CN1298409A - 具有激动或拮抗激素性质的20－酮基－11β－芳基甾族化合物及其衍生物 - Google Patents

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张平生
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Abstract

本发明涉及新的一类具有强抗孕酮活性的甾体化合物。

Description

具有激动或拮抗激素性质的20-酮基-11β-
芳基甾族化合物及其衍生物
本发明涉及新的与孕激素受体结合并具有强抗促孕活性的甾族化合物，用于制备该甾族化合物的甾类中间体，以及制备该甾族中间体的方法。这类化合物可用于治疗子宫肌瘤(纤维瘤)，子宫内膜异位和一些肿瘤(在摘除前形成的子宫颈癌)，以及用在激素置换疗法中，并且控制生育和生殖。
孕酮在生殖健康和功能中起重要的作用。例如，它影响到子宫、乳房、子宫颈以及下丘脑垂体单位的良好发育。它也具有额外的生殖活性，后者尚未作充分的研究，如对大脑，免疫系统，血管内皮系统和脂质代谢等的效应。它能给出如此广宽的效应，很明显这些化合物可模拟孕酮(作为激动剂)的一些效应，能拮抗这些效应(作为拮抗剂)或者显示其混合效应(部分激动剂或混合的激动剂/拮抗剂效应)，从而可用来治疗各种各样的疾病情况和症状。
甾族激素发挥其作用时，部分地通过与细胞内受体相结合。那些与合宜的受体相结合的且是雌激素和雄激素的拮抗剂或是部分激动剂的化合物长期以来是已知的。但是，一直到1982年前后才宣布该类化合物被发现，其能与孕酮受体相结合，而且有拮抗孕酮的作用。自此以后，很多这样的化合物被报道于科学文献和专利文献中。并且，它们的体外效应在动物和人体上已作了研究。虽然如雌激素的化合物和一些酶抑制剂能预防内源性孕酮的生理效应，但在此讨论中，“抗孕酮”被定义为那些和孕酮受体结合的化合物。
指出抗孕酮在很多医学治疗条件下是有效的信息是可取的。这些信息概括于医学研究的报告中(Donaldson,Molly S.；Dorflinger,L.；Brown,Sarah S,；Benet,Leslie Z.,Editors,ClinicalApplications of Mifepristone  (RU 486) and OtherAntiprogestins,Committee on Antiprogestins:Assessing theScience,Institute of Medicine,National Academy Press,1993)。鉴于孕酮在生殖中担任了关键性的角色，抗孕酮能在生殖力的控制上起到作用，包括避孕(长期的和紧急意外时或性交后)，以及月经的感应和妊娠在医学上的终止并不出人意料。但是有许多其它潜在的应用，已经通过小型临床研究或临床前的研究得到支持，其中有以下方面：
1．阵痛和分娩--抗孕酮可用在阵痛前的子宫颈感应成熟时，例如在足孕时或者由于致命死亡必然所引起的阵痛时。它们也可在足孕或足孕后妊娠时，用来帮助引起阵痛。
2．子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)的治疗--这些非恶性肿瘤可以对20％以上超过30岁、处于生殖年间的妇女侵袭，而且是妇女处于生殖期最常见的手术原因之一。子宫切除这个对持久性病症采取的普通疗法，当然会造成不良后果。
3．子宫内膜易位的治疗--这种普通的(5-15％发病率，较大多数在不育妇女中)又常常是处于痛苦的状况下的疾病，现在采用药物治疗，例如，达那唑或促性腺激素释放的激素同系物，其有显著的副作用，或一定要作外科处理。
4．激素替代疗法，可用来中断或缩短孕酮的活性。
5．肿瘤，特别是乳腺癌--在许多乳腺癌中，孕酮受体的存在提出了应用抗孕酮来治疗转移的癌或预防癌的复发或初期发展。
6．其它肿瘤，如脑膜瘤--这些大脑膜肿瘤(虽然是非恶性的)能对病人造成死亡，而且缺乏非外科的治疗措施。
7．雄性避孕--抗孕酮能干扰精液的成活力，虽然这是不是抗促孕的效应还有争论，但它涉及到该化合物的抗糖皮质激素的活性。
8．抗雌激素效应--至少在一些试验中一些抗孕酮和雌激素的作用相对抗。但显然通过一种机理，其并不涉及传统的激素受体。这就揭示了其各式各样的在医学上应用的可能性。
9．抗糖皮质激素效应--这是抗孕酮的常见副作用，它在一些场合里是有用的，例如，治疗库欣综合症，而且在免疫失调中能起到作用。在一些情况能使该效应减到最小是需要的。
这些孕酮激动剂的效应和用途在文献中已有报道。近期研究表明一些与已知抗孕酮结构有关的化合物在一些生物系统中具有强的激动活性(例如，在发育未全的家兔子宫内初期雌激素的传统孕酮效应；参见C.E.Cook et al.,Life Sciences 52,155-162(1993))。这些化合物在人体内细胞衍生的受体系统内是部分激动剂，在那里它们结合的部位明显地不同于孕酮和抗孕酮两者的部位(Wagner et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,93,8739-8744(1996))。于是，抗孕酮的总类别可具有许多亚类，在临床表现上可以不同。
最早的抗孕酮，除了具有11-β芳基取代基外，还有17-β羟基和各种不同的17-α取代基。(见于实例，Teutsch,Jean G.；Costerousse,Germain；Philibert,Daniel；&Deraedt,Roger.新型甾族化合物U.S.4,386,085.1983；Philibert,Teutsch,Jean G.；Costerousse,Germain & Deraedt,Roger.3-酮基-19-去甲-Δ4,9-类固醇 U.S.4,477,445.1983；Teutsch,Jean G.；Pantin,Germain；Costerousse,Saint-Maurice；Daniel Philibert；La Varenne SaintHilaire；Roger Deraedt，发明人，甾族化合物衍生物 RousselUclaf,assignee.U.S.4,447,424.1984；Cook,C.Edgar；Tallent,C.Ray；Reel,Jerry R.,& Wani,Mansukh C.17α-(取代甲基)-17β-羟基/酯化羟基甾族化合物类，以及含有它们的药物组合物。U.S.4,774,236(1988)和4,861,763(1989))。后来发现，在11-β-芳基的存在下17β-乙酰基，17α-酰氧基也能产生具有抗促孕效应的化合物(Cook,C.Edgar；Lee,Y.-W.；Reel,Jerry R.；Wani,Mansukh C.,Rector,Douglas.11β-取代孕酮类似物.U.S.Patent Nos.4,954,490(1990)和5,073,548(1991))，并且这些发现的不同变更也已被进行。然而，在化合物的17β-酰基系列的17α位置上引入16α-乙基基团或氢取代基的报道导致激动或部分激动的活性(C.E.Cook etal.,Life Sciences,52,155-162(1993))。
可是在通常情况下，抗促孕活性常常和甾族化合物核上的11β-芳基取代基及Δ4,9-3-酮或Δ4-3-酮部分的存在有关。与抗促孕活性有关的11β-芳基部分的取代基已有广泛报道(参见Teutsch,G.&Philibert,D.从化学家的观点看抗孕酮的历史和背景。人类生殖，Jun；9(Supplement 1):12-31(1994))。本发明的一个新特征是发现达到了强的且基本完全的抗促孕反应且在传统的体内孕前期反应体量中很少或无激动效应(在发育未齐的雌性家兔身上所作Clauberg试验的McGinty适应性)。在有17β-酰基-17α-酰氧基取代反应模式存在下，11β-位的芳香基团最好被碱性含氮部分取代。
Cook等的专利(1989,1991)涉及在17β-乙酰基，17α-酰氧基取代模式存在下，在11β芳基取代基的4-位(对位)上无环N,N-二甲胺基取代基的用途。Ashby et al.(Ashby J；Paton D；Lefevre PA，芳香族有机化合物中环胺很少致诱变取代二甲胺基(-NMe2)取代基：致癌性和毒性的关系(Cancer Lett,1983 17:263-71(1983))，发现环氨基取代基应用于某些致癌的芳基化合物可显著地降低或消除诱变。
Wunerwald et al.DD 290 198(1991)标题为“11β-芳基取代的雌-4,9-二烯-3-酮-17(S)-螺-1’环己-2’-酮和11β-芳基取代雌-4,9-二烯-3-酮-17(S)-螺-1’环己-2’-酮及其衍生物”描述了带有C17螺环酮和醇取代的甾族化合物。
Rohde et al.U.S.4,609,651报道了11β-芳基雌二烯，它们的生产和含它们的药物制剂。这些化合物是17β-羟基-17α-链烯基取代物。
Kim et al.PCT WO96/30390(1996)报道了制备17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲胺基-苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的方法，用于该方法的中间体，以及制备这种中间体的方法。11β-4-N,N-二甲氨基苯基和α-乙酰氧基的基团作为必要的被指出来。氮杂环和17α-羰氧基均未被提到。
Kim et al.PCT WO97/4145报道了带有11β-取代苯基但非杂环取代的21-取代孕酮衍生物。
1998年1月1日尽管对抗孕酮已临床允许，在美国或许多其它国家没有在市场上销售过抗孕酮药物。仅有一种抗孕酮药物被批准在世界任何地方用于临床。该药物是米非司酮(Mifepristone)，主要应用在妊娠的药物终止。许多因素是这种情况的原因，但无疑对于能用于上述情况的新的抗促孕药物需求是存在的。于是，需要有更高专一性的抗孕酮化合物。
因此，本发明涉及环胺取代基，例如，N-哌啶基，特别有利的是当其在11β-芳基部分的4-位取代时。除此而外还有降低毒性的潜力。我们已经发现其不仅保留了二甲胺基类似物的大分子性质，而且显示出对孕酮受体的强结合力，并且具有强的促孕或抗孕活性。它们还显示出非经典的抗雌激素活性。
本发明另一个新特征是含胺基团环化到芳香环上形成稠二环系统，例如，N-甲基吲哚-5-基化合物，其特别益处在于所生成的化合物具有较大地减少抗葡糖皮质激素的活性。具有11β-芳基的17β-酰基-17α酰氧基类固醇的特征，在于有相当大的构象和旋转柔性，能强化其适应于结合部位的能力，从而与孕酮受体结合，以促进抗促孕活性。
在本发明的另一个特征中，发现这些部分转化为保留着20-酮和17α-O-C(=O)构型的17,17-螺环(见下面式Ⅱ)，这些部分成为更加刚硬的结构，仍然导致化合物带有强力的抗促孕活性而不伴有McGinty变更的Clauberg经典分析中的任何显著的激动活性。进一步讲，这些化合物出人意料地显示对雄激素受体的结合显著地减小，相反已知的抗孕酮所观察相对强的雄激素受体的结合。
本发明再一个特征在17β-酰基和11β-芳基取代基存在下，17α-O-(C=O)-模式被逆转为17α-C(=0)-O-，而同时保留强的抗促孕活性且不伴随任何显著的激动活性(采用经过McGinty变更的Clauberg经典测定法分析)。
本发明另一个实施方案涉及制备甾族化合物的中间体，这类甾族化合物具有孕酮的活性，其特征是C5-羟基，以及通过打开相应的C5-10环氧化物来制备这些化合物的方法。
通过参照下面的详细叙述并结合附图可以对本发明，及其优点更容易地理解，其中
图1说明了制备17β-乙酰基，17α-羧酸酯取代化合物的合成路线；
图2说明了制备17-螺内酯化合物的合成路线；
图3说明了制备17α-乙炔基和17α-氧甲基取代化合物的合成路线；
图4说明了制备17α-酰氧基取代化合物的合成路线；以及
图5说明了制备17α-烷基取代化合物的合成路线。
本发明涉及式Ⅰ激素或抗激素甾体化合物及其药用盐，其中R1为其中q为0或1,Y为-(CH2)m-，其中的m为整数0-5，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2,Z为杂原子(可选择性取代，其中CH2基团可被选择性取代)；或
R1为(N-咪唑基)-或(N-吡咯基)-；且
R12为H或卤素；或R1和R12结合形成环
Figure 9980541400191
其中W为CH2,CH,NH,N,O，或S，并且R4为H,CH3，或C2H5，
X为O或NOR5，其中R5为H或C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6芳基，或杂芳基，它们可被选择性取代；或
X为(H,H),(H,OH),(H,OSi(低级烷基)3)或(H,OCOR5)，其中R5为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被选择性取代；或X为其中Y为-(CH2)m-，其中的m=0-3，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2，p=0-2且Z为杂原子(选择性取代的)，或Z为被-或两个低级烷基取代的碳原子；
R6为H,CH3或卤素；
R7为H,C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，它们可被选择性取代；或
R7为O-CO-R8或O-R8，其中R8为H,C1-C18烷基，C2-C18链烯基，C2-C18链炔基，C4-C8环烷基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被选择性取代；并且
R9为H，低级烷基，链烯基或链炔基，卤素，O-CO-R8或OR8，其中R8的定义同上所述。
在优选的实施例中，R1或由R1和R12形成的环上氮原子位于苯环的4-位上。
本发明的另一个实施例为式Ⅱ激素或抗激素甾体化合物及其药用盐，
Figure 9980541400201
其中
R1为(R2R3N)-，其中R2和R3为H,C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基的组合，它们可被选择性取代；或
R1为(R2R3N(O))-，其中R2和R3为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基或C2-C4链炔基的组合，它们可被选择性取代；或其中
R1为
Figure 9980541400202
其中q为0或1,Y为-(CH2)m-，其中的m为整数0-5，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2,Z为杂原子(选择性取代的，其中CH2基团可被选择性取代)；或
R1为(N-咪唑基)-或(N-吡咯基)-；或
R1为卤素，HO-,CF3SO2O-,CH3O-,CH3S-,CH3S(O)-,CH3S(O2)-,CH3CO-,CH3CH(OH)-,NC-,HCC-,C6H5CC-,(2’-或3’-呋喃基)-，(2’-或3’-噻吩基)-,(2’-,3’-或4’-吡啶基)-,(2’-噻唑基)-,(2’-N-甲基咪唑基)-,(5’-嘧啶基)-,C6H5-,HCC-,H2C=CH-,C2H5-，或MeC(=CH2)-，和
R12为H或卤素；或
R1和R12结合形成环
其中W为CH2,CH,NH,N,O，或S，并且R4为H,CH3，或C2H5；
X为O或NOR5，其中R5为H或C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6芳基，或杂芳基，它们可被任意取代；或
X为(H,H),(H,OH),(H,OSi(低级烷基)3)或(H,OCOR5)，其中R5为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；或X为
Figure 9980541400212
其中Y为-(CH2)m-，其中m=0-3，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2且Z为杂原子(任意取代的)，或Z为被一或两个低级烷基取代的碳原子；
R6为H,CH3或卤素；
R10和R11为H,C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C4-C8环烷基，C6芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；或
R10和R11与相连的碳原子形成任意取代的C3-C8环烷基结构。
在优选的实施方案中，R1或由R1和R12形成的环上氮原子位于苯环的4-位上。
本发明的另一个实施例为式Ⅰ激素或抗激素甾体化合物及其药用盐，
Figure 9980541400221
其中
R1为(R2R3N)-，其中R2和R3为H,C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基的组合，它们可被任意取代；或
R1为(R2R3N(O))-，其中R2和R3为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基或C2-C4链炔基的组合，它们可被任意取代；或其中R1为其中q为O或1,Y为-(CH2)m-，其中的m为整数0-5，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2,Z为杂原子(任意取代的，其中CH2基团可被任意取代)；或
R1为(N-咪唑基)-或(N-吡咯基)-；并且
R12为H或卤素；或
R1和R12结合形成环
其中W为CH2,CH,NH,N,O，或S，并且R4为H,CH3，或C2H5；或者
R1为卤素，HO-,CF3SO2O-,CH3O-,CH3S-,CH3S(O)-,CH3S(O2)-,CH3CO-,CH3CH(OH)-,NC-,HCC-,C6H5CC-,(2’-或3’-呋喃基)-，(2’-或3’-噻吩基)-，(2’-,3’-或4’-吡啶基)-，(2’-噻唑基)-，(2’-N-甲基咪唑基)-，(5’-嘧啶基)-，C6H5-,HCC-,H2C=CH-,C2H5-，或MeC(=CH2)-，
X为0或NOR5，其中R5为H或C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6芳基，或杂芳基，它们可被任意取代；或
X为(H,H),(H,OH),(H,OSi(低级烷基)3)或(H,OCOR5)，其中R5为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；或X为其中Y为-(CH2)m-，其中的m=0-3，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2且Z为杂原子(任意取代的)，或Z为被一或两个低级烷基取代的碳原子；
R6为H,CH3或卤素；
R7为COOR8或O-R8，其中R8为H,C1-C18烷基，C2-C18链烯基，C2-C18链炔基，C4-C8环烷基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；并且
R9为H，低级烷基，链烯基，链炔基，卤素或O-CO-R8，其中R8的定义同上所述，或O-R8，其中R8的定义同上所述。
在优选的实施方案中，基团R1或由R1和R12形成的环上氮原子位于苯环的4-位上。
本发明的另一个实施例为用于制备激素或抗激素甾体化合物的式(Ⅲ)中间体及其药用盐，
Figure 9980541400241
其中
R1为(R2R3N)-，其中R2和R3为H,C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基的组合，它们可被任意取代；或
R1为(R2R3N(O))-，其中R2和R3为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基或C2-C4链炔基的组合，它们可被任意取代；或其中R1为其中q为0或1,Y为-(CH2)m-，其中的m为整数0-5，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2,Z为杂原子(任意取代的，其中CH2基团可被任意取代)；或
R1为(N-咪唑基)-或(N-吡咯基)-；或
R1为卤素，HO-,CF3SO2O-,CH3O-,CH3S-,CH3S(O)-,CH3S(O2)-,CH3CO-,CH3CH(OH)-,NC-,HCC-,C6H5CC-,(2’-或3’-呋喃基)-，(2’-或3’-噻吩基)-，(2’-,3’-或4’-吡啶基)-，(2’-噻唑基)-，(2’-N-甲基咪唑基)-，(5’-嘧啶基)-，C6H5-,HCC-,H2C=CH-,C2H5-，或MeC(=CH2)-，以及
R12为H或卤素；或
R1和R12结合形成环
Figure 9980541400251
其中W为CH2,CH,NH,N,O，或S，并且R4为H,CH3，或C2H5；X为其中Y为-(CH2)m-，其中的m=0-3，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2且Z为杂原子(任意取代的)，或Z为被一或两个低级烷基取代的碳原子；
R6为H,CH3或卤素；
R7为H,C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，它们可被任意取代；O-CO-R8,COOR8-，或O-R8，其中R8为H,C1-C18烷基，C2-C18链烯基，C2-C18链炔基，C4-C8环烷基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；并且
R9为H，低级烷基，链烯基或链炔基，卤素，O-CO-R8或OR8，其中R8的定义同上所述。
在优选的实施例中，基团R1或由R1和R12形成的环上氮原子位于苯环的4-位上。
上述式Ⅰ和式Ⅱ化合物特别包括那些在A环的3-位上被两个氢原子取代的化合物。一般认为，这些化合物在体内经过氧化反应生成相应的羰基化合物。
在本发明的范围内，术语杂原子代表氧、氮、硫、硅或硼。卤素代表氟、氯、溴或碘，并且卤代代表氟代、氯代、溴代或碘代。芳烷基，芳链烯基或芳链炔基代表带有芳基取代的C1-C4烷基，C2-C4链烯基或C2-C4链炔基。低级烷基代表C1-C4烷基。杂芳基代表由5-12个非氢原子组成一或多环结构，这些环可以是稠和的也可以是连接在一起的，其中含有1-5个杂原子，并且其具一般本领域人员了解的有芳香电性。
杂芳烷基、芳链烯基或杂芳链炔基代表带有杂芳基取代的C1-C4烷基，C2-C4链烯基或C2-C4链炔基。
“选择性或任意取代”代表被一或多个杂原子和/或卤素和/或1-4个碳原子烷基和/或2-4个碳原子的链烯基和/或链炔基和/或3-7个碳原子的环烷基和/或6-12个碳原子的芳基和/或杂芳基所取代或未被取代，并且其中的烷基，链烯基，链炔基，环烷基，芳基或杂芳基可以进一步被一或多个杂原子和/或卤素取代。取代可以直接发生在环胺杂环的CH2基团上。在它们化合价允许的地方，杂原子既可在碳链中进行取代也可通过单或双键连接到其上。例如-CH2-CH2CH=O-,-CH2(C=O)CH3,-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-CH2OH,-CH2-CH2-CH2O-,CH2-CH2-C(=0)-NH2,CH3-CH2-C(O)-NH-以及CF3-CC-均包括在本定义范围之内。
在所有情况下，在化合价和空间允许的地方，烷基，链烯基，链炔基和环烷基可以含有额外的双或三键和/或支链。
位于C6的基团R6，如其在结构Ⅰ、Ⅱ、和Ⅲ中出现的，可位于α或β位，在优选的实施方案中，基团R6位于α-位。
在另一个实施方案中，C11β-芳基可被前述R6和R12取代的吡啶基团所取代。特别地，在所建议使用二烷基氨基苯基或环氨基苯基的化合物中，本发明提供了在C11取代的二烷基氨基吡啶基或环氨基吡啶基。
在优选的实施方案中，式Ⅰ甾体的取代如下；
R1-Ph为4-(N-哌啶子基)苯基，4-(N-吡咯烷子基)苯基，4-(N-吗啉代)苯基，1-甲基吲哚-5-基或1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基；
X为O,NOH或NOCH3；
R6为H,CH3,F或Cl；
R7为H，甲基，乙基，乙炔基，1-丙炔基，三氟-1-丙炔基，3-羟基丙炔-1-基，丙基，3-羟基丙基，3-羟基-1-丙烯基(E-或Z-)，乙酰氧基，丙酰氧基，苄基羧基，苯甲酰氧基或甲氧甲基；以及
R9为H,CH3，乙酰氧基，氟，氯或甲氧基。
在另一个优选的实施方案中，Ⅱ式甾体的取代如下；
R1-ph为4-氨基苯基，4-(N-甲基氨基)苯基，4-(N,N-二甲基氨基)苯基，4-(N-哌啶子基)苯基，4-(N-吡咯烷子基)苯基，4-(N-吗啉代)苯基，1-甲基吲哚-5-基或1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基；4-甲氧基苯基，4-乙酰基苯基，4-(甲硫基)苯基或4-(甲基亚硫酰基)苯基；
X为O,NOH或NOCH3；
R6为H,CH3,F或Cl；
R10R11为H2,(CH3,H),(H,CH3)，或(CH3)2。
在另一个优选的实施方案中，式Ⅰ的甾体的取代如下；
R1-Ph为4-氨基苯基，4-(N-甲基氨基)苯基，4-(N,N-二甲基氨基)苯基，4-(N-哌啶子基)苯基，4-(N-吡咯烷子基)苯基，4-(N-吗啉代)苯基，1-甲基吲哚-5-基或1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基；4-甲氧基苯基，4-乙酰基苯基，4-(甲硫基)苯基或4-(甲基亚硫酰基)苯基；
X为O,NOH或NOCH3；
R6为H,CH3,F或Cl；
R7为COOR8，其中R8为甲基，乙基，丙基，苯基或苄基；并且
R9为H,CH3，甲氧基，乙酰氧基，氟或氯。
非限定性的实施例包括下列化合物17α-乙酰氧基-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-乙酰氧基-11β-(4-(N-吡咯烷子基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-乙酰氧基-11β-(1-甲基吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-乙酰氧基-11β-(1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-17α-丙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-丙酰氧基-11β-(4-(N-吡咯烷子基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，11β-(1-甲基吲哚-5-基)-17α-丙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，11β-(1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)-17α-丙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，11β-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ-内酯，11β-(4-(N-哌啶子基)苯基-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ-内酯，11β-(1-甲基吲哚-5-基)-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ-内酯，11β-(1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ-内酯，17α-羰基(羧)甲氧基-11β-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-羰基(羧)甲氧基-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-羰基(羧)甲氧基-11β-(1-甲基吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-羰基(羧)甲氧基-11β-(1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。
因此，那些在C11苯基上带有氨基的本发明化合物还可以包含与胺形成的盐。合适的药用盐对于本领域技术人员是已知的，其包含羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐和卤化物。
具有促孕、抗促孕和/或抗糖皮质激素活性的甾体可用于人类和非人类哺乳动物(例如灵长类、家养宠物和农场动物)的生育控制以及动物或人类疾病症状(在其中这些甾体的活性是有益的)的治疗。因此，除了它们在控制生育和繁殖方面的用途外，它们还可用于治疗纤维化、Cushing’s综合症、青光眼、子宫内膜异位、分娩前宫颈成熟、激素替代治疗、经前综合症以及癌症。
本发明化合物可用各种方法进行给药。因此，口服途径给药具有活性的本发明产物可是溶液、悬浮液、乳剂、片剂(包括舌下和颊内片剂)、软明胶胶囊(包括用于软明胶胶囊中的溶液，水或油状悬浮液、乳剂)、丸剂、锭剂、糖锭剂、药片、糖浆剂或驰剂。非肠道途径给药具有活性的本发明产物可是备用注射液、埋植物(包括SilasticTM)以及可生物降解的埋植物、肌内及静脉内注射剂。
根据本领域内已知的任意制备药物组合物的方法可以制备组合物，并且该组合物可以含有一或多种选自下列成分的试剂：甜味剂、调味剂、增色剂和防腐剂。含有与赋形剂相混合的活性成分的片剂是可以接受的，上述赋形剂为非毒性且制药学上可接受并且适合于片剂的制备。这些赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或金合欢；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂既可以不包衣，也可以用已知的技术进行包衣，用来延缓其在胃肠道的崩解和吸收，从而在一个相对长的时间内提供持续的作用。例如可以采用时间拖延物质，如单独使用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或将它们与蜡一起使用。
用于口服的配方还可以硬胶囊的形式提供，其中的活性成分与惰性固体稀释剂相混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或以软胶囊的形式提供，其中的活性成分与水或油性介质相混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
本发明的水性悬浮液含有与适合制备水性悬浮液的赋形剂相混合的活性成分。这类赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和金合欢胶，分散剂或加湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产品(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产品(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯化产品的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐部分的酯化产品的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多种增色剂，一或多种调味剂以及一或多种甜味剂，例如蔗糖、天冬甜素或糖精。正如本领域内所知的，眼用配方必须调节渗透压力。
将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或可可油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制得到油性悬浮液。油性悬浮液还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。还可以加入甜味剂来提供美味的口服制剂。这些组合物中还可以通过加入抗氧剂(例如抗坏血酸)来达到防腐的目的。
本发明中适合于通过加水制备水性悬浮液的分散粉末和颗粒可从与分散剂或加湿剂、悬浮剂和/或加湿剂以及一或多种防腐剂相混合的活性成分来配制。合适的分散剂或加湿剂以及悬浮剂已作过例举。其中还可以包含其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和增色剂。
本发明药物组合物还可以采用水包油的乳剂形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，矿物油(例如液体石蜡)或其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的胶，例如，金合欢胶和黄耆胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯化或部分酯化产品，例如脱水山梨醇单油酸酯，所述的部分酯化产品与环氧乙烷的缩合产品，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。这些乳剂还可以含有甜味剂和芳香剂。
糖浆剂和驰剂可用甜味剂来配制，例如甘油、山梨醇或蔗糖。这类配方可以含有润药、防腐剂、芳香剂和增色剂。
本发明药物组合物还可是无菌可注射制剂形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。可以按照已知的工艺方法，采用前面提到的合适的分散剂或加湿剂以及悬浮剂配制这种悬浮液。无菌注射制剂还可是于非毒性的非肠道可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮剂，例如1,3-丁二醇溶液。所应用的可接受的载体和溶剂是水、Ringer’s溶液和氯化钠等渗溶液。另外，通常采用无菌稳固油作为溶剂或悬浮介质。为了达到这个目的，还可以采用温和的稳固油，例如合成的单-或二甘油酯。另外，在注射制剂的制备过程中还可以采用脂肪酸，例如油酸。可以采用那些本领域内专门人员已知的常规方法进行无菌化过程，例如无菌过滤、照射或最终无菌化(例如高压灭菌)。
为了获得最佳的pH稳定性，可根据具体情况配制水性制剂(即水包油乳剂、糖浆剂、弛剂和可注射制剂)。可以根据本领域内专门人员已知的常规方法来确定适宜的pH值。可以采用合适的缓冲剂来保持制剂的pH。
本发明化合物还可以栓剂的形式用于直肠给药。通过将药物与合适的非刺激的赋形剂进行混合，可以制备这些组合物，上述的赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因而在直肠中可以熔化释放出药物。这类物质非限定性的实例有可可油和聚乙二醇。
还可以通过鼻内、眼内、阴道内以及直肠内等途径进行给药，其包括栓剂、吹入剂、粉剂以及气溶胶。
优选通过局部途径给药的本发明产品可以采用敷料粘贴剂、溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、霜剂、软膏剂、膏剂、冻胶剂、搽剂、粉剂和气溶胶等形式给药。
具有抗糖皮质激素活性的产品在以内源性糖皮质激素过量为特征的疾病症状中具有特殊的价值，例如Cushing’s综合症，多毛症特别是与肾上腺生殖(adrenogenital)综合症有关的多毛症，与糖皮质激素过量有关的眼部疾病，例如青光眼，与糖皮质激素分泌过量有关的紧张综合症等。
具有促孕活性的产品在作为促孕剂、排卵抑制剂、意识调节剂、避孕剂、牲畜生育期同步剂以及子宫内膜异位剂等方面具有特殊价值。当用于避孕目的时，通常将它们与雌激素(例如乙炔雌二醇或雌二醇)混合使用。
具有抗促孕活性的产品是以拮抗孕酮的作用为特征的。因此，它们在月经周期激素不规律控制及牲畜生育期同步化方面具有特殊价值。
本发明化合物在整个繁殖周期内可用于生育的控制。它们在性交后避孕方面具有特殊价值，例如使子宫不利于着床，并且可作为“一月一次”的避孕剂。它们可与前列腺素和催产药等一起使用。
本发明化合物进一步重要的应用在于它们能够减缓激素依赖型癌症的发展。这类癌症包括肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌以及前列腺癌，它们均以具有孕酮受体为特征，因此可以预期会对本发明产品产生反应。抗促孕剂的其它用途包括乳腺纤维囊性疾病的治疗。某些癌症特别是黑色素瘤对皮质/抗皮质治疗具有良好的反应。
本发明化合物可以给予任何温血哺乳动物，例如人类、家养宠物及农场动物。家养宠物包括狗、猫等。农场动物包括奶牛、马、猪、绵羊、山羊等。
可与载体物质结合形成单剂量剂型的活性成分的量可以根据所治疗的疾病、哺乳动物的种类以及特定的给药方式来变化。治疗有效剂量可以由常规的实验及用类似的甾体化合物治疗同样疾病时的量来决定。例如，优选的甾体单位剂量含有0.1mg-1g活性成分，更优选的单位剂量含有0.001-0.5g活性成分。为了治疗子宫内膜异位或纤维化，可口服给予活性成分，其剂量为0.01-10mg/kg体重，优选0.3-3mg/kg体重，更优选0.1-1mg/kg体重。在使用这些化合物的其它治疗目的时可以采用相似的剂量。通常，每日给予1-4次化合物，优选1-2次，但在用于激素替代治疗时，它们按照循环周期方案进行给药。在任何情况下，给药的频率和时间将取决于以下的因素：特定化合物在体内的半衰期、药物配方以及给药途径。然而应该明白，对于任何患者来说，特定的剂量水平将取决于以下的因素：所应用化合物的活性；接受治疗对象的年龄、体重、健康状况、性别及其饮食情况；给药的时间和途径；排泄速率；先于此给药的其它药物；所治疾病的严重程度。这些对于本领域内的专门人员来说是很清楚的。
在对本发明作过一般性的描述之后，通过参考这里提供的某些通用实施例，将对本发明获得进一步的了解。这些通用实施例是为了说明本发明。
采用本领域内专门人员已知的常规方法可以制备本发明化合物，例如图1-5中所列的方法。因此，如图1中所示，从已知化合物3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-酮(A-1，参见美国专利4,512,986)开始，可以制备化合物A-13(Ar=4-Me2N-C6H4-)。在对甲苯磺酸存在下，用乙酸酐处理将其转化为烯醇乙酸酯A-2。使该化合物与甲基锂进行反应生成烯醇化离子，后者在氯化锌存在下与甲醛反应，生成17α-羟基-甲基化合物A-3。用各种氢化剂(例如氢化铝锂)可将20-酮还原为A-4，其通常以二醇异构体(在C20上出现差向)混合物的形式获得。这些化合物无需分离(尽管如果需要的话，它们可被分离)，通过于氨中的锂可以转化为二烯醚A-5，后者可在温和的酸性条件下(例如优选的是草酸)水解为5(10)-烯-3-酮A-6。用三溴吡啶鎓盐处理A-6得到4,9-二烯-3-酮A-7，采用常规的方式，在酸例如对甲苯磺酸存在下，用乙二醇可从该化合物获得缩酮A-8。用草酰氯/二甲亚砜(Swern试剂)可将两个羟基氧化为羰基，然后用NaOCl2进一步氧化生成的A-9，将17α-甲酰基团转化为羧酸，其与Me3SiCHN2和甲醇反应，生成甲酯A-10。在六氟丙酮和磷酸一氢钠存在下，用双氧水使5(10)双键A-10进行环氧化，可以得到环氧化物A-11，其在碘化铜(Ⅰ)盐(例如溴化铜/二甲基亚砜复合物)的存在下，与芳基溴化镁进行反应，得到化合物A-12(Ar=4-Me2N-C6H4-)。其可用酸(优选的是甲醇盐酸)转化为17α-甲酯基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(A-13,Ar=4-Me2N-C6H4-)。
按照图2所列步骤，可以制备得到引入了6-员17,17-螺旋内酯基团的11β-芳基甾体。用氰化钠和乙酸将化合物B-1的17-酮基转化为17β-氰基-17α-羟基氰基醇B-2，然后，按照常规的方法，用三甲基甲硅烷基基团保护羟基基团。通过与甲基溴化镁进行反应，将氰基化合物B-3转化为17α-羟基-20-酮B-4。17α-羟基再次以其甲硅烷基醚的形式进行保护。用金属氨化物(例如优选的是叔丁基三甲基甲硅烷基氨化锂)及α-卤代酯(例如溴代乙酸乙酯)使生成的B-5烷基化，得到γ-酮酯B-6。按照上述方法引入11β-芳基，用酸和水(优选的是二氯甲烷作为溶剂的三氟乙酸和水)使生成的化合物B-8水解，得到17α-羟基酯B-9。在有机溶剂(优选的是二氯甲烷)中，将此化合物与酸酐(例如优选的是三氟乙酸酐)一起加热，除去乙醇，以使反应朝内酯方向进行，结果形成了螺旋内酯化合物，例如11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ-内酯(B-10,Ar=4-Me2N-C6H4-)。
中间体A-7也可以用来制备具有碳取代的11β-芳基化合物，例如孕烷母核17α-位上的炔基或氧甲基。因此，如图3所示，用Swern试剂进行氧化生成了醛C-1，与Seyferth-Gilbert试剂反应，并在对甲苯磺酸存在下，用乙二醇等试剂进行单缩酮化反应，得到乙炔化合物C-2。将其环氧化至C-3，按照上述方法进行11β-芳基化并脱缩酮/脱水反应，得到11β-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-17α-乙炔基19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(C-4,Ar=4-Me2N-C6H4-)。二羰基化合物A-9可以选择性地进行还原(例如用LiAl(OBut)3H)，得到通用的中间体C-5。按照上述方法，通过引入11β-芳基基团，接着用酸(优选的是三氟乙酸)和水进行处理，可将化合物C-5转化为羟甲基二烯酮C-6，例如11β-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-17α-羟甲基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(C-6,Ar=4-Me2N-C6H4-)，也可以通过有机酸酐和吡啶处理以及11β-芳基化和酸处理将其转化为各种酯，例如C-8(例如Ar=4-Me2N-C6H4-,R=CH3或C6H5)。用烷基化试剂(例如碘甲烷或三氟甲磺酸甲酯)对羟基进行烷基化反应，接着进行11β-芳基化，并用酸/水处理，得到17α-烷氧甲基化合物，例如11β-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-17α-甲氧甲基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(C-10,Ar=4-Me2N-C6H4-,R=CH3)。
如图4所说明的，化合物B-4可以转化为-系列17α-酰氧基化合物D-4，首先在对甲苯磺酸存在下，用例如乙二醇将其转化为二缩酮D-1，接着如上所述进行标准的环氧化和酰化反应。生成的化合物D-3可用羧酸、三氟乙酸酐和对甲苯磺酸处理，在C-17α-羟基位上进行酯化，并经过脱缩酮化/脱水生成需要的化合物D-4。或者，优选用羧酸、三氟乙酸酐和对甲苯磺酸处理，可将化合物B-4转化为17α-酰氧基化合物D-5。在对甲苯磺酸存在下，通过与乙二醇的反应很容易选择性地形成单缩酮，得到D-6。与双氧水、六氟丙酮和磷酸一氢钠反应可容易地使此化合物转化为环氧化物D-7。尽管环氧化物D-7可与用溴化铜/二甲基亚砜复合物预处理过的芳基格氏试剂进行反应，应该注意的是格氏试剂相对于铜试剂在摩尔量上不能过量。否则将发生涉及D-环取代的反应。此反应中的产率一般为40％左右。令人惊奇的是，当采用CuI作为铜源时，产品D-8获得了较好的产率(60％左右)。更令人惊奇的是，当将CuI和环氧化物D-7在有机溶剂(例如四氢呋喃)中进行混合，并在低温下(优选的是0℃左右)向搅拌着的混合物中迅速加入格氏试剂的四氢呋喃溶液，可以获得更好的产率。因此通过使用后一步骤，所获得的D-8的产率超过90％。在标准条件下进行的脱缩酮化/脱水反应(优选的是用三氟乙酸和水)可以导致所需的D-4同类物的生成。
用图5所示的步骤也可以获得17α-碳取代化合物。依次用(EtO)2P(O)CN/LiCN和SmI2进行处理，可将化合物B-1转化为17-氰基化合物E-1。利用金属二烷基氨化物(例如二乙基氨化锂)可使化合物产生阴离子，然后用烷基化试剂(例如碘乙烷)处理，可以得到17α-取代-17β-氰基化合物E-2。依次用氢化二异丁基铝、甲基锂和重铬酸吡啶鎓盐进行处理，可将氰基基团转化为17β-乙酰基。生成的化合物E-5用前述的方式进行处理，可将其转化为环氧化物E-6，11β-芳基中间体E-7和所需最终产品E-8。
将相应的化合物(其中R1为离去基团，例如卤素或CF3SO2O-)进行转化，可以制备得到其中R1为胺或环状胺的本发明化合物，上述相应化合物可以通过本领域内专门人员已知的常规方法，从相应的HO芳基化合物开始，在相应的R1胺化合物存在下，采用Pd复合物进行处理而得到。这类过程对本领域内的专门人员来说是已知的(例如Louie等人J.Org.Chem.62:1268-1273(1997)以及Guram等人Angew.Chem.Int.Ed.Engl.34:1348-1350(1995))。
本发明提供了采用芳基格氏试剂ArMgX，通过5(10)α-氧-9(11)-烯甾体的环氧开环反应制备带有C5羟基基团的11β-芳基取代甾体中间体的方法，其作法是使甾体与铜(Ⅰ)盐预先混合(优选的是在有机溶剂中)，然后在有机溶剂中，将ArMgX溶液加到此混合物中。通过使环氧甾体与铜(Ⅰ)盐进行预先混合，获得了改进的开环产物产率。
合适的铜(Ⅰ)盐对于本领域内的专门人员来说是已知的，例如碘化铜、溴化铜、氯化铜以及氰化铜。在优选的实施例中，碘化铜是优选的。
合适的芳基格氏试剂ArMgX(其中X为了卤原子)可用本领域内的专门人员已知的常规方法，从相应的芳基卤化物与镁进行反应来制备。在优选的实施例中，芳基格氏试剂A中的Ar基团在对位被氨基基团、更优选的是哌啶子基基团所取代。
制备格氏试剂和形成铜酸盐试剂的反应可在本领域内专门人员已知的有机溶剂中进行。例如可以使用醚溶剂，例如乙醚、四氢呋喃和甲醚。也可以使用少量的芳香溶剂，例如苯、甲苯或二甲苯以帮助溶解试剂。
甾体化合物：铜酸盐：芳基格氏试剂的比例典型为1∶1-6∶1-6，优选的是为1∶2∶4。
在一个实施例中，5(10)α-氧-9(11)-烯甾体在17位上被β-乙酰基或取代β-乙酰基所取代。17-乙酰基基团上合适的取代同前述基团R9的取代。
本发明化合物与孕激素受体具有良好的亲和性(表Ⅰ)，在体外(表2)和体内(表3,4)具有抗促孕活性。与现有的抗促孕剂相反，这些化合物具有下列新特征：17,17六员螺旋内酯功能；17α-OC(=O)R功能基转化为17α-C(C=O)OR；以及11-芳基基团上的环状和双环状取代基氨基。
这类化合物在治疗子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤(纤维化)和某些癌症和肿瘤、激素替代治疗以及控制繁殖和生育的各个环节(例如避孕)中是非常有用的。Donaldson,Molly S.；Dorflinger,L.；Brown,Sarah S.；Benet,Leslie Z.；编辑，Mifepristone(RU 486)和其它抗孕激素的临床应用，抗孕激素委员会：评估学科(Assessingthe Science)，医学研究所，国家学术出版社，1993中对这类化合物的潜在用途作了更为详细的描述。它们还可以作为中间体用于其它甾体的合成。
在对本发明作过一般性的描述之后，通过参考这里提供的一些具体的实施例，将对本发明获得进一步的了解。除非另有说明，提供实施例的目的仅仅是为了说明本发明，而无意限制本发明。实施例1.17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4.9-二烯-3.20-二酮(A-13,Ar=4-Me2N-C6H4-)的合成17α-羟甲基-3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-醇(A-4)
0℃并搅拌下，用氢化铝锂(2.7g,71.1mmol)对17α-羟甲基-3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-酮(A-3，美国专利4,512,986,12.0g,35mmol)的干燥四氢呋喃(THF,300mL)溶液处理1.5hr。用Rochelle’s盐溶液(60mL，饱和)终止反应，并用乙醚提取。合并的有机提取物用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到C-20差向异构体混合物，其可用闪式柱层析进行部分的分离(SiO2；10％丙酮的CH2Cl2溶液)。总产量为10g(89％)。1HNMR(250 MHz；CDCl3)(极性较小的异构体)δ_7.21(d,1,J=8.5 Hz,1-H),6.75(d,1,J=2.75,8.6 Hz,2-H),6.62(dd,1,J=2.7 Hz,4-H),3.78(s,3,CH3O),1.34(d,3,J=6.46 Hz,21-CH3),1.01(s,3,18-CH3).20-羟基-17α-羟甲基-3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯(A-5)
在-78℃下，于50分钟内，将化合物A-4(C-20差向异构体混合物；39.0g,113.2mmol)的THF(1.1L)及t-BuOH(400mL)溶液慢慢加到1.5L液态NH3中。再加入锂丝(8.3g,1.20mol)。-78℃下搅拌3小时后，小心加入甲醇(250mL)，蒸除NH3。用饱和氯化铵使之分配，用乙酸乙酯(3×500mL)提取水层，用水和盐水洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到粗品A-5，产率为100％，其适合于进行随后的反应。20-羟基-17α-羟甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-3-酮(A-6)
将得自上述步骤的粗品A-5溶于THF(650mL)和二噁烷(800mL)的混合物中，接着加入草酸(22.5g,250.0mmol)的水(500mL)液溶。反应混合物在室温下搅拌过夜，加入稀碳酸氢钠终止反应。水层用CH2Cl2提取三次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到产品为白色固体。用闪式柱层析纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到A-6(35.7g)白色固体(C-20差向异构体混合物)两步的产率为95％。20-羟基-17α-羟甲基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮(A-7)
于-2℃的惰性气氛中，将得自上述步骤的粗品A-6(35.5g,106.7mmol)的干燥吡啶溶液用三溴吡啶鎓盐(41.7g,117.3mmol)处理，过夜使反应混合物慢慢升温至室温。用碳酸钠终止反应。真空蒸除大部分溶剂。残留的浆状物用水稀释，CH2Cl2提取三次。合并有机层，依次用水、稀硫酸铜、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到橙色固体。经闪式硅胶柱层析纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷至2∶1乙酸乙酯/己烷)得到A-7(22.32g)白色固体，总产率为63％。1H NMR(250 MHz,CDCl3)；(极性较小的异构体)δ5.67(s,1,4-H),3.97(dd,1,J=3.3,8.0 Hz),3.74(d,1,J=9.2 Hz),1.33(d,3,J=6.47 Hz,21-CH3),1.14(s,3,18-CH3)；(极性较大的异构体)δ5.67(s,1,4-H)3.52(t,1,J=3.52 Hz),1.35(d,3,J=6.42 Hz,21-CH3),0.93(s,3,18-CH3).3,3-[1,2-乙二基(ethandiyl)二(氧)]-20-羟基-17α-羟甲基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(A-8)
将3.60g(11.0mmol)A-7(极性较大的异构体)的溶液，175mg对甲苯磺酸单水合物以及2.9mL乙二醇的250mL苯溶液放置到配备有Dean-Stark捕获器和冷凝器的500mL烧瓶中。反应混合物在回流温度下加热1小时，冷却至室温，用5％碳酸氢钠洗涤。经Whatman 1相分离纸过滤苯层，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，真空干燥得到3.31g(产率为82％)缩酮A-8。
1HNMR(500 MHz；CDCl3)δ7.35(bs,1,11-H),3.95(m,4,3-缩酮)，1.31(d,3,21-CH3),0.72(s,3,18-CH3).3,3-[1,2-乙二基(ethandiyl)二(氧)]-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-20-酮-17α-甲醛(A-9)
将草酰氯(7.64mL,15.3mmol,2M CH2Cl2溶液)在干冰异丙醇浴中冷却至-55℃，加入2.4mL二甲基亚砜(DMSO)的5mL CH2Cl2溶液。将混合物搅拌2分钟，在5分钟内加入2.60g(6.95mmol)二醇A-8的20mL CH2Cl2溶液。混合物继续搅拌15分钟，加入9.70mL三乙胺(TEA)。混合物再搅拌5分钟，升温至室温。加入10mLTEA，接着加入100mL去离子水。溶液分层，水层用2×50mL CH2Cl2提取。合并的有机层依次用水(4×30mL)、饱和氯化钠(30mL)洗涤。有机层经Whatman 1相分离纸过滤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂，真空干燥，得到酮醛A-9，为白色泡沫状产品(2.14g，产率为83％)。经TLC检验，其为均相物质。1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ 9.87(s,1,-CHO),5.53(m,1,11-H),3.98(s,4,3-缩酮),2.23(s,3,21-CH3),0.77(s,3,18-CH3).17α-甲酯基-3,3-[1,2-乙二基(ethandiyl)二(氧)]-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-20-酮(A-10)
将间苯二酚(251mg,2.28mmol)加到A-9(650mg,1.76mmol)的10.55mL二噁烷和3.5mL 1M磷酸缓冲液(pH3.5)中。搅拌下于5分钟内，将NaCIO2(190mg,2.1mmol)的0.70mL水溶液加入其中。继续搅拌20分钟，然后倾入150mL冷水中。生成的白色乳液用2×75mL及2×50mL的乙酸乙酯提取。合并的提取物用25mL饱和氯化钠洗涤，并经Whatman 1相分离纸过滤。向滤液中加入20mL甲醇，再加入1.14mL2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液。溶液搅拌2.5小时，等分试样的TLC分析显示反应已进行完全。蒸除溶剂，得到0.80g粗品。粗品经层析纯化(5.9×72cm Sephadex LX20柱，用MeOH洗脱)。将含有A-10纯品的组分合并，蒸除溶剂，得到315mg纯品。1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ5.56(s,1,11-H),3.98(bs,4,3-缩酮)3.68(s,3,-COOCH3),2.23(s,3,21-CH3),0.72(s,3,18-CH3).17α-甲酯基-5(10)-环氧-3,3-[1,2-乙二基(ethandiyl)二(氧)]-19-去甲孕甾-9(11)-烯-20-酮(A-11)
0℃下，将A-10的甲酯(295mg,0.74mmol)溶于二氯甲烷中(2.2mL)。将磷酸一氢钠(73μl 10mg/mL水溶液，0.734mg,0.0052mmol)，六氟丙酮三水合物(112μl,0.177g,0.80mmol)及30％H2O2的水溶液(159μl)加入其中。反应混合物剧烈搅拌过夜。再过夜使混合物的温度慢慢升至14℃。用二氯甲烷(30mL)稀释，冷的(0-5℃)5％NaCl溶液(15mL)洗涤，然后经Whatman 1相分离纸过滤。蒸除滤液中的溶剂，得到白色泡沫状产品(279mg)，对其进行硅胶柱层析纯化。将大部分白色泡沫状产品(254mg)在硅胶60上进行柱层析(5g,230-400目)，上述硅胶已用丙酮/二氯甲烷(5∶95,v/v)浆化，并填充于直径为1.3cm的柱中。5(10)α-和β-环氧化物(119.6mg)的混合物用丙酮/二氯甲烷洗脱(5∶95,v/v),12-24mL为一份。小规模的层析又得到13.1mg产品，5(10)α-和β-环氧化物的总重量为132.7mg。TLC：硅胶60 F-254，用丙酮/二氯甲烷洗脱(5∶95,v/v)作展开剂，5(10)α-环氧化物的Rf为0.36,5(10)β-环氧化物(较小的点)的Rf为0.39。
1H NMR(250 MHz；CDCl3)(α-异构体)δ6.02(m,1,11-H),3.93(m,4,3-缩酮),3.68(s,3,COOCH3),2.51(s,3,21-CH3),0.73(s,3,18-CH3)；(β-异构体)δ_5.85(m,11-H,2.46(s,21-CH3),0.71(s,18-CH3).17α-甲酯基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-3,3-[1,2-乙二基(ethandiyl)二(氧)]-5α-羟基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮(A-12,Ar=4-Me2N-C6C4-)
在无水的氩气氛中，将镁屑(545mg,41.4mmol)置于配备有磁力搅拌器、加液漏斗及塞子和回流冷凝器(上面盖有氩气入口的接口塞)的50ml三颈瓶中。将四氢呋喃(5mL，从钠/二苯酮中新蒸得到)加到反应烧瓶中。将4-溴-N,N-二甲基苯胺(3.20g,16mmol)及1,2-二溴乙烷(280μl,3.25mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加到加液漏斗中。将1mL此液体快速加到剧烈搅拌的镁屑中。在温和的加热条件下开始反应。其余的4-溴-N,N-二甲基苯胺/1,2-二溴乙烷溶液慢慢滴加到其中，加入的速度以使溶液保持回流为宜。加入完毕后，反应渐渐停止，加入碘结晶，反应混合物继续回流2.25小时，得到橄榄绿色溶液及一些未反应的镁屑。将反应混合物冷却至室温，用20mL THF稀释，得到格氏试剂储备溶液。将2mL此储备溶液加到50mL含有溴化亚酮二甲基硫化物(二甲硫醚)复合物(320mg,1.56mmol)的三颈圆底烧瓶中。生成的粘稠均相的浆状物用3mL THF稀释。室温放置15分钟后，将生成的浅绿色浆状物冷却至-10℃。将环氧化物A-11(132mg，存在一些β-环氧化物)溶于THF(2.5mL)中，然后加到浅绿色浆状物中，用0.5mL THF冲洗。反应混合物在-10℃下搅拌1.5小时，过夜使之慢慢升温至室温。室温放置40小时后，将其倾入饱和氯化铵溶液中并搅拌45分钟。混合物用二氯甲烷提取。提取物用饱和氯化铵溶液洗涤(50mL)，硫酸镁干燥(30分钟，磁力搅拌)，经Whatman1相分离纸过滤。从滤液中蒸除溶剂，得到170mg粗品。其经硅胶层析纯化(Sephadex LH-20，甲醇洗脱)。在1500-1600mL的洗脱馏分中存在合理纯度的所需产品A-12(Ar=4-Me2N-C6C4-,25.9mg,0.048mmol)。1H NMR(250 MH3；CDCl3)δ7.6(d,2,Ar-H),6.64(d,2,Ar-H),4.22(m,1,11-H),3.71(s,3,COOCH3),2.90[s,6,N(CH3)2],2.17(s,3,21-CH3),0.42(s,3,18-CH3).17α-甲酯基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(A-13,Ar=4-Me2N-C6C4-)
将化合物A-12(25.9mg,0.048mmol)溶于2mL盐酸的甲醇溶液中(制备方法：将2滴浓盐酸加到10mL甲醇中)。混合物在磁力搅拌下反应45分钟。向其中加入20mg碳酸氢钠溶液。蒸除溶剂，将残渣再溶于二氯甲烷中(0.4mL)，用硅胶60进行柱层析(0.4g,230-400目)，上述硅胶已用丙酮/二氯甲烷(3∶7,v/v)浆化，并填充于5mL的一次性移液管中。经TLC分析，以丙酮/二氯甲烷(3∶7,v/v)做洗脱液，在2.8mL-5.6mL的馏分中存在高纯度的A-13。采用RP18柱进行HPLC分析(YMC Inc.55 120A ODS 46×150mm)，去离子水/甲醇(2∶8,v/v)洗脱(流速1mL/分钟，254nm UV检测，)。结果表明有84.7％所需产品(Rt为4.82分钟)和14.3％未知杂质(Rt为5.16分钟)。用制备HPLC纯化，得到A-13(Ar=4-Me2N-C6C4-)(4.9mg,20.8％)，经HPLC检验，其纯度为99％。1H NMR(CDCl3；25 MHz)δ7.01(d,2,Ar-H)；6.65([d,2,Ar-H),5.75(s,1,4-H),4.34(m,1,11-H),3.73(s,3,COOCH3),2.91(s,6,N(CH3)2)；质谱(70eV)m/z(相对强度)475.2723。实施例2.11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ内酯(B-10,Ar=4-Me2N-C6H4-)的合成17β-氰基-3,3-[1,2-乙二基(ethanediyl)二(氧)]-雌-5(10),9(11)-二烯-17α-醇(B-2)
室温下，于3小时内，向100g(0.318mol)B-1及227.7g(3.5mol)KCN的1800mL甲醇悬浮液中以非常慢的速度滴加180mL(3.18mol)乙酸，尤其是在前5个当量(90mL)时。悬浮液逐渐变清，然后逐渐变成牛奶样白色，其为沉淀出来的17β-氰基产品。混合物搅拌3小时，倾入12L冰水中，放置过夜。TLC分析(1∶2乙酸乙酯/己烷)显示点到点的转化。收集产品，用1％乙酸溶液和水洗涤，干燥，得到96.41g(产率为89％)白色粉末状固体，其无需纯化可直接用于下一步反应。B-2的1H NMR光谱与其结构一致：
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ5.60(bs,1,11-H),4.0(s,4,3-缩酮)，0.91(s,3,18-CH3).17B-氰基-3,3-[1,2-乙二基(ethanediyl)二(氧)]-17α-三甲基甲硅烷氧基雌-5(10),9(11)-二烯(B-3)
室温下，向96.41g(0.283mol)B-2的3.0L甲苯溶液中一次性加入395mL(3.113mol)三甲基甲硅烷氯(TMSCL)，接着滴加265mL(3.255mol)吡啶。将此棕褐色溶液升温至60℃，搅拌过夜。TLC分析(1∶2乙酸乙酯/已烷)显示主要为产品B-3并有痕量的起始物质。冷却反应混合物并倾入冰(2L)中。用甲苯提取产品，有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，干燥，几乎定量的得到B-3，其为黄色残渣(116.9g)。化合物B-3无需纯化可直接用于下一步反应。1HNMR(250 MHz；CDCl3)δ5.38(bs,1,11-H),3.74(s,4,3-缩酮)，0.66(s,3,18-CH3),0.10[s,9,(CH3)3Si].3,3-[1,2-乙二基(ethanediyl)二(氧)]-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-20-酮(B-4)
在氩气氛下，向112.8g(0.27mol)B-3的855ml无水甲苯和255mL的干燥THF溶液中一次性加入806mL溴化甲基镁(1.4M的3∶1甲苯/THF溶液，1.13mol)。使此深绿色溶液回流6小时。冷却反应混合物至室温，倾入2.0L冷10％氯化铵水溶液中。分出有机层，水相用甲苯提取两次。合并的有机提取物用HCL溶液提取(1∶99浓盐酸/水)，直至水相的pH达到5，立刻用2.5％碳酸氢钠溶液洗涤至碱性。用盐水洗涤后，溶液用硫酸镁干燥。过滤并蒸发，干燥，得到粗品残渣(55g)。对洗液再次提取，又得到21g产品。硅胶层析纯化，以恒溶剂洗脱(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷，31∶8∶1)，得到45.1g(产率为46.7％)B-4，其为纯白色固体。1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ5.57(br s,1,11-H),3.98(s,4,3-缩酮)，2.83(s,1,-OH),2.27(s,3,21-CH3),0.69(s,3,18-CH3).3,3-[1,2-乙二基(ethanediyl)二(氧)]-17α-三甲基甲硅烷氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-20-醇(B-5)
室温氩气氛下，将B-4(45g,0.126mol)和三乙胺(77.5mL,0.56mol)的二氯甲烷(500mL)溶液进行搅拌，用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(25.86mL,0.14mol)处理。在2小时和3.75小时时，加入更多的三乙胺(16mL)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(6mL)。5小时后，将混合物倾入5％碳酸氢钠溶液(700mL)中，溶液分层，水相用二氯甲烷(2×350mL)再次提取。提取物用去离子水(2×500mL)和饱和NaCl(500mL)溶液洗涤并过滤。蒸除溶剂，残渣在室温下真空干燥过夜。进行硅胶恒溶剂洗脱层析(己烷/二氯甲烷，25∶75)，得到B-5(39g，产率为72％)。1H NMR(CDCl3,250 MHz)δ5.60(br s,1,11-H),3.99(s,4,3-缩酮)，2.15(s,3,21-CH3),0.53(s,3,18-CH3),0.11[s,9,-O-Si(CH3)3].3,3-[1,2-乙二基(ethanediyl)二(氧)]-20-氧-17α-三甲基甲硅烷氧基-19,21-二降胆-5(10),9(11)-二烯-24-酸-乙酯(B-6)
氩气氛下，将THF(348mL，从钠/二苯酮中新蒸得到)和N-叔丁基三甲基甲硅烷基胺(43.5mL,228mmol)冷却至0-5℃，在10分钟内加入正丁基锂(250.8mmol,50.2mL 2.5M的己烷溶液)。溶液在0-5℃下保持1.5小时。氩气氛下，将TMS醚B-5(39g,92mmol)的THF(250mL)溶液冷却至-78℃。10分钟后，于10分钟内加入一半的氨化锂溶液。再过10分钟，于5分钟内加入溴代乙酸乙酯(50mL,450mmol)。混合物于-78℃下保持4小时，过夜使之慢慢升温至室温。将其倾入冷的稀碳酸氢钠水溶液中(2L去离子水和40mL 5％碳酸氢钠水溶液)，并用乙酸乙酯提取。提取物用去离子水和饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤，搅拌下用硫酸钠干燥几小时。过滤并蒸发溶剂得到深橙色油状物(66g)，将其溶于二氯甲烷(100mL)中，硅胶层析纯化，以己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(8∶1∶1,v∶v∶v)洗脱。混合馏分再次进行层析，得到30.0g B-6纯品和10.2g B-5。根据消耗的B-5计算，B-6的产率为86.6％。
1H NMR(CDCl3,250MHz)δ6.09(br s,1,11-H),4.14(q,2,J=7.1 Hz,-CH2-CH3),3.99(s,4,3-缩酮)，1.26(t,3,J=7.1 Hz,-CH2-CH3),0.52(s,3,18-CH3),0.12[s,9,O-Si(CH3)3].3,3-[1,2-乙二基(ethanedivl)二(氧)]-5(10)α-环氧-20-氧-17α-三甲基甲硅烷氧基-19,2-二降胆-9(11)-烯-24-酸-乙酯(B-7)和11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-3,3-[1,2-乙二基(ethanediyl)二(氧)]-5α-羟基-20-氧-氧-17α-三甲基甲硅烷氧基-19,21-二降胆-9-烯-24-酸-乙酯(B-8,Ar=4-Me2N-C6H4-)
0℃下，使磷酸氢二钠(1.49g,10..51mmol)，六氟丙酮三水合物(9.1mL,65.4mmol)及30％双氧水的水溶液(13.5mL)与二氯甲烷一起进行搅拌，直至盐全部溶解。0℃下，将混合物一次性地加到搅拌着的B-6(27.7g,53.7mmol)的二氯甲烷溶液中。混合物在0-5℃剧烈搅拌下过夜。然后用700mL冷(0-5℃)二氯甲烷稀释，依次用冷0.05％碳酸氢钠水溶液(500mL)、含有5％碳酸氢钠溶液(10mL)的冷5％硫代硫酸钠溶液(500mL)、冷去离子水(500mL)以及冷饱和氯化钠(500mL)洗涤，硫酸钠干燥并过滤，。蒸发溶剂并干燥得到粗品B-7(27.4g)，其无需进一步纯化。
在氩气氛下，从镁(6.13g,0.25mol)和4-溴-N,N-二甲基苯胺(45.38g,0.23mol)的THF(241mL，从钠/二苯酮中新蒸得到)溶液中制备格氏试剂，用1,2-二溴乙烷(1.00mL,11.6mmol)作为引发剂。在氮气下，将溴化亚酮·二甲硫醚复合物(47.2g,0.23mmol)和THF(241mL，从钠/二苯酮中新蒸得到)进行搅拌，室温下，于30分钟内向其中滴加格氏试剂溶液。室温下搅拌此浆状物2小时以上，，冷却至-5℃；在30分钟内，加入溶于THF(250mL)的粗品环氧化物B-7(29.3g，来自58.1mmol B-6)。-5℃下保持15分钟以上后，过夜使混合物慢慢升温至室温。将其倾入饱和氯化铵溶液(1.5L)中；生成的混合物剧烈搅拌2小时。加入去离子水(1L)，生成的乳液用二氯甲烷(3×700mL)提取。提取物用去离子水(2×700mL)、饱和氯化钠溶液(700mL)洗涤，过滤。蒸除溶剂并干燥，接着硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(60∶40∶5,v∶v∶v)洗脱，得到B-8(22.3g,从B-6计算产率为59.2％)。
1H NMR(CDCl3,250 MHz)δ7.04[d,2,J=8.7 Hz,Ar-H间N(CH3)2]6.62[d,2,J=8.7 Hz(Ar-H 邻 N(CH3)2],4.45(s,1,5-OH),4.27(m,1,11-H),4.12(q,2,J=7.1 Hz,CH2CH3),3.88-4.08(m,4,3·缩酮)，2.89[s,6,N(CH3)2],1.24(t,3,J=7.1 Hz,CH2CH3),0.20(s,3,18-CH3),0.13[s,9,O-Si(CH3)3].11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-3,20-二氧-17α-羟基-19.21-二降胆-4,9-二烯-24-酸乙酯(B-9,Ar=4-Me2N-C6H4-)
0-5℃下，将B-8(10.9g,16.8 mmol)于二氯甲烷(250mL)及去离子水(604μL,33.6 mmol)中剧烈搅拌，并于5-10分钟内滴加三氟乙酸(21mL,273mmol)。用氩气冲洗反应烧瓶，盖上塞子，过夜使之慢慢升温至室温。蒸除溶剂，生成的残渣在真空下进行蒸发。加入两次二氯甲烷，重复蒸发过程。最终一次真空蒸发1.25小时后，TLC分析发现，生成的粗品B-9(Ar=4-Me2N-C6H4-)(以其三氟乙酸盐的形式分离出来)的纯度相当高，其无需进一步纯化即可用来合成B-10(Ar=4-Me2N-C6H4-)。为了定性，使粗品在碳酸钠和二氯甲烷之间分配，然后进行硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(60∶40∶5,v∶v∶v)洗脱。1HNMR(CDCl3,250 MHz)δ6.99[d,2,J=8.8 Hz,Ar-H,间 N(CH3)2],6.63[d,2,J=8.8 Hz,Ar-H,邻 N(CH3)2],5.75(s,1,4-H),4.36(m,1,11-H),4.12(q,2,J=7.1 Hz,-CH2CH3),2.90[s,6,N(CH3)2],1.24(t,3,J=7.1 Hz,CH2-CH3),0.40(s,3,18-CH3).IR(CH2Cl2)3490(17α-羟基)，2935(饱和烃)，1729(酯羰基)，1703(20-羰基),1655(3-羰基),1606cm-1(二烯)；质谱(70eV)m/z(相对强度):519(7),473(8),389(10),121(100),C32H41NO5的实测值M+为m/z 519。11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-3.20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ内酯(B-10,Ar=4-Me2N-C6H4-)
氩气下，将粗B-9(Ar=4-Me2N-C6H4，来自10.9g B-8)溶于二氯甲烷(300mL)中。加入三氟乙酸(46mL)，搅拌的反应混合物回流过夜。第二天早上，蒸除溶剂。两次加入二氯甲烷并蒸发。生成的残渣在真空下进一步干燥15分钟，然后加入新蒸试剂(300mL二氯甲烷和46mL三氟乙酸)并重复过夜回流。蒸除反应溶剂，干燥生成的残渣，加入新蒸试剂，重复过夜回流。这个全过程再重复三次。最终一次蒸发溶剂后，将生成的残渣再次溶于二氯甲烷(300mL)中，并将其倾入稀碳酸氢钠溶液中(水相pH为8)。混相并分层，水相用二氯甲烷(2×200mL)再次提取。提取液用去离子水(300mL)和饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤并过滤。蒸除溶剂，将残留的泡沫状物溶于二氯甲烷(50mL)中，硅胶层析纯化，以11L己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(5∶5∶1,v∶v∶v),4L己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(4∶6∶1,v∶v∶v),1.6L己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3∶7∶1,v∶v∶v)及1L己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(2∶8∶1,v∶v∶v)进行梯度洗脱，得到螺旋内酯B-10(Ar=4-Me2N-C6H4-)[4.54g，按消耗的B-8计算(回收1.4g)产率为65.9％]。化合物在100℃的真空干燥炉中干燥4小时除去溶剂。生成的螺旋内酯B-10(Ar=4-Me2N-C6H4-)(3.66g)为浅黄色固体，经HPLC检验其纯度＞99％。1H NMR(CDCl3,250 MHz)δ6.96[d,2,J=8.8 Hz,Ar-H 间 N(CH3)2],6.63[d,2,J=8.8Hz,Ar-H邻N(CH3)2],5.76(s,1,4H),4.39(m,1,11-H),2.91[s,6,N(-CH3)2],0.52(s,3,18-CH3)；IR(CH2Cl2)2935(饱和烃)，1740(酯羰基)，1718(20-羰基)，1657(3-羰基)，1608cm-1(二烯)；质谱(70eV)m/z(相对强度)473(35),121(100),C30H35NO4实测值的M+为m/z 473。1H NMR分析显示，由制备HPLC[RP-18，去离子水/乙腈(1∶1,v∶v)]制备的并于81-82℃在Drierte存在下真空干燥72小时的分析样品被部分水合。元素分析，C30H35NO4·0.25H2O，理论值：C,75.41；H,7.49；N,2.93。实测值：C,75.57；H,7.45；N,2.93。实施例3.11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-17α-乙炔基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(C-4,Ar=4-Me2N-C6H4-)的合成17α-甲酰基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(C-1)
将草酰氯(31.8mL,63.6mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)在惰性气氛下冷却至-60℃，向其中滴加二甲基亚砜(DMSO,6.0mL,84.6mmol)。将混合物搅拌30分钟，加入A-7(7.0g,21.2mmol；异构体混合物)的干燥二氯甲烷溶液(44mL)。混合物于-60℃下搅拌30分钟。加入三乙胺(195mL,1400mmol)，混合物再于-60℃搅拌20分钟，在一小时内缓慢升温至室温。用水终止反应，二氯甲烷提取三次。水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到棕色油状固体，其无需纯化可直接用于下一步反应。1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ9.84(s,1，甲酰基-H),5.68(s,1,4-H),2.34(s,3,21-CH3),0.96(s,3,18-CH3).3,3-[1,2-乙二基(ethaHediyl)二(氧)]-17α-乙炔基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-20-酮(C-2)
分别将叔丁醇钾(3.08g,25.2mmol)的干燥THF(50mL)溶液以及(CH3O2POCHN2(3.78g,25.18mmol；Seyferth/Gilbert试剂)的干燥THF(25mL)溶液在惰性气体下冷却至-78℃。然后用叔丁醇钾溶液慢慢处理Seyferth/Gilbert试剂，并于-78℃下搅拌10分钟。慢慢加入来自上述反应的化合物C-1(大约为190mmol)的干燥THF(80mL)溶液。混合物于-78℃下搅拌，过夜使混合物慢慢升温至室温。加水终止反应，用二氯甲烷提取四次。合并有机层，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残渣用闪式硅胶层析纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到固体(4.98g)。将其溶于苯(300mL)中，用乙二醇(11.8mL,212mmol)和对甲苯磺酸(330mg,1.74mmol)处理。混合物加热回流1.5小时，冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液终止反应。水层用乙酸乙酯提取两次，合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到黄色固体，其经闪式硅胶柱层析纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到所需产品C-2(从C-1计算产率为69％)。
1HNMR(250 MHz；CDCl3)δ5.60(bs,1,11-H),4.04(s,4,3-缩酮)，2.43(s,1、乙炔基-H),2.31(s,3,21-CH3),0.59(s,3,18-CH3).11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-17α-乙炔基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(C-4,Ar=4-Me2N-C6H4-)
按照所述的合成11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ内酯(B-10,Ar=4-Me2N-C6H4-)的方法，将化合物C-2转化为环氧化合物C-3，然后再转化成标题化合物C-4(Ar=4-Me2N-C6H4)。1HNMR(250 MHz；CDCl3)δ7.28(d,2,Ar-H),6.99(d,2,Ar-H),5.76(s,1,4-H),4.40(d,1,11-H),2.91[s,6,N(CH3)2],2.33(s,1,C≡C-H)0.33(s,3,18-CH3).实施例4.17α-乙酰氧基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(D-4,R=CH3,Ar=4-(N-哌啶子基)苯基)的合成17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(D-5,R=CH3)
0℃下，将534mL(3.78mol)的三氟乙酸酐分批加到对甲苯磺酸(57g,0.32mol)及乙酸(216mL,3.78mol)的450mL二氯甲烷的悬浮液中，加入过程中保持溶液的温度为0℃。生成清澈的溶液后，一次性加入B-4(50g,0.14mol)的300mL二氯甲烷冷(0℃)溶液。生成的黄棕色溶液在0℃下搅拌10分钟。将反应混合物倾入冰水中，用2L饱和碳酸钾溶液碱化。再加入固体碳酸钾使之pH达到9.0。用氯仿提取产物，硫酸钠干燥，过滤，蒸发，干燥，得到49.72g(99％)D-5,R=CH3，其为浅黄色结晶固体，无需纯化可直接用于下一步反应。1HNMR(250 MHz；CDCl3)δ5.70(bs,1,4-H),2.12(s,3,21-CH3),2.08(s,3,17-OCOCH3),0.80(s,3,18-CH3).17α-乙酰氧基-3,3-[1,2-乙二基(ethanedivl)二(氧)]-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-20-酮(D-6,R=CH3)
将对甲苯磺酸(1.33g,7.0mmol)及115mL(2.1mol)乙二醇和1.0L甲苯一起回流，蒸除300mL甲苯。加入化合物D-5(R=CH3,49.72g,0.14mmol)的250mL甲苯溶液。生成的混合物加热回流，蒸除300mL甲苯。将混合物倾入冰水中，用碳酸氢钠水溶液终止反应。用二氯甲烷提取产物，硫酸钠干燥，过滤，蒸发，干燥，得到54g D-6,R=CH3，无需纯化可直接用于下一步反应。
1HNMR(250MHz；CDCl3)δ5.57(bs,1,11-H),3.99(s,4,3缩酮)，2.07(s,3,21-CH3),2.06(s,3,17-OCOCH3),0.62(s,3,18-CH3).17α-乙酰氧基-3,3-[1.2-乙二基(ethanediyl)二(氧)]-5(10)α-环氧19-去甲孕甾-9(11)-烯-20-酮(D-7,R=CH3)
将缩酮D-6(R=CH3,25g,0.0625mol)的320mL二氯甲烷溶液冷却至0℃，向其中加入冷(0℃)的14.7mL(0.148mol)双氧水(30％)，8.3mL(0.059mol)六氟丙酮三水合物及1.77g(0.0125mol)磷酸氢二钠。混合物在0℃下剧烈搅拌12小时。然后用盐水终止反应，有机层用二氯甲烷提取，硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂得到黄色固体(28.8g)，其经SiO2闪式硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到21.34g D-7,R=CH3，伴随有约20％的β-环氧异构体(从B-4计算分离产率为74％)。1HNMR(250MHz；CDCl3)δ6.05(bs,1,11-H of theα-环氧化物),5.85(bs,0.2,11-H of the β-环氧化物),3.92(m,4,3-缩酮)、2.08(s,3,21-CH3),2.06(s,3,17-OCOCH3),0.62(s,3,18-CH3).17α-乙酰氧基-3,3-[1,2-乙二基(ethanediyl)二(氧)]-5α-羟基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮(D-8,R=CH3,Ar=4-(N-哌啶子基)苯基)
在催化剂量(5滴)的二溴乙烷存在下，从55.47g(0.23mol)4-(N-哌啶子基)苯基)溴化物和5.62g(0.231g-原子)镁的480mL THF溶液制备新鲜格氏试剂。在氮气氛并0℃下，向搅拌着的环氧化物D-7(R=CH3,24g,0.0577mol)和碘化铜(21.9g,0.115mol)的480mL干燥THF溶液中一次性加入格氏试剂。搅拌15分钟后，用饱和氯化铵溶液终止此黄绿色悬浮液的反应。用乙酸乙酯提取产物，加入乙醚以使有机相的分层更容易。合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到65.10g粗产品，其经SiO2硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到27.71g(产率为93％)D-8,R=CH3。1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ7.02(d,2,J=8.6 Hz，芳香-H),6.8(d,2,J=8.6 Hz，芳香-H),4.44(s,1,5-OH),4.28(d,1,J=7.3 Hz,11-H),3.92(m,4,3-缩酮)，3.09(m,4,N-CH2),2.10(s,3,21-CH3),2.06(s,3,17-OCOCH3),0.27(s,3,18-CH3).17α-乙酰氧基-11β-[4-(N-哌啶子基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(D-4,R=CH3,Ar4-(N-哌啶子基)苯基)
0℃下将三氟乙酸(79mL,1.024mol)滴加到D-8(33.12g,0.064mol)和水(57mL,3.136mol)的2800mL二氯甲烷溶液的混合物中。混合物剧烈搅拌1.5小时，用饱和碳酸氢钠溶液(1.8L)小心中和。产物用二氯甲烷提取，合并的提取物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到32.34g粗产品，其经闪式SiO2硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到9.47g D-4纯品，R=CH3,Ar=4-(N-哌啶子基)苯基。用乙醇重结晶，得到6.45g结晶性化合物(HPLC检验纯度＞99％，反相YMC-C18柱，85％甲醇∶15％水，1.0mL/分钟)。经柱层析得到的纯度较差的组分(14.27g)进一步进行闪式SiO2硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷1∶2)，得到12.97g纯品，其用乙醇重结晶纯化，又得到9.76g结晶性产品(HPLC检验纯度＞99％)。正如NMR分析所显示的，此结晶性化合物含有大约1摩尔乙醇。
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ6.90(d,2,J=8.7Hz，芳香-H),6.82(d,2,J=8.7 Hz，芳香-H)，5.78(bs,1,4-H),4.38(d,1,J=7.3 Hz,11-H),3.71[m,2,HOCH2CH3(溶剂合物)]，2.13(s,3,21-CH3),2.09(s,3,17-OCOCH3),1.23[t,3,HOCH2CH3(溶剂合物)]，0.34(s,3,18-CH3).实施例5.11β-[4-(N-,N-二甲基氨基)苯基]-17α-丙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,10-二酮(D-4,Ar=Me2N-C6H4-,R=-CH2CH3)的合成
将丙酸(1.70g,22.9mmol)和对TsOH(1.45g,7.65mmol)的，10mL二氯甲烷溶液冷却至0℃。向此冷溶液中加入三氟乙酸酐(9.64g,45.9mmol)，接着加入400mg(0.765mmol)D-3(Ar=Me2N-C6H4-,WO 89/12448和WO 96/30390)的5mL二氯甲烷溶液。0℃下搅拌1小时后，向其中加水。加入饱和碳酸氢钠溶液，加入固体碳酸钾调节混合物的pH＞8。分出有机层，水相用二氯甲烷提取。合并的有机溶液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到粗品，将其进行硅胶柱层析纯化得到175mg(产率为47％)D-4(Ar=Me2N-C6H4-,R=CH2CH3)；1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ6.98(d,2,Ar-H),6.63(d,2,Ar-H),5.77(s,1,4-H),4.38(bd,1,11-H),2.91[s,6,N(CH3)2],2.09(s,3,21-CH3),1.18(t,3,CH3CH2COO),0.36(s,3,18-CH3)；质谱，m/z 489(M+),400,372,251,121。元素分析，C31H39NO4·0.5H2O，理论值：C,74.67；H,8.08；N,2.81。实测值：C,74.74；H,7.92；N,2.54。
按照前述的方法，在三氟乙酸酐和对甲苯磺酸存在下，用合适的D-3与相应的羧酸反应可以制备下列实施例中的化合物。实施例6.11β-[4-(N,N-甲基氨基)苯基]-17α-苯基乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ7.35(m,5,C6H5CH2COO),6.95(d,2,Ar-H),6.62(d,2,Ar-H),5.79(s,1,4-H),4.32(bd,1,11-H),4.24(m,2,C6H5CH2COO),2,90[s,6,N(CH3)2],2.02(s,3,21-CH3),0.32(s,3,18-CH3)；质谱，m/z 551(M+),417,372,251,121，元素分析，C36H41NO4,理论值：C,78.37；H,7.49；N,2.54。实测值：C,78.25；H,7.49；N,2.52。实施例7.11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-17α-苯甲酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ8.04(m,2,Ar-H),7.44-7.64(m,3,Ar-H),6.99(d,2,Ar-H),6.64(d,2,Ar-H),5.78(s,1,4-H)4.47(bd,1,11-H)2.96[s,6,N(CH3)2],2.12(s,3,21-CH3)0.42(s,3,18-CH3).质谱，m/z 537(M+),417,372,251,121。元素分析，C36H39NO4·0.5H2O，理论值：C,76.89；H,7.37；N,2.56。实测值：C,76.92；H,7.26；N,2.54。
从D5(R=-CH2CH3，按照与制备D-5,R=-CH3相类似的方法制备得到)可以制备得到其它丙酸酯，其通过与乙二醇和对甲苯磺酸进行缩酮化反应得到D-6(R=-CH2CH3),D-6接着与过氧化氢和六氟丙酮进行环氧化反应，得到环氧化物D-7(R=-CH2CH3)。在铜(Ⅰ)催化下，使合适的格氏试剂与D-7(R=-CH2CH3)进行反应，接着对生成的D-8(R=-CH2CH3)进行酸催化水解反应，可以得到下列D-4(R=-CH2CH3)。实施例8.17α-丙酰氧基-11β-[4-(N-吡咯烷子基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ6.96(d,2,Ar-H),6.45(d,2,Ar-H),5.77(s,1,4-H),4.38(bd,1,11-H),2.08,(s,3,21-CH3),1.21(t,3,CH3CH2COO),0.38(s,3,18-CH3)；质谱，m/z 515(M+),446,354,147。元素分析，C33H41NO4·0.25H2O，理论值：C,76.19；H,8.04；N,2.67。实测值：C,76.05；H,8.05；N,2.67。实施例9.11β-[1-甲基吲哚-5-基]-17α-丙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ7.26(m,3,Ar-H),7.03(m,1,Ar-H)6.38(d,1,J=3Hz,Ar-H),5.80(s,1,4-H),4.58(bd,1,11-H),3.76(s,3,NCH3),2.08(s,3,21-CH3),1.19(t,3,CH3CH2COO),0.34(s,3,18-CH3)；质谱，m/z 499(M+),425,382,251,131。元素分析，C32H37NO4·0.25H2O，理论值：C,76.24；H,7.50；N,2.78。实测值：C,76.05；H,7.53；N,2.61。实施例10.17α-乙酰氧基-11β-(1-甲基-2，3-二氢吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(D-4,Ar=1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基，R=CH3)的合成3,20-双[3,3-乙二基(ethanediyl)二(氧)]-5α-羟基-(1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-9-烯17α-醇(D-3,Ar=1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)
将溴化铜(Ⅰ)-二甲硫醚复合物加到格氏试剂(从1.32g(6.22mmol)的5-溴-1-甲基-2,3-二氢吲哚和181mg(7.46mmol)镁的10ml干燥THF溶液新鲜制备得到)中。溶液搅拌30分钟，冷却至0℃。加入518mg(1.24mmol)D-2(WO 96/30390)的5mlTHF溶液。使混合物慢慢升温至室温，搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液终止反应，二氯甲烷提取。用盐水洗涤二氯甲烷提取物，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗品，其经硅胶层析纯化(二氯甲烷/丙酮100∶5)得到200mg(产率为30％)D-3(Ar=1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)1H NMR(250MHz；CDCl3)δ6.95(s,1,Ar-H),6.85(d,1,Ar-H),6.35(d,1,Ar-H),3.9(m,8,3-和20-缩酮)，2.71(s,3,N-CH3),1.39(s,3,21-CH3),0.48(s,3,18-CH3).17α-乙酰氧基-11β-(1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(D-4,Ar=1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基，R=CH3)
将AcOH(612mg,10.2mmol)和对TsOH(646mg,3.4mmol)的8mL二氯甲烷溶液冷却至0℃。向此冷溶液中加入三氟乙酸酐(4.24g,20.2mmol)，接着加入180mg(0.34mmol)D-3(Ar=1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)的5mL二氯甲烷溶液。加水，混合物于0℃下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，加入固体碳酸钾调节混合物的pH＞8。分出有机层，水相用二氯甲烷提取。合并的有机溶液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂得到粗品，将其进行硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮100∶5)，再用乙醚/己烷进行重结晶，得到47mg(产率为28％)D-4(Ar=1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基-，R=CH3)。1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ6.84(s,1,Ar-H),6.78(d,1,Ar-H),6.34(d,1,Ar-H),5.78(s,1,4-H),4.35(m,1,11-H),2.93(s,3,N-CH3),2.13(s,3,CH3CO),2.10(s,3,CH3CO),0.38(s,3,18-CH3).
按照类似的方法，使合适的格氏试剂与D-2进行反应，接着使生成的D-3与AcOH在三氟乙酸酐和对甲苯磺酸存在下进行反应，可以制备得到下列D-4。实施例11.17α-乙酰氧基-11β-(4-甲氧基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ7.04(d,2,Ar-H),6.80(d,2,Ar-H),5.79(s,1,4-H),4.41(bd,1,11-H),3.77(s,3,OCH3),2.13(s,3,CH3CO),2.09(s,3,CH3CO),0.33(s,3,18-CH3)；质谱，m/z 426(M+),402,359,331,251。实施例12.17α-乙酰氧基-11β-[4-(N-吡咯烷子基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮
1H NMR(250MHz；CDCl3)δ6.95(d,2,Ar-H),5.46(d,2,Ar-H),5.77(s,1,4-H),4.38(bd,1,11-H),2.13,(s,3,CH3CO),2.10(s,3,CH3CO),0.38(s,3,18-CH3)；质谱，m/z 501(M+),147。元素分析，C32H39NO4·0.75H2O，理论值：C,74.60；H,7.92；N,2.72。实测值：C,74.49；H,7.81；N,2.69。实施例13.17α-乙酰氧基-11β-[1-甲基吲哚-5-基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ7.23(m,3,Ar-H),7.01(d,1,Ar-H)5.79(s,1,4-H),4.58(bd,1,11-H),3.75(s,3,N-CH3),2.14(s,3,CH3CO),2.08(s,3,CH3CO),0.32(s,3,18-CH3)；质谱，m/z 485(M+),425,382,251。元素分析，C31H35NO4，理论值：C,76.67；H,7.27；N,2.88。实测值：C,75.99；H,7.30；N,2.81。实施例14.17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲基氨基-3-氟苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ6.75(m,3,Ar-H),5.79(s,1,4-H),4.37(bd,1,11-H),2.88[s,6,N(CH3)2],2.13(s,3,CH3CO),2.11(s,3,CH3CO),0.35(s,3,18-CH3)；质谱，m/z 493(M+),433,390,251,139。元素分析，C30H36FNO4,理论值：C,73.00；H,7.35；N,2.84。实测值：C,72.88；H,7.42；N,2.88。实施例15.17α-乙酰氧基-11β-[2-(N,N-二甲基氨基)吡啶-5-基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ7.89(d,1,J=2.5Hz,Pyr-H),6.27(dd,1,J=2.5,10Hz,Pyr-H),6.47(d,1,J=10Hz,Pyr-H),5.77(s,1,4-H),4.35(bd,1,11-H),3.05[s,6,N(CH3)2],2.13(s,3,CH3CO),2.09(s,3,CH3CO),0.41(s,3,18-CH3)；质谱，m/z 476(M+),416,373,251,122。元素分析，C29H36N2O4，理论值：C,73.08；H,7.61；N,5.88。实测值：C,72.54；H,7.62；N,5.85。实施例16.11β-[4-(N,N-二氨基)苯基]-17α-乙基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(E-8,Ar=4-Me2N-C6H4-,R=-CH2CH3))的合成17-氰基-3,3-[乙二基(ethandiyl)二(氧)]-雌-5(10),9(11)-二烯(E-1)
将B-1(6.0g,19.1mmol)的200mL干燥THF溶液加到0.5M LiCN(115mL,57.3mmol)的DMF溶液中，再加入9.34g(57.3mmol)的氰基磷酸二乙酯。混合物于室温下搅拌30分钟，用水稀释，乙酸乙酯/己烷(1∶1)提取三次。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。除去溶剂得到粗品磷酸酯，其为粘稠的油状物。
在氮气氛下，将碘化钐(Ⅱ)溶液(0.1M的THF溶液，764mL,76.4mmol)转移至烧瓶中。将上述粗品的240mLTHF溶液以及2.83g(38.2mmol)叔丁醇加入其中，混合物搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯/己烷(1∶1)提取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗品，其经闪式硅胶层析纯化，得到4.92g(产率为79％)E-1，其为17α-和17β-的混合物。1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ5.56(m,1,11-H),3.99(bs,4,3-缩酮)，0.91和0.82[s,3(两个信号的总和)，18-CH3   α-_和β-异构体].17β-氰基-3,3-[乙二基二(氧)]-17α-乙基雌-5(10),9(11)-二烯(E-2,R=-CH2CH3)
将Et2NH(0.898g,12.3mmol)的20mL干燥THF溶液冷却至-78℃，加入3.69mL正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液，9.25mmol)。混合物于-78℃下搅拌20分钟。在分离烧瓶中，将2.0g E-1溶于40mL干燥THF中。此溶液冷却至-78℃，加入Et2NLi溶液。-78℃下搅拌20分钟，向此亮橙色溶液中加入碘乙烷(4.03g,25.8mmol)。混合物于-78℃下搅拌30分钟，再于室温下搅拌20分钟。加入饱和氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗品，其经闪式硅胶层析纯化(乙酸乙酯／己烷(1∶4)洗脱)，得到1.63g(产率为75％)E-2(R=-CH2CH3)。1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ5.58(bs,1,11-H),3.99(bs,4,3-缩酮)，1.15(t,3,-CH2CH-3),1.06(s,3,18-CH3).3,3-[乙二基二(氧)]-17α-乙基-17β-甲酰基]雌-5(10),9(11)-二烯(E-3,R=-CH2CH3)
-42℃(乙腈-干燥冰浴)下，将DIBAL-H(17.6mL,1.0M的甲苯溶液，17.6mmol)滴加到3.1g(8.78mmol)E-2(R=-CH2CH3)的400mL新蒸甲苯溶液中。加入完毕，混合物于-42℃下搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液，使混合物升温至室温，室温下搅拌过夜。分出有机层，水相用甲苯提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗品，其经闪式硅胶层析纯化(乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱)，得到2.3g(产率为73％)E-3(R=-CH2CH3)。1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ9.54(s,1,-CHO),5.57(bs,1,11-H),3.98(bs,4,3-缩酮)，0.74(t,CH2CH3),0.71(s,18-CH3).3,3-[乙二基(ethandiy)二(氧)]-17α-乙基-20-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(E-4,R=-CH2CH3)
-78℃下，将甲基锂(9.3mL,1.4M的THF溶液，12.9mmol)加到E-3(R=CH2CH3)(2.3g,6.5mmol)的230mL干燥THF溶液中。混合物于-78℃下搅拌30分钟，使混合物升温至室温。再搅拌10分钟，加入饱和氯化铵溶液。生成的混合物用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到2.28g(产率为95％)产品，其适合于进行下一步反应。
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ5.49(s,1,11-H),3.91(s,4,3-缩酮)，1.06(d,3,21-CH3),0.90(t,3,CH2CH3),0.78(s,318-CH3).3,3-[乙二基(ethandiyl)二(氧)]-17α-乙基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-20-酮(E-5,R=-CH2CH3)
-60℃(干冰/氯仿浴)下，将DMSO(503mg,6.45mmol)的1mL二氯甲烷溶液加到草酰氯(375mg,2.96mmol)的5mL二氯甲烷溶液中。混合物于-60℃下搅拌10分钟，加入E-4(R=CH2CH3)(500mg,1.34mmol)的2mL二氯甲烷溶液。混合物于-60℃下搅拌15分钟。加入TEA(1.49g,14.8mmol)，使之升温至室温。用水终止反应，二氯甲烷提取。二氯甲烷提取物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。粗产物经硅胶层析纯化(二氯甲烷/丙酮100∶1)，得到354mg(产率为71％)E-5(R=-CH2CH3),1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ5.23(m,1,11-H),3.95(s,4,3-缩酮)，2.02(s,3,21-CH3),0.73(t,3,CH2CH3),0.71(s,3,18-CH3).3,3-[乙二基(ethandiyl)二(氧)]-17α-乙基-5(10)α-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯-20-酮(E-5,R=-CH2CH3)
将六氟丙酮三水合物(73μL)和2.8mL 0.1M的磷酸氢二钠一起加到335mg(0.91mmol)E-5(R=-CH2CH3)2mL二氯甲烷溶液中。将溶液冷却至0℃，加入89μL 50％双氧水的水溶液。使混合物慢慢升温至室温，搅拌过夜。用10％硫代硫酸钠水溶液终止反应，二氯甲烷提取。二氯甲烷提取物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。粗品其经闪式硅胶层析纯化(二氯甲烷/丙酮100∶3)，得到150mg(产率为43％)E-6(R=-CH2CH3)。11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-3,3-[乙二基(ethandiyl)二(氧)]-17α-乙基-5β-羟基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮(E-7,Ar=4-Me2N-C6H4-,R=-CH2CH3)
将溴化铜(Ⅰ)-二甲硫醚复合物(800mg,3.9mmol)加到3.9mL(3.9mmol)1M的4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁的THF溶液中，混合物于室温下搅拌30分钟。将150mg(3.9mmol)E-6(R=-CH2CH3)的2mL干燥THF溶液加入其中，混合物于室温下搅拌2天。用饱和氯化铵溶液终止反应，二氯甲烷提取。用盐水洗涤二氯甲烷提取物，硫酸镁干燥。粗品经硅胶闪式层析纯化(二氯甲烷/丙酮100∶3)得到130mg(产率为66％)E-7(Ar=4-Me2N-C6H4-,R=-CH2CH3)。
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ7.03(d,2,Ar-H),6.63(d,2,Ar-H),4.25(m,1,11-H),3.96(m,4,3-缩酮)2.90(s,6,N(CH3)2),2..03(s,3,21-CH3),0.71(t,3,-CH2CH3),0.28(s,3,18-CH3).11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-17α-乙基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(E-8,Ar=4-Me2N-C6H4-,R=-CH2CH3)
将两滴浓盐酸滴加到130mg(0.26mmol)E-7(R=-CH2CH3)的10mL甲醇溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，残余物用NaHCO3溶液处理，CH2Cl2提取。用盐水洗涤CH2Cl2层，MgSO4干燥。蒸发溶剂得到粗品，其经硅胶层析纯化(CH2Cl2/丙酮100∶3)得到70mg(产率为61％)E-8(R=-CH2CH3)。1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ6.94(d,2,Ar-H),6.57(d,2,Ar-H),5.69(s,1,4-H),2.84[s,6,N(CH3)2],2.03(s,3,21-CH3),0.67(t,3,-CH2CH3),0.28(s,3,18-CH3).
本发明化合物的生物活性通过体外和在体试验方法检定。受体结合
化合物对孕酮激素受体的亲和力用标准方法进行测定。该方法类似于下面文献中记载的(C.E.Cook,et al.,Human Reproduction,Vol.9,supplement 1,pp.32-39(1994)。但是，受体具有人类的起源且应用了不同的放射配体。于是，为孕酮受体所结合的受体得自人T-47D乳房细胞的细胞溶质(胞液)，且[3H]-R5020作为放射配体。数据以IC50值来表示，即抑止放射配体结合力50％时所需的化合物浓度。
表1显示本发明化合物强有力地与孕酮受体结合但具有不同程度的亲和力。也进行了细胞和整个动物试验以进一步显示本发明化合物生物活性的特性。人细胞中促孕和抗促孕活性的测定
在营养介质中生长的人T-47D乳房细胞单独与标准孕酮R-5020或与R-5020加上被试化合物进行培养，然后加入[3H]-胸苷通过增生的标准步骤来评价。表2说明了这些分析结果。抗孕酮活性的数据以EC50表示，即是，抑制0.15nM R5020介导的增殖50％时所需的化合物浓度。也给出了最大抑制率(化合物效果的测量)。在作分析的激动剂模型中，被试化合物的浓度范围为0.01～10nM。在任何剂量下的最大％刺激列于表2。可以看到，本试验中的大部分化合物缺乏促孕活性且显示强有力的抗促孕活性。但是在17α-位上存在的极性很强的羟基大大地减低了抗促孕活性，即使OH基与17-碳原子通过亚甲基隔开此作用仍然保持。体内促孕及抗促孕活性的测定
利用McGinty试验方法(试验化合物单独，方法步骤引自McGintyet al.,Endocrinology,24:829-832(1939))或抗-McGinty试验方法(试验化合物加上孕酮，步骤引自Tamara et al.,Jpn.J.Fertil.Steril.24:48-81(1979))在家兔上测定了促孕活性及抗促孕活性，结果按McPhail的方法评分(McPhail,J.Phsiol.,83:146(1934))。这些标准的操作步骤对本领域技术人员是已知的。这些分析结果见表3(激动活性)和表4(拮抗活性)中。这里出人意料地发现，在该类促孕和抗促孕活性的经典试验中，一些化合物显示了激动活性或显示了混合的激动/拮抗活性。虽然Cook等人已经报道(Cook etal.,Human Reproduction,Vol.9,Supplement 1,pp.32-39(1994))16α-乙基取代基能将一些11β-芳基-19-去甲孕烷甾族化合物的作用从拮抗剂逆转到激动剂，而先前未曾报道过这种逆转能被17α-位上的取代基的变化所影响。但如表3所示，17α-甲氧甲基的取代能导致显著的促孕活性。更令人惊奇的是，发现11β-芳基4-位上的变化也具有这种影响。在抗促孕化合物活性的全面总结中，Teutsch(HumanReproduction,Vol.9,Supplement 1,pp.12-31(1994)未谈到此现象。但在此分析中，将17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(Cook et al,HumanReproduction,Vol.9,Supplement 1,pp.32-39)与17α-乙酰氧基-11β-(4-甲氧苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮比较(表3和表4)发现前者化合物具有强的抗促孕活性，而后者具有激动和拮抗性质。显然在此系列里芳基4-位上碱性氮取代基的存在对被该广泛接受的测定法所定义的强的抗促孕活性是必要的。因而，可观察到在4-二甲氨基芳基取代基的3-位上存在的强吸电子氟原子降低了邻近氨基的碱性，从而导致强的促孕活性而仅有小的或未被观察到的抗促孕活性。
此外，氮原子插入环状结构(单环或双环)中出人意料地保留了强的抗促孕活性。因此，17α-乙酰氧基-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮可进行口服抗促孕活性的抗Clauberg测定(McPhail,J.Physiol.,83:46(1934))。在此测定中，未成熟的新西兰大白兔最初接触雌激素是用雌二醇处理6天。然后皮下给予孕酮，口服给予测试化合物5天。处理后的当天，子宫被切除并做组织学检查。用McPhail方法给子宫内膜反应评分(或分等级)，并在每个剂量测定抑制％。统计学分析提供ED50值。与ED50为4.14mg/天的已知抗孕酮药物米非司酮相比，该化合物ED50为0.9mg/天。此外，本发明化合物在抑制子宫内膜反应上是100％有效，而米非司酮仅67％有效。因此，在此分析中，试验化合物在效力上是米非司酮的5倍，而抑制作用要比米非司酮产生的更完全。
17β-O-CO-CH3逆转成17α-CO-OCH3产生高强度抗促孕活性且无明显的促孕活性。联接17β-乙酰基和17α-乙酰氧基部分形成螺一酮内酯(结构式Ⅱ)也产生强的抗促孕化合物而无显著的促孕活性。而且，当对后者化合物结合雄激素受体的能力做研究时(运用来自大鼠中央前列腺的细胞溶质受体，并以[3H]-5α-二氢睾酮作为放射配体)，发现它具有很低的亲和力(90nM对0.2nM R1881的IC50)。体内抗糖皮质激素活性
评价阻断地塞米松(6μg/天，共给7天)对未成熟雄性大鼠胸腺重量的效应的化合物能力。一些化合物在剂量1000μg/天下未显示出抗糖皮质激素活性。这样，对照组动物的胸腺平均重量为307±17mg(标准差)；单用6μg地塞米松处理的动物的胸腺平均重量为65±8mg；以及用6μg地塞米松和1000μg 17α-乙酰氧基-11β-(1-甲基吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮处理的胸腺平均重量为105±8mg，与单用地塞米松无显著差异，显示了该化合物于体内试验中几乎没有或无抗糖皮质激素活性。当单独给药时(胸腺重量为270±13mg)，也未显示出显著的糖皮质激素活性。抗雌激素的活性
在阻断雌激素激发的碱性磷酸酯活性的能力的Ishikawa人体子宫内膜的肿瘤细胞系的体外试验中，这些化合物是非抗雌激素的。(方法见实例：Holinka et al.,Cancer Res,46:2771-2774(1986)；Simard,Cancer Res.57:3494-3497(1997).此外，与米非司酮(IC50=783nM)相比，这些化合物表现出很低的对人体雌激素受体的亲和力(IC50＞3000nM)。可是，在体内它们显示非竞争性的抗雌激素活性(其类型见于为米非司酮所报道的)，例如，Wolf et al.,Fertil.Steril.52:1055-1060(1989)。出人意料的是，尽管它们不具有米非司酮和雌激素(如雌二醇)的17β-羟基取代基特性而是具有孕酮的17β-乙酰基取代基特性，但它们显示了这种活性。因而，17α-乙酰氧基-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮在Ishikawa测定法中，浓度高达10-6M也是无活性的。可是，未成熟的雌性家兔口服给予(10mg/天)化合物，同时每天给予5μg雌二醇，去除子宫并称量后，与经雌激素处理的家兔作比较，子宫重量被减轻。未经处理的未成熟家兔的子宫重量从未用雌二醇的246±87mg(标准差)增加到用雌二醇的1402±104mg。同时给予家兔雌二醇和10mg/天剂量的17α-乙氧基-11β-4-(N-哌啶子基)苯基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的家兔子宫重量减轻到998±98mg。同样地，给予10mg/天剂量的17α-乙氧基-11β-4-(N-哌啶子基)苯基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的家兔子宫重量减轻到919±115mg，以及在同样剂量下，17α-乙酰氧基-11β-(1-甲基-5-吲哚基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮使家兔子宫重量减轻到956±115mg。后者化合物在测定抗雌激素活性Ishikawa细胞测定中也是无活性的。
在本发明上下文中，关于孕酮活性的论述包括激动和拮抗活性。
表1．受体结合亲和力相对亲和力结构    R1                  R12   X   R6   R7         R8   R10 R11 hPRIC50(nM)孕酮                                                                     3.3I    4-Me2N                   H   O    H    C2H5         H    -    -    0.6I    1-甲基-2-3-二氢吲哚-5-基       O    H    -O-CO-CH3      H    -    -    2.0I    4-(N-哌啶子基)             H   O    H    -O-CO-CH3      H    -    -    1.2I    4-CH3O                   H   O    H    -O-CO-CH3      H    -    -    0.8I    4-Me2N                   H   O    H    -O-CO-C2H3    H    -    -    1.3I    4-(N-吡咯烷子基)           H    O    H    -O-CO-CH3      H    -    -    0.8I    4-Me2N                   H    O    H    O-CO-CH2C6H5 H    -    -    7.9I    4-Me2N                   H    O    H    -OH             H    -    -    26.0I    4-Me2N                   H    O    H    -O-CO-C6H5    H    -    -    24.0I    1-甲基吲哚-5-基                  O    H    -O-CO-CH3      H    -    -    2.4I    4-Me2N                   3-F  O    H    -O-CO-CH3       H    -    -    2.2I    2-二甲基氨基-5-吡啶基            O    H    -O-CO-CH3      H    -    -    11.0I    4-Me2N                   H    O    H    -CCH            H    -    -    2.5I    4-Me2N                   H    O    H    CH2-O-CO-CH3  H    -    -    10.6I    4-Me2N                   H    O    H    -CH2-OH        H    -    -    43.6I    4-Me2N                   H    O    H    -CH2OCH3      H    -    -    3.2I  4-(N-哌啶子基)    H    O    H    -O-CO-C2H5   H    -    -    2.0I  4-(N-吡咯烷子基)  H    O    H    -O-CO-C2H5   H    -    -    4.8I  1-甲基吲哚-5-基        O    H    -O-CO-C2H5   H    -    -    2.3I  4-Me2N           H    O    H    COOCH3        H    -    -    0.7II 4-Me2N           H    O    H    -              H    H    H    11.9
表．T47D细胞活性细胞增殖R1              R12   X   R6   R7          R9    R10  R11  拮抗剂       激动剂EC50(nm)％抑制％刺激I    4-Me2N           H    O    H    C2H3           H  -  -  0.3   110   8I    1-甲基-2,3-氢吲哚-5-基  O    H    -O-CO-CH3       H  -  -  1.5   103   6I    4-(N-哌啶子基)    H     O    H    -O-CO-CH3       H  -  -  0.2   117   0I    4-CH2O           H    O    H    -O-CO-CH3       H  -  -  0.3   119   2I    4-Me2N           H    O    H    -O-CO-C2H5     H  -  -  0.4   110   4I    4-(N-吡咯烷子基)   H    O    H    -O-CO-CH2       H  -  -  0.4   108   1I    4-Me2N           H    O    H    O-CO-CH2C6H5 H  -  -  1.9   99   16I    4-Me2N           H    O    H    -OH              H  -  -  N.D.   29   4I    4-Me2N           H    O    H    -O-CO-C6H5     H  -  -  6.4   69   18I    1-甲基吲哚-5-基         O    H    -O-CO-CH3       H  -  -  0.7   110   17I    4-Me2N           3-F  O    H    -O-CO-CH3       H  -  -  0.7   101   30I    2-二甲基氨基-5-1吡啶基  O    H    -O-CO-CH3       H  -  -  2.9   92    5I    4-Me2N           H    0    H    -CCH             H  -  -  0.4   101   12I    4-Me2N           H    O    H    CH2-O-CO-CH3   H  -  -  8.9   92    20I    4-Me2N           H    O    H    -CH3OH          H  -  -  N.D.   23    11I    4-Me2N           H    O    H    —CH2OCH3      H  -  -  0.3   106   12I    4-(N-哌啶子基)     H    O    H    -O-CO-C2H5     H  -  -  1.0   111   -16I    4-(N-吡咯烷子基)   H    O    H    -O-CO-C2H5     H  -  -  0.9   107   -11    1-甲基吲哚-5-基       O    H    -O-C-C2H5  H    -    -    2.4    107    71    4-Me2N          H    O    H    COOCH2      H    -    -    0.4    92    24N．D．未测
表3．促孕活性
    结构    R1    R12     X    R6    R7    R9    R10     R11 0.3    3    30
 McPhail指数
载体    O
孕酮 2.45+/-0.14
I 4-Me2N H O    H C2H5 H - - 0.2+/-0.1 0.3+/-0.2 0.3+/-0.26
I 1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基 O    H -O-CO-CH3 H - - 0.6-4-/-O.1 0.2+/-0.1 0.2+/0.1
I 4-(N-哌啶子基) H O    H -O-CO-CH3 H - - 0.1+/-0.1 0+/-0 0.2+/-0.1
I 4-CH3O H O    H -O-CO-CH3 H - - 1.5+/-0.2 1.5+/-0.6 1.5+/-0.7
I 4-Me2N H O    H -O-CO-C2H5 H - -  0+/-0 0+/-0 0+/-0
I 4-(吡咯烷子基) H O    H -O-CO-CH3 H - - 0+/-0 0+/-0 0+/-0
I 4-Me2N H O    H -O-CO-CH2C6H5 H - - 0+/-0 0.1+/-0.1 0+/-0
4-Me2N O    H -OH H - - 0+/-0 0+/-0 0+/-O
I 4-Me2N H O    H -O-CO-C6H5 H - - 0+/-0 0+/-0 0+/-0
I 1-甲基吲哚-5-基 O    H O-CO-CH3 H - - 0+/-0 0+/-0 0+/-0
I 4-Me2N 3-F O    H -O-CO-CH3 H - - 2.5+/-0.2 3.0+/-0.3 3.6+/-0.1
I 2-二甲氨基-5-吡啶基 O    H -O-CO-CH3 H - - 0+/-0 0+/-O 0+/-0
I 4-Me2N H O    H -CCH  H - - 0.1+/-0.1 0.2+/-0.2 0.2+/-0.2
I 4-Me2N H O    H -CH2-O-CO-CH3 H - - 0+/-0 0.6+/-0.2 1.0+/-0.1
I 4-Me2N H O    H -CH2-OH H - - 0+/-0 0+/-0 0+/-0
I 4-Me2N H O    H -CH2OCH3 H - - 1.3+/-0.5 1.8+/-0.6 1.3+/-0.8
表4．抗促孕活性McGinty分析(拮抗剂)    剂量(μg)结构  R1                R12  X    R6  R7          R9   R10    R11  0.3      3         30I     4-(N-哌啶子基)     H    O    H    -O-CO-C2H5      H    -      -    0+/-0    0+/-0    0+/-0I     4一(N一吡咯烷子基) H    O    H    -O-CO-C2H5      H    -      -    0+/-0    0+/-O    0.1+/-0.1I     1-甲基吲哚-5-基         O    H    -O-CO-C2H5      H    -      -    0+/-0    0+/-0    0+/-0I     4-Me2N            H    O    H    COOCH3           H    -      -    0+/-0    0+/-0    0.07+/-0.07II    4-Me2N            H    O    H      -             -    H      H    0+/-0     0+/-0    0+/-0
表4.抗促孕活性McGinty分析(拮抗剂)    剂量  (μg)结构   R1               R12X R6R7          R9R10R110.5         3             30McPhail指数载体                                                      O孕酮(标准)                                                2.45+/-0.14I 4-Me2N                H O H  C2H5           H - -    3.0+/-0.4   0.6+/-0.3    0.8+/-0.3I 1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基  O H  -O-CO-CH3        H - -    2.9+/-0.6   1.1+/-0.6    0.4+/-0.1I 4-(哌啶基子)            H O H  -O-CO-CH3        H - -    1.7+/-0.8   0+/-0        0．2+1-0-1I 4-CH3O                 H O H  -O-CO-CH3       H - -    3.3/-0.2   1.7+/0.4      1.5+/-0.5I 4-Me2N                 H O H  -O-CO-C2H5     H - -    3.3+/-0.3  0.17+/-0.1    0+/-0I 4-(吡咯烷子基)           H O H  -O-CO-CH3       H - -    3.0+/-0.4   0.6+/-0.2     0+/-0I 4-Me2N                 H O H  -O-CO-CH2C6H5H - -    2.3+/-0.3   3.1+/-0.1     1.2+/-0.2I 4-Me2N                 H O H  -OH              H - -    2.8+/-0     2.4+/-0.4     2.1+/-0.4I 4-Me2N                 H O H  -O-CO-C6H5    H - -    2.5+/-0.5    2.5+/-0.3     0+/-0I 1-甲基吲哚-5-基           O H  -O-CO-CH3       H - -    2.7+/-0.1    0.5+/-0.2     0+/-0I 4-Me2N              3-F O H  -O-CO-CH3       H - -   3.6+/-0.1     3.3+/-0．3    2.8+/-0.3I 2-二甲氨基-5-吡啶基       O H  -O-CO-CH3       H - -    2.5+/-0.3    1.8+/-0.3     0.1+/-0.1I 4-Me2N                 H O H  -CCH            H - -    3.3+/-0.3    0.6+/-0.1     0+/-0I 4-Me2N                 H O H  -CH2-O-CO-CH3H - -    3.4+/0.1      2.6+/-0.2     2.0+/-0.2I 4-Me2N                 H O H  -CH2-OH       H - -    2.9+/-0.5      2.8+/-0.2    2.7+/-0.2I 4-Me2N                 H O H  -CH2OCH3     H - -    3.2+/-0.1      1.7+/-0.8    1.7+/-0.3I 4-(N-哌啶子基)           H O H  -O-CO-C2H5   H - -    1.5+/-0.2      0.1+/-0.1    0+/-0I    4-(吡咯烷子基)    H    O    H    -O-CO-C2H5    H    -    -    1.6+/0.3    1.6+/-O.3     0+/-0I    t-甲基吲哚-5-基        O    H    -O-CO-C2H5    H    -    -    3.1+/0.3    1.5+/-0.7     0.1+/-0.1I    4-Me2N           H    O    H    COOCH3         H    -    -    2.2+/-0.2    0.2+/-0.1    0.1+/0.0II    4-Me2N          H    O    H     -             -    H    H    2.7+/-0.4    0+/-0        0+/-0
显然，根据上述教导，可以进行本发明的各种修饰和变化。因此，应该明白在本发明附属的权利要求范围内，可以实施这里没有特别说明的其它内容。

Claims (20)

1．式Ⅰ激素或抗激素甾体化合物及其药用盐，
Figure 9980541400021
其中R1为
Figure 9980541400022
其中q为0或1,Y为-(CH2)m-，其中的m为整数0-5，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2,Z为杂原子(任意取代的，其中CH2基团可被任意取代)；或
R1为(N-咪唑基)-或(N-吡咯基)-；且
R12为H或卤素；或
R1和R12结合形成环
Figure 9980541400023
其中W为CH2,CH,NH,N,O，或S，并且R4为H,CH3，或C2H5，
X为O或NOR5，其中R5为H或C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6芳基，或杂芳基，它们可被任意取代；或
X为(H,H),(H,OH),(H,OSi(低级烷基)3)或(H,OCOR5)，其中R5为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；或X为
Figure 9980541400031
其中Y为-(CH2)m-，其中m=0-3，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2且Z为杂原子(任意取代的)，或Z为被一或两个低级烷基取代的碳原子；
R6为H,CH3或卤素；
R7为H,C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，它们可被任意取代；或
R7为O-CO-R8或O-R8，其中R8为H,C1-C18烷基，C2-C18链烯基，C2-C18链炔基，C4-C8环烷基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；并且
R9为H，低级烷基，链烯基或链炔基，卤素，O-CO-R8或OR8，其中R8的定义同上所述。
2．式Ⅱ激素或抗激素甾体化合物及其药用盐，
Figure 9980541400032
其中
R1为(R2R3N)-，其中R2和R3为H,C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基的组合，它们可被任意取代；或
R1为(R2R3N(O))-，其中R2和R3为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基或C2-C4链炔基的组合，它们可被任意取代；或其中R1为
Figure 9980541400041
其中q为0或1,Y为-(CH2)m-，其中的m为整数0-5，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2,Z为杂原子(任意取代的，其中CH2基团可被任意取代)；或
R1为(N-咪唑基)-或(N-吡咯基)-；或
R1为卤素，HO-,CF3SO2O-,CH3O-,CH3S-,CH3S(O)-,CH3S(O2)-,CH3CO-,CH3CH(OH)-,NC-,HCC-,C6H5CC-,(2’-或3’-呋喃基)-,(2’-或3’-噻吩基)-,(2’-,3’-或4’-吡啶基)-,(2’-噻唑基)-,(2’-N-甲基咪唑基)-,(5’-嘧啶基)-,C6H5-,HCC-,H2C=CH-,C2H5-，或MeC(=CH2)-，以及R12为H或卤素；或R1和R12结合形成环
Figure 9980541400042
其中W为CH2,CH,NH,N,O，或S，并且R4为H,CH3，或C2H5；
X为O或NOR5，其中R5为H或C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6芳基，或杂芳基，它们可被任意取代；或
X为(H,H),(H,OH),(H,OSi(低级烷基)3)或(H,OCOR5)，其中R5为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；或X为 其中Y为-(CH2)m-，其中m=0-3，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2且Z为杂原子(任意取代的)，或Z为被一或两个低级烷基取代的碳原子；
R6为H,CH3或卤素；
R10和R11为H,C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C4-C8环烷基，C6芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；或
R10和R11与相连的碳原子形成任意取代的C3-C8环烷基。
3．式Ⅰ激素或抗激素甾体化合物及其药用盐，
Figure 9980541400051
其中
R1为(R2R3N)-，其中R2和R3为H,C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基的组合，它们可被任意取代；或
R1为(R2R3N(O))-，其中R2和R3为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基或C2-C4链炔基的组合，它们可被任意取代；或其中R1为 其中q为0或1,Y为-(CH2)m-，其中m为整数0-5，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2,Z为杂原子(任意取代的，其中CH2基团可被任意取代)；或
R1为(N-咪唑基)-或(N-吡咯基)-；并且R12为H或卤素；或R1和R12结合形成环
Figure 9980541400061
其中W为CH2,CH,NH,N,O，或S，并且R4为H,CH3，或C2H5；或者
R1为卤素，HO-,CF3SO2O-,CH3O-,CH3S-,CH3S(O)-,CH3S(O2)-,CH3CO-,CH3CH(OH)-,NC-,HCC-,C6H5CC-,(2’-或3’-呋喃基)-,(2’-或3’-噻吩基)-，(2’,3’-或4’-吡啶基)-，(2’-噻唑基)-，(2’-N-甲基咪唑基)-，(5’-嘧啶基)-，C6H5-,HCC-,H2C=CH-,C2H5-，或MeC(=CH2)-，
X为O或NOR5，其中R5为H或C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6芳基，或杂芳基，它们可被任意取代；或X为(H,H),(H,OH),(H,OSi(低级烷基)3)或(H,OCOR5)，其中R5为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；或X为
Figure 9980541400062
其中Y为-(CH2)m-，其中m=0-3，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2且Z为杂原子(任意取代的)，或Z为被一或两个低级烷基取代的碳原子；
R6为H,CH3或卤素；
R7为COO-R8或O-R8，其中R8为H,C1-C18烷基，C2-C18链烯基，C2-C18链炔基，C4-C8环烷基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；并且
R9为H，低级烷基，链烯基，链炔基，卤素或O-CO-R8或O-R8，其中R8的定义同上所述。
4．权利要求1中所述的式Ⅰ甾体，其中
R1-Ph为4-(N-哌啶子基)苯基，4-(N-吡咯烷子基)苯基，4-(N-吗啉代)苯基，1-甲基吲哚-5-基或1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基；
X为O,NOH或NOCH3；
R6为H,CH3,F或Cl；
R7为H，甲基，乙基，乙炔基，1-丙炔基，三氟-1-丙炔基，3-羟基丙炔-1-基，丙基，3-羟基丙基，3-羟基-1-丙烯基(E-或Z-)，乙酰氧基，丙酰氧基，苄基羧基，苯甲酸基或甲氧甲基；以及
R9为H,CH3，乙酰氧基，氟，氯或甲氧基。
5．权利要求2中所述的式Ⅱ甾体，其中
R1-Ph为4-氨基苯基，4-(N-甲基氨基)苯基，4-(N,N-二甲基氨基)苯基，4-(N-哌啶子基)苯基，4-(N-吡咯烷子基)苯基，4-(N-吗啉代)苯基，1-甲基吲哚-5-基或1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基；4-甲氧基苯基，4-乙酰基苯基，4-(甲硫基)苯基或4-(甲基亚硫酰基)苯基；
X为O,NOH或NOCH3；
R6为H,CH3,F或Cl；
R10R11为H2,(CH3,H),(H,CH3)，或(CH3)2。
6．权利要求3中所述的式Ⅰ甾体，其中
R1-Ph为4-氨基苯基，4-(N-甲基氨基)苯基，4-(N,N-二甲基氨基)苯基，4-(N-哌啶子基)苯基，4-(N-吡咯烷子基)苯基，4-(N-吗啉代)苯基，1-甲基吲哚-5-基或1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基；4-甲氧基苯基，4-乙酰基苯基，4-(甲硫基)苯基或4-(甲基亚硫酰基)苯基；
X为O,NOH或NOCH3；
R6为H,CH3,F或Cl；
R7为COOR8，其中R8为甲基，乙基，丙基，苯基或苄基；并且
R9为H,CH3，乙酰氧基，氟或氯或甲氧基。
7．权利要求1中所述的甾体，其由以下化合物及其混合物组成：17α-乙酰氧基-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-乙酰氧基-11β-(4-(N-吡咯烷子基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-乙酰氧基-11β-(1-甲基吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-乙酰氧基-11β-(1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-17α-丙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-丙酰氧基-11β-(4-(N-吡咯烷子基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，11β-(1-甲基吲哚-5-基)-17α-丙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，11β-(1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)-17α-丙酰氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。
8．权利要求2中所述的甾体，其由以下化合物及其混合物组成：11β-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ-内酯，11β-(4-(N-哌啶子基)苯基-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ-内酯，11β-(1-甲基吲哚-5-基)-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ-内酯，11β-(1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)-3,20-二氧-17α-羟基-19,21-二降胆-4,9-二烯-24-酸δ-内酯。
9．权利要求3中所述的甾体，其由以下化合物及其混合物组成：17α-羰甲氧基-11β-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-羰甲氧基-11β-(4-(N-哌啶子基)苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-羰甲氧基-11β-(1-甲基吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，17α-羰甲氧基-11β-(1-甲基-2,3-二氢吲哚-5-基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。
10．治疗性处理孕酮活性的方法，其包括给予需要这类治疗的患者治疗有效剂量的权利要求1化合物。
11．权利要求10中所述方法，其中所述的治疗目的是治疗子宫内膜异位或子宫肌瘤。
12．权利要求10中所述方法，其中所述的治疗目的是使宫颈成熟准备分娩并送出后代。
13．权利要求10中所述方法，其中所述的治疗目的是控制和调节生育。
14．权利要求10中所述方法，其中所述的治疗目的是治疗肿瘤和癌症。
15．权利要求10中所述方法，其中所述的治疗目的是激素替代治疗。
16．治疗性处理孕酮活性的方法，其包括给予需要这类治疗的患者治疗有效剂量的权利要求2中的化合物。
17．治疗性处理孕酮活性的方法，其包括给予需要这类治疗的患者治疗有效剂量的权利要求3中的化合物。
18．式Ⅲ甾体及其药用盐，其中
R1为(R2R3N)-，其中R2和R3为H,C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基的组合，它们可被任意取代；或
R1为(R2R3N(O))-，其中R2和R3为C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C2-C4链烯基或C2-C4链炔基的组合，它们可被任意取代；或其中R1为 其中q为0或1,Y为-(CH2)m-，其中m为整数0-5，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2,Z为杂原子(任意取代的，其中CH2基团可被任意取代)；或
R1为(N-咪唑基)-或(N-吡咯基)-；或
R1为卤素，HO-,CF3SO2O-,CH3O-,CH3S-,CH3S(O)-,CH3S(O2)-,CH3CO-,CH3CH(OH)-,NC-,HCC-,C6H5CC-,(2’-或3’-呋喃基)-，(2’-或3’-噻吩基)-，(2’,3’-或4’-吡啶基)-，(2’-噻唑基)-，(2’-N-甲基咪唑基)-，(5’-嘧啶基)-,C6H5-,HCC-,H2C=CH-,C2H5-，或MeC(=CH2)-，以及R12为H或卤素；或R1和R12结合形成环
Figure 9980541400111
其中W为CH2,CH,NH,N,O，或S，并且R4为H,CH3，或C2H5；X为
Figure 9980541400112
其中Y为-(CH2)m-，其中m=0-3，或Y为-(CH2)n-Z-(CH2)p-，其中n=0-2,p=0-2且Z为杂原子(任意取代的)，或Z为被一或两个低级烷基取代的碳原子；
R6为H,CH3或卤素；
R7为H,C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4链炔基，它们可被任意取代；O-CO-R8,COOR8-,O-R8，其中R8为H,C1-C18烷基，C2-C18链烯基，C2-C18链炔基，C4-C8环烷基，C6-C12芳基，芳烷基，芳链烯基，芳链炔基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳链烯基或杂芳链炔基，它们可被任意取代；并且
R9为H，低级烷基，链烯基或链炔基，卤素，O-CO-R8或OR8，其中R8的定义同上所述。
19．制备11β-芳基取代甾体的方法，其包括：
ⅰ)在有机溶剂中，将5(10)α氧桥-9(11)烯甾体与碘化酮(Ⅰ)混合，并且
ⅱ)加入芳基格氏试剂ArMgX的溶液，其中的X为卤原子。
20．权利要求19中所述的方法，其中的格氏试剂ArMgX在所述芳基基团的对位上被氨基取代。
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