CN1684958A - 二氢－二苯并[a]蒽及相关化合物,组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中，R1为－H、－OH、－O(C1－C4烷基)、－OCOC6H5、－OCO(C1－C6烷基)或－OSO2 (C2－C6烷基)；R0、R2和R3各自独立地为－H、－OH、－O(C1－C4烷基)、－OCOC6H5、－OCO(C1－C6烷基)、－OSO2 (C2－C6烷基)或卤素；R4为1－哌啶基、1－吡咯烷基、甲基－1－吡咯烷基、二甲基－1－吡咯烷基、4－吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1－六亚甲基亚氨基；n为2或3；X为－S－或－HC＝CH－；以及Y为－O－、－S－、－NH－、－NMe－或－CH2－；及其任意地与雌激素和孕酮结合的药物组合物；抑制与雌激素损失相关的疾病的方法；以及抑制与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病的方法。

Description

二氢-二苯并[A]蒽及相关化合物，组合物和方法
发明背景
本发明涉及二氢-二苯并蒽及其衍生物，含有这些化合物的组合物其作为选择性雌激素受体的调节剂的用途，以及其在抑制骨损失、心血管疾病及乳腺癌和子宫癌中的用途。
绝经期，即女人从生命的生殖期向非生殖期的转变阶段，其特征在于月经停止，发生在平均年龄50岁。妇女绝经后的特征在于循环性激素水平的变化，最显著的特征在于17β-雌二醇的血浆水平降至小于绝经前值的百分之十。临床流行病学研究表明绝经后的状态是许多慢性疾病的重要危险因素，特别是骨质疏松症和心血管疾病。基于目前妇女生命期大约为80岁的事实，妇女大约有生命期的三分之一处于绝经后状态。这就意味着，当生命期望显著缩短时，绝经后状态对妇女身体健康的慢性作用潜力大于当今的世纪轮回。
骨质疏松症是指一组疾病，其特征在于单位体积内的骨质净损失。这种骨质损失及所导致的骨折的结果就是破坏提供人体适当结构支撑的骨架。受绝经后骨质疏松症影响最大的骨组织是小梁骨。该组织通常是指松质骨或多孔骨，部分集中在骨端附近(关节附近)，以及集中在脊骨的椎骨中。松质骨组织的特征在于彼此相接的小骨样结构，以及在于补充骨外层和中轴的更多固体密集皮质组织。松质骨的这种彼此相接的网状结构构成了外层皮质结构的侧向支撑，对整体结构的生物力学强度必不可少。
月经停止后，多数妇女会的松质骨部分会在3至6年内损失大约20％至大约60％。这种快速损失在很大程度上与骨再吸收和生成的增长相关。然而，再吸收周期更加占主导地位，其结果在于骨质的净损失。
在绝经后骨质疏松症中，主要是松质骨的净再吸收和损失导致了骨的破坏和断裂。根据绝经后妇女松质骨的损失，下述结果不应感到惊讶，即多数常规性骨折与高度依赖于松质骨支撑的骨质相关，所述骨质如椎骨、颈骨及重力支撑骨(如大腿骨和前臂骨)。臀骨骨折、collies骨折和椎骨粉碎性骨折的确是绝经后骨质疏松症的特点。
据估计，仅美国就有2,500万妇女经受着这种疾病折磨。骨质疏松症的结果是人本身受害，且由于其为慢性，需要广泛而又长期的资助(住院治疗和家庭照料)，因此会造成大量经济损失。这在许多老年患者中特别是事实。此外尽管骨质疏松症通常不被认为是威胁生命的疾病，但20％至30％的死亡率与老年妇女臀骨骨折有关。这个死亡率的大部分可直接与绝经后骨质疏松症有关。
心血管疾病是导致妇女死亡的主要原因。与男士相比，绝经期前的妇女相对受到心血管疾病的保护；但这种保护会在绝经期后渐渐失去。雌激素调节血清脂质能力的实质没有被充分理解，但事实表明雌激素可在具有去除多余胆固醇作用的肝脏中提高低密度脂质(LDL)受体的水平。另外，雌激素显示出对生物合成胆固醇具有一些作用，以及对心血管健康状况具有其它有益的作用。
目前人们普遍接受治疗由雌激素水平下降引起的绝经后状态疾病的方法，该方法是雌激素置换疗法。该疗法可以所谓的无对手雌激素置换疗法(ERT)，单独服用雌激素；或者以所谓的激素置换疗法(HRT)，共同服用雌激素和孕酮。但是，对于绝经后妇女，仍存在着一些与长期服用雌激素相关的责任，其对乳房和子宫具有副作用。在利用ERT治疗3至6年后，妇女患子宫内膜癌症的比率要比放弃这种疗法的妇女高3至6倍；利用ERT治疗10年后，这种危险的比率会增长十倍。
为了抗击ERT的有害作用，人们使用组合激素置换疗法(HRT)，与雌激素一起共同服用孕酮，这是由于孕酮可用于限制子宫刺激，因此降低了子宫癌的危险。
由于雌激素疗法的这些公知且可疑或令人担心的不足，慢性雌激素置换疗法的处方以及患者与之相顺应的方法贫乏。据估计，在美国，继续利用ERT或HRT治疗一年以上的绝经后妇女比例小于40％。
因此，人们急需研制一种具有理想药物性能的绝经后治疗药剂：例如研制能够对骨架组织和心血管系统产生有益的雌激素作用的药剂，且该药剂对乳房和子宫不产生雌激素副作用。具有这种雌激素性能的药剂必将在一些组织中颠倒雌激素缺乏的作用，与此同时使其在雌激素产生副作用的组织中的作用迂回或失效。术语选择性雌激素受体调节剂或“SERMs”被应用于这类化合物，该化合物具有这种组织选择性性能。SERMs被定义为在一种或多种所需靶向组织(如骨、肝脏等)中能够产生雌激素激动，以及在生殖组织(如乳房或子宫)中能够产生雌激素拮抗和/或最小(即临床可忽略不计)激动的化合物。
发明概述
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，
其中
R1为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C2-C6烷基)；
R0、R2和R3各自独立地为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)、-OSO2(C2-C6烷基)或卤素；
R4为1-哌啶基、1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1-六亚甲基亚氨基；
n为2或3；
X为-S-或-HC＝CH-；以及
Y为-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-。
在第二实施方案中，本发明提供了含有有效剂量的单独式(I)化合物或其与雌激素或孕酮组合及可药用载体的药物组合物。
在进一步的实施方案中，本发明提供了利用本发明化合物的治疗方法，如缓解雌激素损失，包括骨损失(例如骨质疏松症)、心血管疾病(如高血压、血栓症和血清胆固醇下降)的方法。
在本发明治疗方法的另一实施方案中，本发明化合物用于治疗与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病的方法，所述疾病包括子宫纤维瘤或子宫纤维症、子宫内膜异位和雌激素依赖性癌症。
在再一实施方案中，本发明涉及用于合成式(I)化合物的化学中间体。
发明详述
用于描述这里化合物的一般性术语具有其通常含义。例如“C1-C6烷基”是指含1至6个碳原子的直链、支链或环脂族链部分，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环己基等。同样，“C1-C4烷基”是指含1至4个碳原子的直链、支链或环脂族链部分，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、环丙基等。类是地，术语“C1-C4烷氧基”表示与氧原子相连的C1-C4烷基基团，包括如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
术语“NMe”是指甲氨基。术语“卤素”是指溴、氯、氟和碘。
正如这里所使用，术语“立体异构体”是指由通过具有不可互换的不同三维结构的相同键结合的相同原子组成的化合物。三维结构被称为构型。正如这里所使用，术语“对映体”是指分子彼此不同重叠镜像的两种立体异构体。术语“手性中心”是指与四种不同基团相连的碳原子。正如这里所使用，术语“非对映异构体”是指不是对映体的立体异构体。另外，仅在一个手性中心中具有不同构型的两种非对映异构体这里被称为“差位立体异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指相同部分对映体的混合物。
这里使用的术语“对映体富集”是指与其它相比，一种对映体的数量增加。表达所得对映体富集的一种方便方法对映体过量的概念或“ee”，其可利用下列方程获得：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 × 100
其中E1为第一对映体的数量，以及E2为第二对映体的数量。由此，如果两种对映体的初始比例为50∶50，其以外消旋混合物形式存在，可获得足以产生最终比例为70∶30的对映体富集，则第一对映体的ee为40％。但是，如果最终比例为90∶10，则第一对映体为80％。优选ee大于90％，更优选ee大于95％，最特别优选ee大于99％。对映体富集可通过本领域普通技术人员，利用标准技术和方法，如含有手性柱的气相或高效液体色谱，简单地确定。选择适宜的手性柱、洗脱液以及有效分离对映体所需的条件是本领域普通技术人员公知的技术。另外，式I化合物的特定立体异构体和对映体可由本领域普通技术人员利用公知的技术或方法制备，所述方法如下列文献描述：J.Jacques等人，″ Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，Inc.，1981和E.L.Eliel and S.H.Wilen，″ Stereochemistry of Organic Compounds″，(Wiley-Interscience 1994)，以及欧洲专利申请EP-A-838448，1998年4月29日公开。拆分的实例包括重结晶法和手性色谱法。
本发明的有些化合物具有一个或多个手性中心，可以以各种立体异构构型形式存在。作为这些手性中心的结果，本发明化合物可以以下列形式存在：外消旋物、对映体混合物、单个的对映体，以及非对映异构体和非对映异构体混合物。所有这些外消旋物、对映体和非对映异构体都属于本发明的范围。
正如有机化学中通常使用的含义，术语“R”和“S”是指手性中心的特定构型。术语“R”(直的)是指当沿着朝向最低优先基团的键方向观察时，手性中心构型与基团优先(最高至次最低)成顺时针关系。术语“S”(不直的)是指当沿着朝向最低优先基团的键方向观察时，手性中心构型与基团优先(最高至次最低)成反时针关系。基团的优先是以其原子数(降原子数顺序)为基础的。优先的部分列举和立体化学的讨论参见“Nomenclature of Organic Compounds：Principlesand Practice”，(J.H.Fletcher等人，eds.，1974)，第103-120页。符号 是指突出纸表面的键。
符号 是指突出纸背面的键。
符号
Figure A0382267500123
是指其中立体化学没有定义的键。
正如这里所使用，术语“雌激素”包括具有雌激素活性的立体化合物，如17β-雌二醇、雌激素酮、共轭雌激素(Premarin)、马雌激素17a-乙炔基雌二醇等。正如这里所使用，术语“孕酮”包括具有妊娠前活性的化合物，例如孕酮、异炔诺酮、炔诺孕酮、甲地孕酮、炔诺酮等。
本发明优选的化合物包括其中Y为-O-的式I化合物。
一些R3和R4基团也能说明优选的特征。例如，优选其中R4为1-吡咯烷基、1-六亚甲基亚氨基或1-哌啶基的式I化合物。优选的1-吡咯烷基、1-六亚甲基亚氨基或1-哌啶基化合物的进一步优选的子基团包括其中R0、R1、R2和R3各自独立地为-H、-OH或-OCH3的那些化合物。
尽管游离碱或酸形式的式I化合物可用于本发明方法，但优选制备和使用可药用盐形式。因此，用于本发明方法的化合物可以与大量有机和无机酸和碱形成可药用酸或碱加成盐，且包括常用于药物化学的生理可接受盐。这类盐也是本发明的部分。用于生成这类盐的典型无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。用于生成盐的无机酸包括如，脂族一或二羧酸、苯基取代链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸。由此，这类可药用盐包括：乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、o-乙氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、氢溴酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、b-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、盐酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、p-溴苯基磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐为盐酸盐和草酸盐。
用于生成可药用加成盐的典型碱可以是无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碱式碳酸盐或碳酸氢盐、碳酸钙、碳酸镁等。此外，有机碱可用于生成加成盐，如烷胺，例如三乙胺、二甲胺异丙胺等。
可药用酸或碱加成盐可典型地通过将式I化合物与等摩尔或过量的酸或碱反应形成。反应物一般在互溶剂，如二乙醚或乙酸乙酯中组合。盐通常在大约1小时至10天之间重溶剂中沉淀出来，可通过过滤分离，或者通过常规方法反萃溶剂。
本发明范围内的预期化合物特例包括但不局限于下列化合物及其可药用盐：
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3-酚；
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3，8-二酚；
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3，10-二酚；
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3，9-二酚；
10-氟-12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3-酚；
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，10-二酚；
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，9-二酚；
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，11-二酚；
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，8-二酚。
式(I)化合物可通过利用公知的方法或技术制备，并由本领域普通技术人员完成。制备其中X为-S-的式(I)化合物的一般合成流程如流程A所示，除非另外指明，其中的取代基如上文定义。
流程A
在流程A中，A、R0a、R1a、R2a和R3a各自独立地为-H或-OPg，其中Pg为羟基保护基团，以及R2a和R3a可进一步地为卤素。在式(2)、(3)以及下列等等化合物中，Pg保护基团R1a、R2a和R3a为下述文献所述类型的酚保护基团：T.Greene，et al.“Protective Groups in OrganicSynthesis”第三章，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，pp.143-170。优选的保护基团为烷基醚基团，甲基为特别优选。
在流程A步骤1中，式(3)(2-苄基-苯并[b]苯硫-3-基)-(4-取代苯基)-甲基酮可在Grignard条件下，将式(2)二甲氨基苯并噻吩与适宜的被护苄基卤化镁反应制得，其中Pg为酚保护基团，如甲基或苄基醚。Grignard反应是Godfrey(US5,420,349)描述的典型反应。
例如，在无水条件下，于适宜的非质子有机溶剂(如无水四氢呋喃)中，式(2)二甲氨基苯并噻吩与适宜的被护苄基氯化镁反应。苄基氯化镁优选地以与二甲氨基苯并噻吩(2)大约1.1至大约3当量的过量摩尔比，存在于反应区中。反应在适宜温度，优选室温下，反应大约1至大约12小时。然后利用质子源，如碳酸氢钙或甲醇，结束反应。除去溶剂，然后萃取所得混合物，浓缩并根据本领域公知技术纯化，粗的(2-苄基-苯并[b]苯硫-3-基)-(4-取代苯基)-甲基酮(3)产物可在不进行进一步纯化的条件下使用。
适当的二甲氨基苯并噻吩(2)是本领域公知的，如Grese等人，J.Med.Chem.40(2)，146-147(1997)；1995年11月14日出版的美国专利US5466810；1995年5月30日出版的美国专利US5,420,349；1998年8月11日出版的美国专利US5,792,870和1996年9月10日出版的美国专利US5,554,755。或者通过本领域公知的技术和方法制备。
在流程A步骤2中，(2-苄基-苯并[b]苯硫-3-基)-(4-取代苯基)-甲醇(4)可通过利用适宜的还原剂还原(2-苄基-苯并[b]苯硫-3-基)-(4-取代苯基)-甲基酮(3)制得。
例如，(2-苄基-苯并[b]苯硫-3-基)-(4-取代苯基)-甲基酮(3)与过量的适宜还原剂，如氢化二异丁基铝(DIBAL)、氢化锂铝(LAH)、氢化铝或二甲基六化硼复合物接触。反应在适宜溶剂中进行，所述溶剂如四氢呋喃或二乙基醚。反应典型地在0℃至溶剂回流温度下进行。典型地，反应需要大约15分钟至大约36小时。通过本领域公知的技术，如萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶，可以分离和纯化(2-苄基-苯并[b]苯硫-3-基)-(4-取代苯基)-甲醇(4)。
在流程A步骤3中，式(IA)环化产物可通过将(2-苄基-苯并[b]苯硫-3-基)-(4-取代苯基)-甲醇(4)进行酸催化环化制得。
例如，利用适宜的溶剂或溶剂混合物，如四氢呋喃和水，稀释(2-苄基-苯并[b]苯硫-3-基)-(4-取代苯基)-甲醇(4)，接着滴加适宜的酸，如盐酸。然后逐渐加热反应混合物大约5至30分钟时间，利用适宜的有机溶剂，如二氯甲烷稀释，利用适宜的碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾结束反应。通过本领域公知的技术，如萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶，分离和纯化式(IA)环化产物。
对于式(IA)化合物，当R0、R1、R2和/或R3需要羟基基团时，利用适宜的脱保护剂，如BBr3或乙基硫醇钠(NaSEt)，将式(IA)化合物脱保护。BBr3反应可方便地在适宜有机溶剂，如二氯甲烷或二氯乙烷中进行，而NaSEt反应可方便地在DMF、THF或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行。利用水结束反应，利用适宜的有机溶剂，如二氯甲烷稀释。其中R0、R1、R2和/或R3为羟基的脱保护产物可通过本领域公知的技术，如萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶分离和纯化。
另外，将式(4)化合物置于BBr3中，可获得环化/脱保护一锅转化。反应可方便地在适宜有机溶剂，如二氯甲烷或二氯乙烷中进行。其中R0、R1、R2和/或R3为羟基的式(IA)脱保护产物可通过本领域公知的技术，如萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶分离和纯化。
制备其中X为-CH＝CH-的式(I)化合物的一般合成流程示于流程B中，除非另外指明，其中所有取代基如上文定义。
流程B
Figure A0382267500181
在流程B中，R0a、R1a、R2a和R3a各自独立地为-H或-OPg，其中Pg为羟基保护基团，以及R2a和R3a可进一步地为卤素。在式(5)、(6)以及下列等等化合物中，Pg保护基团R0a、R1a、R2a和R3a为能够经受Friedel-Crafts酰化反应条件的酚保护基团，且为下述文献所述类型的保护基团：T.Greene，et al.“Protective Groups in Organic Synthesis”第三章，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，pp.143-170。优选的保护基团为烷基醚基团，甲基为特别优选。
活化基团A选自本领域公知用于为进行Friedel-Crafts酰化反应的活化酸基团，且包括：酰卤，如酰氟、酰氯和酰溴；与C1-C6链烷酸混合的酸酐；C1-C6烷基磺酸、芳基磺酸、全氟C1-C6链烷酸、C1-C6烷基碳酸酯、芳基碳酸酯等等。优选的式(8a)化合物为其中A为卤素的那些化合物，所述卤素最优选氯。
在流程B步骤1中，式(6)取代萘基甲基酮可通过将式(5)取代萘基与式(5a)取代苯甲酰衍生物进行Friedel-Crafts酰化反应制得。
例如，(5)与(5a)之间的酰化反应是在存在Lewis酸催化剂的条件下，于惰性有机溶剂中进行。适宜的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、二氯苯等。溶剂的量没有限制，但一般足以能够充分混合反应成分。用于(5)与(5a)之间Friedel-Crafts酰化反应的Lewis酸催化剂包括无水铝、硼或锌的卤化物，其中优选氯化铝。反应温度可根据反应溶剂、Lewis酸催化剂和活化基团A的选择不同而改变。一般地，反应在低于或等于环境温度至低于或等于溶剂的回流温度下进行。反应时间在数分钟至大约48小时之间改变。反应完成的过程可根据公知的技术进行，如在反应过程中的等份反应混合物薄层色谱分析。
典型地，通常每当量化合物(5)利用1.0至1.5当量化合物(5a)进行反应，为驱使反应完成所需，可在反应过程中加入更多的苯甲酰化合物。所使用的Lewis酸催化剂量可至阿大约0.1至大约5当量之间变化。式(6)取代萘基甲基酮可通过本领域公知的技术进行分离和纯化，如萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
正如这里所描述，适当的式(5a)取代苯甲酰衍生物可通过类似于美国专利US5,962,475提及的方法，由其适当的苯甲酸制得，该美国专利公开的内容在此引作参考。适当的式(5a)化合物的苯甲酸衍生物在下述美国专利中提及：US4,418,068、US5,631,369和US5,852,193，这些美国专利公开的内容在此引作参考。
在流程B步骤2中，式(7)2-羟基-6-取代萘-1-基-甲基酮可通过选择性地脱去式(6)取代萘基甲基酮的保护而制得。
例如，式(6)萘基甲基酮与脱甲基试剂如三溴化硼或三碘化硼反应，或与AlCl3反应。该反应在惰性气氛如氮下进行，其中每摩尔甲氧基基团一或多摩尔试剂被脱甲基化。用于反应的适当溶剂是那些在脱甲基化反应中保持惰性的溶剂或溶剂混合物。优选卤代溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷或芳烃溶剂如苯或甲苯。本方法反应温度应足以使脱甲基反应完成。然而，为了使所需甲氧基基团的脱甲基化反应选择性最大，并避免生成无需的副产物，特别是避免重额外脱甲基化反应中生成二羟基类似物，将温度保持在0℃以下是有利的。在优选的反应条件下，于搅拌反应大约1至24小时后，生成选择性脱烷基产物。反应结束后，式(7)2-羟基-6-取代萘-1-基-甲基酮可通过本领域公知的技术分离和纯化，如萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
在流程B步骤3中，式(8)2-L-取代-6-取代萘-1-基-甲基酮可通过将式(7)2-羟基-6-取代萘-1-基-甲基酮的羟基转化成适当的活化基团而制得。
适当的活化基团L1为与钯媒介的偶合条件相一致且可被下式苯基卤化锌替代的基团
其中Hal为卤素基团，优选氯。适当的活化基团L1包括溴、碘，最优选三氟甲磺酸盐。
例如，其中L1为三氟甲磺酸盐的化合物可通过将式(7)2-羟基-6-取代萘-1-基-甲基酮与过量摩尔的三氟甲磺酰氯反应制得。反应在适宜溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中进行。反应在存在适宜碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶下进行。一般地，反应在-20℃至50℃的温度下进行。反应一般需要30分钟至24小时。产物可通过本领域公知的技术进行分离和纯化，如萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
在流程B步骤4中，式(9)[6-取代-2-(取代苄基)-萘-1-基]-[4-取代-苯基]-甲基酮可利用标准的钯媒介偶合步骤(参见，如Knochel等人，Org.Lett.1999，1，1323)，将式(8)2-L-取代-6-取代萘-1-基-甲基酮偶合到式(8a)苯基卤化锌而制得。
例如在惰性溶剂如甲苯、N-甲基吡咯烷酮/甲苯或1，2-二甲氧基乙烷中，在存在钯催化剂和适当碱的条件下，每当量式(8)2-L-取代-6-取代萘-1-基-甲基酮中加入轻微过量的式(8a)2-烷氧基苯基卤化锌。尽管各种钯催化剂均可驱动这类偶合反应，但所选择的催化剂一般对应于特定反应。在本反应中，优选使用二(亚苯基丙酮)钯-Pd(dba)2催化剂。作为添加剂的四丁基碘化铵(Bu4NI)显示出可提高类似偶合的收率和反应时间(Knochel等人，Org.Lett.1999，1，1323)。该步骤中使用的温度应足以完成偶合反应。典型地，可适当稍微加热反应混合物大约2至大约8小时。产物(9)可通过本领域公知的技术进行分离和纯化，如萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
式(8a)化合物可以市购或通过本领域普通技术人员公知的方法，由可市购化合物衍生[参见，如Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第四版，3-16，(J.March，ed.，John Wiley &Sons，Inc.1992)]。
在流程B步骤5中，[6-取代-2-(取代苄基)-萘-1-基]-[4-取代-苯基]-甲醇(10)可根据流程A步骤2中的方法，利用适宜还原剂，还原[6-取代-2-(取代苄基)-萘-1-基]-[4-取代-苯基]-甲基酮(9)而制得。
在流程B步骤6中，式(IB)环化产物可根据流程A步骤3所述的方法，将[6-取代-2-(GH-苄基)-萘-1-基]-[4-取代-苯基]-甲醇(11)进行酸催化环化制得。
当R0、R1、R2和/或R3含有羟基时，式(IB)化合物可根据流程A先前所述的方法脱保护、分离和纯化。
另外，如流程A先前所述，可利用BBR3进行一锅法环化反应。
当在式I一-、二-、三-或四-羟基化合物中的R0、R1、R2和/或R3含有-OC(O)(C1-C6烷基)或-OC(O)C6H5基团时，其可与试剂如酰氯、酰溴、氰化物或叠氮化物反应，或与适当的酸酐或混合酸酐反应。反应可方便地在碱溶剂如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉，或在叔胺溶剂如三乙胺、三丁胺、甲基吡啶等中进行。反应也可在惰性溶剂如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二恶烷、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等中进行，其中可加入至少一当量酸清除剂，如叔胺。如果需要的话，可使用酰化催化剂，如4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶。参见如Haslam等人，Tetrahedron，36：2409-2433(1980)。
能够提供上述R0、R1、R2和/或R3基团的酰化反应可在大约-25℃至大约100℃的中等温度下进行，反应一般在惰性气氛如氮气下进行。但是，环境温度对反应一般是适合的。
这类羟基基团的酰化反应也可在惰性有机溶剂或没有溶剂的条件下，通过适当羧酸的酸催化反应进行。酸催化剂可使用如多磷酸、甲磺酸等。
上述R0、R1、R2和/或R3基团也可通过生成适当酸的活性酯而提供；这类酯可由公知试剂如二环己基碳化二亚胺、酰基咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑生成。参见如 Bull. Chem.Soc.Japan， 38：1979(1965)和 Chem.Ber.，788和2024(1970)。
当需要其中R0、R1、R2和/或R3为-OSO2(C4-C6烷基)的化合物时，可通过King和Monoir， J.Am.Chem.Soc.， 97：2566-2567(1975)描述的方法，将适宜的起始一-、二-或三-羟基化合物与适当磺酸衍生物如硫酰氯、溴或硫酰铵盐反应。一-、二-、三-或四-羟基化合物也可与适当磺酸酸酐反应。这类反应可在如上述讨论的与酰卤的反应条件下进行。
制备式(I)化合物，使得R0、R1、R2和/或R3成为不同的生物学保护基团，或者优选地为相同生物学保护基团。优选的保护基团包括-CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)C6H5和-SO2(CH2)3CH3。
其中Y为-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-的式(5a)化合物可类似地根据本领域公知的步骤制得。例如，式(5a)化合物的制备性合成可按照C.R.Schmidt等人， Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)523-528描述的方法。
所有溶剂为ACS级，且可以所提供的形式使用。所有试剂均可市购，除非另外指明，均可在无需进一步纯化条件下使用。LCMS数据利用Hewlett Packard 1100系列仪器记录。所使用的方法为：在35℃下，于Waters Symmetry C18 2.1×50mm柱上，在2分钟内使用5％乙腈-95％水(0.05％TFA)至95％乙腈-5％水(0.05％TFA)，并保持3分钟。除非另外指明，1H NMR光谱在300MHz下，于Varian 300光谱仪上记录。
制备1
(2-苄基-6-甲氧基-苯并[b]苯硫-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮
Figure A0382267500231
在室温(r.t.)下，将苄基溴化镁(1.5ml，3M)加入到(2-二甲氨基-6-甲氧基-苯并[b]苯硫-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮(1.0g，2.28mmol)的THF(10ml)搅拌溶液中。搅拌混合物30分钟，利用饱和NaHCO3结束反应。利用CH2Cl2稀释反应混合物，利用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。在无需进一步纯化下使用该粗产物。
制备2
(2-苄基-6-甲氧基-苯并[b]苯硫-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇
在室温下，将粗(2-苄基-6-甲氧基-苯并[b]苯硫-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮溶解在THF(10ml)中。在搅拌条件下，滴加LAH溶液(3ml，1M/THF)。继续搅拌20分钟，利用饱和NaHCO3结束反应。CH2Cl2利用稀释反应混合物，利用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。利用快速色谱法纯化(0-5％(2M NH3，于MeOH中)/CH2Cl2)，得到(2-苄基-6-甲氧基-苯并[b]苯硫-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇(755mg，84％，2步)。
1H NMR：(CDCl3，300MHz)δ7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17-7.30(m，7H)，6.77-6.83(m，3H)，6.25(s，1H)，4.25(s，2H)，4.02(t，J＝6.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.20(br.s，1H)，2.70(t，J＝6.2Hz，2H)，2.47(br.s，4H)，1.56-1.63(m，4H)，1.40-1.47(m，2H)
实施例1
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3-酚三氟乙酸盐
Figure A0382267500241
将BBr3(15μl)加入到(2-苄基-6-甲氧基-苯并[b]苯硫-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇(100mg，0.21mmol)的CH2Cl2(2.5ml)搅拌溶液中。在室温下搅拌30分钟，利用MeOH结束反应，加入作为溴清除剂的2-甲基-1-丁烯。将粗产物装入SCX柱中，利用MeOH洗涤，利用1M NH3/MeOH稀释。将产物进行制备性HPLC纯化，得到11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3-酚的三氟乙酸盐(73mg，65％)。
1H NMR：(CD3OD，300MHz)δ7.25-7.34(m，3H)，7.13-7.20(m，4H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，5.38(t，J＝6.2Hz，1H)，4.38(dd，J＝20.9Hz，3.7Hz，1H)，4.12-4.23(m，3H)，3.53(br.d，J＝11.7Hz，2H)，3.44(t，J＝4.8Hz，2H)，2.97(br.t，J＝12.1Hz，2H)，1.66-1.92(m，5H)，1.45-1.55(m，1H)。
LCMS：3.016分钟；m/z＝456(M+H)+-TFA
实施例2
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3，8-二酚三氟乙酸盐
Figure A0382267500251
利用上述实施例1所述的相同步骤制备标题化合物，其中利用市购3-甲氧基苄基氯化镁替代苄基溴化镁。
1H NMR：(CD3OD，300MHz)δ7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12-7.16(m，3H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67-6.72(m，2H)，6.61(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.24(t，J＝3.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝20.9，3.3Hz，1H)，4.19(t，J＝5.1Hz，2H)，4.06(dd，J＝20.9，2.9Hz，1H)，3.51(br.d，J＝11.7Hz，2H)，3.41(t，J＝4.8Hz，2H)，2.94(br.t，J＝12.5Hz，2H)，1.67-1.90(m，5H)，1.44-1.53(m，1H)。
LCMS：2.70分钟；m/z＝472(M+H)+-TFA
实施例3
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3，10-二酚三氟乙酸盐
Figure A0382267500252
利用上述实施例1所述的相同步骤制备标题化合物，其中利用市购3-甲氧基苄基氯化镁替代苄基溴化镁。
1H NMR：(CD3OD，300MHz)δ7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03(t，J＝7.7Hz，1H)，6.74-6.84(m，4H)，6.63(d，J＝7.7Hz，1H)，5.62(br.s，1H)，4.37(dd，J＝20.5，2.6Hz，1H)，4.09-4.21(m，3H)，3.51(br.d，J＝12.1Hz，2H)，3.41(t，J＝4.8Hz，2H)，2.94(br.t，J＝12.1Hz，2H)，1.66-1.93(m，5H)，1.44-1.53(m，1H)。
LCMS：2.87分钟；m/z＝472(M+H)+-TFA
实施例4
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3，9-二酚
Figure A0382267500261
利用上述实施例1所述的相同步骤制备标题化合物，其中利用市购4-甲氧基苄基氯化镁替代苄基溴化镁。
1H NMR：(CD3OD，300MHz)δ7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98-7.20(m，4H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.63-6.74(m，3H)，5.29(br.s，1H)，4.23-4.30(m，2H)，4.08(d，J＝20.5Hz，2H)，3.45-3.60(m，4H)，2.95-3.06(m，2H)，1.71-1.92(m，5H)，1.48-1.5(m，1H)。
制备3
(2，6-二甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮
环境温度下，在安装有搅拌棒、温度探测器和N2管线的干燥圆底烧瓶中，将2，6-二甲氧基萘(1.0当量)溶解在CH2Cl2(5体积当量)中。在冰浴或利用冰浴冷却溶液至0℃，加入4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氯(1.1当量)，加入氯化铝(2.0当量)。一旦确定反应完成，利用1N NaOH慢慢地结束反应，利用另外的水和CH2Cl2稀释。利用(1×20ml)CH2Cl2洗涤水层。合并有机提取物，利用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。由甲醇重结晶粗产物，得到(2，6-二甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮(平均收率68％)。
制备4
(2-羟基-6-甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮
Figure A0382267500271
在安装有压力平衡加料漏斗、搅拌棒和N2源的3-颈圆底烧瓶中，将(2，6-二甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮溶解在CH2Cl2(10体积当量)中。在冰/盐水浴中冷却烧瓶，滴加1.0M BCl3的CH2Cl2溶液(1.2当量)。反应溶液变成黑红色，初始温度升至5℃。在1小时内，通过TLC(1∶1，乙醚∶石油醚)检测，所有起始原料均消耗掉。利用甲醇(5当量)结束反应，允许温热至室温。利用CH2Cl2(1体积当量)稀释有机溶液，加入1.0M NaHCO3溶液(5体积当量)，搅拌1小时。分离水和有机层。利用CH2Cl2(1体积当量)洗涤水层，合并有机层，利用饱和NH4Cl洗涤，在Na2SO4上干燥。通过柱色谱法(50/1硅胶)纯化产物，利用CH2Cl2/己烷(3/1)洗脱，得到(2-羟基-6-甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮(典型收率87％)。
制备5
三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰]-萘-2-基酯
在安装有搅拌棒和N2源的三颈圆底烧瓶中，将(2-羟基-6-甲氧基-萘-1-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮溶解在CH2Cl2(10体积)中，并在冰/盐水浴中冷却至0℃。加入吡啶(1.3当量)。在15分钟内，利用注射器加入三氟甲烷硫酰氯(1.2当量)。在加入过程中，黄色浆状物变成亮桔黄色。15分钟后，通过HPLC分析，确定反应完成。利用H2O(10体积)结束反应，利用1N HCl(5体积)洗涤，利用1.0NNaHCO3洗涤，在Na2SO4上干燥。浓缩后，以定量收率得到三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰]-萘-2-基酯，为干净的黄色泡沫。产物可在无需进一步纯化下使用。
制备6
[2-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮
在室温下，将4-氟苄基氯化溴(4ml，0.5M/THF)加入到三氟甲磺酸6-甲氧基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰基]-萘-2-基酯(525mg)、Pd(dba)2(68mg)、dppf(66mg)和Bu4NI(1.1g)的THF/NMP(2ml/1.5ml)搅拌溶液中。加热混合物至回流温度2小时，利用水结束反应。利用CH2Cl2稀释混合物，并利用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。将粗产物装入SCX药盒中，利用MeOH洗涤，利用2MNH3/MeOH洗脱产物。通过快速色谱法(0-5％，2M NH3于MeOH/CH2Cl2中)纯化产物，得到[2-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮(380mg，78％)。
制备7
[2-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇
Figure A0382267500291
在室温下，将LAH溶液(2ml，1M/THF)加入到[2-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮(380mg)的THF(5ml)搅拌溶液中。加热混合物至回流1小时，在室温下冷却，利用水合NaHCO3结束反应。利用CH2Cl2稀释混合物，利用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，得到[2-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇。在无需进一步纯化下使用该产物。
实施例5
10-氟-12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3-酚
Figure A0382267500292
将BBr3(0.3ml)加入到于CH2Cl2(10ml)中的粗[2-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇中。在在室温下搅拌1小时，利用MeOH和2-甲基-2-丁烯.结束反应。将粗产物装入SCX药盒，利用MeOH洗涤，利用2M NH3/MeOH洗脱。快速色谱法(0-5％2M NH3，于MeOH/CH2Cl2中)纯化该产物，得到10-氟-12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3-酚(258mg，72％，2步)。
1H NMR：(CD3OD，300MHz)δ7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(dt，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(s，1H)，3.86-4.09(m，2H)，3.88(t，J＝5.5Hz，2H)，2.60(t，J＝5.5Hz，2H)，2.42(br.s，4H)，1.50-1.60(m，4H)，1.35-1.42(m，2H)
LCMS：3.24分钟；m/z＝468(M+H)+
通过手性HPLC，将外消旋10-氟-12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3-酚分离成对映体，得到实施例6和实施例7。
实施例8
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，10-二酚
利用上述实施例5所述的方法，制备标题化合物，其中使用市购4-甲氧基苄基氯化锌替代4-氟苄基氯化锌。
通过制备新HPLC纯化粗产物，得到12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，10-二酚的三氟乙酸盐。
1H NMR：(CD3OD，300MHz)δ7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96-7.12(m，6H)，6.61-6.67(m，3H)，5.82(s，1H)，3.85-4.06(m，4H)，3.39(br.d，J＝12.1Hz，2H)，3.25(t，J＝5.1Hz，2H)，2.74-2.83(m，2H)，1.61-1.81(m，5H)，1.35-1.43(m，1H)。
LCMS：2.80分钟；m/z＝466(M+H)+-TFA
实施例9
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，9-二酚
利用上述实施例5所述的方法，制备标题化合物，其中使用市购3-甲氧基苄基氯化锌替代4-氟苄基氯化锌。通过制备新HPLC纯化粗产物，得到12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，9-二酚的三氟乙酸盐。
1H NMR：(CD3OD，300MHz)δ7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，2.9Hz，2H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99-7.05(m，3H)，6.74(d，J＝2.2Hz，1H)，6.67(app.d，J＝8.8Hz，3H)，5.84(s，1H)，3.85-4.10(m，4H)，3.41(br.d，J＝11.7Hz，2H)，3.26-3.32(m，2H)，2.81(br.t，J＝12.1Hz，2H)，1.61-1.83(m，5H)，1.26-1.45(1H)。
LCMS：2.77分钟；m/z＝466(M+H)+-TFA
通过手性HPLC，将外消旋12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，9-二酚分离成对映体，得到实施例10和实施例11。
实施例12
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，11-二酚
Figure A0382267500311
利用上述实施例5所述的方法，制备标题化合物，其中使用市购3-甲氧基苄基氯化锌替代4-氟苄基氯化锌。通过制备新HPLC纯化粗产物，得到12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，11-二酚的三氟乙酸盐。
1H NMR：(CD3OD，300MHz)δ8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.6(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-7.18(m，3H)，6.97-7.08(m，3H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.40(s，1H)，4.17(t，J＝5.1Hz，2H)，3.98(ABq，J＝18.7Hz，2H)，3.49(br.d，J＝7.0Hz，2H)，3.39(t，J＝4.8Hz，2H)，2.92(br.t，J＝12.5Hz，2H)，1.64-1.89(m，5H)，1.43-1.50(m，1H)。
LCMS：2.88分钟；m/z＝466(M+H)+-TFA
实施例13
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，8-二酚
利用上述实施例5所述的方法，制备标题化合物，其中使用市购2-甲氧基苄基氯化锌替代4-氟苄基氯化锌。
1H NMR：(CD3OD，300MHz)δ7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93-7.03(m，5H)，6.64(t，J＝4.4Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，2H)，5.80(s，1H)，4.28(d，J＝20.2Hz，1H)，3.82(d，J＝19.8Hz，1H)，3.70(t，J＝5.5Hz，2H)，2.55(t，J＝5.5Hz，2H)，2.39(br.s.4H)，1.47(m，4H)，1.34(br.s，2H)。
LCMS：2.83分钟；m/z＝466(M+H)+
生物学测试步骤
一般制备步骤
利用每孔0.025μCi3H-雌二醇(NEN #NET517，118Ci/mmol，1mCi/ml)、10ng/孔ERα或ERβ受体(PanVera)，在含50mM Hepes(pH7.5)、1.5mM EDTA、150mM NaCl、10％丙三醇、1mg/ml卵清蛋白和5mM DTT的缓冲液中进行竞争结合测定。以10种不同浓度，加入竞争化合物。在存在1μM 17-B雌二醇下确定非特定结合。在室温下孵育结合反应(140μl)4小时，然后将70μl冷DCC缓冲液加入到每个反应(DCC缓冲液含有各50ml测定缓冲液、0.75g木炭(Sigma)和0.25g右旋糖苷(Pharmacia))中。将试验板在44℃下，于轨道混合器上混合8分钟。然后将试验板在4℃下，以3,000rpm速度离心10分钟。将一120μl混合物等份试样转移至另一个白色平底96孔板(Costar)上，向每一孔中加入175μl Wallac Optiphase“Hisafe 3”闪烁流体。密封试验孔板，在轨道混合器中剧烈振荡。孵育2.5小时后，在Wallac Microbeta计数器中读取孔板。数据被用来计算10μM处的IC50和抑制％。通过与ERα和ERβ受体的饱和结合测定3H-雌二醇的Kd值。利用Cheng-Prusoff方程和饱和结合测定确定的Kd，将IC50值转化成Ki。
将Ishikawa人体子宫内膜肿瘤细胞维持在MEM(最小基本介质，含有Earle盐和L-谷氨酸盐，Gibco BRL，Gaithersburg，MD)中，补充有10％胎牛血清(FBS)(V/V)，(Gibco BRL)。在测定前一天，将生长介质转变成测定介质，DMEM/F-12(3∶1)(Dulbecco改性鹰介质：营养混合物F-12，3∶1混合物，不含酚红，Gibco BRL)，补充涂覆有木炭剥离胎牛血清(DCC-FBS)(Hyclone，Logen，UT)的5％右旋糖苷、谷氨酸盐(2mM)、MEM丙酮酸钠(1mM)、HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]2mM)，所有均来自Gibco BRL)。孵育一夜后，利用不含Ca+2和Mg+2的Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(1×)(D-PBS)(Gibco BRL)冲洗Ishikawa细胞，利用不含酚红的0.25％胰岛素/EDTA(Gibco BRL)孵育3分钟，酶化胰蛋白。将细胞再浮悬于测定介质中，调节至250,000个细胞/ml。将于100μl介质中的大约25,000个细胞加入到平底96孔微细胞培养板(Costar 3596)中，在37℃下，于5％CO2增湿孵育器中孵育24小时。第二天，再测定介质(6倍于最终测定浓度)中制备系列化合物稀释剂。以激动剂和拮抗剂双倍模式进行测定。对于激动剂模式，孔板接受25μl/孔测定介质，然后接受25μl/孔稀释化合物(6×最终浓度)。对于拮抗剂模式，孔板接受25μl/孔6nM E2(β-雌二醇，Sigma，St.Louis，MO)，然后接受25μl/孔稀释化合物(6×最终浓度)。再在37℃下于5％CO2增湿孵育器中孵育48小时后，从孔板中吸出介质，向每个微培养液中加入100μl新鲜测定介质。制备系列化合物稀释剂，如上述方法加入到细胞中去。再在37℃下于5％CO2增湿孵育器中孵育72小时后，通过除去介质，结束测定，在Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(1×)(D-PBS)(Gibco BRL)中冲洗孔板两次。干燥孔板5分钟，在-70℃下冷冻至少1小时。然后从冷冻器中取出孔板，放置在室温下。向每个孔中加入100μl 1-StepTM PNPP(Pierce化学公司，Rockford，IL)。孵育20分钟后，在405nm处，在光谱光度计上读取孔板。数据符合线性内插，得到EC50(激动剂模式)或IC50(拮抗剂模式)值。对于激动剂模式，计算每种化合物相对于三苯氧胺的功效百分比，对于拮抗剂模式，计算每种化合物相对于E2(1nM)本身的功效百分比。
将MCF-7乳腺癌细胞(ATCC HTB 22)维持在MEM(最小基本介质，不含酚红，Gibco BRL)中，补充有10％胎牛血清(FBS)(V/V)、L-谷氨酸盐(2mM)、丙酮酸钠(1mM)、HEPES((N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]10mM)、非必需氨基酸(0.1mM)和青霉素链霉素(1X)。测定前7天，将MCF-7细胞转移至测定介质，其与维持介质一样，只是补充涂覆有木炭剥离胎牛血清(DCC-FBS)的10％右旋糖苷测定介质，而不是10％FBS。利用10X胰岛素EDTA(不含酚红，Gibco BRL)，从烧瓶中取出MCF-7细胞，并在(不含Ca++/Mg++的HBSS(不含酚红)中稀释至1X。在测定介质中调节至80,000细胞/ml。在每个96孔Cytostar T闪烁板(Amersham)中加入大约8,000个细胞(10μl)，在37℃下于5％CO2增湿孵育器中孵育24小时，在转移后允许细胞粘着和平衡。在4x最终所需浓度上，于测定介质中制备系列药物稀释溶液。将50μl等份药物稀释剂(4x最终测定浓度)转移至双份孔中，接着，对于激动剂模式，加入50μl测定介质，而对于拮抗剂模式，加入50μl 40pM E2，至体积为200μl。对于每一种激动剂模式，确定基本水平(介质)和最大刺激水平(含1μM E2)。对于每一种拮抗剂模式，确定基本水平(介质)和单独E2(10pM)对照水平。再在37℃下于5％CO2增湿孵育器中孵育48小时后，向每个孔中加入20μl含0.01μCi14C-胸苷(52mCi/mmol，50μCi/ul，Amersham)的测定介质。将孔板在相同孵育器中孵育过夜，然后在Wallac Microbeta计数器中计数。对于拮抗剂模式，平均该数据，计算IC50和抑制％@1μM。对于激动剂模式，计算EC50和最大E2刺激百分数及最大刺激浓度。
表
      ER结合   MCF-7             Ishikawa
化合物(实施例序号) Ki(ERα)(nM) Ki(ERβ)(nM) MCF-7IC50(nM)   IshikawaEC50(nM) 激动剂％Eff IC50(nM)
  1   2   5   17   3   77   712
  2   1   1   1   0.5   103   45
  3   3   14   42   3   135   682
  4   1   1   1   1   56   53
  5   3   31   91   11   79   610
  6   70   149   740   116   69   NC
  7   1   9   9   3   72   440
  8   1   3   7   3   75   130
  9   1   4   2   1   27   31
  10   1   5   23   3   56   156
  11   1   4   2   1   19   28
  12   8   40   68   28   77   582
  13   1   5   3   1   121   50
NC＝未计算
大鼠制备的一般步骤
从Charles River实验室(Portage，MI)获得75天大小(除非另外指明)的雌性Sprague Dawley大鼠(重量范围为200至225g)。在CharlesRiver实验室中，将动物切除双侧卵巢(OVX)或将其进行Sham外科手术，然后1周后装船。到达后，每3至4只大鼠装在悬挂金属笼中，其在1周内可随意进食(钙含量大约为0.5％)和进水。室温保持在22.2°±1.7℃，最小相对湿度为40％。室内光照周期为12小时明亮、12小时黑暗。
给药剂量的组织收集：在适应环境1周后(即OVX两周)，开始式(I)(“F-I”)化合物的日剂量给药。除非另外指明，通过口服方式，以1％羧甲基纤维素悬浮液或溶解在20％环式糊精的形式，给用17α-乙炔基雌二醇或F-I。以日剂量形式对动物给药4天。经过此法给药后，称量动物，利用克他命(甲苯噻嗪(2∶1 v∶v))混合物麻醉，通过强心剂穿孔收集血样。然后通过利用CO2窒息杀死动物，经中线切口取出子宫，确定湿子宫的重量。17α-乙炔基雌二醇得自Sigma化学有限公司，St.Louis，MO。
心血管疾病/高脂血症
在室温下，将上述血样凝结2小时，在3000rpm下离心10分钟后，得到血清。利用Boehringer Mannheim诊断学高性能胆固醇测定方法，确定血清胆固醇。简单地，将胆固醇氧化成胆甾-4-烯-3-酮和过氧化氢。然后，在存在过氧物酶条件下，将过氧化氢与酚和4-氨基非那宗反应，得到p-苯醌亚胺染料，在500nm处读取光谱光度计。利用标准曲线计算胆固醇浓度。整个测定利用Biomek自动工作站自动进行。
子宫嗜曙红细胞过氧物酶(EPO)测定
将上述子宫保持在4℃下，直至进行酶分析。然后，将子宫在50体积含0.005％Triton X-100的50mM Tris缓冲液(pH-8.0)中均质。在Tris缓冲液中加入0.01％过氧化氢和10mM O-亚苯基二胺(最终浓度)，在450nm处观察到吸光率增加1分钟时间。子宫中不含嗜曙红细胞表明了化合物的雌激素活性。基于起始值，反应曲线的线性比例，确定15秒钟的最大速度。
抑制骨损失(骨质疏松症)的测试步骤
在上述一般制备步骤之后，日处理大鼠35天(每个处理组6只大鼠)，在第36天，通过二氧化碳窒息杀死大鼠。根据这里的测定，35天时间足以允许骨密度最大降低。杀死大鼠时，取出子宫，分割出无关的组织；为了确定与完全卵巢切除术相关的雌激素缺乏，在称量湿重量之前，放出内含的液体。与卵巢切除术相应，子宫重量一般下降大约75％。然后，将子宫置于10％中性缓冲福尔马林中，允许用于接着的组织学分析。
切离右大腿骨，在末梢干骨后端利用图像分析程序(NIH图像)数字化所产生的X-射线并分析。这些动物胫骨最接近的方面液也可通过定量计算X线断层摄影术扫描。根据上述步骤，对试验动物口服于20％羟丙基β-环糊精中的F-I或乙炔基雌二醇(EE2)。F-I在与雌激素或孕酮组合时也是有用的。
子宫纤维症试验步骤
试验1：在患有子宫纤维症的3至20妇女中服用F-I。服用化合物的量为0.1至1000mg/天，服用时间为3个月。在服用时间内，直至不连续给药3个月，观察妇女对子宫纤维症的作用。
试验2：使用与试验1相同的步骤，只是服用时间为6个月。
试验3：使用与试验1相同的步骤，只是服用时间为1年。
试验4：在性成熟雌性豚鼠中，利用延长雌激素刺激诱导平滑肌瘤。通过注射，对动物服用雌二醇，每周3-5次，服药2-4个月，或直至形成肿瘤。每天进行含F-I或载体的药物治疗，治疗3-16周，然后杀死动物，采集子宫，分析肿瘤衰退情况。
试验5：将人体平滑肌瘤组织灌输到腹膜腔和/或性成熟的阉割雌性裸鼠的子宫肌层中。应用外生雌激素，诱导植入组织生长。在有些情况下，采集的肿瘤细胞在植入之前于体外培养。通过每日胃灌洗，施用含F-I或载体的治疗剂，治疗3-16周，除去灌输，测定生长和衰退情况。在杀死时，采集子宫，评价器官状况。
试验6：采集人体子宫纤维瘤组织，保持在体外，作为主要非转换培养液。将手术标本推过无菌网孔或筛子，或者梳理掉周围组织，得到单独细胞悬浮液。将细胞维持在含10％血清和抗生素的介质中。确定存在和不存在雌激素情况下的生长率。测定细胞产生补足成分C3的能力以及其对生长因子和生长激素的响应。评价体外培养液利用孕酮、GnRH、F-I和载体治疗后的类风湿性响应。每周测定类固醇激素受体水平，从而确定是否保持体外重要细胞特征。使用采自5-25名患者的组织。
试验7：基本上根据Fuchs-Young等人，“Inhibition of Estrogen-Stimulated Growth of Uterine Leiomyomas by Selective EstrogenReceptor Modulators”，Mol.Car.，17(3)：151-159(1996)描述的方法测定F-I抑制由平滑肌瘤引起的ELT细胞系的雌激素刺激增生的能力，上述文献公开的内容在此引作参考。
子宫内膜异位试验步骤
试验1：将12自30只成年CD类雌性大鼠用作试验动物。将其分成等数量的三组。监测所有动物的动情周期。在发情前期的日子里，对每只雌性大鼠进行手术。取出每组雌性大鼠的左侧子宫触角，切成小的正方形，在不同位置，将正方形松散地缝合，与肠系膜血流相邻。另外，切除第2组雌性大鼠的卵巢。在手术后的第一天，第1组和第2组动物接受腹膜内注射水，注射14天；第3组在相同时间内接受腹膜内注射1.0mg/kg体重F-I。治疗14天后，杀死每只雌性大鼠，在应用时，取出子宫内膜植入物、肾上腺、剩下的子宫和卵巢，准备用于组织学试验。称量卵巢和肾上腺。
试验2：将12自30只成年CD类雌性大鼠用作试验动物。将其分成数量相等的两组。监测所有动物的动情周期。在发情前期的日子里，对每只雌性大鼠进行手术。取出每组雌性大鼠的左侧子宫触角，切成小的正方形，在不同位置，将正方形松散地缝合，与肠系膜血流相邻。手术后大约50天，第1组动物接受腹膜内注射水，注射21天；第2组在相同时间内接受腹膜内注射1.0mg/kg体重F-I。治疗21天后，杀死每只雌性大鼠，取出并称量子宫内膜植入物和肾上腺。测定作为生长指标的植入物。监测发情周期。
试验3：将子宫内膜组织自显影用于诱导大鼠和/或兔子中的子宫内膜异位。切除生殖成熟雌性动物的双侧卵巢，外生应用雌激素，由此得到特定且水平恒定的激素。在5-150只动物腹膜中植入自体同源的子宫内膜组织，应用雌激素诱导植入组织生长。通过胃灌洗，每天施用含本发明化合物的治疗剂，治疗3-16周，去除植入物，测定生长或衰退。在杀死时，采集完整无缺的子宫触角，测定子宫内膜状况。
试验4：将人体子宫内膜损伤组织植入性成熟的阉割雌性裸鼠的腹膜中。应用外生雌激素诱导植入组织生长。在有些情况下，采集的子宫内膜细胞在植入之前于体外培养。通过胃灌洗，每天施用含F-I的治疗剂，治疗3-16周，去除植入物，测定生长或衰退。在杀死时，采集子宫，测定完整无缺子宫内膜状况。
试验5：采集人体子宫内膜损伤组织，保持在体外，作为主要非转换培养液。将手术标本推过无菌网孔或筛子，或者梳理掉周围组织，得到单独细胞悬浮液。将细胞维持在含10％血清和抗生素的介质中。确定存在和不存在雌激素情况下的生长率。测定细胞产生补足成分C3的能力以及其对生长因子和生长激素的响应。评价体外培养液利用孕酮、GnRH、F-I和载体治疗后的类风湿性响应。每周测定类固醇激素受体水平，从而确定是否保持体外重要细胞特征。使用采自5-25名患者的组织。
使用与雌激素结合的式(I)化合物
绝经期附近和绝经期后的妇女通常经历过激素置换疗法(HRT)，从而抗击与循环内生雌激素下降相关的负面影响，例如治疗潮热。但是，HRT会导致某些癌症的危险性增加，所述癌症包括子宫癌和乳腺癌。为了抑制这些危险，F-I可与HRT组合使用。
乳腺癌的预防
本发明还涉及对处于再次发展乳腺癌的接受者服用F-I。正如这里所使用，术语“再次”是指正常乳腺细胞起初缺乏转化或变化成癌细胞或恶性细胞的能力。这种转化可通过进化过程分阶段发生在同一细胞或子细胞中，或以单个的枢轴事件发生。这种再次过程与已经从初始肿瘤位置向新的位置转化或恶化的细胞的转移、移殖或扩散形成对比。
一个处于发展乳腺癌特别危险的人是可能发展再次乳腺癌的人，其没有上述正常危险的潜在证据或猜疑，他从没有患病诊断。即使是其在没有任何存在证据的情况下病灶减退，对发展乳腺癌起作用最大的危险因素在于个人患病史，或疾病的早期存在。另一危险因素在于家族病史。
对于研究乳腺癌，通过服用致癌物质N-亚硝基-N-甲脲感染大鼠乳腺肿瘤是一种较好接受的动物模型，其已被发现可适用于分析化学预防药剂的作用。
在两种独立进行的研究中，55-天大小的雌性Sprague-Dawley大鼠通过静脉内(研究1)或腹膜内(研究2)服用N-亚硝基-N-甲脲，剂量为每千克体重50mg；一周前随意进食，其中混有剂量不同的F-I、(Z)-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺碱(三苯氧胺碱)或对照物。
在研究1中，被试动物的饭食剂量60mg/kg和20mg/kg转变成粗略可比的剂量3和1mg/kg体重。
在研究2中，被试动物的饭食剂量20、6、2和0.6mg/kg转变成粗略可比的剂量1、0.3、0.1和0.03mg/kg体重。
从大鼠中观察到了毒性证据，每周称量大鼠并触诊肿瘤形成一次。13周(研究1)或18周(研究2)后杀死动物，确实肿瘤并验尸称重。
使用的治疗方法和剂量
本发明也提供了抑制与雌激素损失相关的疾病的方法，以及抑制与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病的方法，该方法包括上述利用式I化合物的方法，以及任意地包括对患者服用有效剂量的雌激素或孕酮。这些治疗方法可特别用于治疗骨质疏松症和降低血清胆固醇，这是因为患者可得到各种药剂的益处，其中本发明化合物能够抑制雌激素和孕酮的无需副作用。这些组合治疗在下文绝经期后试验中的活性表明了组合治疗可用于缓解妇女绝经期后病状的症状。
各种形式的雌激素和孕酮均可市购。以雌激素为基的药剂包括如乙炔基雌激素(0.01-0.03mg/天)、炔雌醇甲醚(0.05-0.15mg/天)和共轭雌激素，如Premarin(Wyeth-Ayerst；0.3-2.5mg/天)。以孕酮为基的药剂包括如甲孕酮，如Provera(Upjohn；2.5-10mg/天)、异炔诺酮(1.0-10.0mg/天)和炔诺酮(0.5-2.0mg/天)。优选的雌激素-基化合物为Premarin和异炔诺酮，炔诺酮是优选的孕酮-基药剂。
服用各种雌激素-和孕酮-基药剂的方法与现有技术公知的方法一致。对于本发明的主要方法，式I化合物每天连续服用1至3次。但是，循环治疗可特别适用于治疗子宫内膜异位，或者在疾病疼痛发作时急用。在再狭窄情况下，医疗过程如血管成形术后，治疗可局限于短(1-6月)的时间间隔。
正如这里所使用，术语“患者”是指需要抑制与雌激素损失相关的疾病或需要抑制与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病的热血动物或哺乳动物。人们可以理解，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、大颊鼠类和灵长类，包括人，均是所述术语范围内的患者。优选的患者包括人。最优选的患者包括绝经后的妇女。
正如这里所使用，术语“抑制”被定义为包括其一般可接受的含义，包括预防、阻止、控制和慢化、停止或回动进程或严重度，以及在检查中保持和/或治疗已有特征。本方法可适当地包括医学治疗和/或预防治疗。
术语“雌激素损失”是指暗示最佳雌激素水平条件不再存在。根据组织的功能不同，组织之间的雌激素和水平彼此不同。因此，在一些情况下，雌激素损失可以是雌激素的总缺乏，而在另一些情况下，雌激素损失可以包括雌激素水平太低，不适应适当的组织功能。在妇女中，尽管也由其他原因，但两种最常见的雌激素损失原因是绝经期和卵巢切除术。雌激素损失可导致的疾病，包括骨质疏松症和心血管作用，如高脂血、大动脉平滑肌细胞增生(再狭窄)，可使得氧化氮产量下降(高血压)及酶PAI-1(血纤维蛋白酶原触媒剂抑制剂-1)的产量下降，即血栓症。
其它与绝经期(如小便失禁、阴道干燥)相关的病理学降低或改善可增加自免疫疾病影响范围，可失去皮肤色质，也可通过服用式I化合物获得。
除了其在治疗与绝经期后雌激素损失有关的疾病中的用途，本发明化合物也可用于治疗与绝经期前和后的组织内生雌激素不当响应有关的疾病。
与组织内生雌激素不当细胞响应有关的病理学疾病的一个实例为雌激素依赖的乳腺癌。雌激素依赖的乳腺肿瘤细胞在存在雌激素下增生扩散，因此这种疾病的治疗使得雌激素对这些细胞的所有作用都停止了。
另一雌激素依赖的病理学是子宫纤维症(子宫纤维瘤疾病)。本质上来讲，子宫纤维症是一种其中纤维瘤组织沉积在子宫上的疾病。这种疾病是导致妇女痛经和不育症的原因所在。这种疾病的确切原因在于没有被了解，但是有证据表明纤维瘤组织对雌激素的不当响。最常见的治疗子宫纤维瘤的方法包括手术治疗，这种方法既费钱，有时还能导致并发症，如形成腹部粘连和感染。
这种类型的再一种疾病是子宫内膜异位，是一种严重痛经，伴随有严重疼痛、血流入子宫内膜聚集体或腹膜腔，并常常会导致不育症。这种疾病症状的原因显示出异位子宫内膜生长，其位于不当的组织上，不当地对应于疾病控制。
正如这里所使用，术语“治疗有效量”是指本发明化合物能够缓解上述各种病理学疾病症状的量。本发明服用的化合物特定剂量当然取决于特定的周围环境，如服用的化合物种类、给药路线、患者的状态及待治疗的病理学疾病。用于人的典型日剂量将包含无毒剂量水平，如大约1mg至大约600mg/天本发明化合物。优选的日剂量一般为大约15mg至大约300mg/天。最优选的剂量范围为20mg至大约100mg，每天分1至三次服用。
本发明化合物可以多种路线给药，包括经口、直肠、经皮、皮下、静内、肌内和经鼻给药。这些化合物优选地在服药前形成制剂，其选择将由临床医生确定。因此，本发明的另一方面就是药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的式I化合物或可药用盐，可任意地包含有效剂量的雌激素或孕酮，以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
这类制剂中的总活性成分包含制剂重量的0.1％至99.9％。“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和盐必须与制剂的其它成分相容，对接受者无毒。
本发明药物制剂可利用公知且易得的成分，通过本领域公知的方法制备。例如，含有或不含有雌激素或孕酮的式I化合物可与常用的赋形剂、稀释剂或载体混合，形成片剂、胶囊、悬浮剂、粉剂等。赋形剂、稀释剂和载体的实例为适用的试剂，包括下列：填料和混合剂，如淀粉、蔗糖、甘露醇和硅衍生物；结合剂，如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、凝胶和聚乙烯吡咯烷酮；增湿剂，如丙三醇；崩解剂，如碳酸钙和碳酸氢钠；延迟分解的试剂，如石蜡；再吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如鲸蜡醇、丙三醇单硬脂酸酯；吸附载体，如高岭土和膨润土；以及润滑剂，如滑石、硬脂酸钙和镁及聚乙二醇。
为方便经口给药，或适于非肠道给药，如肌内、皮下或静内路线，化合物也可制成酏剂或溶液。另外，化合物可适于制成缓释剂形式等。制剂可制成在一定时间内，只释放活性成分或优选地在特定生理位置释放的形式。例如，由聚合物或石蜡，可制成包衣、包膜和保护母体形式。
式I化合物本身或与本发明其它药剂结合，一般菌可方便的制剂形式给药。

Claims (47)

1.式(I)化合物或其可药用盐，
其中
R1为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C2-C6烷基)；
R0、R2和R3各自独立地为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)、-OSO2(C2-C6烷基)或卤素；
R4为1-哌啶基、1-吡咯烷基，甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1-六亚甲基亚氨基；
n为2或3；
X为-S-或-HC＝CH-；以及
Y为-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-。
2.根据权利要求1式(I)化合物或其可药用盐，
Figure A038226750002C2
其中
R1为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C2-C6烷基)；
R2和R3各自独立地为-H、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCOC6H5、-OCO(C1-C6烷基)、-OSO2(C2-C6烷基)或卤素；
R4为1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1-六亚甲基亚氨基；
n为2或3；
X为-S-或-HC＝CH-；以及
Y为-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Y为-O-。
4.根据权利要求1至3任一的化合物，其中n为2。
5.根据权利要求1至4任一的化合物，其中R1为-OH或-OCH3。
6.根据权利要求1至5任一的化合物，其中R1为-OH。
7.根据权利要求1至6任一的化合物，其中R4为1-哌啶基或1-吡咯烷基。
8.根据权利要求1至7任一的化合物，其中R4为1-哌啶基。
9.根据权利要求1至8任一的化合物，其中R0、R2和R3中的两个基团为-H。
10.根据权利要求1至8任一的化合物，其中R0、R2和R3中的两个基团为-H，其余为-OH。
11.根据权利要求1至9任一的化合物，其中R0、R2和R3均为-H。
12.根据权利要求1至11任一的化合物，其中X为-S-。
13.根据权利要求1至12任一的化合物，其中X为-HC＝CH-。
14.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物或其可药用盐：
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3-酚；
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3，8-二酚；
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，11-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3，10-二酚；
11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，1 1-二氢-苯并[b]萘并[2，3-d]苯硫-3，9-二酚；
10-氟-12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3-酚；
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，10-二酚；
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，9-二酚；
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，11-二酚；
12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，8-二酚。
15.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为12-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-7，12-二氢-苯并[a]蒽-3，9-二酚或其可药用盐。
16.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至15任一的化合物或其可药用盐，以及任意地包含有效剂量的雌激素和孕酮，其与可药用盐、稀释剂或赋形剂结合。
17.一种抑制与雌激素损失有关的疾病的方法，该方法包括对需要治疗的患者服用治疗有效量的权利要求1至15任一的化合物。
18.根据权利要求17的方法，其中所述的患者为人。
19.根据权利要求18的方法，其中所述的患者为绝经后的雌性。
20.根据权利要求17至19任一的方法，其中所述疾病为骨损失。
21.根据权利要求17至19任一的方法，其中所述疾病为心血管疾病。
22.一种抑制与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病的方法，该方法包括对需要治疗的患者服用治疗有效量的权利要求1至15任一的化合物。
23.根据权利要求22的方法，其中所述的患者为人。
24.根据权利要求23的方法，其中所述的患者为绝经后的雌性。
25.根据权利要求22至24任一的方法，其中所述的与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病为雌激素依赖癌症。
26.根据权利要求25的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
27.根据权利要求22至24任一的方法，其中所述的与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病为子宫内膜异位。
28.根据权利要求22至24任一的方法，其中所述的与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病为子宫纤维症。
29.下式化合物或其可药用盐，
其中
R1a为-H或-Opg，其中Pg为羟基保护基团；
R0a、R2a和R3a独立地为R1a或卤素；
R4为1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1-六亚甲基亚氨基；
n为2或3；以及
Y为-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-。
30.根据权利要求29的化合物，其中所述化合物为(2-苄基-6-甲氧基-苯并[b]苯硫-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮或其可药用盐。
31.下式化合物或其可药用盐，
其中
R1a为-H或-Opg，其中Pg为羟基保护基团；
R0a、R2a和R3a各自独立地为R1a或卤素；
R4为1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1-六亚甲基亚氨基；
n为2或3；以及
Y为-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-。
32.根据权利要求31的化合物，其中所述化合物为(2-苄基-6-甲氧基-苯并[b]苯硫-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇或其可药用盐。
33.下式化合物或其可药用盐，
其中
R1a为-H或-Opg，其中Pg为羟基保护基团；
R0a、R2a和R3a各自独立地为R1a或卤素；
R4为1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1-六亚甲基亚氨基；
n为2或3；以及
Y为-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-。
34.根据权利要求33的化合物，其中所述化合物为[2-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基酮或其可药用盐。
35.下式化合物或其可药用盐，
Figure A038226750006C2
其中
R1a为-H或-Opg，其中Pg为羟基保护基团；
R0a、R2a和R3a各自独立地为R1a或卤素；
R4为1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或1-六亚甲基亚氨基；
n为2或3；以及
Y为-O-、-S-、-NH-、-NMe-或-CH2-。
36.根据权利要求35的化合物，其中所述化合物为[2-(4-氟-苄基)-6-甲氧基-萘-1-基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲醇或其可药用盐。
37.权利要求1至15任一的化合物用于制备药物的用途。
38.权利要求1至15任一化合物用于制备用于抑制与雌激素损失相关的疾病的药物的用途。
39.根据权利要求38的用途，其中所述疾病为骨损失。
40.根据权利要求38的用途，其中所述疾病为心血管疾病。
41.权利要求1至15任一化合物用于制备用于抑制与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病的药物的用途。
42.根据权利要求41的用途，其中所述疾病为雌激素依赖癌症。
43.根据权利要求42的用途，其中所述疾病为乳腺癌。
44.根据权利要求41的用途，其中所述与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病为子宫内膜异位。
45.根据权利要求41的用途，其中所述与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病为子宫纤维症。
46.一种用于抑制与雌激素损失有关的疾病的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的权利要求1至15的化合物。
47.一种用于抑制与对内生雌激素具有异常生理反应相关的疾病的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的权利要求1至15的化合物。
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