｌ溶液で終止し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ １：１）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を 除去して粗生成物を得て、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製した。１７α−と１７β-異性体の混合物として、Ｅ−１の収率４．９ ２ｇ（７９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５．５６（ｍ， １，１１−Ｈ），３．９９（ｂｓ，４，３−ケタール），０．９１と０．８２［
ｓ，３（両方のシグナルの合計），α−とβ−異性体の１８−ＣＨ₃］．

【０１０５】 １７−シアノ−３，３−［エタンジイル（オキシ）］−１７α−エチルエスト
ラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−２，Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃） 乾燥ＴＨＦの２０ｍＬ中、Ｅｔ₂ＮＨの溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬ ｉ溶液の３．６９ｍＬ（ヘキサン中２．５Ｍ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。そ
の混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。分離フラスコ中、Ｅ−１の２．０ｇを
乾燥ＴＨＦの４０ｍＬに溶かした。この溶液を−７８℃で冷却し、Ｅｔ₂ＮＨの 溶液をそれに加えた。−７８℃で２０分間の撹拌後、ヨウ化エチル（４．０３ｇ
，２５．８ｍｍｏｌ）をその鮮明な橙色溶液に加えた。該混合物を−７８℃で３
０分間撹拌し、さらに常温で２０分間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加え、そ して該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥した
（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去して粗生成物を得て、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘ キサン（１：４）を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、Ｅ−２（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の１．６３ｇ（７５％収率）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５．５８（ｂｓ，１，１１−Ｈ），
３．９９（ｂｓ，４，３−ケタール），１．１５（ｔ，３，-ＣＨ₂ＣＨ₃），１ ．０６（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．

【０１０６】 ３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−１７β−ホルミ
ルエストラ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−３，Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃） ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１７．６ｍＬ，トルエン中１．０Ｍ，１７．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、−４２℃（アセトニトリル−ドライアイス浴）で、新たに蒸留し
たトルエン４００ｍＬ中、Ｅ−２（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の３．１ｇ（８．７８ｍ ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。その添加が完遂した後、該混合物を−４２℃
で１時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加え、該混合物を常温まで昇温させた 。該混合物を常温で一晩撹拌した。有機相を分離し、水相をトルエンで２回抽出
した。合体した有機相を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去し て粗生成物を得て、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン１：４）によって精製し、Ｅ−３（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の２．３ｇ （７３％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ９．５４ （ｓ，１，-ＣＨＯ），５．５７（ｂｓ，１，１１−Ｈ），３．９８（ｂｓ，４ ，３−ケタール），０．７４（ｔ，ＣＨ₂ＣＨ ₃），０．７１（ｓ，１８−ＣＨ₃ ）．

【０１０７】 ３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−２０−ヒドロキ
シ−１９−ノルプレグナ−５(１０)，９(１１)−ジエン（Ｅ−４，Ｒ＝-ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃） メチルリチウム（９．３ｍＬ，ＴＨＦ中１．４Ｍ，１２．９ｍｍｏｌ）を、−
７８℃で乾燥ＴＨＦの２３０ｍＬ中、Ｅ−３（Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₃）（２．３ｇ，６
．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温ま
でゆっくり昇温させた。さらに１０分間の撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加えた 。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合体したＥｔＯＡｃを塩水で洗浄し、
乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去して、次の反応に好適な生成物２．２８ｇ （９５％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５．４９ （ｓ，１，１１−Ｈ），３．９１（ｓ，４，３−ケタール），１．０６（ｓ，３
，２１−ＣＨ ₃），０．９０（ｔ，３，ＣＨ₂ＣＨ ₃），０．７８（ｓ，３ １８ −ＣＨ₃）．

【０１０８】 ３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−１９−ノルプレ
グナ−５(１０)，９(１１)−ジエン−２０−オン（Ｅ−５，Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃） ＣＨ₂Ｃｌ₂の１ｍＬ中ＤＭＳＯ（５０３ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、
−６０℃（ドライアイス／ＣＨＣｌ₃浴）でＣＨ₂Ｃｌ₂の５ｍＬ中塩化オキサリ ル（３７５ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を−６０℃で１
０分間撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂の２ｍＬ中Ｅ−４（Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₃）（５００ｍｇ
，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物を−６０℃で１５分間撹拌した
。ＴＥＡ（１．４９ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を常温まで昇温さ
せた。反応を水で終止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液を水、次い
で塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。粗生成物をシリカゲル上でのフラッ シュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₃／アセトン１００：１）によって精製し、
Ｅ−５（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の３５４ｍｇ（７１％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ５．２３（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９５（ｓ ，４，３−ケタール），２．０２（ｓ，３，２１−ＣＨ₃），０．７３（ｔ，Ｃ Ｈ₂ＣＨ ₃），０．７１（ｓ，３，１８−ＣＨ₃）．

【０１０９】 ３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−１７α−エチル−５(１０)α−オ
キシド−１９−ノルプレグン−９(１１)−エン−２０−オン（Ｅ−６，Ｒ＝-Ｃ Ｈ₂ＣＨ₃） ヘキサフルオロアセトン三水和物（７３μＬ）と０．１Ｍ Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液 ２．８ｍＬを、ＣＨ₂Ｃｌ₂の２ｍＬ中、Ｂ−５（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の３３５ｍ ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該溶液は、５０％過酸化水素溶液の８
９μＬを加える前に０℃に冷却した。該混合物を常温までゆっくり昇温し、一晩
撹拌した。その反応を１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で終止し、ＣＨ₂Ｃｌ₃で抽出し た。そのＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄） 。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ア
セトン１００：３）によって精製し、Ｅ−６（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の１５０ｍｇ （４３％収率）を得た。

【０１１０】 １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−３，３−［エタンジ
イルビス（オキシ）］−１７α−エチル−５β−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ
ン−９−エン−２０−オン（Ｅ−７，Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-，Ｒ＝-ＣＨ₂ ＣＨ₃） 臭化銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド複合体（８００ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、
ＴＨＦ中４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ
溶液の３．９ｍＬ（３．９ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を常温で３０分間撹拌
した。乾燥ＴＨＦの２ｍＬ中、Ｅ−６（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の１５０ｍｇ（０． ３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、該反応物を二日間常温で撹拌した。該反応をＮＨ ₄ Ｃｌ水溶液で終止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。そのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を塩水で洗 浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマ トグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン１００：３）によって精製し、Ｅ−７（Ａ
ｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-，Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の１３０ｍｇ（６６％収率）を 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ７．０３（ｄ，２，Ａｒ− Ｈ），６．６３（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），４．２５（ｍ，１，１１−Ｈ），３．９
６（ｍ，４，３−ケタール），２．９０（ｓ，６，Ｎ（ＣＨ₃）₂），２．０３（
ｓ，３，２１_-ＣＨ₃），０．７１（ｔ，３，-ＣＨ₂ＣＨ ₃），０．２８（ｓ，３ ，１８−ＣＨ₃）．

【０１１１】 １１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−エチル−１
９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（Ｅ−８，Ａｒ＝４−Ｍ
ｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-，Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃） 濃塩酸２滴を、メタノールの１０ｍＬ中Ｅ−７（Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の１３０ ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を常温で２時間撹拌した
。溶媒を留去し、残渣をＮａＨＣＯ₃水溶液で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。 ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。粗生成物をシリカゲ ル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン１００：３）に
よって精製し、Ｅ−８（Ａｒ＝４−Ｍｅ₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄-，Ｒ＝-ＣＨ₂ＣＨ₃）の７ ０ｍｇ（６１％収率）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ ６ ．９４（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），６．５７（ｄ，２，Ａｒ−Ｈ），５．６９（ｓ，
１，４−Ｈ），２．８４［ｓ，６，Ｎ（ＣＨ₃）₂］，２．０３（ｓ，３，２１_- ＣＨ₃），０．６７（ｔ，３，-ＣＨ₂ＣＨ ₃），０．２８（ｓ，３，１８−ＣＨ₃ ）．

【０１１２】 本発明の化合物の生物学的活性を、インビトロ及びインビボ試験によって調べ
た。 受容体結合 プロゲステロンホルモンへの該化合物の親和性を、C.E.Cookら、Human Reprod
uction,Volume 9,supplement 1,23-39頁(1994)中に記載されたそれらに類似の標
準方法によって検査した。しかしながら、受容体はヒト起源とし、異なる放射性
リガンドを用いた。かくして、プロゲスチンレセプター結合性のために、ヒトＴ
−４７Ｄ胸部ガン細胞と[³Ｈ]−Ｒ５０２０からのサイトゾル中で得られた受容 体を放射性リガンドとして用いた。データは、ＩＣ₅₀値、即ち放射性リガンド結
合の５０％が阻害される化合物の濃度として表した。 表１は、本発明の化合物がプロゲスチン受容体に強力に結合するが、親和性の
度合が変わっていることを示す。細胞の及び全部の動物試験はまた、本発明の化
合物の生物学的活性の更なる特徴付けを果たす。

【０１１３】 ヒト細胞におけるプロゲステロン及び抗プロゲステロン活性の測定 栄養培地中で増殖させたヒトＴ−４７Ｄは、標準プロゲスチンＲ５０２０単独
又はＲ５０２０プラス試験化合物とインキュベーションし、次いで測定物として
[³Ｈ]−チミジンの組込みを用いた増殖についての標準方法によって評価した。 表２にこれらの結果を示す。抗プロゲスチン活性のデータは、ＥＣ₅₀、即ち０．
１５ｎＭのＲ５０２０−介在増殖を５０％阻害する化合物の濃度として表される
。最大の阻害％（化合物の有効性の評価基準）もまた与えられる。このアッセイ
のアゴニスト形式において、化合物は０．０１から１０ｎＭまでの範囲の濃度で
試験し、いずれの用量での最大阻害％も表２中に記される。大部分の化合物につ
いては、プロゲステロン活性を欠き、且つこのアッセイにおいて潜在抗プロゲス
テロン活性を示すことを見ることができる。しかしながら、１７α−位における
非常に極性の水酸基の存在は、抗プロゲステロン活性を非常に少なくし、且つこ
れは、該ＯＨがメチレン基によって１７−炭素原子から分離される場合に等しく
保持される。

【０１１４】 インビボでのプロゲステロン及び抗プロゲステロン活性の測定 プロゲステロン活性及び抗プロゲステロン活性は、McGinty試験（試験化合物 単独、McGintyら、Endocrinology,24:829-832(1939)の方法）又は抗-McGinty試 験（試験化合物プラスプロゲステロン、Tamaraら、Jpn.J.Fertil.Steril.24:48-
81(1979)の方法）の手段によってウサギにおいて測定した。結果は、McPhail（M
cPhail,J.Physiol.,83:146(1934)）に従ってスコアした。これらは当業者に周知
の標準方法である。これらのアッセイの結果を表３（アゴニスト活性）と４（ア
ンタゴニスト活性）中に示した。プロゲステロン及び抗プロゲステロン活性のこ
の旧来の試験において、幾つかの化合物がアゴニスト又は混合されたアゴニスト
／アンタゴニスト活性のいずれかを示したことを、驚くべきことに見出した。Co
okら（Human Reproduction,Volume 9,Supplement 1,pp32-39(1994)）が、アンタ
ゴニストからアゴニストまで、ある種の１１β−アリール−１９−ノルプレグナ
ンステロイドのプロフィールを逆転できることを報告しているとしても、それは
、そのような逆転が、１７α−位で置換変異体によって影響を及ぼし得ることを
以前に報告してはいない。しかし表３に示した通り、１７α−メトキシメチル基
の置換は、有意なプロゲステロン活性をもたらすことができる。更に驚くべきこ
とには、１１β−アリール基の４−位での変異がこの効果を有し得ることが見出
された。抗プロゲステロン化合物活性の包括的な要約において、Teutsch（Human
Reproduction,Volume 9,Supplement 1,pp.12-31(1994)）は、この減少の言及を
していない。しかしながら、１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−
ジオン（Cookら、Human Reproduction,Volume 9,Supplement 1,pp32-39(1994)）
と、１７α−アセトキシ−１１β−（−４−メトキシフェニル）−１９−ノルプ
レグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（表３と４）との比較は、このアッ
セイにおいて後者がアゴニストとアンタゴ ニスト特性を有するのに対して、前者の化合物は潜在抗プロゲステロン活性を有
することを示す。この一連のアリール基の４−位での塩基性窒素置換基の存在は
、この広範に許容されたアッセイによって表されたような潜在抗プロゲステロン
活性に必要とされる。かくして、隣接したアミノ基の塩基性が低い、４−ジメチ
ルアミノアリール置換基の３−位における強力な電子吸引性フッ素原子の存在が
、抗プロゲステロン活性が僅かな又は持たずに、強いプロゲステロン活性をもた
らすことを観測し得る。

【０１１５】 サイクリック構造、モノサイクリック又はビサイクリックのいずれかへの窒素
の更なる組込みは、驚くべきことに、潜在抗プロゲステロン活性を保持する。従
って１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１９
−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは、経口抗プロゲステロン
活性のための抗Claubergアッセイ(McPhail,J.Physiol.,83:146(1934)を行った。
このアッセイにおいて、未熟なニュージーランド白ウサギを、６日間エストラジ
オールでの処理によってエストラゲンをプライムした。ついでそれらには、５日
間、プロゲステロンを皮下的に、及び試験化合物を（経口的に）投与した。その
処理の１日後、子宮を切開し、組織学的に調べた。子宮内膜の応答は、McPhail の方法によって評価付けし、阻害％をそれぞれの用量で決定した。統計的分析は
ＥＤ₅₀値を提供する。この化合物のＥＤ５０は、周知の抗プロゲスチン、ミフェ
プリストンでの４．１４ｍｇ／日と比べ、０．９ｍｇ／日であった。加えて、本
発明の化合物は、ミフェプリストンが６７％のみであるのに対し、子宮内膜応答
の阻害において１００％有効であった。従って、該試験化合物は、このアッセイ
においてミフェプリストンよりも約５倍強力であり、その阻害はミフェプリスト
ンで生じるよりもより完全であった。

【０１１６】 １７α−ＣＯ−ＯＣＨ₃への１７α−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₃の逆転は、何れかの顕著
なプロゲステロン活性なしに、高い潜在抗プロゲステロン化合物をもたらす。ス
ピロ−ケトラクトン（構造式ＩＩ）を形成するための１７β−アセチルと１７α
−アセトキシ部分との結合はまた、プロゲステロン活性の徴候なしに潜在抗プロ
ゲステロン活性をもたらす。さらに、この後者の化合物をアンドロゲン受容体に
結合するその能力について試験した場合に（ラット中心前立腺からのサイトゾル
受容体と、放射性リガンドとして[³Ｈ]−５α−ジヒドロテストステロンを用い た）、それは非常に低い親和性（９０ｎＭのＩＣ₅₀対Ｒ１８８１の０．２ｎＭ）
を有することを見出した。

【０１１７】 インビボでの抗グルココルチコイド活性 未熟な雄のラットの胸腺重量に関するデキサメタゾン（７日間１日当たり６μ
ｇ）の効果を阻止する該化合物の能力を評価した。幾つかの化合物は、１日当た
り１０００μｇの用量で抗グルココルチコイド活性の無いことを示した。このよ
うにコントロール動物は胸腺平均重量３０７±１７(S.E.）ｍｇを有し；デキサ メタゾンの６μｇ単独で処理した動物は胸腺平均重量６５±８ｍｇを有し；且つ
デキサメタゾンの６μｇと１７α−アセトキシ−１１β−（１−メチルインドー
ル−５イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの１０
００μｇで処理した動物は胸腺平均重量１０５±８ｍｇを有し、デキサメタゾン
単独と有意の差はなく、該化合物がインビボでの僅かな抗グルココルチコイド活
性を有するか又は有しないことを示している。単独で与えた場合、有意なグルコ
コルチコイド活性はいずれも無い（胸腺重量２７０±１３ｍｇ）。

【０１１８】 抗エストロゲン活性 該化合物は、エストロゲン−刺激アルカリホスファターゼ活性を阻害する能力
についてのイシカワヒト子宮内膜腺癌細胞系においてインビトロで試験した場合
に抗エストロゲン性ではなかった（例えば、Holinkaら（Cancer Res,46:2771-27
74(1986)及びSimard（Cancer Res.57:3494-3497(1997)の方法を参照）。加えて 、該化合物は、ミフェプリストン（ＩＣ₅₀＝７８３ｎＭ）に比較してヒトエスト
ロゲン受容体（ＩＣ₅₀＞３０００ｎＭ）より少ない親和性を示した。しかしなが
ら、インビボにおいて、それらはミフェプリストンについて報告された、例えば
Wolfら（Fertil.Steril.52:1055-1060(1989)のタイプの非競合抗エストロゲン活
性を示した。驚くべきことにそれらは、ミフェプリストンとエストロゲン、例え
ばエストラジオールの両方の１７β−ヒドロキシ置換特性を有していないが、し
かし代わりにプロゲステロンの１７β−アセチル置換特性を有するにもかかわら
ず、この活性を示した。このように、１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ
−ピペリジノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−
ジオンは、１０^-6Ｍまでの濃度で、イシカワアッセイにおいて不活性であった。
しかしながら、未熟雌ウサギに１日当たり５μｇのエストラジオールと同時にそ
の化合物を経口的に１０ｍｇ／日で投与し、その子宮を除去し且つ秤量した場合
、その子宮重量は、エストロゲン処理したウサギに比べて減少した。未処理の未
熟ウサギからの子宮の重量は、エストラジオール無しでの２４６±８７(S.E.)か
らエストラジオール単独での１４０２±１０４ｍｇまで増加した。エストラジオ
ールと１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１
９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの１０ｍｇ／日によるウ
サギの同時処理は、９９８±９８ｍｇにまで子宮重量を減じた。同様に、１０ｍ
ｇ／日での１７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ−ピロリジノ）フェニル）−
１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは９１９±１１５ｍｇ
にまで子宮重量を減じ、また１７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−イン
ドリル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンは同じ要領
で９５６±１１５ｍｇにまで子宮重量を減じた。後者の化合物はまた、抗エスト
ロゲン活性のためのイシカワ細胞アッセイにおいて不活性であった。 本発明の内容の中には、プロゲステロンの活性の治療はアゴニストとアンタゴ
ニスト活性の両方を含む。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【０１１９】 明らかに、本発明の多くの改変と変化が上記の教示に照らして可能である。そ
れは、従って、添付の特許請求の範囲の範囲内であり、本発明はここでの特有の
記載以外に実施し得ることが理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明のより完全な真価と付随する効果は、添付の図面と結び付
けて考察する際、詳細な説明を参照することによってより良好に理解されるよう
になり容易に同一物は得られるであろう： 図１は、１７β−アセチル、１７α−カルボン酸エステル置換した化合物を製
造するための合成スキームを示す。

【図２】 図２は、１７−スピロラクトン化合物を製造するための合成スキ
ームを示す。

【図３】 図３は、１７α−エチニルと１７α−オキシメチル置換した化合
物を製造するための合成スキームを示す。

【図４】 １７α−アシルオキシ置換した化合物を製造するための合成スキ
ームを示す。

【図５】 １７α−アルキル置換した化合物を製造するための合成スキーム
を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・エー・ケプラー アメリカ合衆国・ノース・カロライナ・ 27607・レイレイ・ミロン・ドライヴ・ 1915 (72)発明者 ピン−シェン・ツァン アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94030・ミルブラエ・ヴァレジョ・ドライ ヴ・＃20・395 (72)発明者 ユエ−ウェイ・リー アメリカ合衆国・ノース・カロライナ・ 27514・チャペル・ヒル・スウィーテン・ クリーク・ロード・3902 (72)発明者 シー・レイ・タレント アメリカ合衆国・ノース・カロライナ・ 27614・レイレイ・バーチフォールズ・ド ライヴ・12513 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA12 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZB26 ZC03 4C091 AA01 BB05 BB09 CC04 CC05 DD01 EE02 FF04 FF13 GG01 HH01 JJ01 KK05 LL01 MM03 NN01 PA12 PB02 PB03 QQ01

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｒ¹は 【化２】 （ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ただし、ｍは０乃至５の
   整数である）、又はＹは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至
   ２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ₂基 が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ¹は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；及び Ｒ¹²はＨ又はハロであり；又は Ｒ¹とＲ¹²は環 【化３】 （ただしＷはＣＨ₂，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ⁴はＨ，ＣＨ₃，又 はＣ₂Ｈ₅である）を形成するように結合し； Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ⁵であり（ただしＲ⁵はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆アリール，又 はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）₃）、又は （Ｈ，ＯＣＯＲ⁵）（ただしＲ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル，
   Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール，アラルキル， アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラ
   ルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であ
   り；又は Ｘは 【化４】 （ただしＹは−（ＣＨ₂）_m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ₂ ）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種 原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換され
   た炭素原子である））であり； Ｒ⁶はＨ，ＣＨ₃，又はハロゲンであり； Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルであ り、いずれも任意に置換されて良い；又は Ｒ⁷はＯ−ＣＯ−Ｒ⁸又はＯ−Ｒ⁸（ただしＲ⁸はＨ，Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキル，Ｃ₂−
   Ｃ₁₈アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₁₈アルキニル，Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル，Ｃ₆−Ｃ₁₂ア
   リール，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロア
   ラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に
   置換されて良い）であり；及び Ｒ⁹はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ，Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸又
   はＯ−Ｒ⁸（Ｒ⁸は上記定義の通りである）であり、及び薬学上許容されるその塩
   である］ のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物。
2. 【請求項２】 構造式ＩＩ 【化５】 ［式中 Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ）−，（ただしＲ²とＲ³はＨ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
   り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ²とＲ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
   り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は 式中、Ｒ¹は、 【化６】 （ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ただし、ｍは０乃至５の
   整数である）、又はＹは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至
   ２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ₂基 が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ¹は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；又は Ｒ¹はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ−，ＣＨ₃Ｏ−，ＣＨ₃Ｓ−，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ)
   −，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ₂)−，ＣＨ₃ＣＯ−，ＣＨ₃ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ ₆ Ｈ₅ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−
   ，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル）−，（２'−Ｎ −メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ₆Ｈ₅−，ＨＣＣ−， Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ₂Ｈ₅−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ₂）−であり；及び Ｒ¹²はＨ又はハロであり；又は Ｒ¹とＲ¹²は環 【化７】 （ただしＷはＣＨ₂，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ⁴はＨ，ＣＨ₃，又 はＣ₂Ｈ₅である）を形成するように結合し； Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ⁵であり（ただしＲ⁵はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆アリール，又 はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）₃），又は （Ｈ，ＯＣＯＲ⁵），（ただしＲ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル
   ，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール，アラルキル ，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロア
   ラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）で
   あり；又は Ｘは 【化８】 （ただしＹは−（ＣＨ₂）_m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ₂ ）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種 原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換され
   た炭素原子である））であり； Ｒ⁶はＨ，ＣＨ₃，又はハロゲンであり； Ｒ¹⁰とＲ¹¹はＨ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニ
   ル，Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル，Ｃ₆アリール，アラルキル，アラルケニル，アラ ルキニル，ヘテロアラルキル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであ
   り、いずれも任意に置換されて良い）であり、又は Ｒ¹⁰とＲ¹¹は任意に置換されたＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル構造と薬学上許容され
   るその塩に結合した炭素原子を共に形成する］ のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物。
3. 【請求項３】 構造式Ｉ 【化９】 ［式中 Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ）−，（ただしＲ²とＲ³はＨ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
   り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ²とＲ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
   り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は 式中、Ｒ¹は、 【化１０】 （ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ただし、ｍは０乃至５の
   整数である）、又はＹは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至
   ２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ₂基 が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ¹は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；及び Ｒ¹²はＨ又はハロであり；又は Ｒ¹とＲ¹²は環 【化１１】 （ただしＷはＣＨ₂，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ⁴はＨ，ＣＨ₃，又 はＣ₂Ｈ₅である）を形成するように結合し；又は Ｒ¹はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ−，ＣＨ₃Ｏ−，ＣＨ₃Ｓ−，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ)
   −，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ₂)−，ＣＨ₃ＣＯ−，ＣＨ₃ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ ₆ Ｈ₅ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−
   ，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ− メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ₆Ｈ₅−，ＨＣＣ−，Ｈ₂ Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ₂Ｈ₅−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ₂）−であり；及び Ｘは、Ｏ又はＮＯＲ⁵であり（ただしＲ⁵はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆アリール，又 はヘテロアリールであり，いずれも任意に置換されて良い）；又は Ｘは、（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＯＳｉ（低級アルキル）₃）、又は （Ｈ，ＯＣＯＲ⁵）（ただしＲ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル，
   Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル，Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール，アラルキル， アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテロアラ
   ルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い）であ
   り；又は Ｘは 【化１２】 （ただしＹは−（ＣＨ₂）_m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ₂ ）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種 原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換され
   た炭素原子である））であり； Ｒ⁶はＨ，ＣＨ₃，又はハロゲンであり； Ｒ⁷はＣＯＯＲ⁸又はＯ−Ｒ⁸（ただしＲ⁸はＨ，Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキル，Ｃ₂−Ｃ₁₈ アルケニル，Ｃ₂−Ｃ₁₈アルキニル，Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル，Ｃ₆−Ｃ₁₂アリー
   ル，アラルキル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラル
   キル，ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換
   されて良い）であり；及び Ｒ⁹はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ又はＯ−ＣＯ−Ｒ⁸ 、又はＯ−Ｒ⁸（Ｒ⁸は上記定義の通りである）であり、および薬学上許容される
   その塩である］ のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物。
4. 【請求項４】 請求項１の構造式Ｉの式中、 Ｒ¹−Ｐｈが４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−（Ｎ−ピロリジノ）フェ ニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルインドール−５−イル又は
   １−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イルであり； ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ₃であり； Ｒ⁶がＨ，ＣＨ₃，Ｆ又はＣｌであり； Ｒ⁷がＨ，メチル，エチル，エチニル，１−プロピニル，トリフルオロ−１− プロピニル，３−ヒドロキシプロピン−１−イル，プロピル，３−ヒドロキシプ
   ロピル，３−ヒドロキシ−１−プロペニル（Ｅ−又はＺ−），アセトキシ，プロ
   ピオノキシ、ベンジルカルボキシ、ベンゾイルオキシ又はメトキシメチルであり
   ；及び Ｒ⁹がＨ，ＣＨ₃，アセトキシ，フルオロ，クロロ又はメトキシである、 を有している請求項１記載のステロイド。
5. 【請求項５】 請求項２の構造式ＩＩの式中、 Ｒ¹−Ｐｈが４−アミノフェニル，４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル，４− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−
   （Ｎ−ピロリジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルイ
   ンドール−５−イル，１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，４
   −メトキシフェニル，４−アセチルフェニル，４−（メチルチオ）フェニル又は
   ４−（メチルスルフィニル）フェニルであり； ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ₃であり； Ｒ⁶がＨ，ＣＨ₃，Ｆ又はＣｌであり； Ｒ¹⁰Ｒ¹¹がＨ₂，（ＣＨ₃，Ｈ），（Ｈ，ＣＨ₃）又は（ＣＨ₃）₂である、 を有している請求項２記載のステロイド。
6. 【請求項６】 請求項３の構造式１の式中、 Ｒ¹−Ｐｈが４−アミノフェニル，４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル，４− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル，４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル，４−
   （Ｎ−ピロリジノ）フェニル，４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル，１−メチルイ
   ンドール−５−イル，１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル，４
   −メトキシフェニル，４−アセチルフェニル，４−（メチルチオ）フェニル又は
   ４−（メチルスルフィニル）フェニルであり； ＸがＯ，ＮＯＨ，又はＮＯＣＨ₃であり； Ｒ⁶がＨ，ＣＨ₃，Ｆ又はＣｌであり； Ｒ⁷がＣＯＯＲ⁸（ただしＲ⁸はメチル，エチル，プロピル，フェニル又はベン ジルである）であり；及び Ｒ⁹がＨ，ＣＨ₃，アセトキシ，フルオロ，クロロ又はメトキシである、 を有している請求項３記載のステロイド。
7. 【請求項７】 １７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フ
   ェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル）−１９−
   ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１９−
   ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−アセトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−
   ５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１７α−プロピオニルオキシ
   −１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−プロピオニルオキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピロリジノ）フェニル）
   −１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１７α−プロピオニルオキシ
   −１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−１７α−
   プロピオニルオキシ−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン
   、 及びその混合物からなる群から選択される請求項１記載のステロイド。
8. 【請求項８】 １１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３
   ，２０−ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジ
   エン−２４−オイック酸δ−ラクトン、 １１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−３，２０−ジオキソ−１７α
   −ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ
   −ラクトン、 １１β−（１−メチルインドール−５−イル）−３，２０−ジオキソ−１７α
   −ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−２４−オイック酸δ
   −ラクトン、 １１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−３，２０
   −ジオキソ−１７α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルコラ−４，９−ジエン−
   ２４−オイック酸δ−ラクトン、およびその混合物からなる群から選択される請
   求項２記載のステロイド。
9. 【請求項９】 １７α−カルボメトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ルアミノ）フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオ
   ン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（４−（Ｎ−ピペリジノ）フェニル）−１
   ９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（１−メチルインドール−５−イル）−１
   ９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、 １７α−カルボメトキシ−１１β−（１−メチル−２，３−ジヒドロインドー
   ル−５−イル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、お
   よびその混合物からなる群から選択される請求項３記載のステロイド。
10. 【請求項１０】 治療目的のためにそれが必要な患者に、請求項１記載の化
    合物の治療的有効量を投与することを含む、プロゲステロンの活性を治療的に処
    置する方法。
11. 【請求項１１】 上記治療目的が、子宮内膜症又は子宮類線維腫の処置であ
    る請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 上記治療目的が、子供の分娩と出産の準備として子宮頸部
    熟成である請求項１０記載の方法。
13. 【請求項１３】 上記治療目的が、受胎能の制御又は調節である請求項１０
    記載の方法。
14. 【請求項１４】 上記治療目的が、腫瘍又はガンの治療である請求項１０記
    載の方法。
15. 【請求項１５】 上記治療目的が、ホルモン補充療法である請求項１０記載
    の方法。
16. 【請求項１６】 治療目的のためにそれが必要な患者に、請求項２記載の化
    合物の治療的有効量を投与することを含む、プロゲステロンの活性を治療的に処
    置する方法。
17. 【請求項１７】 治療目的のためにそれが必要な患者に、請求項３記載の化
    合物の治療的有効量を投与することを含む、プロゲステロンの活性を治療的に処
    置する方法。
18. 【請求項１８】 構造式ＩＩＩ 【化１３】 ［式中 Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ）−，（ただしＲ²とＲ³はＨ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
    り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は Ｒ¹は（Ｒ²Ｒ³Ｎ(Ｏ)）−，（ただしＲ²とＲ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルの組み合わせであ
    り、いずれも任意に置換されて良い）であり；又は 式中、Ｒ¹は、 【化１４】 （ただし、ｑは０又は１であり、Ｙは−（ＣＨ₂）_m−（ただし、ｍは０乃至５の
    整数である）、又はＹは−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至
    ２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種原子である（任意に置換され且つそのＣＨ₂基 が任意に置換されて良い））であり；又は Ｒ¹は（Ｎ−イミダゾリル）−又は（Ｎ−ピロリル）−であり；又は Ｒ¹はハロ−，ＨＯ−，ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ−，ＣＨ₃Ｏ−，ＣＨ₃Ｓ−，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ)
    −，ＣＨ₃Ｓ(Ｏ₂)−，ＣＨ₃ＣＯ−，ＣＨ₃ＣＨ(ＯＨ)−，ＮＣ−，ＨＣＣ−，Ｃ ₆ Ｈ₅ＣＣ−，（２'−又は３'−フリル）−，（２'−又は３'−チオフェニル）−
    ，（２'−，３'−又は４'−ピリジル）−，（２'−チアゾリル），（２'−Ｎ− メチルイミダゾリル）−，（５'−ピリミジニル）−，Ｃ₆Ｈ₅−，ＨＣＣ−，Ｈ₂ Ｃ＝ＣＨ−，Ｃ₂Ｈ₅−，又はＭｅＣ（＝ＣＨ₂）−であり；及び Ｒ¹²はＨ又はハロであり；又は Ｒ¹とＲ¹²は環 【化１５】 （ただしＷはＣＨ₂，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，Ｏ，又はＳであり、Ｒ⁴はＨ，ＣＨ₃，又 はＣ₂Ｈ₅である）を形成するように結合し； Ｘは 【化１６】 （ただしＹは−（ＣＨ₂）_m（ただしｍ＝０乃至３）であり、又はＹは−（ＣＨ₂ ）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−（ただし、ｎ＝０乃至２，ｐ＝０乃至２、及びＺは異種 原子（任意に置換した）であり、又はＺは１又は２の低級アルキル基で置換され
    た炭素原子である））であり； Ｒ⁶はＨ，ＣＨ₃，又はハロゲンであり； Ｒ⁷はＨ，いずれも任意に置換されて良いＣ₁−Ｃ₄アルキル，Ｃ₃−Ｃ₆シクロ アルキル，Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニル；Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸，ＣＯ ＯＲ⁸又はＯ−Ｒ⁸（ただしＲ⁸はＨ，Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキル，Ｃ₂−Ｃ₁₈アルケニル ，Ｃ₂−Ｃ₁₈アルキニル，Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル，Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール，アラル
    キル，アラルケニル，アラルキニル，ヘテロアリール，ヘテロアラルキル，ヘテ
    ロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い
    ）であり；及び Ｒ⁹はＨ，低級アルキル，アルケニル又はアルキニル，ハロ，Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸，
    Ｏ−Ｒ⁸（Ｒ⁸は上記定義の通りである）であり、及び薬学上許容されるその塩で
    ある］ のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物。
19. 【請求項１９】 １１β−アリール置換ステロイドの製造方法であって； ｉ）有機溶媒中で５（１０）αオキシド−９（１１）エンステロイドと、ヨウ
    化銅（Ｉ）とを混合すること；及び ｉｉ）アリールグリニャール試薬ＡｒＭｇＸ（ただしＸはハロゲン原子である
    ）の溶液を加えること、 を含む製造方法。
20. 【請求項２０】 上記グリニャール試薬ＡｒＭｇＸが、そのアリール基のパ
    ラ位でアミン基により置換されたものである請求項１９記載の方法。