CN1137525A - 萘基化合物，中间体，组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I药学活性化合物或其可药用的盐：式I中R1，R2，R3及n的定义见说明书所述。
本发明还提供了式II化合物的或其可药用盐：
式II中R1a为-H或-OR5，其中R5为羟基保护基，R2a为-H，卤素，或-OR6，其中R6为羟基保护基，以及R4为-OH或-OHO。
本发明进一步提供了含式I化合物的药物组合物，式I化合物的使用方法，特别是缓解绝经后综合症的症状和激素依赖性癌症，尤其是乳房癌的方法。

Description

萘基化合物，中间体，组合物和方法
本发明涉及药物和有机化学领域并提供了新的萘基化合物，此类化合物可用于治疗与绝经后综合症，和子宫纤维性病痛，子宫内膜异位以及主动脉平滑肌细胞增生有关的各种医学症状。本发明进一步涉及用于制备本发明药物活性化合物的中间体，以及药物组合物。
“绝经后综合症”是用于描述时常侵袭生理变态即绝经开始或结束时妇女的各种病理疾病的术语。尽管通过使用该术语可以考虑许多病理情况，但绝经后综合症的三种主要作用是长期以来医学界最为关注的问题：骨质疏松，心血管效应如血脂过多，以及雌激素依性赖癌症，特别是乳房癌和子宫癌。
骨质疏松描述了一类起因于种种病因的疾病，但其特征表现为每单位体积骨质净脱失。这种骨质脱失以及所形成的骨折的结果造成对身体提供足够结构支持的骨骼的衰竭。一种最常见类型的骨质疏松是与绝经有关的骨质疏松症。大多数妇女在停经后3至6年内损失约20至60％骨小梁隔室内的骨质。这种快速损失一般与骨吸收和形成的增加有关。虽然这种吸收周期更主要但结果仍造成骨质净脱失。骨质疏松是绝经后妇女中常见的严重疾病。
据估计仅美国就有二千五百万妇女患有这种疾病。骨质疏松的结果对人是有害的并且由于这种病的长期性以及这种病后遗症所需要的多方面和长期的援助(住院和家庭护理)还将造成巨大的经济损失。对年龄较大的病人更是如此。此外，虽然骨质疏松一般不被认为是有生命危险的疾病，但20％至30％死亡率与老年妇女髋骨骨折有关。这种死亡率中有较大百分比直接与绝经后骨质疏松有关。
骨内与绝经后骨质疏松作用有关的最易损伤的组织是小梁骨。这种组织通常称作松质骨且主要集聚在骨头末端周围(靠近关节)和脊椎动物的椎骨内。小梁组织的特征是具有较少的彼此间相互连结的骨质结构，以及形成骨外表面和中干的较紧密的皮质组织。这种相互连结的小梁骨网络提供了对表面皮质结构的外侧支柱并对全面结构的生物力学强度十分关键。在绝经后骨质疏松中，主要是小梁的净吸收和损失导致骨衰竭和破裂。鉴于绝经后妇女小梁的损失，故对于那些与高度依赖小梁支柱如锥骨及承重骨如股骨和前臂的颈的骨头有关的最常见的骨折毫不令人惊奇。的确，髋骨骨折，Collies骨折，以及椎骨粉碎性破裂为绝经后骨质疏松的标志。
目前，治疗绝经后骨质疏松症唯一可普遍接受的方法是雌激素替补治疗。尽管这种治疗一般是成功的，但接受治疗的病人则十分少，这主要是由于雌激素治疗时常产生不希望的副作用。
在绝经前期间，与同龄男人相比，大多数妇女心血管疾病的发生率较低。但在绝经之后，与男人相比，妇女患心血管疾病的机会则缓慢增加到与男人相当。这种保护作用的丧失与雌激素的损失有关，特别是与雌激素调节血清脂质水平的能力降低有关。雌激素调节血清脂质的能力尚不能被充分认识，但至今有证据表明雌激素可以正向调节肝内低密度脂质(LDL)受体的水平以除去过量胆甾醇。另外，雌激素看来似乎对胆甾醇的生物合成具有某些作用，并对心血管健康具有其它有益作用。
已有文献报道接受雌激素替补疗法的绝经后妇女体内的血清脂质水平回复到绝经前状态时的浓度。因此，雌激素看来是这种病症的适当治疗药物。然而，雌激素替补疗法的副作用对许多妇女来讲是不能被接受的，这样就限制了这种疗法的使用。对于这种病症，理想的治疗药物应是能与雌激素一样调节血清脂质水平但无雌激素治疗所存在的副作用和危险的药剂。
与绝经后综合症有关的第三种主要病理疾病是雌激素依赖乳房癌，及从较小范围来说，其它器官，尤其是子宫的雌激素依赖癌症。尽管这类肿瘤并不仅限于绝经后妇女，但在年龄较大绝经后妇女中更流行。这些癌症通用的化学疗法主要依赖于使用抗雌激素剂如它莫西芬。尽管这种混合激动剂-拮抗剂在治疗这些癌症时具有有益作用，并且在紧急威胁生命情况下雌激素副作用可以忍受，但它们仍不是理想的。例如，由于它们的雌激素(激动剂)性质，它们可能对子宫中某些癌细胞种群具有刺激作用，因此，在某些情况下它们是抗产生性的。更好的治疗这些癌症的治疗物是抗雌激素化合物药剂，这些化合物对生殖组织具有可以忽略的或完全没有雌激素激动剂特性。
为响应能特别减轻绝经后综合症症状的新药剂的一直需要，本发明提供了新的苯并噻吩化合物，其药物组合物，以及使用这类化合物治疗绝经后综合症和其它雌激素相关病理病症如下述病症的方法。
子宫纤维变性(子宫纤维性疾病)是一种古老且到目前仍存在的临床难题，它具有多种名称，包括子宫纤维性疾病，子宫肥大，子宫增生(UterineLieomyomata)，子宫肌层肥大，子宫纤维变性，以及纤维变性子宫炎。实质上，子宫纤维变性是子宫壁上纤维性结构不适当沉积的病症。
这种病症是造成妇女痛经和不育的起因。这种病症的确切起因目前很难认识但有证据表明这是由纤维性组织对雌激素的不适当应答引起的。这样一种病症可通过连续3个月每天对兔子给用雌激素而产生。通过连续4个月每天给用雌激素也可在豚鼠体内产生这种病症。此外，雌激素也可以在大鼠体内引起类似肥大。
治疗子宫纤维变性的最常用的方法包括外科手术，但这种方法费用较高且有时又是合并症如造成腹粘连和感染的起因。对于某些病人，初次外科手术仅是暂时性治疗且子宫肌瘤重生长。在这些情况下，进行子宫切除能有效防止子宫肌瘤但也终止了病人的生殖寿命。同样可给用促性腺激素释放激素拮抗剂，然而由于它们能导致骨质疏松，故它们的使用也逐渐减少。因此，目前仍需要治疗子宫纤维变性的新方法。本发明的方法能满足这种需要。
子宫内膜异位是一种严重痛经病症，这种病伴有剧烈疼痛，并放血到子宫内膜块或腹膜腔内，并且常常导致不育。这种病症的症状起因似乎是异位子宫内膜生长，这种生长不适当地响应正常激素控制并定位于不适当的组织中。由于子宫内膜生长的不适当位置，组织似乎引发导致巨噬细胞浸入的局部类炎症响应和一系列导致引发疼痛响应的活动。这种疾病确切的病因学尚未被充分认识且其通过激素疗法的治疗也有多种人们不清楚的方面，并且具有大量不想要的甚至可能有危险的副作用。
治疗这种疾病的方法之一是使用低剂量雌激素通过对中央促性腺激素释放的负反馈效应抑制子宫内膜生长且随后抑制卵巢雌激素的生成，但是，有时有必要持续使用雌激素以控制上述症状。这种雌激素的使用常常能产生不希望的副作用并且甚至产生子宫内膜瘤的危险性。
另一治疗方法包括连续给用诱发闭经的孕激素并通过抑制卵巢雌激素的生成可以造成子宫内膜生长退步。慢性孕激素疗法的使用常常伴有不希望的孕激素CNS副作用并且由于抑制卵巢功能而常常引起不育。
第三种治疗方法包括给用弱雄激素，这种激素对控制子宫内膜异位是有效的；但是，它们能诱发严重的男性化作用。这几种治疗子宫内膜异位的方法还与连续治疗时导致轻微程度骨脱失有连带关系。因此仍希望有治疗子宫内膜异位的新方法。
主动脉平滑肌细胞增生在如动脉粥样硬化和再狭窄疾病中起着重要作用。经皮经管腔冠状血管成形术(PTCA)之后的血管再狭窄已显示为由早相和晚相所表征的组织应答。PTCA后存在数小时至数天的早相是由某些血管痉挛引起的血栓所造成的，而晚相似乎是由主动脉平滑肌细胞的过多增生和移生所控制。在这种疾病中，由这类肌细胞和巨噬细胞所引起的增加的细胞能动性和移去对这种疾病的发病机理产生较大影响。血管主动脉平滑肌细胞的过多增生和迁移可以是在PTCA，粉瘤切除术，激光血管成形术和动脉分流术移植外科手术之后冠状动脉再闭塞的主要机理。参见“IntimalProliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanationfor Recurrent Coronary Artery Stenosis afterPercutaneous Transluminal Coronary Angioplasty”，Austin等，Journal of the American College ofCardiology，8：369-375(Aug，1985)。
在通过经皮经管腔冠状血管成形术(PTCA)，粉瘤切除术，激光血管成形术和动脉分流术移植手术外科处置闭塞动脉之后，血管再狭窄仍然是严重的长期并发症。有约35％接受PTCA的病人在手术后的三至六个月内发生再闭塞。治疗血管再狭窄的现行对策包括用装置如移植片固定膜进行机械处置或药理治疗包括用肝素，低分子量肝素，香豆素，阿斯匹灵，鱼油，钙拮抗物，类固醇，和前列环素治疗。这些对策未能控制再闭塞率并且对血管再狭窄的治疗和预防是无效的。参见“”Pre-vention of Restenosis after Percutaneous TransluminalCoronary Angioplasty：The Search of a‘MagicBullet’”，Hermans等，American Heart Journal，122；171-187(1991年7月)。
在再狭窄的发病机理中，细胞过多增生和迁移是由血液和损伤动脉血管壁上的细胞成分产生的生长因子引起的结果，而这一因子可在血管再狭窄中调节平滑肌细胞的增生。
抑制主动脉平滑肌细胞增生和/或迁移的药剂可用于治疗和预防再狭窄。本发明提供了化合物作为主动脉平滑肌细胞增生抑制剂并因此作为再狭窄抑制剂的用途。
本发明涉及式I化合物或其可药用盐：
Figure A9610572700141
其中：
R1为-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，或-OSO2(C2-C6烷基)；
R2为-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，-OSO2(C2-C6烷基)，或卤素；
R3为1-哌啶基，1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基，二甲基-1-吡咯烷基，4-吗啉代，二甲氨基，二乙氨基，二异丙基氨基，或1-六亚甲基亚氨基；和
n为2或3。
本发明还提供了式II中间体化合物，此中间体是用于制备本发明药物活性化合物，如下式所示：
Figure A9610572700142
其中：
R1a为-H或-OR5，其中R5为羟基保护基；
R2a为-H，卤素，或-OR6，其中R6为羟基保护基；以及
R4为-OH或-CHO；
或它们可药用的盐。
本发明进一步涉及药物组合物，它包含式I化合物，并任选地含有雌激素或孕激素，本发明化合物可以单独，或与雌激素或孕激素结合用于缓解绝经后综合症，特别是骨质疏松症，心血管相关病理病症，以及雌激素依赖癌症的症状。本文所用的术语“雌激素”包括具有雌激素活性的甾族化合物，例如，17β-雌二醇，雌酮，结合雌酮(Premarin)，孕马雌激素17β-乙炔基雌二醇等。本文所用的术语“孕激素”包括具有促孕激素活性的化合物，例如象孕酮，异炔诺酮，nongestrel，乙酸甲地羟孕酮，炔诺酮等。
本发明化合物还可用于抑制妇女的子宫纤维变性疾病和子宫内膜异位以及人的主动脉平滑肌细胞增生，尤其是再狭窄。
本发明的另一个方面包括式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1为-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，或-OSO2(C2-C6烷基)；
R2为-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，-OSO2(C2-C6)烷基，或卤素；
R3为1-哌啶基，1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基，二甲基-1-吡咯烷基，4-吗啉代，二甲氨基，二乙氨基，二异丙基氨基，或1-六亚甲基亚氨基；以及
n为2或3。
本文所述化合物的定义中所用的一般术语具有其通常的含义。例如，“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直或支脂族链并包括下述部分如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，正丁基，戊基，异戊基，己基，异己基等等。同样术语“C1-C4烷氧基”表示通过氧原子所连接的C1-C4烷基并包括如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基等部分。这些烷氧基基团中，在大多数情况下高度优选甲氧基。
制备本发明化合物的起始原料为下述式III化合物：
其中：
R1a为-H或-OR5，其中R5为羟基保护基；以及
R2a为-H，卤素，或-OR6，其中R6为羟基保护基；式III化合物为本领域公知的并基本上可按Boyle等人在U.S.P.4,910,212中所述的方法制备，此专利在此处可并入用作参考。还可以参见Collins，D.J.等，Aust.J.Chem.，41：745-756(1988)；和Collins，D.J.等，Aust.J.Chem.，37：2279-2294(1984)。
在制备本发明化合物时，一般是将式III酮芳化，得到式IV酚，然后将酚与4-卤代苯甲醛反应得到式IIa二芳基醚，此醚本身又被转化成式IIb酚。该合成途径如下面反应流程图I所示，且R1a和R2a的定义同上。
反应流程图I
Figure A9610572700172
在本方法的第一步中，式III化合物可基本上按Wang G.等人，M.Syn.Commun.，21：989(1991)中所述的方法，通过三步方案转化成式IV酚。实质上，式III酮通过在合适的乙酸酯溶剂中，于酸催化剂存在下回流式III化合物溶液而烯醇化。所得到的烯醇乙酸酯直接转化成萘醇乙酸酯，然后将此酯水解成式IV酚。
在转化式III酮变成其相应的烯醇时，可使用各种已知的酸催化剂。优选非水酸，特别优选对-甲苯磺酸。
合适的乙酸酯溶剂包括乙酸的简单醇酯，尤为乙酸异丙烯酯。
当进行回流时，可回流6至约48小时以使反应完全。此反应的烯醇产物不被分离，但当反应完成后将所得到的溶液用适当氧化剂处理并加热回流，最好回流1至3小时。
反应流程图I中所示第一反应步骤的第二阶段所用的合适氧化剂限于本领域公知的氧化剂，它们能引起饱和体系部分的氢原子消除而得到芳化体系。它们包括氢化催化剂如铂，钯和镍，元素硫和硒，以及醌。对于本申请，优选醌氧化剂，尤其是2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)。本方法阶段中每当量底物使用约1至2当量DDQ。
将此阶段所得产物萘醇乙酸酯随后进行水解，得到式IV化合物，从而完成了反应流程I中所示的第一步骤。该水解阶段可通过在极性质子溶剂如水或一种或多种含有醇如甲醇或乙醇的溶剂中，用酸或碱水解底物而完成。可以向溶液中加入共溶剂如四氢呋喃(THF)或二噁烷以增加溶解性。适合该阶段的合适碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等等。合适的酸包括如盐酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等等。
上述反应流程I中所示第一步骤的最后阶段可以在室温下进行且反应时间较短，一般为1至12小时。反应的完成通过常规色谱技术如薄层色谱测定。
在反应流程I的第二步中，式IV酚首先与碱反应，随后在隋性气氛如氮气气氛下，在极性非质子传递溶剂中通过加入4-卤代苯甲醛得到式IIa二芳基醚。此反应是本专业公知的反应并基本上按Yeager，G.W.等人，Syhthesis，63(1991)中所述的方法进行。
更具体地说是将1当量式IV化合物在适当溶剂中首先用至少一当量碱金属氢化物或碳酸盐处理，然后在与如上所用的相同溶剂中滴加4-卤代苯甲醛与底物进行反应。
此反应的合适溶剂包括在反应过程中保持隋性的那些溶剂或其混合物。优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，尤其是其无水形式。
优选氢化钠作为所需要的碱，并且使用4-氟苯甲醛作为优选的4-卤代苯甲醛。
在本发明方法的该步中所采用的温度应足以导致反应完成，而不促进不希望副产物的形成。此反应优选的温度范围为约30至100℃。
在优选的反应条件下，通过优选方法式IIa化合物可在约24至48小时内被制得。
反应流程I的最后一步反应在本专业领域中称作Bayer-Villiger氧化，在该步反应中，式IIa化合物的醛部分转化成酚基，从而形成式IIb化合物。例如上述反应可参见Fiesers，L.等人，Reagents for Organic Synthe-sis，1：467，Wiley(New York，1967)；Hassall，C.H.，Organic Reactions，9：73-106(Wiley，NewYork，1967)。
一般来讲，上述反应包括苯甲醛与过酸如过乙酸或间氯过苯甲酸在隋性溶剂如氯仿或二氯甲烷中化合。此反应产物甲酸酯随后很容易被水解成所要苯酚。例如参见Yeager等，Supra；Godfrey，I.M.等，J.Chem.Soc，Perkins.Trans.I：1353(1974)；和Rue，R.等；Bull.Soc.Shim.Fr.，3617(1970)。
对于该反应，优选的变异方法见Matsumoto，M.等在J.Org.Chem.，49：4741(1984)中所述。此方法包括在催化酸存在下，式IIa苯甲醛与至少一至约二当量30％过氧化氢在醇溶剂中化合。在这些条件下，酚直接被形成，因此省去了所必需的附加水解步骤。
此方法优选的溶剂和酸催化剂分别为甲醇和浓硫酸。
在优选的反应条件下，式IIa化合物向式IIb化合物的转换可在室温下搅拌12至48小时之后完成。
式IIa和IIb化合物在此共同称作新的式II中间体化合物，此化合物用于制备本发明式I药学活性化合物。
在式IIb化合物制备之后，将其与式V化合物反应形成式Ia化合物或其可药用盐：
R3-(CH2)n-Q
      V
其中R3和n的定义同上且Q为溴或(优选)氯。然后当R5和/或R6为羟基保护基时将式Ia化合物脱保护形成式Ib化合物或其可药用盐。这些方法步骤见下反应流程II所示。
反应流程II其中：R1a，R2a，R3及n的定义同上；
R1b为-H或-OH；以及
R2b为-H，-OH或卤素
在反应流程II所示方法的第一步中，烷基化通过常规方法进行。式V化合物在市场上可以买到或可利用本专业熟知的方法制备。优选使用式V化合物的盐酸盐，尤其是2-氯乙基哌啶盐酸盐。
通常是将至少约1当量式IIb底物与2当量式V化合物在至少约4当量碱金属碳酸盐，优选碳酸铯，以及适当溶剂存在下进行反应。
此反应的所用溶剂是那些在反应期间保持隋性的溶剂或溶剂混合物。优选N，N-二甲基甲酰胺，优选是其无水形式。
此步所采用的温度应以使该烷基化反应完成。一般室温就足以并且也是优选温度。
此反应优选在隋性气氛，尤其是氮气中进行。
在优选的反应条件下，此反应进行约16至20小时便反应完全。当然，反应过程可通过一般色谱技术监测。
制备式Ia化合物的另一方法是式IIb化合物与过量下式烷基化剂在碱溶液中反应：
Q-(CH2)n-Q′
其中Q和Q′各自相同或不同并代表离去基团。合适的离去基团包括磺酸酯如甲磺酸酯，4-溴苯磺酸酯，甲苯磺酸酯，乙磺酸酯，异丙基磺酸脂，4-甲氧基苯磺酸酯，4-硝基苯磺酸酯，2-氯苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯等，卤素如溴，氯，和碘，以及其它相关离去基团。卤素为优选的离去基团且特别优选溴。
上述烷基化反应所用的碱溶液优选含有溶于隋性溶剂中的碳酸钾，溶剂如甲基乙基酮(MEK)或DMF。在这种溶液中，式IIb化合物的苯甲酰基部分的4-羟基基团以酚盐离子形式存在，此离子置换一个烷基化剂的离去基团。
此反应最好通过将含有反应物和反应试剂的碱溶液进行回流并使其按反应完全的方式进行。当使用MEK作为优选溶剂时，反应时间约为6至约20小时。
该步的反应产物随后通过标准技术与1-哌啶，1-吡咯烷，甲基-1-吡咯烷，二甲基-1-吡咯烷，4-吗啉，二甲胺，二乙胺或1-六亚甲基亚胺反应形成式Ia化合物。优选哌啶盐酸盐与烷基化的式IIb化合物在隋性溶剂如无水DMF中反应并加热到约60至约110℃。当混合物加热到约90℃的优选温度时，上述反应仅需要30分钟至约1小时。然而，反应条件的变化将影响，该反应进行完全所需要的时间。当然，该反应步骤的反应进程可以通过标准色谱技术监测。
其中R5和/或R6(当存在时)为C1-C4烷基，优选甲基的式Ia化合物是新的并且相对于此处所述的方法具有药学活性。因此，这些化合物包括在本申请式I化合物的定义中。
优选的式I化合物可通过公知方法解离(当存在时)式Ia化合物的R5和R6羟基保护基而制得。众多这种保护基的形成和解离反应见大量标准著作中所述，所述著作包括例如Protective Groups in Organic Chemist-ry，Plenum Press(London and New York，1973)；Green，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，(New York，1981)；和The Peptides，Vol.I，Schrooder and Lubke，Academic Press(London andNew York，1965)，除去优选的R5和/或R6羟基保护基，尤其是甲基的方法基本上与下面实施例5中所述相同。
式Ia化合物是新的且对本申请此处所述的方法来说具有药学活性，并且包括在本申请所定义的式I中。
其它优选的式I化合物可通过公知方法用式-O-CO(C1-C6烷基)，或-O-SO2-(C2-C6烷基)部分取代6-和/或4′-位的羟基部分(当存在时)而制得，例如参见U.S.P.4,358,593)。
例如，当想要-O-CO(C1-C6烷基)基团时，可将式I单一或二羟基的式I化合物与试剂如酰基氯，酰基溴，氰化物，或叠氮化物反应，或与合适酸酐或混合酐反应。反应适宜在碱性溶剂如吡啶，卢剔啶，喹啉或异喹啉中进行，或在叔胺溶剂如三乙胺，三丁胺，甲基哌啶等溶剂中进行。反应也可以在隋性溶剂中进行，这些溶剂如乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二噁烷，二甲氧基乙烷，乙腈，丙酮，甲乙酮等，并且溶剂中已加有至少一当量酸清除剂(除下述化合物之外)，如三芳基胺。如果需要，可使用酰化催化剂如4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷子基吡啶。例如，参见Haslam等人，Tetrahedron，36：2409-2433(1980)。
此反应可在-25℃至100℃的中等温度范围内进行，且通常是在隋性气氛如氮气中进行。不过，室温通常足以使反应进行。
6-位和/或4′-位羟基的酰基化也可以在隋性有机溶剂中通过合适羧酸的酸催化反应进行。可使用的酸催化剂为如硫酸，多磷酸，甲磺酸等。
下述式I化合物的R1和/或R2基团也可通过形成合适酸的活性酯而构成，如由这些已知试剂如二环己基碳化二亚胺，酰基二咪唑，硝基苯酚，五氯苯酚，N-羟基琥珀酰亚胺，以及1-羟基苯并三唑得到的酯。例如，参见Bull.Chem.Soc.Japan，38：1979(1965)，和Chem.Ber.，788和2024(1970)。
上述能形成-O-CO-(C1-C6烷基)部分的方法各自在上面所讨论的溶剂中进行。那些在反应过程中不产生酸产物的方法当然不需要在反应混合物中使用酸清除剂。
当需要下述式I化合物时，其中或I化合物的6-和/或4′-位羟基被转化成式-O-SO2-(C2-C6烷基)基团，可将单-或二羟基化合物与磺酸酐或合适的磺酸衍生物如磺酰氯，磺酰溴，或磺酰铵盐按King和Monoir在J.Am.Chem.Soc.，97：2566-2567(1975)所教授的方法反应。二羟基化合物也可与合适的磺酸酐或混合磺酸酐反应。这类反应可在如上所讨论的与酰基卤等类似物的反应中所使用的条件下进行。
尽管在本发明的方法中可使用游离碱形式的式I化合物，但优选制备和使用可药用盐形式。因此，在本发明方法中使用的化合物主要是与各种有机和无机酸形成的可药用的酸加成盐，且包括药物化学中通常使用的生理上可接受的盐。这种盐也构成了本发明的一部分。用于形成这类盐的典型的无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，连二磷酸等等。也可使用由有机酸派生得到的盐，有机酸如脂族单和二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香酸，脂族和芳族磺酸。因此这类可药用盐包括乙酸盐，苯乙酸盐，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻-乙酰氧基苯甲酸盐，萘-2-苯甲酸盐，溴化物，异丁酸盐，苯丁酸盐，β-羟基丁酸盐，丁炔-1，4-二羧酸盐，己炔-1，4-二羧酸盐，癸酸盐，辛酸盐，氯化物，肉桂酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，乙醇酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二酸盐，磷酸盐，磷酸氢二盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，丙炔酸盐，丙酸盐，苯丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，焦硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磺酸盐，苯磺酸盐，对-溴苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，乙磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，甲磺酸盐，萘-1-碳酸盐，萘-2-磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，酒石酸盐，等等。优选的盐为盐酸和草酸盐。
可药用酸加成盐一般通过式I化合物与等摩尔或过量酸反应而形成。反应物一般在互溶剂如乙醚或乙酸乙酯中化合。盐通常在1小时至10天期间从溶液中沉淀出来且通过过滤或用常规方法除去溶剂的方式分离。
可药用盐与由其派生出的化合物相比，一般具有增强的溶解度特性，因此它们通常更适合于制成液剂或乳剂。
下述实施例用于进一步说明本发明化合物的制备。但下述实施例并不以任何理由限制本发明的范围。
下述实施例的NMR数据是在GE300MHz NMR仪上测定，使用无水d-6DMSO作为溶剂，但另有说明除外。
实施例1
[2-(4-甲氧基苯基)]-6-甲氧基萘基-1-醇的制备
将6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(8.50g，30.14mmol)和1.0g对甲苯磺酸溶于50ml乙酸异丙烯酯中。加热回流所得的混合物6小时，冷却到室温后，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(13.70g，60.28mmol)。然后，使反应混合物回流1.5小时，冷至室温后，用二氯甲烷(200ml)稀释混合物。用0.2N氢氧化钠(4×200ml)，再用水(2×200ml)洗涤有机层。干燥(硫酸钠)有机层并真空浓缩得到黑色固休。将乙酸酯粗产物溶于200ml 1∶1的甲醇∶四氢呋喃中，并用过量的甲醇钠处理。通过过滤收集形成的橙色沉淀。用5N盐酸将滤液酸化到pH＝4。进一步用200ml水稀释滤液，然后用乙酸乙酯(3×100ml)提取。干燥(硫酸钠)有机层并真空浓缩得到灰白色固体。用己烷/乙酸乙酯结晶得到4.24g(50％)的[2-(4-甲氧基苯基)]-6-甲氧基萘基-1-醇，为白色固体。mp 129-131℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.1，2.8Hz)，1H)，7.13(d，J＝2.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，5.76(bs，1H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H).FD质谱280.分析：计算值.C18H16O3：C，77.12；H，5.75.实测值：C，76.83；H，5.90.
实施例2
1-(4-甲酰基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘的制备
Figure A9610572700301
在室温下氮气气氛中，分小批量向[2-(4-甲氧基苯基)]-6-甲氧基萘基-1-醇(3.57g，12.75mmol)的180ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠(535mg，13.38mmol，60％的矿物油分散液)，搅拌10分钟后，加入4-氟苯甲醛(3.20g，25.50mmol)。在70℃加热所得的混合物36小时。冷至室温后，真空除去溶剂。使残留物在乙酸乙酯/水之间分配。分离各层并用水洗涤有机层数次。最后干燥(硫酸钠)有机层并真空浓缩得到油状物。色谱纯化(90∶10己烷/乙酸乙酯)，得到2.06(48％)的1-(4-甲酰基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘，为白色固体，再用甲醇结晶。1-(4-甲酰基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘的数据：mp 120-121℃。
1HNMR(CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.78(d，J＝9.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝2.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.78(s，3H)，FD质谱：384.分析：计算值.C25H20O4：C，78.11；H，5.24.实测值：C，78.32；H，5.24。
实施例3
1-(4-羟基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘的制备
向1-(4-甲酰基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘(2.07g，7.03mmol)的50ml甲醇悬浮液中加入过氧化氢(1.5ml，14.1mmol，30％溶液)，然后加入浓硫酸(0.5ml)。微微加热反应混合物以助溶解，再在室温搅拌36小时。加入固体碳酸氢钠以中和酸，然后使混合物在乙酸乙酯/水(各100ml)之间分配。分离各层，干燥(硫酸钠)有机层并真空浓缩得到褐色固体。通过色谱纯化(二氧化硅，10-30％乙酸乙酯/己烷)得到2.08g(80％)的1-(4-羟基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘，为白色固体。mp159-164℃。
                                              1HNMR(DMSO-d6)δ8.91(s，1H).7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，6.47(q，JAB＝9.0Hz，4H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H).FD质谱：372.分析.计算值C24H20O4：C，77.40；H，5.41.实测值：C，77.19；H，5.70。
实施例4
1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘盐酸盐的制备
Figure A9610572700321
在氮气气氛中，向1-(4-羟基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘(865mg，2.32mmol)的15ml无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯(3.0g，9.2mmol)。搅拌15分钟后，加入盐酸2-氯乙基哌啶(540mg，2.90mmol)，剧烈搅拌所得的混合物24小时，然后使其在乙酸乙酯/水(各200ml)之间分配。分离各层，用水洗涤有机层数次，然后干燥(硫酸钠)有机层并真空浓缩得到白色固体。将游离碱粗产物溶于20ml乙酸乙酯中并用乙醚：氢氯酸处理。通过过滤收集形成的沉淀并真空干燥得到1.06g(88％)的1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘盐酸盐，为白色固体，mp184-188℃。
                                              1HNMR(DMSO-d6)δ9.91(bs，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝9.1Hz，2H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，4.21(m，2H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H)，3.45-3.33(m，4H)，2.92(m，2H)，1.80-1.63(m，5H)，1.35(m，1H).FD质谱：483.分析.计算值.C31H33NO4·1.0HCl：C，71.60；H，6.59；N，2.69.实测值：C，71.77；H，6.66；N，2.79.
实施例5
1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘盐酸盐的制备
在0℃氮气气氛中，向盐酸1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘(1.00g，1.92mmol)的20ml无水二氯甲烷溶液中，加入三溴化硼(0.74ml，7.71mmol)。使得到的混合物温热到8℃并搅拌2小时，然后将反应混合物倾入搅拌下的冷碳酸氢钠饱和溶液(200ml)中。当气体释放停止后，用5％的甲醇/氯仿(3×100ml)提取水层。合并有机层，干燥(硫酸钠)有机层并真空浓缩得到油。将游离碱粗产物溶于20ml乙酸乙酯中并用乙醚，氢氯酸处理。通过过滤收集形成的沉淀并真空干燥得到798mg(83％)1-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘盐酸盐，为白色固体。mp130-136℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.80(bs，1H)，9.46(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，6.82(d，J＝9.1Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，6.61(d，J＝9.1Hz，2H)，4.21(m，2H)，3.45-3.33(m，4H)，2.92(m，2H)，1.80-1.63(m，5H)，1.35(m，1H).FD质谱：456.分析.计算值C29H29NO4·1.0HCl：C，70.80；H，6.15；N，2.85.实测值：C，70.52；H，6.19；N，2.55.
                 试验方法
               一般准备步骤
在说明方法的实施例中，采用绝经后模型，测定类脂循环中不同的治疗产生的效果。
从Charles River实验室(Portage，MI)得到75日龄的雌性Sprague Dawley鼠(重量范围200-225g)。在Charles River实验室将动物两侧卵巢(OVX)切除，或者接受Sham外科手术，并于1周后运出。到达后，将动物以每笼每组3或4只放在金属笼中，并允许其自由接近食物(钙含量约0.5％)和水1周。室温保持在22.2±1.7℃，最小相对湿度40％。屋中的日照12小时，黑暗12小时。
投药制度及组织的收集
一周时间的适应后(即卵巢切除2周后)，开始给予试验化合物的日剂量。除非另有说明，17α-乙炔基雌二醇或试验化合物是以1％羧甲基纤维素的悬浮液或20％环糊精溶液的形式口服给予的。每天按计量喂养动物4天。按照此投药制度，动物增加体重并用氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1，V∶V)混合物麻醉，通过心脏穿刺得到血液样品。然后，通过二氧化碳窒息使动物死亡，在中间切口取出子宫，并测定子宫的湿重。
胆固醇的分析
在室温下使血样凝集2小时，再于3000rpm离心10分钟后得到血清。采用Boehringer MannheimDiagnostics高性能胆固醇试验测定血清胆固醇。简言之，胆固醇被氧化成胆甾基-4-烯-3-酮和过氧化氢。在过氧化物酶的存在下，过氧化氢随之与苯酚和4-氨基非那宗反应，得到对喹喏酮亚胺染料，利用分光光度计该染料可在500nm处辨认。然后，根据标准曲线计算胆固醇的浓度。整个试验是采用Biomek自动操作装置自动进行的。
子宫的嗜酸性细胞过氧化酶(EPO)试验
在4℃保存子宫直到酶催分析，然后在含0.005％Triton X-100的50体积的50mM三羟甲氨基甲烷缓冲液(pH-8.0)中均化。加入溶于三羟甲氨基甲烷缓冲液中的0.01％过氧化氢和10mM邻亚苯基二胺(最终浓度)，在450nm测量吸收度的增值1分钟。在子宫中嗜酸性细胞的存在是化合物具有雌激素活性的标志，在最初反应曲线的线性部分上可得到每15秒间隔的最大速度。
化合物来源：17α-乙炔基雌二醇可由Sigma Chemi-cal Co.，St.Louis，MO.得到。
骨质疏松试验步骤
根据一般的准备步骤，下面，每天处理鼠，连续35天(每处理组6只鼠)并在第36天时通过二氧化碳窒息使动物死亡。35天的时间足以产生最大的骨质密度的减少，如下文所述测定。动物死亡后，移出子宫，剥离净外面的组织，为了证实与完全的卵巢切除相关的雌激素的减少，在测定湿重之前排出液体内容物。由于卵巢切除，子宫重量通常减少约75％。然后，将子宫放在10％中性福尔马林缓冲液中以待进行下一步的组织结构分析。
切开右股骨，通过影象分析程序(NIH影象)在远端干骺端(distal metaphysis)上产生数字化X-射线并分析。这些动物胫骨的最大切面也可通过定量自动化的层析X射线摄影法扫描。
根据上述步骤，给试验动物口服溶于20％羟丙基β-环糊精中的本发明化合物和乙炔基雌二醇(EE2)。
MCF-7增生试验
将MCF-7乳腺癌细胞(ATCC HTB 22)保存在加有10％牛胎盘血清(FBS)(v/v)，L-谷胺酰胺(2mM)，丙酮酸钠(1mM)，HEPES{[N-[2-羟基乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸]10mM}，非必需氨基酸和牛胰岛素(1ug/ml)的MEM(必须的最少的介质，无酚红，Sigma，St.Louis，MO)(维持介质)中。在试验前10天，将MCF-7细胞转移到补加有取代10％FBS的10％剥离了牛胎盘血清的糊精涂复炭(DCC-FBS)的维持介质中(试验介质)，以耗尽内在胆固醇。采用细胞分离介质(Ca++/Mg++，无HBSS(无酚红))加有10mMHEPES和2mMEDTA)从维持介质烧瓶中移出MCF-7细胞。用试验介质洗涤细胞两次并调节至80,000个细胞/ml。将约100μl(8,000细胞)加到平底微培养孔(Coster 3596)中，并在37℃和5％CO2湿化的孵育器中孵育48小时使得在转移后细胞附着和平衡。由试验介质制备系列稀释的药物或以DMSO作为稀释剂对照，并将50μl转移到3倍的微培养介质中，再加入50μl试验介质得到最后体积200μl。并在37℃和5％CO2湿化的孵育器中再孵育48小时后，用氚化胸苷二磷酸(1uCi/孔)使微培养物脉动4小时。通过在-70℃冷冻24小时使培养停止，接着温热，再通过Skatron半自动细胞采集器(Harvester)采集细胞微培养物。采用WallacBetaplaceβ计数器通过液体闪烁对样品计数。在这些试验中，证实本发明化合物具有潜在的治疗激素-依赖性癌症，特别是乳腺癌的活性。
对DMBA诱导的乳腺癌的抑制
使购自Harlan Industries，Indianapolis，Indiana的Sprague-Dawley雌鼠产生雌激素-依赖性的乳腺癌。在约55天龄时，使这些鼠接受20mg7，12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)的单一口服喂养。服用DMBA6周后，每隔一周摸诊乳腺诊断肿瘤的出现。一旦一个或多个肿瘤出现，用度量卡尺测量每个肿瘤的最长直径和最短直径，记录测量结果，并选择动物进行试验。使各种直径大小的肿瘤在试验组和对照组进行统一分布，使得在试验组间平均直径大小的肿瘤平衡分布。每个试验中，试验组和对照组都含有5-9只动物。
式I化合物或者通过2％阿拉伯树胶的注射液腹膜内注射，或者口服。口服施用时可将化合物溶于或悬浮于0.2ml植物油中。每种治疗方式，包括阿拉伯树胶和植物油对照治疗，都是对每只试验动物每天施用1次。在最初测量肿瘤大小和选择试验动物后，采用上述方法每周测量肿瘤大小一次。对动物的治疗和测量持续3-5周后，测量肿瘤的最终的面积。对于每个化合物和对照治疗，都需测量肿瘤平均直径的变化。
子宫纤维变性试验步骤
试验1
给3-20个患子宫纤维变性的妇女施用本发明化合物。化合物施用的量0.1-1000mg/天，施用的期限是3个月。
在服药期限内直到3个月停止服药后，观察这些妇女子宫纤维变性的治疗效果。
试验2
重复试验1同样的步骤，只是施用期限改为6个月。
试验3
重复试验1同样的步骤，只是施用期限改为一年。
试验4
A  豚鼠中纤维瘤的诱导作用
对性成熟的雌性豚鼠使用长期雌激素刺激以诱导平滑肌瘤。通过注射给予动物雌二醇每周3-5次持续2-4个月，或直到肿瘤产生。连续3-16周每天施用包括本发明化合物或载体的治疗物，然后将动物杀死并收集子宫和分析肿瘤消退。
B  人子宫平滑肌瘤组织向裸鼠体内的移植
将人体平滑肌瘤的组织移植入性成熟的、阉割的、雌性裸鼠的腹膜内空隙和/或子宫的子宫肌层。提供外源雌激素以诱导移植组织的生长，在某些情况下，收集的肿瘤细胞在移植前先在体外培养。包括本发明化合物或载体的治疗物通过每天洗胃持续3-16周提供，并且移出植入物和测量肿瘤的生长或消退。在杀死动物时，采集子宫以评估器官的状态。
试验5
A  采集人体子宫纤维瘤的组织并在体外保存，将它们作为初级非运送的培养物。使这一外科样品通过无菌网或筛挤压，或者从周围的组织梳理开得到单细胞的悬浮液。将细胞置于含有10％血清和抗菌素的培养基中。在有或没有雌激素存在下测定生长率，评估细胞产生补体成分C3的能力和它们对生长因子和生长激素反应的能力。在体外培养物中，测定用黄体制剂，GnRH，本发明化合物和载体治疗后细胞的增生反应。每周测量胆固醇激素受体的水平，以决定在体外是否保持了细胞的重要特征。应用从5-25个病人得到的组织。
在上述至少一个试验中的活性标志着本发明化合物具有治疗子宫纤维变性的潜在能力。
子宫内膜异位试验步骤
在试验1和2中，检查本发明化合物施用14-天和21-天后对于移出的内原组织生长的作用。
试验1
采用12-30只成年CD系雌鼠作为试验动物，并分成等数量的3组。监测所有动物的动情期循环。在动情期开始时给每只雌鼠动手术。在每组中移去雌鼠的左子宫角，将其分成小块，并将这些小块松散地缝在临近肠系膜血流的各个位点上。此外，除去第二组雌鼠的卵巢。
在手术后当天，给第一组和第二组动物腹膜内注射水连续14天，在同样期间内，给第三组动物腹膜内注射1.0mg/千克体重的本发明化合物。经过14天的治疗，处死各个雌鼠，如果需要，转移出子宫内膜移出物、肾上腺、残余的子宫和卵巢并准备用于组织学检查。给卵巢和肾上腺称重。
试验2
采用12-30只成年CD系雌鼠作为试验动物，并分成等数量的2组。监测所有动物的动情期周期。在动情期开始时给每只雌鼠动手术。在每组中移去雌鼠的左子宫角，将其分成小块，并将这些小块松散地缝在临近肠系膜血管流的各个位点上。
在手术后50天，给分配为第一组的动物腹膜内注射水21天，在同样期间，给第二组动物腹膜内注射1.0mg/千克体重的本发明化合物。经过21天的治疗，杀死各个雌鼠，转移出子宫内膜移出物和肾上腺并称重。测量作为生长标志的移出物。监测动情周期。
试验3
A  子宫内膜异位的手术诱导
采用子宫内膜组织的划皮来诱导大鼠和/或兔的子宫内膜异位。对生殖成熟的雌性动物进行两侧卵巢切除并提供外源性雌激素，因此得到特定的和固定的激素水平。向5-150只动物的腹膜内移入划皮的子宫内膜组织，并提供雌激素以刺激移植的组织的生长。包括本发明化合物的治疗物通过每天洗胃持续3-16周提供，并且移出植入物和测量肿瘤的生长或消退。在杀死动物时，采集子宫的完整的角以评估子宫内膜的状态。
B  在裸鼠中移入人体子宫内膜组织
将从人体子宫内膜损伤处得到组织移植入性成熟的、阉割的、雌性裸鼠的腹膜内。提供外源性雌激素以诱导移植组织的生长。在某些情况下，收集的肿瘤细胞在移植前先在体外培养。包括本发明化合物或载体的治疗物通过每天洗胃持续3-16周提供，并且移出植入物和测量肿瘤的生长或消退。在杀死动物时，采集子宫以评估整个子宫内膜的状态。
试验4
A  将从人体子宫内膜损伤处采集的组织体外保存作为初级非运送培养物。使这一外科样品通过无菌网或筛，或者从周围的组织梳理开得到单细胞的悬浮液。将细胞置于含有10％血清和抗菌素的培养基中。在有或没有雌激素存在下测定生长率，评估细胞产生补体成分C3的能力和它们对生长因子和生长激素反应的能力。在体外培养物中，测定用黄体制剂，GnRH，本发明化合物和载体治疗后细胞的增生反应。每周测量胆固醇激素受体的水平，以决定在体外是否保持了细胞的重要特征。应用从5-25个病人得到的组织。
在上述至少一个试验中的活性标志着本发明化合物具有治疗子宫内膜损伤的潜在能力。
抑制主动脉平滑肌细胞的增生/再狭窄试验步骤
本发明化合物具有抑制主动脉平滑肌细胞增生的能力。这可采用兔平滑肌的培养细胞证明，增生是通过对DNA合成的测量而测定的。通过移植方法得到细胞，如下文所述：Ross，J.of Cell Bio.50：172(1971).将细胞置于96孔微滴度盘中5天。培养物汇合并且生长停止了。然后，将细胞转移到含有0.5-2％贫血小板血浆、2mM L-谷胺酰胺、100U/ml盘尼西林、100mg/ml链霉素、1mC/ml3H-胸苷、20ng/ml血小板源生长因子和各种浓度本发明化合物的Dulbecoc′s Modified Eagle介质(DMEM)中。在二甲亚砜中制备本发明化合物的储液，然后在上述试验介质稀释到适当的浓度(0.01-30mM)。再在37℃5％二氧化碳/95％空气气氛中培育细胞24小时。在这24小时末，使细胞固定在甲醇上，然后，通过闪烁计数测定3H-胸苷与DNA的合并，如Bonin，et al.，Exp.Cell Res.181：475-482(1989)所述。
本发明化合物对主动脉平滑肌细胞增生的抑制，可通过测定它们对于指数增长的细胞的作用进一步证明。将兔主动脉平滑肌细胞种于含10％牛胎盘血清、2mML-谷胺酰胺、100U/ml盘尼西林、100mg/ml链霉素的DMEM的12孔组织培养盘中24小时后，细胞附着了，且介质被含10％血清、2mM L-谷胺酰胺、100U/ml盘尼西林、100mg/ml链霉素和所需浓度本发明化合物的DMEM取代。允许细胞生长4天。用胰蛋白酶处理细胞，并通过ZM-Coulter计数器计数测定每种培养物中细胞的数目。
上述试验中本发明化合物的活性标志着其治疗再狭窄的潜在能力。
本发明也提供了减轻妇女绝经综合症的方法，该方法包括采用式I化合物的下述方法，和进一步包括向妇女施用有效量的雌激素或孕激素。这些治疗物对于骨质疏松和降低血清胆固醇是特别有用的，因为患者会得到各种治疗剂的益处同时本发明化合物可抑制雌激素和孕激素的不需要的副反应。下面，在任一绝经后试验中，联合治疗活性意味着联合治疗可用于减轻妇女的绝经综合症。
可得到各种形式的雌激素和孕激素。以雌激素为基础的治疗剂包括，例如乙炔基雌激素(0.01-0.03mg/天)、炔雌醇(0.05-0.15mg/天)和结合雌激素如马雄激素(Wyeth-Ayerst；0.3-2.5mg/天)。以孕激素为基础的治疗剂包括，例如，6α-甲-17-羟孕酮如Provera(Upjohn ；2.5-10mg/天)、异炔诺酮(1.0-10.0mg/天)和炔诺酮(0.5-2.0mg/天)。优选的以雌激素为基础的化合物是马雄激素，以孕激素为基础的化合物是异炔诺酮和炔诺酮。
以雌激素和孕激素为基础的各种制剂的施用方法是与本领域已知的方法一致的。本发明的大多数方法是使式I化合物持续施用1-3次每天。但是，在对子宫内膜异位的治疗中周期疗法是特别有用的，或者可用于快速治疗疾病的疼痛发作。对再狭窄的治疗限于短时间(1-6个月)间隔，再采用诸如血管成形术的医疗手段进行治疗。
这里所用的术语“有效量”是指可以减轻所述的各种病理情况症状的本发明化合物的量。本发明化合物的特定的施用剂量当然是由围绕病例的特定环境决定的，例如施用化合物，施用途径，病人的状态和欲处理的病理情况。每日的典型剂量为无毒剂量水平约5mg/天-约600mg/天的本发明化合物。通常优选的剂量是约15mg/天-约80mg/天。
本发明化合物可通过多种途径施用，包括口服、直肠施用、皮下施用、腹腔、静脉、肌内和鼻内施用。这些化合物在施用前最好先配制，而制剂状类的选择由主治医生决定。因此，另一方面本发明提供了含有效量的式I化合物或其可药用盐的药物组合物，其中，还可任选地含有有效量的雌激素和孕激素，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
在这样的制剂中，活性成分的总量为制剂重量的0.1％-99.9％。“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和盐必须和配方中的其它成分相容，并且对于受者无害。
本发明的药物制剂可采用本领域熟知的和容易得到的成分通过已知的方法制备，例如使式I化合物和或不和雌激素或孕激素化合物，与常规的赋形剂、稀释剂或载体一起制成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适于在这样的制剂中使用的赋形剂、稀释剂和载体的实例如下：填料和增量剂如淀粉、蔗糖、山梨糖醇和硅衍生物；结合剂如羧甲基纤维和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；延迟溶解的试剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、硬脂酸单甘油酯；吸收载体如高岭土和膨润土；以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及聚乙二醇固体。
本发明化合物也可被制成酏剂或适合口服或非肠道施用的溶液形式，非肠道的施用形式如肌内、皮下或静脉给药途径。而且，将化合物制成缓释剂量等形式也是非常适合的。制剂的组成使得活性成分份仅仅可以缓慢释放或者优选在特定的生理位点释放，可能是在一段时间内释放。可用例如聚合物或石蜡制备涂层、外包装和保护性材料。
通常本发明化合物可单独或与药剂结合在常规制剂中应用，下述制剂的实例只是说明本发明，而非限制本发明的范围。
制剂
在下述制剂中，“活性成份”是指式I化合物或其盐或其溶剂化物。
制剂1：明胶胶囊
根据下述方法制备硬明胶胶囊：
   成分     用量(mg/胶囊)
   活性成分淀粉，NF可流动淀粉粉末聚硅氧烷液体350厘沲     0.1-10000-6500-6500-15
上述制剂可在合理的范围内变化。
片剂可采用下述组分制备：
制剂2：片剂
    成分     含量(mg/片)
    活性成分微晶纤维素烟状二氧化硅硬脂酸     2.5-1000200-65010-6505-15
将组分混合并压制成片剂。
或者各含2.5-1000mg活性成份的片剂的制备如下：
制剂3：片剂
    成分     含量(mg/片)
    活性成分淀粉微晶纤维素聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液)羧甲基纤维素钠硬脂酸镁滑石粉     25-1000453544.50.51
使活性成份、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合并使之通过No.14目U.S.筛。这样得到的颗粒在50℃-60℃干燥并通过No.18目U.S.筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过No.60目U.S.筛后，再加到上述得到的颗粒中，经过混合和在压片机上压片后得到片剂。
每5ml剂量中含有0.1-1000mg活性成份的悬浮液的制备如下：
制剂4：悬浮液
    成分     含量(mg/5ml)
    活性成分羧甲基纤维素钠糖浆苯甲酸溶液调味剂着色剂加纯水至     0.1-1000mg50mg1.25mg0.10mL适量适量5mL
使活性成分通过No.45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合得到光滑浆料。用水稀释苯甲酸溶液、调味剂和着色剂并在搅拌下加到所得的浆料中。然后加入足够的水至预定的体积。
气溶胶溶液含有下述成分：
制剂5：气溶胶
    成分     含量(％重量)
    活性成分乙醇推进剂22(氯二氟甲烷)     0.2525.7570.00
使活性成份与乙醇混合并将混合物加到推进剂22的一部分中，冷却到30℃并转移到填充装置中。然后，在不锈钢容器中填充所需的量，并用剩余的推进剂稀释。再在容器上安装阀门。
栓剂的制备如下所述：
制剂6：栓剂
    成分     含量(mg/栓剂)
    活性成分饱和脂肪酸甘油酯     2502,000
使活性成份通过No.60目U.S.筛并悬浮在预先用最低所需热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入公称容量2g的栓剂模中，并使之冷却。
静脉注射液的制备如下所述：
制剂7：静脉注射液
    成分     含量
    活性成分等渗盐水     50mg1,000mL
上述组分的溶液在给病人静脉注射时是以约1ml/分钟的速度施用的。
制剂8：混合胶囊I
    成分     含量(mg/胶囊)
    活性成分马雄激素微晶纤维素pH101淀粉1500硅油吐温80Cab-O-Sil     50150117.5020.500.25
制剂9：混合胶囊II
    成分     含量(mg/胶囊)
    活性成分炔诺酮微晶纤维素pH101淀粉1500硅油吐温80     50582.509020.50
制剂10：复合片剂
    成分     含量(mg/胶囊)
    活性成分马雄激素玉米淀粉NF聚烯吡酮k29-32微晶纤维素pH101微晶纤维素pH102Crospovidone XL10硬脂酸镁Cab-O-Sil     50150641.50136.502.500.500.50

Claims (12)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure A9610572700021
其中
R1为-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，或-OSO2(C2-C6烷基)；
R2为-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)，-OSO2(C2-C6烷基)，或卤素；
R3为1-哌啶基，1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基，二甲基-1-吡咯烷基，4-吗啉基，二甲氨基，二乙氨基，二异丙基氨基，或1-六亚甲基亚氨基；以及
n为2或3。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1为-OH；
R2为-OH；
R3为1-哌啶基；以及
n为2。
3.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物的盐为盐酸盐。
4.一种药物制剂，它包括作为活性成分的权利要求1至3任一所述的化合物，和任选的含有雌激素或孕激素，以及一种或多种可药用载体，赋形剂或稀释剂。
5.式II化合物或其可药用盐
Figure A9610572700031
其中R1a为-H或-OR5，其中R5为羟基保护基；
R2a为-H，卤素，或-OR6，其中R6为羟基保护基；以及
R4为-OH或-CHO。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1a为-OR5，其中R5为甲基，以及R2a为-OR6，其中R6为甲基。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R4为-OH。
8.根据权利要求5至7任一所述的化合物，其中所述化合物的盐为盐酸盐。
9.权利要求1至3任一所述的式I化合物或其可药用盐的制备方法，包括
a)
(A)将式IIb化合物其中R1a为-H或-OR5，其中R5为羟基保护基，R2a为-H，卤素，或-OR6，其中R6为羟基保护基；与式V化合物反应：
R3-(CH2)n-Q
   V
其中
R3为1-哌啶基，1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基，二甲基-1-吡咯烷基，4-吗啉基，二甲氨基，二乙氨基，二异丙基氨基，或1-六亚甲基亚氨基；和
Q为离去基团；或
(B)式IIb化合物
Figure A9610572700051
其中R1a和R2a的定义同上，
与式Q-(CH2)n-Q’烷基化剂反应，其中Q和Q′为相同或不同的离去基团，然后使所得产物与1-哌啶，1-吡咯烷，甲基-1-吡咯烷，二甲基-1-吡咯烷，4-吗啉，二甲胺，二乙胺，二异丙胺，或1-六亚甲基亚胺反应；
b)任选地除去所存在的羟基保护基；和
c)任选地使步骤a)或步骤b)的产物或盐。
10.用作缓解绝经后综合症症状的治疗剂的权利要求1至3任一所述的式I化合物。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述绝经后综合症病症包括骨质疏松症，相关心血管疾病，高脂血症，或激素依赖性癌症。
12.用作抑制子宫纤维变性疾病，子宫内膜异位，动脉平滑肌细胞增生或再狭窄的治疗剂的权利要求1至3任一所述的式I化合物。
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