CN1165654A - 多磷酸盐或孕酮和雌激素兴奋剂组合治疗骨质疏松症 - Google Patents

多磷酸盐或孕酮和雌激素兴奋剂组合治疗骨质疏松症 Download PDF

Info

Publication number
CN1165654A
CN1165654A CN97103409A CN97103409A CN1165654A CN 1165654 A CN1165654 A CN 1165654A CN 97103409 A CN97103409 A CN 97103409A CN 97103409 A CN97103409 A CN 97103409A CN 1165654 A CN1165654 A CN 1165654A
Authority
CN
China
Prior art keywords
independently
alkyl
phenyl
substituent group
chemical compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97103409A
Other languages
English (en)
Inventor
戴维·B·麦克莱恩
戴维·D·汤普森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1165654A publication Critical patent/CN1165654A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

用式I化合物结合多磷酸盐或孕酮治疗或预防骨质疏松的方法。

Description

多磷酸盐或孕酮和雌激素兴奋剂 组合治疗骨质疏松症
骨质疏松是由于各种病因学原因引起的一组疾病，但它们的共有特征是单位体积的净骨重损失。这种骨重损失的后果就是骨架构架功能的丧失，不能给身体提供强有力的结构支持而导致骨折。一种最常见类型的骨质疏松发生在闭经不久的妇女身上。多数妇女在闭经后3～6年内，在骨的小梁腔室损失20-60％的骨重。这种快速的骨重损失一般与骨吸收和骨形成的加强有关。但是骨吸收循环占主导，因此结果是骨重净损失。
因此，骨质疏松是闭经后妇女的常见和严重的疾病，据估计单独美国就有两千五百万妇女患此疾病。这种疾病给个人和经济都极有害。由于它慢性发作和引起的后遗症需要广泛和长期的支持(医院和家庭护理)，因此造成巨大的经济损失。较老的病人损失尤为巨大。另外，虽然骨质疏松并非致命的疾病，但是，在老年妇女中，大约20-30％的死亡率与髋骨骨折相关。更大百分比的死亡率与闭经后的骨质疏松直接相关。
闭经后的骨质疏松最易于发生的骨组织为小梁骨。这一组织常称为海绵或网眼状的骨，特别集中于靠近骨的两端、靠近关节和脊椎。小梁组织的特征为小的骨样结构相互连接，并与更坚硬和致密的皮质组织连接，皮质组织构成骨的外表和中心骨柄。小梁的十字结构系统给外层的皮质结构以侧位支持，并对整个结构的生物-机械强度至关重要。主要是小梁的净吸收和损失，导致闭经后骨质疏松(者)的骨功能丧失和骨折。考虑到闭经后妇女的小梁损失，不难理解常见的骨折与高度依赖小梁支撑的骨有关，例如，脊椎骨、承重骨颈(股骨)和前臂。事实上，髋骨骨折、Collies骨折和脊椎压折是闭经后骨质疏松的明显特例。
治疗和研究闭经后骨质疏松的一个重要概念就是骨折阈的概念。骨折阈是指骨密度(也就是骨强度)降低至一个值，在该值骨折机率很大。这个值虽然不是对所有妇女都是特定值，但对个体而言是一个相对参数，而且它取决于许多因素，例如体重、生活方式或其它导致骨折可能性的危险因素。
一般地，多数闭经前妇女的骨密度大于骨折阈，发生骨折的可能性较低。妇女的闭经前骨密度和闭经后的骨重损失速率能够决定她什么时候或是否低于阈值而存在骨折危险。对于由于骨质疏松而存在骨折危险的妇女而言，理想的治疗是将骨密度提高到骨折阈以上。另外，对于骨密度超出阈值的妇女，保持高于阈值是有利的。
目前，对闭经后骨质疏松的唯一可行的有效治疗就是激素替代治疗，特别是雌激素替代，因为闭经后的妇女缺乏雌激素。在治疗骨质疏松中雌激素的作用机理不好理解，但是大家公认它抑制了骨吸收。雌激素替代治疗(ERT)的净效果是使妇女的骨密度保持在开始治疗的水平，即它保持骨密度不变。如果开始ERT时，妇女的骨密度大于骨折阈值，并且如果ERT能持续下去，她将保持在阈值之上而且具有低的骨折风险。这一事实要求在妇女闭经期间或之后及时进行ERT。
但是，对于骨密度已经低于阈值的妇女而言，ERT只能保持她们开始治疗时的骨密度。因此这些妇女的骨密度继续低于阈值而进一步有骨折的危险。ERT对妇女仍然是可取的，因为它可以防止病情继续恶化。明显地，优选的疗法是提高骨密度至阈值上的一个正常值，然后保持住它。目前，尚不存在有效的公认疗法可以有能力将骨密度增加至这样一个水平。
ERT是目前公知的唯一有效治疗闭经后骨质疏松的方法。在没有子宫的妇女中，雌激素(通常以雌酮的共轭形式给出)由它给出。但是在有子宫的多数闭经后妇女中，无限制的雌激素会增加子宫癌的危险。因此，也常给药孕酮、作为配合使用或循环治疗，以减少上述危险。
术语“抗雌激素”，已被泛指具有抑制或调节雌激素作用的几种不同类型的化合物。孕酮和雄性激素被描述为“抗雌激素的......”(Goodman和Gilman，疗法药理基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第6版，第1431页)。另外，某些合成化合物，例如它莫昔芬、克罗米芬、屈洛昔芬和那氟西丁被称为抗雌激素，并且也在实验和临床显示出能阻断某些雌激素的效应。合成的“抗雌激素”主要开发用来治疗雌激素依赖性乳腺癌。这些化合物是通常混合的兴奋剂/拮抗剂，它们表现出一些雌激素的活性。例如，它莫昔芬是最广泛应用的抗雌激素，已在人类中表现出有雌激素效应。
发现某些3-苄氧基-苯并噻吩和孕酮的结合使用，能够有效阻止骨损失。EP 665,015 A2。
欧洲专利EP 0381296 A1记载了将骨细胞活化物质与骨吸收抑制多磷酸盐结合使用、治疗或预防骨质疏松。
本发明式I化合物对治疗前列腺疾病、胸腺癌、肥胖症、心血管疾病、胆固醇过高和骨质疏松是有用的，此内容记载于公开的美国专利申请流水号08/369,954，在此引入作为参考。
本发明涉及治疗或预防骨质疏松的方法，它包括向待治哺乳动物给药有效量的式I化合物和其光学和几何异构体；以及其无毒的药理学可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯和季铵盐；它与骨吸收抑制多磷酸盐或孕酮配合使用，
Figure A9710340900131
其中，
A选自CH2和NR；
B，D和E独立选自CH和N；
Y为：
(a)苯基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(b)萘基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(c)C3-C8环烷基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(d)C3-C8环烯基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(e)五元杂环，该环含选自-O-，NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(f)六元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(g)由一个五或六元杂环与苯环稠合而成的双环系统，所述杂环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1为：
     (a)-(CH2)pW(CH2)q-；
     (b)-O(CH2)pCR5R6-；
     (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
     (d)-OCHR2CHR3-；或
     (e)-SCHR2CHR3-；
G为：
(a)-NR7R8；
(b)
其中，n为0，1或2；m为1，2或3；Z2为-NH-，-O-，-S-或-CH2-；任选在相邻碳上与一或二个苯环稠合，任选在碳原子上独立被1-3个取代基取代，并且任选在N原子上独立被选自R4的化学性质合适的取代基取代；或
(c)含5～12个碳原子的双环胺，或为桥合或为稠合，并且任选被独立选自R4的1～3个取代基取代；或
Z1和G可结合成为：
Figure A9710340900142
W是(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f)
Figure A9710340900151
(g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j)；或(k)-C≡C-；R是氢或C1-C6烷基；R2和R3独立为：(a)氢；或(b)C1-C4烷基；R4是：(a)氢；(b)卤素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷基硫；(g)C1-C4烷基亚磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羟基(C1-C4)烷基；
(j)芳基(C1-C4)烷基；
(k)-CO2H；
(l)-CN；
(m)-CONHOR；
(n)-SO2NHR；
(o)-NH2；
(p)C1-C4烷氨基；
(q)C1-C4二烷氨基；
(r)-NHSO2；
(s)-NO2；
(t)芳基；或
(u)-OH。
R5和R6独立为C1-C8烷基或一起形成C3-C10碳环；
R7和R8独立为：
(a)苯基；
(b)饱和或不饱和的C3-C10的碳环；
(c)含选自-O-，-N-和-S-中至多两个杂原子的C3-C10杂环；
(d)H；
(e)C1-C6烷基；或
(f)与R5或R6形成3～8元的含氮环；
无论线性或环状形式的R7和R8，可以任意被独立选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基的至多三个取代基取代；
R7和R8形成的环可任意与苯环稠合；
e是0，1或2；
m是1，2或3；
n是0，1或2；
p是0，1，2或3；
q是0，1，2或3。
式I的本发明的优选化合物为下式：
Figure A9710340900171
其中，G是
Figure A9710340900172
或 ；和
R4为H，OH，F，或Cl；且B和E独立选自CH和N。
特别优选的化合物为：
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇；
顺式-1-[6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；
1-(4′-吡咯烷乙氧苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和
顺式-6-(4′-羟苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇。
优选的孕酮为：6α-甲基孕酮、炔诺酮和异炔诺酮。Alendronate是优选的多磷酸盐。
本发明涉及阻止骨骼损失的方法，包括治疗和预防骨质疏松。术语“阻止”定义为包含它的通常可接受的意义，它包括预防性治疗一个病人以防止这些病症的一种或多种的发生、持续地检查该疾病的症状，和/或治疗这些症状。因此合适地讲，本发明的方法包括医学治疗和/或预防治疗两种。
本发明的方法的实施是通过给待治个体有效量的式I化合物和孕酮或多磷酸盐。
术语“C1-C3氯烷基和C1-C3氟烷基”包括，从一个原子至全部原子用氯原子或氟原子取代至所需程度的甲基、乙基、丙基和异丙基。术语“C5-C7环烷基”包括环戊基、环己基和环庚基。
卤素指氯、溴、碘和氟。芳基包括任意被独立选自上述R4的1～3个取代基取代的苯基和萘基。DTT为二硫苏糖醇。DMSO表示二甲基亚砜。EDTA为乙二胺四乙酸。
雌激素兴奋剂此处定义为能与哺乳动物组织中的雌激素受体位点相结合并且可以在一种或多种组织中模仿雌激素作用的化合物。
雌激素拮抗剂此处定义为能与哺乳动物组织中的雌激素受体位点相结合并且可以在一种或多种组织中阻止雌激素作用的化合物。
本领域普通技术人员应该理解，本发明所列举的某些取代基可能相互之间或与化合物中的杂原子不相容，并且应该在选择本发明化合物时避免这些不相容情况。同样他也应该认识到，某些官能团在合成步骤中需要有保护基。
本领域普通技术人员应该认识到，本发明的某些化合物会合有一些具有特殊光学或几何构型的原子。本发明包含所有这些异构体；具有顺式构型的典型的左旋异构体是优选的。同理，该技术人员应认识到，可由本发明的某些化合物制备各种药学可接受的盐和酯。所有这些酯和盐均包括在本发明中。
式I化合物的药学可接受盐是常用的无毒类型的盐，例如与有机酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸)；无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸)，以及氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)形成的盐。本领域普通化学师可以用公知方法制备这些盐。
由以下的流程图和普通拥有的美国专利申请流水号08/369,594的记载，本发明的化合物可以很容易地制备。
某些式I的化合物可方便地在反应惰性的溶剂中用一种贵金属催化剂氢化式(II)：
Figure A9710340900181
的不饱和中间体而制得；压力和温度并非很关键，氢化一般在20～80磅/英寸2氢气压下于室温进行几小时而完成。
如需要，氢化产物分离、纯化，并且在反应惰性溶剂中使用酸性催化剂分解醚基，其温度根据所用酸性催化剂约为0℃～100℃。发现高温下的HBr、0℃至环境温度的BBr3和AlCl3对此反应有效。
产物，式I化合物用标准方法分离和纯化。
其中A为CH2，且B，D和E为CH的式II中间体记载于美国专利3,274,213；药物化学杂志(J.Med.Chem.)10，78(1967)；药物化学杂志10，138(1967)；和药物化学杂志12，881(1969)，在此引入其公开内容作为参考。它们也可以由下述方法制备。
流程1表示式I化合物的制备，其中的e＝1，A＝CH2，Z1＝OCH2CH2，G＝环烷基胺，B＝CH。在升高温度下，在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，采用碳酸钾作为碱，用相应的N-氯乙胺对4-溴苯酚进行烷基化，制得化合物1-2，其中的D和E为CH。优选温度为100℃。D或E或两者均为N的化合物1-2的合成，是在相转移条件下，羟乙基环烷基胺在二溴代化合物(1-1)上发生亲核取代反应生成溴胺(1-2)而完成。合成(Synthesis)，77，573(1980)。接着在用正-丁基锂或镁金属进行金属卤化物交换后，溴胺(1-2)生成了相应的锂或镁反应物，该反应物在低温下、在氯化锶存在下，优选(无氯化锶反应照常进行)与6-甲氧基-1-四氢萘酮反应生成甲醇(衍生物)(1-3)或酸作用后为苯乙烯(1-4)。用溴化剂例如过溴化吡啶鎓溴化物处理甲醇(1-3)或苯乙烯(1-4)得到溴代苯乙烯(1-5)。芳基或杂芳基氯化锌或芳基或杂芳基溴酸与(1-5)的溴化物反应，反应在钯金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)的存在下进行，生成了二芳基苯乙烯(1-6)。[理论和应用化学(Pure & Applied Chem.63，419，(1991)和Bull Chem.Soc.Jpn.(日本化学会公告)61，3008-3010，(1988)]。为制备优选化合物，反应中使用取代的苯基氯化锌或取代的苯基溴酸。芳基氯化锌的制备是由相应的锂反应剂与无水氯化锌骤冷而得。芳基溴酸，在市场上不能获得，可由相应的芳基锂反应物与三烷基溴酸盐(优选为三甲基或三异丙基溴酸盐)骤冷处理，然后酸作用处理而制备。Acta Chemica Scan，47，221-230(1993)。不能购到的锂反应剂可由相应的溴化物或卤化物与正-丁基或叔-丁基锂进行卤素金属交换制得。另外，锂反应剂也可由杂原子协助锂化反应(lithiations)来制备，记载于“有机反应”，27卷，第一章中。在例如活性碳上的氢氧化钯存在下，对1-6进行催化氢化得到相应的二氢甲氧基中间体，接着用0℃的二氯甲烷中的三溴化硼或80-100℃的45％乙酸中的溴化氢溶液进行去甲基化，得到(1-7)的化合物。这些化合物是外消旋的，通过高压液相色谱用手性固定相的柱子，例如，Chiralcel OD柱，可以将其拆分为对映体。另外，光学纯的盐，如1，1′-二萘基-2，2′-二基磷酸氢盐形成的非对映体盐，重结晶来完成光学拆分。
(1-7)化合物的顺式结构可以用碱处理成反式结构。
当D和/或E为氮，中间体(式II)和式I化合物可如流程1所示由相应的二卤吡啶或嘧啶来制备，实施例6详述了制备6-苯基-5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)吡啶-3-基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇。
其中e＝1，A＝CH2，Z1＝OCH2CH2，G＝吡咯烷基，D，E，B＝CH，Y＝Ph的式I化合物的甲基醚可以方便地如下制备：在贵金属催化剂存在下的惰性反应溶剂中，第一步对萘氧啶(Upjohn & Co.，700 Portage Road，Kalamazoo，MI 49001)进行氢化。压力和温度的要求不严，在乙醇中室温和50磅/英寸2的压力下，反应很容易地进行约20小时。
第二步是将甲氧基分解，这可以在室温下用反应惰性溶剂中的酸性催化剂例如三溴化硼或者在80-100℃下用乙酸中的溴化氢很容易地完成。产物用常规方法分离，并且如有需要转化为酸性盐。
B为氮的式I化合物由流程2和3的方法制备，记载于实施例3-5和10-12。
B＝N的式I化合物的制备如流程2所示。芳基酰氯(2-1)用伯胺处理，获得芳基仲酰胺(2-2)，接着用乙醚溶剂中的氢化铝锂还原为仲胺(2-3)。接着用芳酰氯进行酰化得叔胺(2-4)，在热的三氯氧化磷环化生成二氢异喹啉鎓盐(2-5)。硼氢化钠还原生成烷氧四氢异喹啉，然后用二氯甲烷中的三溴化硼去甲基得到目标化合物。
其中B＝N的式I化合物的合成在流程3中也作了描述。仲胺(3-1)用苄氧基芳酰氯(3-2)酰化得到叔胺(3-3)，用热的三氯氧化磷环化生成二氢异喹啉盐(3-4)。用硼氢化钠还原(3-4)后，接着用盐酸水溶液脱苄基得到异喹啉(3-5)，它再用适合的官能化氯化物烷基化，并用三溴化硼去甲基获得目标化合物。
流程1
Figure A9710340900211
在各流程图中，下列符号的含义如下：Ar：芳基Ph：苯基PYR·HBrBr2：过溴化溴化吡啶鎓。
流程2
Figure A9710340900221
流程3
虽然式I化合物的游离碱形式可以用于本发明方法中，但是优选制备和使用一种药学可接受盐的形式。因此，本发明方法中使用的化合物形成药学可接受的酸和碱的加成盐，酸为各种无机酸，优选有机酸，并且包括药物化学中常用的生理可接受盐。这些盐也是本发明的一部分。用于形成此盐的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可使用由有机酸衍生的化合物，例如，脂肪族一元或二元羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷醇酸和羟基链烷醇二元酸，芳香酸，脂族和芳族的磺酸。因此这些药学可接受盐包括：乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、烯丙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟丁酸、丁炔-1，4-二醇酸盐、己炔-1，4-二醇酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苯果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对-溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐为柠檬酸盐。
药学可接受的酸加成盐一般是通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应制备。反应物通常在互溶剂例如乙醚或苯中结合。在一小时至10天内该盐一般从溶液中沉淀出来，并可以过滤分离或用常规方法除去溶剂。
与其母化合物相比，式I化合物的药学可接受盐一般有较好的溶解性能，因此易于制成液体或乳液形式的制剂。
孕酮可以从市场购得、包括：苯甲孕酮、烯丙孕素、阿马地酮醋酸酯、阿那孕酮醋酸酯、醋酸氯地孕酮、烯孕醇、醋酸氯孕酮、醋酸氯美孕酮、醋酸氯马地孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、去氢氯炔诺酮、双醋炔诺醇、etonogestrel、醋酸氟孕酮、孕氯酮、孕二烯酮、孕诺酮己酸酯、孕三烯酮、卤孕酮、羟孕酮己酸酯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、安宫黄体酮、醋酸甲烯雌醇、双醋甲异炔诺醇、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、诺孕美特、炔诺孕酮、奥索孕酮苯丙酸酯、孕酮、醋酸氢炔雌醚、奎孕酮和替孕醇。
优选的孕酮为安宫黄体酮、炔诺酮和异炔诺酮。
孕酮的剂量为约每天0.1至10毫克；优选剂量为每天约0.25至5毫克，它与式I化合物配合使用。
此处所用“骨吸收抑制的多磷酸盐”指美国专利3,683,080公开的多磷酸盐类型，该专利1972年8月8日授权，该文献引入本文作参考。优选的多磷酸盐为成对的焦磷酸盐(也称为双磷酸盐)。多磷酸盐可以酸的形式，或以可溶的碱金属或碱土金属盐的形式给药于病人。同样包括多磷酸的可水解的酯。具体的例子包括：乙烷-1-羟基-1，1-二磷酸、甲烷二磷酸、戊烷-1-羟基-1，1-二磷酸、甲烷二氯二磷酸、甲烷羟基二磷酸、乙烷-1-氨基-1，1-二磷酸、乙烷-2-氨基-1，1-二磷酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸、苯基氨基甲烷二磷酸、N，N-二甲基氨基甲烷二磷酸、N-(2-羟乙基)氨基甲烷二磷酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸、己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸及其药学可接受的酯和盐。
使用多磷酸盐的量完全由它作为骨吸收抑制剂的能力来决定。这种能力由本文描述的甲状腺甲状旁腺切除的(TPTX)鼠模型来确定，并以化合物的最低有效量(LED)来表示，LED定义为，在TPTX鼠模型中，导致由于PTH抑制引发的血清钙浓度上升的多磷酸盐最低皮下给药量，单位为毫克多磷酸盐P/千克体重。因为多磷酸盐的给药量取决于化合物的骨吸收抑制能力，因此给药量方便地表示为LED的倍数。由于人类多磷酸盐口服剂量与TPTX鼠模型中的LED量呈线性关系，TPTX鼠模型的多磷酸量可以外推至人类。观察证实，患有或有可能患有骨质疏松症的病人多磷酸盐合适的给药量为约0.25×LED至3.3×LED，优选约0.25×LED至2.5×LED，并最优选为0.50×LED至2.0×LED。
患有或有可能患有骨质疏松症病人每天给药的一些多磷酸盐的范围是：乙烷-1-羟基-1，1-二磷酸：约0.25mgP/kg至3.3mgP/kg，优选约0.25mgP/kg至2.5mgP/kg；二氯甲烷二磷酸：约0.12mg P/kg至约1.67mgP/kg；优选0.12mg P/kg至1.25mg P/kg；丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸：约0.025mg P/kg至约0.33mg P/kg，优选约0.025mg P/kg至约0.25mg P/kg；丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸：约0.0025mg P/kg至0.033mg P/kg，优选0.0025mg P/kg至0.025mg P/kg；己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸：约0.025mg P/kg至0.33mg P/mg，优选约0.025mgP/kg至0.25mg P/kg。
因此，本发明中上述多磷酸盐的日剂量为(假设大部分骨质疏松症患者或潜在患者的体重约40～100公斤)：乙烷-1-羟基-1，1-二磷酸：约2.5mg P至330mg P，优选约2.5mg P至约250mg P，更优选约15mg P至200mg P，并最优选约15mg P至约150mg P；二氯甲烷二磷酸：约1.2mg P至约167mg P，优选约1.2mg P至约125mg P，更优选约7mg P至约100mgP，最优选约7mg P至约75mg P；丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸：约0.25mg P至约33mg P，优选约0.25mg P至约25mg P，更优选约1.5mg P至约20mg P，最优选约1.5mg P至约15mg P；丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸：约0.025mg P至约3.3mg P，优选约0.025mgP至约2.5mg P，更优选约0.15mg P至约2.0mg P，最优选约0.15mg P至约1.5mg P；和己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二磷酸：约0.25mg P至约33mg P，优选约0.25mg P至约25mg P，更优选约1.5mg P至约20mgP，最优选约1.5mg P至约15mg P。
一旦完成制备，式I化合物的游离碱或盐形式与骨吸收抑制多磷酸盐或孕酮一起可用本发明的方法给药于待治个体。以下非限制性实施例用来说明本发明的方法。
在本发明方法中，式I化合物结合骨吸收抑制多磷酸盐或孕酮连续给药或一天1至4次。
此处的术语“有效量”指可以抑制此处所述病理症状表现的本发明方法的化合物量。根据本发明，化合物的给药具体剂量应根据特定的病例情况加以确定，例如，给药化合物、给药方式、病人状态及待治病理症状的严重程度。通常的日剂量包含无毒的剂量水平，为本发明一种化合物约0.25mg～约100mg/天。优选的日剂量为约1mg～约40mg/天。
本发明化合物可经由各种途径给药，包括口服、直肠、穿皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻腔内。这些化合物优选在给药前形成制剂，如何选择由临床医师决定。通常，式I化合物或其药学可接受盐与一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合以形成药物制剂。
这样的制剂中总的活性成份占制剂总量的0.1％至99.9％。“药学可接受”指载体、稀释剂、赋形剂、和/或盐必须与制剂的其它成份配伍，并对病人无害。
采用本领域的公知技术方法和公知的易获得的成分，可以制备含式I化合物的药学制剂。例如，式I化合物可以与一般赋形剂、稀释剂或载体一起配制并制成片剂、胶囊剂、悬浮剂、粉剂等等。适于此制剂的稀释剂、赋形剂和载体的例子包括下述填充剂和增容剂，例如淀粉、蔗糖、甘露醇和硅酸衍生物粘合剂(如羧甲基纤维素和其它的纤维素衍生物)、藻酸盐、凝胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂例如甘油；分解剂例如碳酸钙和碳酸氢钠，延迟溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂(如鲸蜡酸和甘油单硬脂酸酯)、吸收载体例如高岭土和皂土；润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙和镁，以及固体聚乙二醇。
该化合物可以为方便口服做成酏剂或溶液制剂，或制成适于非肠道给药的溶液剂，例如用于肌肉内、皮下或静脉内给药。
另外，该化合物很适于制成缓释制剂等。这种制剂如此组成使之可以只释放活性成分或优选可能在一段延续时间内在某一特定生理部位释放。覆盖物、包容物和保护基质可由例如聚合物或蜡制得。
式I化合物与多磷酸盐或孕酮一般以方便制剂给药。以下的制剂实施例只用于说明而非意在限制本发明的范围。
在下述制剂中，“活性成份”指式I的一种化合物或其盐与多磷酸盐或孕酮组合。
制剂1：明胶胶囊
硬明胶胶囊制备如下：
成份                        量(mg/胶囊)
活性成份                    0.25-100
淀粉，NF(国家药品集)           0-650
淀粉可流动粉                   0-50
硅氧烷流体，350厘沲            0-15
使用这些成份制备的一种片剂制剂如下：
制剂2：片剂
成份                  量(mg/片)
活性成份              0.25-100
纤维素，微晶           200-650
二氧化硅，泡沫化        10-650
硬脂酸                   5-15
将这些组分混合并压成片剂。
另外，每片含0.25-100mg活性成份的片剂制备如下：
制剂3：片剂
成份                  量(mg/片剂)
活性成份               0.25-100
淀粉                      45
纤维素，微晶              35
聚乙烯吡咯烷酮            4
(10％水溶液)
羧甲基纤维素钠            4.5
硬脂酸镁                  0.5
滑石粉                    1
活性成份、淀粉和纤维素滤过编号45目美国筛(No.45 mesh U.S.sieve)并彻底混合。聚乙烯吡咯烷酮与所得粉末混合，然后滤过编号14目美国筛。如此所得的颗粒在50-60℃干燥并滤过编号18目美国筛。羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉滤过编号60目美国筛，然后加入颗粒中，混合后在压片机上压制成片剂。
每5毫升药剂含0.25-100mg活性成份的单位悬浮剂如下制备：
制剂4：悬浮剂
成份                      量(mg/5ml)
活性成份                  0.25-100mg
羧甲基纤维素钠                 50mg
糖浆                         1.25mg
苯甲酸溶液                   0.10ml
调味剂                足量
着色剂                足量
纯化水                至5ml
药剂滤过编号45目美国筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成滑性糊状物。在搅拌下加入用水稀释的苯甲酸、调味剂和着色剂。然后加入足量的水至所需体积。制备含有下述成份的气溶胶：
制剂5：气溶胶
成份                  量(％重量)
活性成份                0.25
乙醇                    25.75
推进剂22(氯代二氟甲烷)    70
活性成份与乙醇混合，将混合物加入一部分推进剂22中，冷却至30℃，并移至一个填充装置。然后将所需量加入一个不锈钢容器并用剩余推进剂稀释。然后将阀部件装入容器。
栓剂制备如下：
制剂6：栓剂
成份                   量(mg/栓)
活性成份                250
饱和脂肪酸甘油酯        2000
活性成份滤过编号60目美国筛，并悬浮于预先使用最低的必须热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入一个通常为2克容量的栓模中并进行冷却。
静脉内用的制剂制备如下：
制剂7：静脉内溶液
成份                    量
活性成份                20mg
等渗盐水                1,000ml
上述组分的溶液以大约一分钟一毫升速率静脉内注入病人体内。
实施例1
在此例中，使用一个闭经后的骨质疏松模型，测定有关股骨密度的不同治疗效果。
75天龄雌性Sprague Dawley鼠(体重225～275克)，来自Charles River实验室(Portage，MI)。三个一组饲养，它们可以随意得到食物(含钙的1％)和水。保持室温22.2°±1.7℃，最低相对湿度40％。室内光照周期为12小时亮12小时暗。
进行一周后，麻醉状态下(44mg/kg Ketamine和5mg/kg Xylazine(Butler.Indianapolis，IN)，肌肉内给药)对鼠进行双侧卵巢切除。从手术麻醉恢复当天或手术后35天开始治疗，治疗要么用赋形剂，要么用式I化合物结合孕酮或多磷酸盐。
口服剂量利用0.5ml的1％羧甲基纤维素(CMC)管饲法。
体重在手术时测定，以后研究期间每周一次，给药剂量根据体重变化而变。赋形剂治疗的卵巢切除(ovex)鼠和非卵巢切除(intact)鼠每实验组内平行评价，作为阴性和阳性对照。
每日治疗鼠大约进行35天(每治疗组6个鼠)并在第36天断头处死。35天足以使骨密度最大地降低，其测量方法下文将述。处死时，为确认与完全；卵巢切除相关的雌激素缺乏，称量湿重前，切除子宫，外部组织切割掉，液体内容物排出。子宫重量通常由于卵巢切除降低约75％。然后将子宫置于10％中性缓冲的福尔马林中，以进行后续组织学分析。
右股骨切除，用单光子吸收法在距髌骨沟的1毫米处远干骺端进行扫描。骨密度仪的测量结果表示骨密度计算值，它是骨矿物含量和骨宽的函数。

Claims (16)

1、一种治疗或预防骨质疏松的方法，它包括向待治哺乳动物给药有效量的式I化合物和其光学和几何异构体；以及其无毒药理学可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯和季铵盐；它与骨吸收抑制多磷酸盐或孕酮配合使用，
Figure A9710340900021
其中，
A选自CH2和NR；
B，D和E独立选自CH和N；
Y为：
(a)苯基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(b)萘基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(c)C3-C8环烷基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(d)C3-C8环烯基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(e)五元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(f)六元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(g)由一个五或六元杂环与苯环稠合而成的双环系统，所述杂环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1为：
(a)-(CH2)pW(CH2)q-；
(b)-O(CH2)pCR5R6-；
(c)-O(CH2)pW(CH2)q；
(d)-OCHR2CHR3-；或
(e)-SCHR2CHR3；G为：
(a)-NR7R8；
(b)
其中，n为0，1或2；m为1，2或3；Z2为-NH-，-O-，-S-或-CH2-；任选在相邻碳上与一或二个苯环稠合，任选在碳原子上独立被1-3个取代基取代，并且任选在N原子上独立被选自R4的化学性质合适的取代基取代；或
(c)含5～12个碳原子的双环胺，或为桥合或为稠合，并且任选被独立选自R4的1～3个取代基取代；或
Z1和G可结合成为：
Figure A9710340900032
W是
(a)-CH2-；
(b)-CH＝CH-；
(c)-O-；
(d)-NR2-；
(e)-S(O)n-；(f)(g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j)；或(k)C≡C-；R是氢或C1-C6烷基；R2和R3独立为：(a)氢；或(b)C1-C4烷基；R4是：(a)氢；(b)卤素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷基硫；(g)C1-C4烷基亚磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羟基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；
(m)-CONHOR；
(n)-SO2NHR；
(o)-NH2；
(p)C1-C4烷氨基；
(q)C1-C4二烷氨基；
(r)-NHSO2；
(s)-NO2；
(t)芳基；或
(u)-OH。
R5和R6独立为C1-C8烷基或一起形成C3-C10碳环；
R7和R8独立为：
(a)苯基；
(b)饱和或不饱和的C3-C10的碳环；
(c)含选自-O-，-N-和-S-中至多两个杂原子的C3-C10杂环；
(d)H；
(e)C1-C6烷基；或
(f)与R5或R6形成3～8元的含氮环；
无论线性或环状形式的R7和R8，可以任意被独立选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基的至多三个取代基取代；
R7和R8形成的环可任意与苯环稠合；
e是0，1或2；
m是1，2或3；
n是0，1或2；
p是0，1，2或3；
q是0，1，2或3。
2、式I化合物和其光学和几何异构体以及其无毒药理学可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯和季铵盐和骨吸收抑制多磷酸盐或孕酮在制备治疗或预防骨质疏松症的的药物中的应用，
其中，
A选自CH2和NR；
B，D和E独立选自CH和N；
Y为：
(a)苯基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(b)萘基，任选被1-3个独立选自R4的取代基所取代；
(c)C3-C8环烷基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(d)C3-C8环烯基，任选被1-2个独立选自R4的取代基所取代；
(e)五元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(f)六元杂环，该环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
(g)由一个五或六元杂环与苯环稠合而成的双环系统，所述杂环含选自-O-，-NR2-和-S(O)n-中的至多两个杂原子，任选被1-3个独立选自R4的取代基取代；
Z1为：(a)-(CH2)pW(CH2)q-；
      (b)-O(CH2)pCR5R6-；
      (c)-O(CH2)pW(CH2)q；
      (d)-OCHR2CHR3-；或
      (e)-SCHR2CHR3-
G为：
      (a)-NR7R8；
      (b)
Figure A9710340900062
其中，n为0，1或2；m为1，2或3；Z2为-NH-，-O-，-S-或-CH2-；任选在相邻碳上与一或二个苯环稠合，任选在碳原子上独立被1-3个取代基取代，并且任选在N原子上独立被选自R4的化学性质合适的取代基取代；或
(c)含5～12个碳原子的双环胺，或为桥合或为稠合，并且任选被独立选自R4的1～3个取代基取代；或
Z1和G可结合成为：
Figure A9710340900071
W是
(a)-CH2-；
(b)-CH＝CH-；
(c)-O-；
(d)-NR2-；
(e)-S(O)n-；
(f)
Figure A9710340900072
(g)-CR2(OH)-；
(h)-CONR2-；
(i)-NR2CO-；
(j)
Figure A9710340900073
；或(k)-C≡C-；R是氢或C1-C6烷基；R2和R3独立为：(a)氢；或(b)C1-C4烷基；R4是：(a)氢；(b)卤素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷基硫；(g)C1-C4烷基亚磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羟基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷氨基；(q)C1-C4二烷氨基；(r)-NHSO2；(s)-NO2；(t)芳基；或(u)-OH。
R5和R6独立为C1-C8烷基或一起形成C3-C10碳环；
R7和R8独立为：
(a)苯基；
(b)饱和或不饱和的C3-C10的碳环；
(c)含选自-O-，-N-和-S-中至多两个杂原子的C3-C10杂环；
(d)H；
(e)C1-C6烷基；或
(f)与R5或R6形成3～8元的含氮环；
无论线性或环状形式的R7和R8，可以任意被独立选自C1-C6烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基的至多三个取代基取代；
R7和R8形成的环可任意与苯环稠合；
e是0，1或2；
m是1，2或3；
n是0，1或2；
p是0，1，2或3；
q是0，1，2或3。
3、权利要求2的应用，其中的式I化合物为下式：
Figure A9710340900091
或
Figure A9710340900093
5、权利要求4的应用，其中R4为H，OH，F或Cl。
6、权利要求5的应用，其中B和E为CH。
7、权利要求5的应用，其中B为N；和E为CH。
8、权利要求5的应用，其中B为CH；和E为N。
9、权利要求2的应用，其中的式I化合物为：
顺式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇。
10、权利要求2的应用，其中的式I化合物为：
(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇。
11、权利要求2的应用，其中的式I化合物为：
顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇。
12、权利要求2的应用，其中的式I化合物为：
顺式-1-[6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘。
13、权利要求2的应用，其中的式I化合物为：
1-(4′-吡咯烷乙氧苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
14、权利要求2的应用，其中的式I化合物为：
顺式-6-(4′-羟苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇。
15、权利要求2的应用，其中的式I化合物为：
1-(4′-吡咯烷乙氧苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
16、权利要求2的应用，其中的式I化合物与骨吸收抑制多磷酸盐配合使用。
17、权利要求2的应用，其中的式I化合物与孕酮配合使用。
CN97103409A 1996-02-28 1997-02-28 多磷酸盐或孕酮和雌激素兴奋剂组合治疗骨质疏松症 Pending CN1165654A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1336796P 1996-02-28 1996-02-28
US013,367 1996-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1165654A true CN1165654A (zh) 1997-11-26

Family

ID=21759606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97103409A Pending CN1165654A (zh) 1996-02-28 1997-02-28 多磷酸盐或孕酮和雌激素兴奋剂组合治疗骨质疏松症

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0792645A1 (zh)
JP (1) JPH107562A (zh)
KR (1) KR970061255A (zh)
CN (1) CN1165654A (zh)
AU (1) AU1497697A (zh)
CA (1) CA2198534A1 (zh)
IL (1) IL120265A0 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1004306A3 (en) * 1998-08-06 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Estrogen agonists/antagonists
EP0998932A1 (de) * 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
ATE253910T1 (de) * 2000-06-01 2003-11-15 Watson Pharmaceuticals Inc Transdermale verabreichung von lasofoxifen
EP1192945A3 (en) * 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
IL145876A0 (en) * 2000-10-17 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Methods and kits for improving vascular health

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8166191A (en) * 1990-08-10 1992-02-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Method for treatment of bone wasting diseases
CA2151240A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Donna T. Whiteford Biophosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis

Also Published As

Publication number Publication date
KR970061255A (ko) 1997-09-12
IL120265A0 (en) 1997-06-10
CA2198534A1 (en) 1997-08-28
JPH107562A (ja) 1998-01-13
EP0792645A1 (en) 1997-09-03
MX9701531A (es) 1998-06-28
AU1497697A (en) 1997-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1059902C (zh) 雌激素激动剂/拮抗剂
AU708841B2 (en) (-)cis-6(S)-phenyl-5(R){4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl} -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol D-tartrate
CN1281606C (zh) 含氮杂环化合物
TWI360549B (en) Novel pyridazine compound and use thereof
EP2785691B1 (en) Donepezil pamoate, preparation method and its use
JPH09511503A (ja) 中枢神経系薬剤としてのナフチルアミド
CN1330652A (zh) 用作5HT2C激动剂的2,3,4,4a－四氢－1H－吡嗪并(1,2－a)喹喔啉－5(6H)酮衍生物
CN1413190A (zh) 治疗骨质疏松的ep4受体选择性激动剂
CA2970926A1 (en) Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
CN1074764C (zh) 苯并噁嗪酮多巴胺d4受体拮抗剂
CN1109683C (zh) 用于治疗雌激素缺乏综合征的2－芳基苯并[b]噻吩类化合物
CN1165654A (zh) 多磷酸盐或孕酮和雌激素兴奋剂组合治疗骨质疏松症
CN1175254A (zh) 用作纤维蛋白原拮抗剂的哌啶乙酸衍生物
CN1202106A (zh) 选择性的β3肾上腺素能激动剂
EP1828125A1 (fr) Derives d'arylpiperazine et leur utilization comme ligands selectifs du recepteur d3 de la dopamine
CN1849306B (zh) 基质金属-蛋白酶抑制剂
CN1141940C (zh) 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途
CN1211921A (zh) 苯并噻吩、含有它们的制剂及其制备方法
US10730836B2 (en) Forms of apremilast
JP2016510020A (ja) ベンゾチアゾロン化合物を含む製剤
JP2004500362A (ja) 生理活性なゲピロン代謝産物を使用することによって心理的疾患を治療する方法
CN1022754C (zh) 联苯基-1-烷基吡咯-2-羧酸化合物的制备
CN1041589A (zh) 含n-杂环化合物的保心剂和局部缺血疾病治疗剂以及化合物的制备方法
CN1285747A (zh) 艾滋病治疗用组合疗法
CN1298316C (zh) 含有ltb4拮抗剂的药物制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication