CN1163567A - 减低他莫昔芬和他莫昔芬类似物子宫营养影响的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种通过共同给予某些抗雌激素的萘基化合物来减低施用非甾体的三苯乙烯抗雌激素化合物治疗或预防乳腺癌时的子宫营养影响的方法，还提供了药物组合物。

Description

减低他莫昔芬和他莫昔芬类似物 子宫营养影响的方法

发明背景

由下式代表的他莫昔芬(1-p-β-二甲氨基乙氧苯基-反式-1，2-二苯基丁-1-烯)是用于哺乳动物乳腺癌治疗和预防的公知的抗雌激素化合物，参见The Merk Index，11th Ed.，在1430(1989)：

虽然他莫昔芬在治疗/预防该病中十分有效，但已知能诱导对他莫昔芬病人有害的某些子宫营养影响。因此，如果能有一种药物制剂，它不影响他莫昔芬提供的抗雌激素益处同时能减低或消除其有害的子宫营养影响，这将是十分有益的。

因此，本发明提供了通过同时或相继给予某些萘基药剂从而减低他莫昔芬和某些他莫昔芬类似物的子宫营养影响的方法，本发明还提供了药物组合物。

发明概述

本发明提供了一种减低下式II的非甾体抗雌激素化合物或其可药用盐的子宫营养影响的方法：其中

R⁴是H或低级烷基和R⁵是低级烷基，或者R⁴和R⁵与它们相连的那个氮原子一起形成杂环基；

R⁶是H或低级烷基；

R⁷是H、卤素、OH、低级烷基，或者是与相邻苯环一起形成萘基的丁-1，3-二烯基；

R⁸是H或OH；和

n是2；其中所述的式II化合物给予妇女以治疗或预防乳腺癌，该方法包括同时或相继地将下式I化合物或其可药用盐给予所述的妇女：

其中

R¹是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)；

R²是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)；

n是2或3；和

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基。

本发明还提供了含有式I化合物和式II化合物及可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。

发明的详细描述

本发明涉及下述公开，即一组选择的药物活性萘基化合物(式I化合物或其可药用盐)用于减低式II的非甾体抗雌激素化合物或其可药用盐的子宫营养影响。式I和式II化合物如下所示：

其中

R¹是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)；

R²是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)；

n是2或3；和

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基。

其中

R⁴是H或低级烷基和R⁵是低级烷基，或者R⁴和R⁵与它们相连的那个氮原子一起形成杂环基；

R⁶是H或低级烷基；

R⁷是H、卤素、OH、低级烷基，或者是与相邻苯环一起形成萘基的丁-1，3-二烯基；

R⁸是H或OH；和

n是2。

式I和II中所用的描述性的化学术语具有它们通常的意义。例如术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。术语“低级烷基”或“C₁-C₄烷基”意指1-4个碳原子的直链和支链脂肪族基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。另外，术语“C₁-C₄烷氧基”包括1-4个碳原子的直链和支链脂肪族醚基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

或I化合物，尤其是其中R¹和R²均为-OH且R³是1-哌啶基的化合物是核心调节分子。这些化合物结合到雌激素受体上并用于治疗与绝经后综合症、子宫纤维瘤病、子宫内膜异位和主动脉平滑肌细胞增生有关的各种医学指征。式I化合物在某些细胞中确实阻断雌激素的作用，但在其它型细胞中，式I化合物活化由雌激素活化的那些相同的基因，并且显示出相同的药理学作用(例如预防雌激素缺乏引起的骨丢失和降低血清胆固醇)。实质上，式I化合物可称为组织选择性的具有混合的兴奋-拮抗性质的抗雌激素剂。

虽然式I化合物和雌激素利用和竞争相同的受体，但给予这两组药剂的药理学结果是难于预言的，并且彼此是有明显区别的。

式I化合物按下面提供的方法制备。

用于制备本发明式I化合物的途径之一的原料，下述的式VII化合物，基本上按1980年10月28日授予的美国专利No.4,230,862中所述制备，该专利作为参考文献并入本文。

其中

R¹⁶是-H或-O(C₁-C₄烷基)；和

Y是甲氧基或R³-(CH₂)_n-O-，其中R³和n的定义同上。优选地，R¹⁶为甲氧基，Y为R³-(CH₂)_n-O-，R³是1-哌啶基和n是2。

通常将下式的四氢萘酮或其盐

其中R^1a的定义同上，与一种酰化剂反应，例如下式的苯甲酸苯酯：其中Y的定义同上。该反应通常在中度强碱如氨基钠存在下并在室温或低于室温下进行。

对于下一步，一个方案是使选择的式VII化合物在就地转化成烯醇磷酸酯衍生物后，在格利雅反应条件下与下式的格利雅试剂反应，

              R^2b-MgBr其中R^2b是-H或-O(C₁-C₄烷基)，反应得到下式的式IIIa化合物或其可药用的盐，式IIIa化合物也是本领域已知的(参见例如上述的U.S.Pat.No.4,230,862)：

其中R^1b、R^2b和Y的定义同上。当式IIIa化合物的Y是R³-(CH₂)_n-O-时，这些化合物可按如下所述被还原或去保护。当式III化合物是甲氧基时，首先利用下面反应式I所示的合成路线之一。在反应式I中，R^1b、R^2b、R³和n的定义同上。

                    反应式

反应式I中合成路线A和B的每一步反应按本领域普通专业人员周知的方法进行。

例如，在回流下用吡啶盐酸盐处理式IIIb化合物可制备式IIIc化合物。在这些条件下，如果R^1b和/或R^2b是烷氧基，这些基团将被去烷基化形成羟基。如果必要，应用这一方法将会省掉在后阶段的所述烷氧基的去保护步骤。

另外，式IIIb的Y是甲氧基，通过在约80-100℃中度高温下，于惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用一当量硫代乙醇钠处理，可选择性地脱甲基化。此步反应的过程可通过标准色谱技术如薄层色谱(TLC)监控。

制备了IIIc化合物后，可将其与下式化合物反应，

               R³-(CH₂)_n-Q

其中R³的定义同上和Q是溴或优选氯，得到式IIId化合物。该反应示于反应式I路线A的最后一步。

在正常的烷基化条件下，该反应可能会影响到存在于式IIIc分子中的每一个羟基。然而，4-羟基苯甲酰基上的选择性烷基化可按下法完成：在过量的很细的碳酸钾粉存在下进行该反应，并用等当量或稍过量的Q-(CH₂)_n-R³反应物。

为了制备式IIIe化合物，如反应式I路线B中所示，在碱溶液中使式IIIc化合物与过量的下式的烷基化剂反应，

                   Z-(CH)_n-Z′

其中Z和Z′是相同或不同的离去基团。

适宜的离去基团包括：例如，磺酸酯，如甲磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、异丙磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、2-氯苯磺酸酯等；卤素，如溴、氯、碘等；及其它有关的基团。

优选的烷基化剂是1，2-二溴乙烷，且每当量底物使用至少2-当量1，2-二溴乙烷，优选大于2当量。

烷基化反应的优选的碱溶液包括例如碳酸钾在惰性溶剂如甲基乙基酮(EMK)或DMF中的溶液。在该溶液中，式IIId化合物苯甲酰部分的4-羟基作为苯氧基离子存在，该离子取代烷基化剂的一个离去基团。

该反应最好如下进行，回流含有反应物和反应试剂的碱溶液，并使反应完全。当使用MEK作为优选溶剂时，反应时间为约6-20小量。

然后通过标准技术，使该步的反应产物式IIIe化合物与1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-吗啉、二甲胺、二乙胺或1-六亚甲基亚胺反应，得到式IIId化合物。优选将哌啶的盐酸盐与式IIIe化合物于惰性溶剂始无水DMF中反应，并加热至约60-110℃。当混合物被加热至约90℃的优选温度时，反应仅需约30分钟至约1小时完成。反应条件的变化会影响完成反应所需的时间。当然，反应的进展可通过标准色谱技术监控。

式IIId化合物是制备式Id的药物活性化合物的方法之一的原料，如下面反应式II所示。

                  反应式II

其中R^1a、R^2a、R³和n的定义同上。

在反应式II中，将式IIId化合物或其盐加入适宜溶剂中并与还原剂如氢化铝锂(LAH)反应。虽然式IIId化合物的游离碱可用于该反应，但其酸加成盐，尤其是盐酸盐通常更方便。

该反应中使用的还原剂的量是足以还原式IIId化合物的羰基形成式IV的醇。通常每当量底物使用大过量的还原剂。

适宜的溶剂包括在还原条件下仍惰性的任何溶剂或溶剂混合物。适宜的溶剂包括乙醚、二噁烷和四氢呋喃(THF)。优选这些溶剂的无水形式。特别优选无水THF。

反应的温度是足以使还原反应完全的温度。约17-25℃的室温通常是适且的。

反应的时间为反应完全必需的时间，一般为约1-20小时。可通过常规色谱技术监视反应进展而决定最佳的反应时间。

此步反应的醇产物(式IV化合物)主要通过下述实施例7描述的方法提取，并且用于本文描述的各方法。

式IV的醇制得后，将其加入隋性溶剂如乙酸乙酯，然后加入强质子酸如盐酸，制得式Ia化合物。该反应通常在约17-25℃室温下进行，且仅反应几分钟至约1小时可完成。最终产物的结晶通过标准方法进行，基本上如下述的实施例1所述。

最终保护的羟基的去烷基化/去保护反应可在式IV化合物制备之前或在式Ia化合物制备之前，或者在式Ia的保护的化合物制备之后，通过本领域普通技术人员已知的方法进行。然而，优选在其形成之后使保护的式Ia化合物去烷基化。

反应式II中所示的反应提供了药物活性的式Ia化合物，其中R^1a和R^2a各自是氢、羟基或C_1-4烷氧基。优选的式I化合物是其中R^1a和R^2a各自为甲氧基或者R^1a和R^2a各自为羟基、R³是哌啶基和n是2的那些化合物。这些优选的化合物(后者尤其优选)及其它式Ia化合物可用作药剂，或进一步衍生制备其它式I化合物，所述式I化合物也用于实施本发明方法。

作为反应式II所示反应的变体，可使用一步法通过还原下式V的酮而制备本发明的式Ia化合物。更具体地讲，当R^1a和R^2a是-O(C₁-C₄烷基)时，这些羟基保护基可在用本发明新方法之前除去，或者可任选地在本发明一步还原法中直接除去。另外由此法得的可具有1或2个未保护的或保护的羟基部分的产物，可任选地通过已知方法或下述的方法成盐。

在该方法中，将下式V的化合物或其盐其中R^1a、R^2a、R³和n的定义同上，与还原剂如氢化铝锂或Red-Al^[双(2-甲氧乙氧基氢化铝)钠]在沸点为约150-200℃的溶剂存在下反应。

通过上述的式IIIb化合物与约2当量的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)在惰性溶剂或溶剂混合物例如二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷或苯存在下反应，可制备式V化合物。反应混合物一般加热回流约1-2小时，然后在室温搅拌36-72小时。得到的式VI化合物

其中R^1a和R^2a的定义同上，然后如上所述去甲基化，并通过上述方法与式R³-(CH₂)_n-Q化合物反应，其中R³的定义同上。

对于本还原反应，反应中所用还原剂的量是足以还原式V化合物的羰基形成式Ia化合物的量。通常使用每当量底物大过量的还原剂。

反应中所用的溶剂要求具有相对高的沸点，约150-200℃，例如正丙基苯、二甘醇二甲醚[1，1′-氧基双(2-甲氧基乙烷)]和苯甲醚。当式V化合物中R^1a和/或R^2a是-OCH₃和-C₆H₄-4′-O(C₁-C₄烷基)时，正丙基苯是优选溶剂。当R^1a是-OH和/或R^2a是-C₆H₄-4′-OH时，优选用作溶剂和还原剂的Red-Al。

反应温度是足以完成该还原反应的温度。优选加热回流反应混合物约15分钟至6小时，冷却至室温并通过标准方法[参见例如：Fieserand Fieser，Reagents for Organic Sythesis，Vol.1P.584(1968)]以及本文实施例所述方法后处理。反应进行的最佳时间为约10分钟至约1小时，可由标准技术监控反应进展而决定。

一步法反应所得的式Ia产物主要如实施例2中所述方法提取。此反应的优选的式Ia化合物是上述的那些优选的式Ia化合物，它们可用作药物活性剂用于本文描述的方法中，或可以衍生提供也用于本发明方法的其它式I化合物。

例如，当式Ia化合物的R^1a和/或R^2a是C₁-C₄烷基的羟基保护基时(因此没有象反应式I中的方法那样去烷基化)，这样的基团可通过如下述实施例2的标准去烷基化方法除去，以制备特别优选的式Ia化合物。

通过已知方法，用式-OCO-(C₁-C₆)烷基或-O-SO₂-(C₄-C₆)烷基取代式Ia化合物的新形成的R^1a和/或R^2a羟基，可制备式I的其它优选化合物，参见例如U.S.Pat.No.4,358,593。

例如，当期望-O-CO-(C₁-C₆烷基)时，将式Ia的二羟基化合物与试剂例如酰氯、酰溴、酰氰或叠氮化物，或者与适宜的酐或混合酐反应。该反应在碱性溶剂如吡啶、二甲基吡啶、喹宁或异喹宁中，或在叔胺溶剂如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等中方便地进行。该反应也可在惰性溶剂如乙酸乙酯、DMF、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲基乙基酮等中进行，向所述溶剂中至少加入一当量酸清除剂如叔胺。如果必要，可使用酰化催化剂如4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。参见例如Haslan，et al.，Tetrahedron，36：2409-2433(1980)。

提供上述式I化合物最终R^1a和R^2a基团的酰化反应在约-25℃至100℃的适度温度下，通常在惰性气氛如氮气中进行。然而，通常室温是适宜于反应进行的。

这些羟基的所述酰化也可在惰性溶剂中通过适宜羧酸的酸催化反应或加热来进行。使用酸催化剂例如硫酸、多磷酸、甲磺酸等。

式I化合物的上述的R^1a和/或R^2a基团也可通过形成适宜酸的活性酯，例如通过已知试剂如二环己基碳化二亚胺、酰基咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑形成的酯来提供。参见例如：Bull Chem.Soc.Japan，38：1979(1965)；and Chem.Ber.，788and2024(1970)。

上述的提-O-CO-(C₁-C₆)烷基部分的每一种方法均可在上述的溶剂中进行。当然在反应过程中不产生酸产物的那些方法并不要求在反应混合物中使用酸清除剂。

当期望式I化合物其中式Ia化合物的R^1a和/或R^2a被转化成式-O-SO₂(C₄-C₆烷基)时，将式Ia的二羟基化合物与例如磺酸酐或适宜磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰溴或磺酰基铵盐反应，参见King and Monoir，J.Am.Chem.Soc.，97：2566-2567(1975)。二羟基化合物也可与适宜的磺酸酐或混合磺酸酐反应。这些反应在上述用酰卤等的反应中解释的那些条件下进行。

总之，具有各种定义的取代基的式Ia化合物及上述的它们衍生的化合物均称为式I化合物。

尽管式I化合物的游离碱形式可用于本发明方法，但优选制备和使用其可药用的盐。于是，本发明方法中使用的化合物主要与各种有机和无机酸形成可药用的酸加成盐，并且包括常用于药物化学的生理学上可接受的盐。所述盐也是本发明的一部分。

用于形成所述盐的常用的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸磷酸、次磷酸等。有机酸的实例包括：例如脂肪族单或二羧酸、苯基取代的烷酸、羧烷酸、羧烷二酸、芳香族羧酯、脂肪族和芳香族磺酸等。所述可药用盐包括：乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、氢溴酸盐、异丁酸盐、苯丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、盐酸盐、肉桂酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水扬酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、亚烷酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对-溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。

通过使式I化合物与等摩尔或过量的酸反应通常可制得可药用的酸加成盐。反应物一般在共溶剂如乙醚或乙酸乙酯中混合。通常盐在约1小时至10天内从溶剂中沉淀出来，并通过滤分离，或者以常规方法除去溶剂。

与衍生盐的化合物相比较，可药用盐一般能增进溶解度特征，因此通常更有利于制剂成溶液或乳化液。

在本发明方法和药物组合物中使用的式II化合物通过已知方法制备，例如在U.S.Pat.No.4,623,600中描述的方法，该专利并入本文作参考文献。式II化合物的可药用的酸加成盐可通过上述方法制备。

其中R⁴和R⁵均为甲基、R⁶是乙基、R⁷和R⁸均为氢和n是2的优选的式II化合物是已知的，称为他莫昔芬。他莫昔芬及其式II的类似物是抗雌激素化合物，且他莫昔芬主要用于治疗妇女乳腺癌。除了这一众所周知的活性外，在本领域还知道他莫昔芬可引起某些副作用，特别是引起子宫内膜癌，严重时可危及生命[参见：例如Fisher，B.，et al.，JNCI，86(7)：527-537(1994)]。

本发明的一个方面是通过向接受式II化合物以治疗或预防乳腺癌的妇女给予式I化合物，尤其是给予其中R¹和R²均是-OH和R³是1-哌啶基的式I化合物，从而提供一种减低式II的非甾体抗雌激素化合物，特别是他莫昔芬的子宫营养影响的方法。在本文中，“子宫营养影响”意指子宫上皮细胞增生，它常常是妇女服用他莫昔芬的副作用。似乎子宫营养影响直接与子宫内膜癌相关。

式I化合物，特别是其中R¹和R²均是-OH和R³是哌啶基的化合物的施用，能减低同时或相继给予的式II化合物尤其是他莫昔芬的子宫营养影响，但不影响式II化合物的抗乳腺癌效力。术语“减低”或其衍生用语包括部分或完全抑制他莫昔芬对子宫上皮细胞诱导的子宫营养影响。

就人类乳腺癌的治疗而言，他莫昔芬或其它式II化合物可以单独给药或者作为外科手术的辅药与化学治疗剂和/或放射治疗结合给药，或者在某些情况下可以考虑用作化学抑制剂/化学预防剂。由于这些给药方式均可存在不同程序的子宫营养副作用的危险。最适合的是经治医生决定是否在给予式II化合物的同时或相继给予式I化合物。

当相继给药时，按下述的方法制备式I和式II化合物的药物制剂。

当同时给药时，式I和式II化合物可以通过上述已知的方法制剂成各种制剂，并作为分离的药物给药。另外，它们也可结合形成本发明的一种药物组合物，该组合物包含有效量的式I化合物和有效量的式II化合物以及可药用的载体、赋形剂或稀释剂，优选其中R¹和R²均是-OH和R³是哌啶基的式I化合物和他莫昔芬。

上述的和本说明书全文中所用的术语“有效量”意指足以提供治疗性治疗具体的医学指征的活性化合物剂量。

本说明书全文中所用的术语“活性化合物”是指式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物、和/或式II化合物或其可药用的盐。

就具体指征的治疗性治疗而言，带或不带有式II化合物的式I化合物可以本身给药，或者可以化合或制剂成单元剂量形式的药物组合物，供非肠道、经皮肤、直肠、鼻、静脉给药或优选口服给药。这样的药物组合物按本领域已知方法制备，并包含式I化合物，任选地包含式II化合物。在制备本发明组合物中，通常将活性成分与载体混合、或用载体稀释、或包封于载体内，该载体可以是胶囊、扁囊、纸或其它容器形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它起活性成物的载体、赋形剂或介质作用。因此，本发明组合物可以是片剂、丸剂、粉剂。锭剂、扁囊剂、小囊剂、酏剂、乳化剂、溶液、糖浆、混悬液、软和硬明胶胶囊、灭菌注射溶液和灭菌包装的粉剂等形式。

另外，本发明化合物，特别是式I化合物非常适合于制剂成持继释放剂型等制剂。这些制剂可这样认为，它们在一般可能的时间内仅释放或者优选在具体的生理部位释放活性成分。包衣、包封和保护基质可采用，例如选自聚合物质或蜡。

适宜的载体、赋形剂和稀释剂的部分实例包括：乳糖、右旋糖、果糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸藻酸钙、硅铝酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁、水和矿物油。本发明组合物可另外包括润滑剂、湿润剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或芳香剂。本发明组合物可应用本领域已知的方法制剂，给予病人以提供快速、持续或延迟释放活性成分。就口服给药而言，将活性化合物，也可任选地包括第二种活性化合物，与载体和稀释剂混合并模制成片剂或包封于明胶胶囊中。该混合物也可溶解在液体如10％葡萄糖水溶液、等渗盐水、灭菌水等中，并且静脉内给药或注射给药。

组合物最好制剂成单元剂量形式，每单元剂量含约1-500mg、优选约5-300mg活性成分。术语“单元剂量形式”意指适合作为单位剂量用于人体的物理上分离的单元，每单元含有预定量的以产生期望的治疗作用的活性成分，以及要求的可药用载体。所谓“可药用的”，意指该载体、稀释剂或赋形剂必须是与制剂的其它成分是可接受的并且对其接受者无害。

式I化合物单独或与本发明的药剂结合，通常以一种方便的制剂给药。下述的制剂实例仅仅是解释性的，并不是意在限制本发明的范围。

                    制剂

制剂1：明胶胶囊

用下列成分制备了硬明胶胶囊：

成分                           量(mg/囊)

式I化合物                      0.1-1000

淀粉，NF                       0-650

淀粉，可流动粉末               O-650

硅氧烷液350厘沲                0-15

制剂2：明胶胶囊

成分                           量(mg/囊)

式I化合物盐酸盐                1

淀粉，NF                       112

淀粉，可流动粉末               225.3

硅氧烷液350厘沲                1.7

制剂3：明胶胶囊

成分                           量(mg/囊)

式I化合物盐酸盐                5

淀粉，NF                       108

淀粉，可流动粉末               225.3

硅氧烷液350厘沲                1.7制剂4：明胶胶囊成分                         量(mg/囊)式I化合物盐酸盐              10淀粉，NF                     103淀粉，可流动粉末             225.3硅氧烷液350厘沲              1.7制剂5：明胶胶囊成分                         量(mg/囊)式I化合物盐酸盐              50淀粉，NF                     150淀粉，可流动粉末             397硅氧烷液350厘沲              3.0上述的具体制剂可根据所提供的有理由的变化而改变。用下述成分制备了片剂：制剂6：片剂成分                         量(mg/囊)式I化合物                    2.5-1000微晶纤维素                   200-650熏制二氧化硅                 10-650硬旨酸                       5-15混合各成分，并压成片剂。另外，每片含25-1000mg式I化合物的片剂制备如下：

制剂7：片剂

成分                            量(mg/囊)

式I化合物                       25-1000

淀粉                            45

微晶纤维素                      35

聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)      4

羧甲基纤维素钠                  4.5

硬脂酸钙                        0.5

滑石                            1

将式I化合物、淀粉和纤维素过No.45目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉混合，然后通过No.14目美国筛。如此制得的颗粒在50-60℃干燥，并通过No.18美国筛。然后加入预先通过No.60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸美和滑石到所得颗粒中，混合后于片机上压成片剂。

每5ml剂量含25-1000mg药物的混悬浮液制备如下：

制剂8：混悬液

成分                            量(mg/囊)

式I化合物                       25-1000mg

羧甲基纤维素钠                  50mg

糖浆                            1.25mg

苯甲酸溶液                      0.10ml

芳香剂                          适量

色素                            适量

纯化水                  加至    5ml

将药物通过No.45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的膏状物。将苯甲酸溶液、芳香剂和色素用部分水稀释，并在搅拌下加入，然后加入足够的水达到要求的体积。

制剂9：式I化合物和他莫昔芬胶囊

成分                          量(mg/囊)

式I化合物盐酸盐               200

他莫昔芬                      20

微晶纤维素pH101               50

淀粉1500                      117.50

硅油                          2

吐温80                        0.5

Cab-O-Sil                     0.25

制剂10：式I化合物和他莫昔芬胶囊

成分                         量(mg/囊)

式I化合物盐酸盐              200

他莫昔芬                     20

微晶纤维素pH101              82.50

淀粉150                      90

硅油                         2

吐温80                       0.50

制剂11：式I化合物和他莫昔芬片剂

成分                         量(mg/片)

式I化合物盐酸盐              200

他莫昔芬                     20

玉米淀粉NF                   50

聚烯吡咯酮，K29-32           6

微晶纤维素pH101              41.50

微晶纤维素pH102              136.50

交联聚烯吡咯酮XL10           2.50

硬脂酸镁                     0.50

Cab-O-Sil                    0.50

按照本发明，要求减低式II非甾体抗雌激素化合物的子宫养影响的式I化合物的具体剂量取决于病症的严重性、给药途径及经治医生决定的有关因素。通常被接受和有效的式I化合物的日剂量为约0.1-1000mg/天，优选约50-600mg/天。所述剂量每天分1-3次给予需要治疗的患者，更经常的是根据有效地治疗现存指征所需而给药。正如具有碱性基团如哌啶基的药剂的常规给药一样，优选给予式I化合物的酸加成盐形式。通过口服途径给药也是优选的。

按本领域已知的那些知识选择剂量和时间给予式II化合物，特别是他莫昔芬，以治疗乳腺癌。然而，优选相对于式II化合物给予基本上过量的式I化合物。

给出下列实施例以进一步解释本发明化合物的制备。但不是通过下述实施例的任何理由来限制本发明。

除另有说明外，下述实施例的NMR数据用GE300MHz NMR仪获得，无水d-6DMSO用作溶剂。制备1

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基](4-甲氧基苯基)甲酮

在0℃和搅拌下向氢化钠(12.75g，60％油分散物，用己烷预洗过，0.32mol)的四氢呋喃(THF)(650ml)中加入(3，4-二氢-2-羟基-6-甲氧基-1-萘基)(4-甲氧基苯基)甲酮(90.0g，0.29mmol，参见如U.S.Pat.No.4,230,862)和氯磷酸二苯酯(77.8g，0.29mol.)的THF(750ml)溶液。加的速率应使反应温度保持在8℃以下。在O℃搅拌3小时后滴入4-MeOC₆H₅MgBr(1.5当量THF溶液，0.06g/ml)，得到的混合物逐渐升温至室温。12小时后加入冷的氯化铵水溶液终止反应。分离有机部分，水部分用乙酸乙酸提取。合并的有机提取液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。向得到的油中加入乙腈(1L)，此时沉淀形成。滤去固体，浓缩滤液得油，经闪式色谱(硅胶，三氯甲烷)纯化。期望的产物然后于甲醇中结晶纯化，得96.7g(83％)标题化合物，黄色结晶：

            mp＝172-173℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.75(d，J＝87Hz，2H)，7.16(d，δ＝8.6Hz，2H)， 6.60-6.90(complex，7H)，3.74(s，3H，3.71(s，3H)，3.64(s，3H)，2.96(m，2H)，2.69(m，2H)；MS(FD)m/e400(M+).制备2

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基](4-羟基苯基)甲酮

搅拌下，向乙硫醇锂[通过在0℃和搅拌下将正丁基锂(87.8ml，1.6M己烷溶液，140mmol)加入乙硫醇(1.21ml，164mmol)的乙醚(400ml)溶液中，然后搅拌和浓缩而制得]的DMF(400ml)溶液中加入制备1的产物(46.7g，117mmol)。然后混合物加热至100℃，1小时后浓缩反应液，得到的棕色油溶于氯仿中，用氯化铵水溶液提取。水部分用1N盐酸处理至pH5，然后用氯仿提取。合并的有机提取液用盐水洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到棕色油经闪式谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得30.0g(66％)标题化合物，黄色油：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.74(m，2H)，7.16(m，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(m，5H)，6.11(s，1H)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，3.00(m，2H)，2.77(m，2H)；¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ201.1，162.4，159.7，159.6，137.5，137.2，134.6，134.2，133.3，130.6，129.6，127.6，127.2，116.5，114.7，114.5，112.3，56.2，56.0，30.7，29.6；

分析计算值：C，77.70；H，5.74.测定值：C，77.46；H，5.91.MS(FD)m/e386(M+)；IR(氯仿)3400.94，1641.63，1601.12cm^-1.制备3

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮

向搅拌的制备2产物(36g，93mmol)的DMF(1L)溶液中加入碘化钾(30mg，0.18mmol)，然后加入碳酸钾(64.2g，465mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶单盐酸盐(18.9g，102mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩，得到的油溶于氯仿中，该溶液用水和盐充分洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到的油经闪式色谱(硅胶，甲醇/氯仿梯度洗脱)纯化，得43g(93％)标题化合物，黄色泡沫物：¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝10Hz，3H)，6.87(d，J＝11Hz，3H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，6.62(s，2H)，4.05(m，2H)，3.69(s，3H)，3.63(s，3H)，2.95(m2H)，2.62(m，4H)，2.38(m，4H)，1.44(m，4H)，1.33(m，2H)；¹³C-NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ197.2，168.22，168.18，162.5，162.3，158.4，158.3，136.4，134.9，133.0，133.0，131.3，129.6，128.6，125.9，125.4，114.4，113.7，113.6，113.4，111.5，65.7，62.5，57.0，55.0，55.0，54.9，54.1，29.1，28.0，25.4，23.7；分析计算值：C，77.24；H，7.09；N，2.81.测定值：C，77.44；H，7.13；N，2.75.MS(FD)m/e497(M+)；IR(氯仿)1672.5cm^-1.实施例1

[2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘基-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

在0℃和搅拌下向氢化铝锂(3.80g，94.8mmol)在无水THF(100ml)中的混悬液中慢慢加入制备3产物(23.6g，47.4mmol)的THF(50ml)溶液，冷却至0℃，仔细地用水(5ml)处理。向该溶液中滴加入氢氧化钠(15ml，15％w/w水溶液)，然后加入水(5ml)。搅拌混合物半小时，过滤，用乙酸乙酯充分洗固体。然后浓缩滤液，得21g(89％)中间产物(醇)，白色泡沫物，不纯化直接用于下步反应。搅拌和室温下向该中间产物(23.6g，47.2mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入氯化氢(100ml饱和的乙酸乙酯溶液)。浓缩混合物时立即生成沉淀，得到的固体于甲醇中重结晶，得19.4g(79％)标题产物，白色结晶性固体：¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.54(br s，1H)，7.72-7.80(complex，2H)，7.34-7.38(complex，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.80-6.96(complex，6H)，4.30(brs，4H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.37-3.45(complex，4H)2.90-2.99(m，2H)，1.61-1.82(complex，5H)，1.32-1.39(m，1H)；MS(FD)m/e481(M⁺-盐酸盐；分析计算值：

  C，74.19；H，7.00；N，2.70. 测定值：C，74.28；H，7.10；N，2.66.实施例2

[2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

室温下向搅拌的实施例1产物(5.0g，9.6mmol)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中加入三氯化硼(20ml，234mmol)。得到的深紫色反应液在室温搅拌过夜后并冷却至0℃。在两小时内仔细地滴加入甲醇(50ml)(注意：气体逸出)，此时形成沉淀。过滤固体，先用冷甲醇后用乙醚洗，于甲醇中重结晶得标题产物，白色粉末：¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.38(br s，0.5H)，9.7 4(s，1H)，9.52(s，1H)，7.61-7.68(complex，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08-7.14(complex，3H)，6.99(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.75-6.91(complex，6H)，4.28-4.31(complex，4H)，3.34-3.45(complex，4H)，2.95(m，1H，1.63-1.75(complex，5H)，1.35(m，1H)；MS(FD)m/e454(M⁺-盐酸盐)；分析计算值：C，73.53；H，6.58；N，2.86.测定值：C，73.48；H，6.57；N，3.01.实施例3

[2-(4-苯甲酰氧基苯基)-6-苯甲酰氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

搅拌下向实施例2产物(4.1g，8.4mmol)在THF(200ml)中的混悬液中加入N，N-二甲氨基吡啶(10mg，催化量)。冷却混合物至0℃，加入三乙胺(8.5g，83.7mmol)。10分钟后滴入苯甲酰氯(4.7g，33.5mmol)，搅拌16小时。滤除沉淀，滤液浓缩。通过制备性HPLC纯化(氯仿至含25％乙酸乙酯的氯仿液梯度洗脱)，得标题化合物，白色粉末：1H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.18(app t，J＝9.1Hz，4H)，7.91-8.05(complex，3H)，7.75(m，1H)，7.61-7.69(m complex，2H)，7.58(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42-7.50(complex，3H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，4.40(s，2H)，3.97(t，J＝3.5Hz，2H)，2.60(t，J＝3.3Hz，2H)，2.39(complex，4H)，1.31-1.52(complex，6H)；MS(FD)m/e661(M⁺)；

   分析计算值：C，79.86；H，5.94；N，2.12.测定值：C，79.59；H，6.05；N，1.96.实施例4

[2-(4-新戊酰氧基苯基)-6-新戊酰氧基萘-1-][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

搅拌下向实施2产物(0.250g，0.510mmol)的THF(25ml)，溶液中加入N，N-二甲氨基吡啶(2mg)然后加入三乙胺(0.78ml，5.6mmol)和三甲基乙酰氯(0.25ml，2.0mmol)。混合物室温搅拌2小时后注入乙酸乙酯/水(100ml，1∶1v/v)中。分离有机层，水层用乙酸乙酯(50ml)提取。合并的有机提取液用饱和氯化铵水溶液(1×25ml)洗，再用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)和盐水(1×25ml)洗，经径向色谱(硅胶，2mm，10∶8∶1∶1＝乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺∶甲醇)纯化，得0.268g标题化合物(85％)，稠油：IRhloroform)2977，2939，1746，1510，1167，1146，1122cm^-1；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.87-7.90(d，1H，J＝9.3Hz)，7.75-7.78(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56-7.57(d，1H，J＝2.4Hz)，7.43-7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28-7.31(m，3H)，7.10-7.14(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，7.03-7.06(m，2H)，6.86-6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，6.71-6.74(m，2H)，4.34(s，2H)，4.10-4.15(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，2.52-2.57(m，4H)，1.65-1.68(m，4H)，1.45-1.51(m，2H)，1.39(s，9H)，1.36(s，9H)；MS(FD)m/e621(M+).实施例5

[2-(4-正丁磺酰氧基苯基)-6-正-丁磺酰氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

搅拌下向实施2产物(0.250g，0.510mmol)的THF(25ml)，溶液中加入N，N-二甲氨基吡啶(2mg)，然后加入三乙胺(0.78ml，5.6mmol)和丁磺酰氯(0.26ml，2.04mmol)。混合物室温搅拌2小时后注入乙酸乙酯/水(100ml，1∶1v/v)中。分离有机层，水层用乙酸乙酯(50ml)提取。合并的有机提取液用饱和氯化铵水溶液(1×25ml)洗，再用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)和盐水(1×25ml)洗，经径向色谱(硅胶，2mm，10∶8∶1∶1＝乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺∶甲醇)纯化，得0.289g标题化合物(82％)，稠糖浆：IR氯仿)3032，2966，2940，2879，1609，1510，1375，1245，1171，1149，1129，870，839cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.92-7.95(d，1H，J＝9.3Hz)，7.81-7.84(d，1H，J＝8.6Hz)，7.77-7.78(d，1H，J＝2.5Hz)，7.46-7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24-7.34(m，5H)，6.84-6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.74-6.77(d，2H，J＝8.6Hz)，4.33(s，2H)，4.05-4.09(m，2H)，3.25-3.32(m，4H)，2.76-2.81(m，2H)，2.48-2.52(m，4H)，1.93-2.06(m，4H)，1.44-1.61(m，10H)，0.96-1.01(m，3H)；MS(FD)m/e694(M+).实施例6

[2-(4-正己磺酰氧基苯基)-6-正己磺酰氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

室温下，向搅拌的实施例2产物(0.49g，1.00mmol)的THF(200ml)溶液中先后加入N，N-二甲基甲酰胺(10mg)、三乙胺(0.50g，5mmol)和己磺酰氯(0.46g，2.5mmol)。18小时后浓缩反应混合物，得到的黑色油分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机提取液干燥(Na₂SO₄)和浓缩。粗产物溶于乙酸乙酯中，加入氯化氢醚溶液(10ml饱和溶液)。得到的沉淀用Et₂O研磨，得1.2g期望的产物，粘稠的胶状固体：¹H(NMR(300MH₂，CDCl₃)与结构一致；MS(FD)m/e938(M⁺-HCl)。制备4

[3，4-二氢-2-苯基-6-甲氧基萘-1-基](4-羟基苯基)甲酮

搅拌下，向乙硫醇锂[通过在0℃和搅拌下将正丁基锂(63.7ml，16M己烷溶液，101.4mmol)加入乙硫醇101.4mmol)的乙醚(400ml)溶液中，然后搅拌和浓缩而制得]的DMF(400ml)溶液中加入(3，4-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1-萘基)(4-甲氧基苯基)甲酮，按Jones等人，J.Med.chem.，53：931-938(1992)中所述方法制备，(30.0g，78mmol)。然后混合物加热至85℃，半小时后浓缩反应液，得到的棕色固体溶于氯仿中，用氯化铵水溶液提取，水部分用1N盐酸处理至pH5，然后用氯仿提取。合并的有机提取液用盐水洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到的棕色油经闪式色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得24.7g(87％)标题化合物，黄色泡沫物：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15-7.18(m，2H)，7.05-7.18(m，3H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝2.7Hz，1H)，6.60-6.70(m，3H)，6.23(br s，1H)，3.78(s，3H)，2.95-3.05(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)；分析计算值：C，80.87；H，5.66. 测定值：C，80.66；H，5.48；MS(FD)m/e354(M+).制备5

[3，4-二氢-2-苯基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮

搅拌下向制备4产物(20.4g，57mmol)的DMF(400ml)溶液中加入碘化钾(30mg，0.18mmol)，然后加入碳酸钾(39.3ml，285mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶单盐酸盐(11.6g，621mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩，得到的油溶于氯仿中，该溶液用水和盐水充分洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。得到的油经闪式色谱(硅胶，甲醇/氯仿梯度洗脱)纯化，得25.1g(94％)标题化合物，棕色油：

        ¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.33(m，2H)，7.04-7.20(m，3H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70-6.82(m，3H)，6.62(m，1H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.70-2.90(m，4H)，2.40-2.60(m，4H)，1.55-1.65(m，4H)，1.40-1.52(m，2H)；¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ198.33，162.84，158.97，141.21，136.71，135.97，137.78，131.79，130.44，128.08，127.48，127.24，126.59，126.49，114.17，113.80，111.37，66.15，57.68，55.23，55.05，29.73，28.80，25.89，24.12；分析计算值：C，79.63；H，7.11；N，2.99.测定值：C，79.92；H，7.15；N，3.07；MS(FD)m/e467(M+).制备6

[3，4-二氢-2-苯基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮

按制备5的方法使制备4的产物(1.9g，5.3mmol)、1-(2-氯乙基)吡咯烷单盐盐酸盐(0.99g，5.8mmol)和碳酸钾(3.65g，29.1mmol)于DMF(50ml)中反应，得到81％收率的标题化合物，稠油：

           1H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.79(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.05-7.20(m，3H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73-6.84(m，3H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，4.08(t，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.00(t，J＝8.0Hz，2H)，2.76-2.96(m，4H)，2.50-2.70(m，4H)，1.75-1.85(m，4H)；MS(FD)m/e453(M+).实施例7

[3，4-二氢-2-苯基-6-甲氧基萘-1-基][[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲醇

在0℃和搅拌下向氢化铝锂(1.6og，42.8mmol)的无水THF(200ml)溶液中滴加入制备5的产物(10.0g，21.4mmol)的THF(125ml)溶液，5分钟滴加完，反应混合物升温至室温，再搅拌1小时。然后冷却液至0℃，仔细地用水(1.6ml)处理。向该溶液中滴入氢氧化钠(4.8ml，15％w/w水溶液)，然后滴入水(1.6ml)，搅拌30分钟后过滤，充分用THF洗固体，然后浓缩滤液得到8.7g(87％)期望产物，不纯化直接用于下步反应： ¹H-NMR(300MHz， CDCl₃)δ7.20-7.45(m，7H)，6.82 (d，J＝8.3Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.53(m，1H)， 5.83(br s，1H)，4.07(t，J＝6.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.91(t，J＝6.1Hz，2H)，2.60-2.80(m，4H)，2.40-2.60(m，4H)，1.80-1.95(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，1.43(s，1H)；MS(FD)m/e469(M+).实施例8

[3，4-二氢-2-苯基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮

按实施例7产物的制备，使制备6的产物(1.8g，4.0mmol)和氢化铝锂(0.31g，8.0mmol)于THF(65ml)中反应，得到87％产率的标题化合物，白色泡沫物：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.20-7.40(m，7H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.51(m，1H)，5.83(d，J＝4.9Hz，1H)，4.07(t，J＝6.3Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.82-2.95(m，4H)，2.55-2.73(m，6H)，2.27(d，J＝3.8Hz，1H)，1.70-1.90(m，4H)，1.67(s，1H)；MS(FD)m/e455(M+)；HRMS FAB+ forC₃₀H₃₃NO₃分析计算值：456.2539，测定值：456.2531.实施例9

[2-苯基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

搅拌下向实施例7产物(8.7g，18.5mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入饱和的氯化氢乙酸乙酯溶液(250ml)，半分钟后浓缩得到的溶液，得8.0g(98％)期望产物，白色泡沫物，不纯化直接用于下步反应：

¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.70-7.85(m，4H)，7.30-7.50(m，7H)，7.10(s，1H)，6.80-7.00(m，2H)，4.25-4.40(m，4H)，4.00-4.20(br s，3H)，3.35-3.55(m，4H)，2.85-3.55(m，2H)，1.70-1.90(m，4H)，1.30-1.45(m，2H)；Anal.C分析计算值：C，76.29；H，7.02；N，2.87.测定值：C，76.56；H，7.18；N，2.91；MS(FD)m/e452(M⁺-盐酸盐)实施例10

[2-苯基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

按实施例9的方法使实施例8的产物(1.57g，3.4mmol)与乙酸乙酯/HCl反应，得定量收率的标题产物：¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.72-7.85(m，2H)，7.28-7.45(m，7H)，7.10(m，1H)，6.78-6.95(m，4H)，4.30(s，2H)，4.20-4.25(m，2H)，3.84(s，3H)，3.40-3.60(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，1.80-2.02(m，6H)；MS(FD)m/e437(M+-盐酸盐)；Anal分析计算值：

C，76.01；H，6.80；N，2.95.测定值：C，75.71；H，6.85；N，2.82.实施例11

[2-苯基-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷

在0℃和搅拌下向实施例9产物(4.0g，8.0mmol)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中加入三氯化硼(10ml，117.0mol)，得到的黑紫色溶液于密封管中室温下搅拌过夜，然后冷却至0℃，用30分钟仔细地滴入甲醇(50ml)(小心：气体选出)。浓缩得到的溶液并溶于乙酸乙酯中。有机提取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。得到的棕色泡沫物经闪式色谱(硅胶，甲醇/氯仿梯度洗脱)纯化，得到2.7g(63％)期望的产物，白色泡沫物：¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ9.72(br s，1H)，7.62-7.80(m，2H)，7.22-7.50(m，6H)，7.10-7.22(m，2H)，7.00(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.78(m，1H)，4.23(s，2H)，3.85-4.10(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.25-2.50(m，4H)，1.25-1.56(m，6H)；Anal.Ca分析计算值：C，82.35；H，7.14；N，3.20.测定值：C，82.17；H，7.11；N，3.35；MS(FD)m/e437(M+)；IR(KBr)2935.07，2855.01，1621.38，1597.26cm^-1.实施例12

[2-苯基-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲醇

按实施例11的方法使实施例10物(1.27g，2.7mmol)与三氯化硼(10ml，117mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中反应，得期望产物(32％)，白色固体：IR(KBr)2932.17，2876.23，2815.47，1620.41，1597.26cm^-1；¹H-NMR(300MHzCDCl₃)δ7.74(d，J＝8，5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.40(m，7H)，7.13(s，1H)，7.00(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，2.95(t，J＝5.8Hz，2H)，2.65-2.80(m，4H)，1.77-1.90(m，4H)；MS(FD)m/e424(M+)；分析计算值：C，82.24；H，6.90；N，3.31.测定值：C，82.01；H，6.84；N，3.37.实施例13

[3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-萘-2-基]-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲醇

在室温和搅拌下，向[2-(4-甲氧苯基)-3，4-二氢萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮甲磺酸盐[Jones，et al，J.Med.Chem.35：931(1992)](2.00g，3.35mmol)在THF(100ml)中的混悬液中慢慢加入氢化铝锂(1.0g，26mmol)，20分钟加完，18小时后浓缩溶液至接近干，然后仔细地用水(50ml)处理，所得混合物用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并有机提取液用水洗，干燥(Na2SO4)并浓缩，经液相色谱纯化(WatersPre500，硅胶，氯仿至25％氯仿/甲醇梯度洗脱)，得1.0g期望产物，棕褐色非晶形粉末：1H-NMR(300MH2，CDCl3)与结构一致；MS(FD)m/e469(M+)。实施例14

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲醇

按照实施例13的方法，在THF(150ml)中使[2-(4-甲氧苯基)-3，4-二氢萘-1-基]-3，4-二氢萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮甲磺酸盐[Jones，et al.，J.Med，Chem.35：931(1992)，同上](0.85g，1.9mmol)和氢化锂铝(0.16g，4.0mmol)反应，得到670mg期望化合物，棕黄色非晶型固体：1H-NMR(300MH2，CDCl3)与结构一致；MS(FD)m/e455(M+)；

元素分析：

计算值：C，79.20；H，7.26；N，3.08；

测定值：C，79.11；H，7.47；N，2.93。实施例15

[2-(4-甲氧苯基)-萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

在搅拌和室温下，向实施例13产物(1.90g，4.21mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入氯化氢甲醇液(10ml饱和溶液)。48小时后，浓缩反应混合物，并干燥。用乙醚研磨，然后过滤和干燥，得580mg期望化合物，白色粉末：1H-NMR(300MH2，CDCl3)与结构一致；MS(FD)m/e451(M+-盐酸盐)。实施例16

[2-(4-甲氧苯基)-萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

在搅拌和室温下，向实施例14产物(2.0g，4.58mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入氯化氢甲醇液(10ml饱和溶液)，然后反应混合物浓缩至20ml，冷却至-20℃数小时，过滤得0.62g期望产物，白色粉末：1H-NMR(300MH2，CDCl3)与结构一致；MS(FD)m/e437(M+-盐酸盐)；

元素分析：

计算值：C，76.01；H，6.80；N，2.96；

测定值：C，75.95；H，6.76；N，2.98。制备7

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮

搅拌下向制备2产物(2.0g，5.2mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸钾(3.6g，26mmol)和1-(2-氯乙烷)吡咯烷单盐酸盐(0.8g，5.7mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩。得到的油溶于氯仿中，用水和盐水充分地洗该溶液，干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。得到的油经闪式色谱(硅胶，甲醇/氯仿梯度洗脱)纯化，得2.25g(90％)期望产物，棕色油：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.80(d，J＝9.4Hz，2H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.65-6.85(m，4H)，6.60(m，1H)，4.09(t，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88(t，J＝5.8Hz，2H)，2.65-2.85(m，2H)，2.60-2.75(m，4H)，1.80-1.90(m，4H)；MS(FD)m/e483(M+).实施例17

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲醇

在搅拌和0℃下向氢化锂铝(0.34g，8.80mmol)在THF(40ml)中的混悬液中慢慢加入制备7产物(2.14g，4.4mmol)的THF(25ml)溶液，5分钟加完，反应混合物升温至室温1小时后冷却至0℃，小心地用水(0.4ml)处理。向该溶液中滴入氢氧化钠(1.2ml，15％(w/w)水溶液)，然后滴入水(0.4ml)。搅拌30分钟后，过滤混合物，用THF充分洗固体。浓缩滤液得1.60g(75％)，期望产物，白色泡沫物，不纯化直接应用：¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90(d，J＝7.7Hz，2H)，6.75(d，J＝7.8Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)，5.69(s，1H)，5.64(s，1H)，3.95(t，J＝5.5Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，2.65-2.85(m，4H)，2.40-2.65(m，6H)，1.60-1.80(m，4H)；MS(FD)m/e485(M+).实施例18

[2-(4-甲氧基苯基-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

在搅拌和室温下向实施例17产物(161g，3.30mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入饱和的氯化氢乙酸乙酯溶液(50ml)。混合物浓缩得1.66g(100％)期望产物，白色泡沫物，不纯化直接使用：¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.70-7.80(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.05(m，1H)，6.80-7.00(m，6H)，4.29(s，2H)，4.20-4.25(m，2H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)，3.42-3.75(m，4H)，3.00-3.15(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)；MS(FD)m/e467(M⁺-盐酸盐).实施例19

[2-(4-羟基苯基-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷

在搅拌和0℃下，向实施例18的产物(1.61g，2.60mmol)的1，2-二氯乙烷(30ml)溶液中加入三氯化硼(10ml，117mmol)。得到的黑紫色溶液于密封管中室温下搅拌过夜。冷却该溶液至0℃后小心地加入甲醇(25ml)，30分钟加完(小心，气体逸出)。然后浓缩该溶液，得到的物质溶于30％，异丙醇/氯仿中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产物经径向色谱(甲醇/氯仿梯度洗脱)纯化，得0.34g(27％)期望产物，白色泡沫物：¹H-NMR(300)MHz，DMSO-d₆)δ9.45(s，1H)，9.36(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，6.80-6.90(m，2H)，6.70-6.80(m，4H)，5.45(s，1H)，4.84(s，1H)，4.25(s，2H)，3.90-4.05(m，2H)，2.75-2.90(m，2H)，2.50-2.65(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)；¹³C-NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ203.32，191.97，188.16，186.14，185.95，177.43，173.46，169.60，167.74，163.48，162.30，159.87，158.14，154.98，152.43，60.50，56.25，54.00，45.05，41.00，37.50，35.00，30.05，27.50，26.00，22.50，20.00；分析计算值：C，79.24；H，6.65；N，3.19.测定值：C，78.99；H，6.51；N，2.92；MS(FD)m/e440(M+)；IR(KBr)3382.61，2964.00，1610.77，1509.49cm^-1.制备8

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯基]甲酮

按制备3的方法，于二甲基甲酰胺(50m1)中使制备2产物(1.6g，4.1mmol)、2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐(0.8g，4.5mmol)和硫酸钾(2.3g，16.4mmol)反应，得95％收率的期望产物：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)d7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65-6.80(m，5H)6.62(m，1H)，4.03(t，J＝6.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.03(t，J＝7.7Hz，2H)，2.75-2.90(m，4H)，2.61(ABq，J＝7.2Hz，Δν＝14.4Hz，4H)，1.06(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(FD)m/e485(M+)；分析计算值：C，76.67；H，7.26；N，2.88.测定值：C，76.97；H，7.43；N，2.91.制备9

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氢-6-甲氧基萘-1-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲酮

按制备7的方法，使制备2产物(1.6g，4.1mmol)、1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(0.9g，4.5mmol)和硫酸钾(2.3g，16.4mmol)于DMF(50ml)中反应，得期望产物(收率95％)：¹H-NME(300MHz，CDCl₃)δ7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝5.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63-6.80(m，5H)，6.60(m，1H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.00(t，J＝7.7Hz，2H)，2.75-2.85(m，2H)，2.30-2.50(m，6H)，1.90-2.00(m，2H)，1.50-1.65(m，4H)，1.40-1.50(m，2H)；MS(FD)m/e511(M+)；

分析计算值：C，77.47；H，7.29；N，2.74.测定值：77.42；H，7.36；N，2.72.实施例20

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙基]苯基]甲醇

按实施例17的方法使制备8产物(1.7g，3.4mmol)与氢化锂铝(0.3g，6.8mmol)于THF(80ml)中反应，得到定量产率的期望的产物：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.30(m，3H)，6.80-6.90(m，4H)，6.71(s，1H)，6.50(m，1H)，5.85(d，J＝3.9Hz，1H)，4.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.86(ABq，J＝8.2Hz，Δν＝14.7Hz，4H)，2.60-2.70(m，6H)，1.85(m，1H)，1.05(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(FD)m/e487(M+).实施例21

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[3-(1-N，N-二乙氨基)丙氧基]苯基]甲醇

按实施例17的方法，使制备9产物(1.77g，3.50mmol)与氢化锂铝(0.27g，7.00mmol)于THF(50ml)中反应，得期望的产物(97％收率)：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.30(m，4H)，6.80-6.90(m，3H)，6.70(s，1H)，6.50(m，1H)，5.85(s，1H)，3.96(t，J＝6.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.25-2.50(m，6H)，1.90-2.00(m，2H)，1.54-1.60(m，4H)，1.43(s，2H)；MS(FD)m/e514(M+1).实施例22

[2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

按实施例18的方法，使实施例20(1.6g，3.3mmol)与氯化氢(100ml饱和的乙酸乙酯溶液)于乙酸乙酯(100ml)中反应，得期望的产物(90％产率)：IR(KBr)3416.37，2935.07，2835.72，2575.30，2437.37，1624.27，1608.84，1510.45cm^-1；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.72(t，J＝8.6Hz，2H)，7.15-7.30(m，4H)，7.05(m，1H)，6.85-6.95(m，3H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，4.40-4.50(m，2H)，4.35(s，3H)，3.92(s，3H)，3.83(s，3H)，3.35-3.45(m，2H)，3.20-3.35(m，4H)，1.43(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(FD)m/e470(M+-盐酸盐2)：分析计算值：C，73.57；H，7.17；N，2.77.测定值：C，73.80；H，7.35；N，2.77.实施例23

[2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

按实施例18的方法，使实施例21产物(1.5g，2.9mmol)与氯化氢(50ml饱和乙酸乙酯溶液)于乙酸乙酯(50ml)中反应，得期望的产物(97％产率)：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.70-7.80(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.05(m，1H)，6.85-6.95(m，4H)，6.69(d，J＝8.6Hz，2H)，4.34(s，2H)，3.97-4.03(m，2H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，2.57-2.70(m，2H)，2.20-2.50(m，4H)，1.80-2.00(m，4H)；MS(FD)m/e495(M+-：盐酸盐)；分析计算值：C，74.49；H，7.20；N，2.63.测定值：C，74.74；H，7.36；N，2.75.实施例24

[2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基]苯基]甲烷

按实施例19的方法，使实施例22产物(1.32g，2.60mmol)与三氯化硼(10.0ml，117.0mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中反应，得期望的产物(76％)，白色粉末：IR(KBr)3356.57，2973.65，1734.23，1704.33，1610.77，1509.49cm^-1；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.62(s，1H)，9.43(s，1H)，7.56-7.70(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.15(m，3 H)，6.95(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，6.65-6.78(m，4H)，4.23(s，2H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65-2.75(m，2H)，2.40-2.60(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，6H)；¹³C-NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ156.53，156.45，154.87，136.65，134.44，133.49，132.66，132.28，130.14，128.90，128.73，126.93，126.57，125.18，118.73，115.01，114.32，109.43，66.22，51.43，47.00，39.00，33.81，11.87；MS(FD)m/e442(M+)；HRMS(FAB+)

C₂₉H₃₁NO₃(分析计算值：442.2382，测定值：442.2381.制备10

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-溴)乙氧基]苯基]甲酮

在搅拌和室温下，向制备2产物(4.00g，10.0mmol)的2-丁酮(100ml)溶液中加入碳酸钾(2.76g，20.0mmol)和1，2-二溴乙烷(17.2ml，100mmol)，该溶液回流过夜，然后过滤和浓缩，得到的标色油经闪式色谱纯化(纯胶，20％乙酸乙酯/乙烷)，得4.40g(89％)期望产物，棕色油。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)

δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，3H)，6.78(d，J＝6.8Hz，2H)，6.60(m，1H)，4.26(t，J＝6.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(t，J＝7.7Hz，2H)，2.75-2.85(m，2H)；分析计算值：C，65.73；H，5.11.测定值：C，65.96；H，5.28.制备11

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基]苯基]甲酮

在搅拌和室温下向制备10产物(2.1g，4.3mol)的二甲基甲酰胺溶液中加入硫酸钾(1.8g，13mmol)和六亚甲基亚胺(0.9ml，13mmol)。然后溶液加热至100℃。搅拌过夜后浓缩混合物，得到的棕色油分配于氯仿和水中，用盐水洗有机提取液，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到的黄色油经径向色谱纯化(乙酸乙酯/己烷/甲醇梯度洗脱)，得0.95g(43％)期望产物，黄色油：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝6.9Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60-6.85(m，7H)，4.00-4.50(m，2H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，2.85-3.10(m，4H)，2.70-2.85(m，6H)，1.50-1.80(m，8H)；分析计算值：C，77.47；H，7.29；N，2.74.测定值：C，77.25；H，7.16；N，2.71；MS(FD)m/e511(M+).实施例25

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基]苯基]甲醇

在0℃搅拌下向氢化锂铝(0.3g，7.2mmol)在THF(40ml)中的混悬液中慢慢加入制备11产物(1.8g，3.6mmol)的THF(25ml)溶液，5分钟加完。反应混合物升温至室温，1小时后冷却至0℃，小心地用水(0.4ml)处理。搅拌30分钟后过滤，固体用THF充分洗，浓缩，是1.71g(93％)期望的产物，白色泡沫物，不纯值直接应用：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.30(m，3H)，6.80-6.90(m，4H)，6.73(s，1H)，6.55(m，1H)，5.88(s，1H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，2.85-3.00(m，4H)，2.75-2.85(m，4H)，2.63-2.75(m，2H)，2.95(m，1H)，1.60-1.75(m，8H)；分析计算值：C，77.16；H，7.65；N，2.73.测定值：C，77.33；H，7.79；N，2.71；MS(FD)m/e513(M+).实施例26

[2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

在搅拌和室温下，向实施例25产物(1.7g，3.3mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中中入氯化氢(100ml饱和的乙酸乙酯溶液)。浓缩反应混合物，得1.66g(94％)期望产物，不纯化直接应用：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.48(t，J＝8.9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.10(m，1H)，6.85-7.00(m 4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.45-4.60(m，2H)，4.37(s，2H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)，3.55-3.70(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)，2.10-2.25(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，1.60-1.80(m，2H)；¹³C-NMR(75MHz，DMSO)δ155.6，137.15，134.29，134.19，134.08，132.29，130.15，129.01，128.79，127.28，126.91，125.95，124.94，118.63，114.61，113.70，106.79，62.42，55.20，55.13，55.10，54.85，54.10，33.77，30.44，26.05，22.72；

分析计算值：C，74.49；H，7.20；N，2.63.测定值：C，74.73；H，7.16；N，2.62；MS(FD)m/e495(M+-盐酸盐)；IR(KBr)2934.10，2862.73，2835.72，2448.94，1624.27，1608.84，1511.42cm^-1.实施例27

[2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基]苯基]甲烷

在搅拌和0℃下，向实施例26产物(1.3g，2.4mmol)的1，2-二氯乙烷(30ml)溶液中加入三氯化硼(10ml，117mmol)。得到的黑紫色溶液在密封管中于室温搅拌过夜，然后冷却至0℃，用30分钟慢慢加入甲醇(25ml)(小心：气体逸出)，浓缩得到的溶液。粗产物溶于20％甲醇/氯仿中，然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗，有机提取液干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩，得到的棕色泡沫物经径向色谱纯化(乙酸乙酸/三乙胺/甲醇/己烷梯度洗脱)得棕褐色固体。该物质溶于乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠洗。浓缩有机提取液得0.60g(54％)期望产物，白色泡沫物：¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.64(s，1H)，9.41(s，1H)，7.55-7.70(m，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00-7.10(m，3H)，6.95(m，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70-6.78(m，4H)，4.23(s，2H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.55-2.70(m，4H)，1.40-1.60(m，8H)；

分析计算值：C，79.63；H，7.11；N，2.99.测定值：C，79.35；H，6.87；N，2.75；MS(FD)m/e468(M+)；IR(KBr)3362.35，2926.39，2855.98，1734.23，1704.33，1610.77，1509.49cm^-1.制备12

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-吗啉基)乙氧基]苯基]甲酮

按制备11的方法使制备10的产物(2.1g，4.3mmol)、吗啉(1.13ml，12.9mmol)和碳酸钾(1.78g，12.9mmol)于DMF(50ml)中反应，得80％收率的期望物，稠油：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.65-6.80(m，5H)，4.05-4.20(m，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，2.90(t，J＝7.9Hz，2H)，2.75-2.85(m，4H)，2.50-2.60(m，4H)；MS(FD)m/e499(M+)；

分析计算值：C，74.53；H，6.66；N，2.80.测定值：C，74.75；H，6.58；N，2.83.制备13

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-(3，3-二甲基)吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮

按制备11的方法使制备10的产物(2.1g，4.3mmol)、3，3-二甲基吡咯烷(1.2g，12mmol)和碳酸钾(1.8g，13mmol)于DMF(100ml)中反应，得60％收率的期望产物，稠油：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73-6.80(m，3H)，6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，6.60(m，1H)，4.05(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，2.89-3.05(m，2H)，2.73-2.86(m，4H)，2.64-2.75(m，2H)，2.04(s，2H)，1.60(t，J＝6.9Hz，2H)，1.07(s，6H)；MS(FD)m/e511(M+).实施例28

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-吗啉基)乙氧基]苯基]甲酮

按实施例25的方法使制备12产物(1.6g，3.2mmol)与氢化锂铝(0.3g，7.2mmol)于THF(65ml)中反应，得98％产率的期望产物，白色泡沫物：¹H-NMR(300Hz，CDCl₃)δ7.39(d，8.7Hz，2H)，7.20-7.30(m，4H)，6.80-7.00(m，3H)，6.73(m，1H)，6.55(m，1H)，5.86(d，J＝4.2Hz，1H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，3.76(s，3H)，2.85-3.00(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55-2.65(m，4H)，1.05-1.10(m，2H)；MS(FD)m/e501(M+)；

分析计算值：C，74.23；H，7.03；N，2.79.测定值：C，74.51；H，7.18；N，2.79.实施例29

[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-(3，3-二甲基)吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲醇

按实施例25的方法，使制备13产物(1.3g，2.5mmol)与氢化锂铝(0.2g，5.0mmol)于THF(65ml)中反应，得98％产率的期望产物，白色泡沫物：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20-7.30(m，3H)，6.80-6.90(m，4H)，6.70(m，1H)，6.52(m，1H)，5.85(s，1H)，4.04(t，J＝6.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，2.80-2.95(m，4H)，2.60-2.75(m，4H)，2.42(s，2H)，2.20(m，1H)，1.85(m，1H)，1.61(m，1H)，1.08(s，6H)；MS(FD)513(M+)；

分析计算值：C，77.16，H，7.65，N，2.73. 测定值：C，77.33；H，7.51；N，2.69.实施例30

[2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-吗啉基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

按实施例26方法使实施例28产物(1.58g，3.1mmol)与氯化氢(100ml饱和乙酸乙酯溶液)于乙酸乙酯(100ml)中反应，得94％产率的期望产物，白色泡沫物：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.70-7.85(m，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H)，6.86-7.15(m，4H)，6.70-6.86(m，2H)，4.50-4.65(m，2H)，4.25-4.50(m，4H)，3.83-4.10(m，2H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)，3.50-3.70(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)；MS(FD)m/e483(M+-盐酸盐).实施例31

[2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-(3，3-甲基)吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

按实施例26方法，使实施例29产物(1.2g，2.4mmol)与盐酸(100ml饱合乙酸乙酯溶液)于乙酸乙酯(100ml)中反应，得92％产率的期望产物，白色泡沫物：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.29(t，J＝9.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.19(d，J＝6.8Hz，1H)，6.85-7.00(m，4H)，6.73(d，J＝7.52Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.35(s，2H)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)，3.60(m，1H)，3.15-3.50(m，2H)，3.15(m，1H)，2.76(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(m，1H)，1.75(m，1H)，1.33(s，3H)，1.22(s，3H)；MS(FD)m/e495(M+盐酸盐)；Ana.分析计算值：

C，74.49；H，7.20；N，2.63.测定值：C，74.70；H，7.18；N，2.47.实施例32

[2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-吗啉基)乙氧基]苯基]甲烷

按实施例27方法，使实施例30产物(1.28g，2.40mmol)与三氯化硼(10ml，117mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中反应，得28％产率的期望产物，白色固体；IR(KBr)3317.99，2927.35，2868.51，1610.77，1509.49cm^-1；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.75(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.65-7.05(m，8H)，5.50(br s，2H)，4.32(s，2H)，4.00-4.20(m，2H)，3.70-3.80(m，4H)，2.70-2.85(m，2H)，2.50-2.70(m，4H)；MS(FD)m/e456(M+)；分析计算值：C，76.46；H，6.42；N，3.07.测定值：C，76.75；H，6.44；N，3.02.实施例33

[2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-(3，3-二甲基)吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲烷

按实施例27方法，使实施例31产物(1.2g，2.3mmol)与三氯化硼(10ml，117mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中反应，得58％产率的期望产物，白色固体：IR(KBr)3370.07，2955.32，2869.48，1711.08，1610.77，1510.46cm^-1；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.15(m，3H)， 6.98(m，1H)，6.75-6.85(m，4H)，6.58(d，J＝8.5Hz，2H)，4.28(s，2H)，4.11(t，J＝7.70Hz，2H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，2.82(t，J＝6.7Hz，2H)，2.79(t，J＝6.7Hz，2H)，1.66(t，J＝6.9Hz，2H)，1.10(s，6H)；MS(FD)m/e468(M+)；

分析计算值：C，79.63；H，7.11；N，3.02.测定值：C，79.65；H，7.24；N，2.72.制备14

[2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-甲氧基苯基]甲酮

向50ml二噁烷中加入6.0g(15mmol)[3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基](4-甲氧基苯基]甲酮和7.3g(32mmol)2，3-二氯5，6-二氰基-1，4-苯醌。混合物加热回流2小时，然后在室温下搅拌60小时。浓缩混合物至干，残余物溶于500ml氯甲烷中，用400ml2N NaOH洗3次，接着用500ml脱离子水洗1次。分离有机层，干燥(硫酸钠)，减压除去溶剂。得到的物质经闪式色谱纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得4.75g(80％)标题化合物，白色泡沫物：NMR QE300MHz CDCl₃:(3.80ppm，s，3H)，(4.00ppm，s，3H)，(6.75ppm，d，2H)，(6.85ppm，d，2H)，(7.20ppm，dd，1H)，(7.30ppm，ds，1H)，(7.40ppm，d，2H)，(7.60ppm，d，1H)，(7.75ppm，d，2H)，(7.95ppm，d，1H)，MS(FD)me/e398(M+)；分析计算值：C，78.37；H，5.57.测定值：C，78.55；H，5.78.实施例34

[2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基][4-[2-(1-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐

向20ml丙基苯中加入240mg(6.01mmol)95％氢化锂铝和240mg(0.484mmol)制备14化合物。混合物加热回流35分钟，并冷却至室温。小心地向该混合物中加入1ml去离子水和3ml15％氢氧化钠/去离子水(w/w)，最后再加入1ml去离子水。室温下搅拌混合物15分钟，通过真空过滤器除去沉淀。母液用二氯甲烷(100ml)稀释，用盐水洗一次硫酸钠干燥，旋转蒸发至干。该棕色胶状物经在4mm板上径向色谱法纯化，用19∶1二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得标题化合物。

       NMR QE300MHz CDCl₃：(1.55ppm，m，2H)，(1.75ppm，complex，4H)，(2.60ppm，complex，4H)，(2.85ppm，t，2H)，(3.95ppm，s，3H)，(4.05ppm，s，3H)，4.20ppm，t，2H)，(4.45ppm，s，2H)，(6.85ppm，d，2H)，(7.00ppm，complex，4H)，(7.15ppm，dd，1H)，(7.25ppm，ds，1H)，(7.35ppm，d，2H)，(7.50ppm，d，1H)，7.80ppm，d，1H)，(7.90ppm，d，1H).MS(FD)me/e481(M+).实施例35

[2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷

搅拌下向制备12的脱保护产物(此脱保护按本文描述的标准方法进行)(0.51g，1.00mmol)在正丙基苯中的混悬液中加入Red-Al^(0.87g，6.00mmol)并加热回流。3小时后溶液冷至室温，小心地用过量的1N盐酸处理。得到的两相混合物用乙酸乙酯提取，合并有机提取液，用饱和碳酸氢钠和盐水洗，过滤，浓缩。粗物质经径向色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷/甲醇/三乙胺＝2.5∶2.5∶0.7∶0.3)，得标题物质。试验方法

一般制备方法

在解释方法实施例中，使用绝经后型模型，其中测定不同治疗的子宫反应。

由Charles Rirer实验室(Portage MI)获得75天龄雌性SpragueDawley大鼠(200-250g重)。这些动物在Charles River实验室切除卵巢(OVX)，然后一周后装船。到达后将它们笼养在金属笼中，且任意进食(钙含量约0.5％)和水一周。房间温度保持在22℃±1.7℃，最小相对湿度为40％。在房中的光照时间为12小时光照和12小时黑暗。每实验组由5-6只大鼠组成。

给药体系组织收集

一周后每天给予试验化合物的适应期开始(即，OVX后两周)。试验化合物以20％β-羟基环糊精混悬液皮下给药。动物口服给药4天。遵照给药体系，动物称重，用氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1，V∶V)混合物麻醉，通过心脏穿刺收集血样品。然后用CO2窒息处死动物，中线切口移出子宫，测定子宫湿重。

式I化合物对大鼠子宫的他莫昔芬剌激的拮抗作用

下表1代表的数据说明了卵巢切除的大鼠(仅用20％环糊糊治疗)，用0.01、0.1、1.0和10.0mg/kg他莫昔芬治疗的大鼠和用相同剂量他莫昔芬加上0.1、1.0和10.0mg/kg式I化合物(其中R1和R2是-OH和R3是1-哌啶基，即表1的式I化合物)的大鼠的比较结果。

               表  1

                    治  疗式I化合物        他莫昔芬(剂量，mg/kg)  子宫重(比OVX增加％)0.0                    0.01                  24.5¹0.0                    0.1                   62.2¹0.0                    1.0                   78.7¹0.0                    10.0                  123.5¹0.1                    0.01                  24.4¹1.0                    0.01                  24.8¹10.0                   0.01                  6.90.1                    0.1                   45.2¹1.0                    0.1                   34.2^1，210.0                   0.1                   7.9²0.1                    1.0                   90.1¹1.0                    1.0                   68.1¹10.0                   1.0                   29.9^1，20.1                    10.0                  92.8^1，21.0                    10.0                  73.8^1，210.0                   10.0                  67.2^1，20.1                    0.0                   17.31.0                    0.0                   -5.610.0                   0.0                   -7.01＝P≤0.05与20％环糊精/OVX相比较2＝P≤0.05与相应的他莫昔芬组比较

这些数据证明式I化合物，以10mg/kg的剂量与他莫昔芬一起给药，可明显地拮抗他莫昔芬的子宫刺激作用，特别是当与较高治疗剂量的他莫昔芬一起给药时。

Claims (31)

1.一种减低下式II的非甾体抗雌激素化合物或其可药用盐的子宫营养影响的方法：其中

R⁴是H或低级烷基和R⁵是低级烷基，或者R⁴和R⁵与它们相连的那个氮原子一起形成杂环基；

R⁶是H或低级烷基；

R⁷是H、卤素、OH、低级烷基，或者是与相邻苯环一起形成萘基的丁-1，3-二烯基；

R⁸是H或OH；和

n是2；其中所述的式II化合物给予妇女以治疗或预防乳腺癌，该方法包括同时或相继地将下式I化合物或其可药用盐给予所述的妇女：

其中

R¹是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)；

R²是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)；

n是2或3；和

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基。

2.权利要求1的方法，其中所述式II化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R⁴和R⁵均是甲基；

R⁶是乙基；

R⁷是H；

R⁸是H；和

n是2。

3.权利要求1的方法，其中所述式I化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R¹和R²各为羟基；

R³是1-哌啶基；和

n是2。

4.权利要求2的方法，其中所述式I化合物是下述化合物或其可药用的盐：其中R¹和R²各为-OH；

R³是1-哌啶基；和

n是2。

5.权利要求4的方法，其中所述式I化合物是其盐酸盐。

6.权利要求1-5中任一权利要求的方法，其中所述式I化合物与所述的式II化合物同时给药。

7.权利要求1-5中任一权利要求的方法，其中所述式I化合物与所述的式II化合物相继给药。

8.一种药物组合物，它包括有效量的第一成分和有效量的第二成分及可药用的载体、赋形剂或稀释剂；其中第一成分是下式II化合物或其可药用的盐：

其中

R⁴是H或低级烷基和R⁵是低级烷基，或者R⁴和R⁵与它们相连的那个氮原子一起形成杂环基，

R⁶是H或低级烷基，

R⁷是H、卤素、OH、低级烷基，或者是与相邻苯环一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，

R⁸是H或OH，和

n是2，其中所述第一成分给予妇女以治疗或预防乳腺癌；其中第二成分是下式I化合物或其可药用盐：

其中

R¹是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

R²是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

n是2或3，和

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基，其中所述第二成分的给予以减低式II化合物引起的子宫营养影响。

9.权利要求8的药物组合物，其中所述式II化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R⁴和R⁵各为甲基；

R⁶是乙基；

R⁷是H；

R⁸是H；和

n是2。

10.权利要求9的药物组合物，其中所述式I化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R¹和R²各为-OH；

R³是哌啶基；和

n是2。

11.权利要求8-10中任一权利要求的药物组合物，其中所述式I化合物的可药用盐是其盐酸盐。

12.下式I化合物或其可药用盐在用于减低同时或相继给药的下式II非甾体抗雌激素化合物或其可药用盐的子宫营养影响的药物制备中的用途，式I和式II分别如下：

其中

R¹是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

R²是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

n是2或3，和

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基；其中

R⁴是H或低级烷基和R⁵是低级烷基，或者R⁴和R⁵与它们相连的那个氮原子一起形成杂环基，

R⁶是H或低级烷基，

R⁷是H、卤素、OH、低级烷基。或者是与相邻苯环一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，

R⁸是H或OH，和

n是2，其中所述式II化合物给予妇女以治疗或预防乳腺癌。

13.权利要求12的化合物用途，其中所述式II化合物是下述的化合物或其可药用盐：其中R⁴和R⁵各为甲基；

R⁶是乙基；

R⁷是H；

R⁸是H；和

n是2。

14.权利要求12或13的化合物用途，其中所述式I化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R¹和R²各为-OH；

R³是哌啶基；和

n是2。

15.权利要求12-14化合物用途，其中所述式I化合物是其盐酸盐。

16.一种减低下式II非甾体抗雌激素化合物或其可药用盐的子宫其中

R⁴是H或低级烷基和R⁵是低级烷基，或者R⁴和R⁵与它们相连的那个氮原子一起形成杂环基，

R⁶是H或低级烷基，

R⁷是H、卤素、OH、低级烷基。或者是与相邻苯环一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，

R⁸是H或OH，和

n是2，其中所述的式II化合物给予妇女以治疗或预防乳腺癌，该方法包括同时或相继地将下式I化合物或其可药用盐给予受折磨的病人：其中

R¹是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

R²是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

n是2或3，和

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基。

17.权利要求16的方法，其中所述式II化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R⁴和R⁵各为甲基；

R⁶是乙基；

R⁷是H；

R⁸是H；和

n是2。

18.权利要求17的方法，其中所述式I化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R¹和R²各为-OH；

R³是哌啶基；和

n是2。

19.权利要求16-18中任一权利要求的方法，其中所述式I化合物是其盐酸盐。

20.下式I化合物或其可药用盐：其中

R¹是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

R²是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

n导2或3，和

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基；

上述化合物或其可药用盐用于减低相继或同时给药的下式II非甾体抗雌激素化合物或其可药用盐的子宫营养影响：

其中

R⁴是H或低级烷基和R⁵是低级烷基，或者R⁴和R⁵与它们相连的那个氮原子一起形成杂环基，

R⁶是H或低级烷基，

R⁷是H、卤素、OH、低级烷基。或者是与相邻苯环一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，

R⁸是H或OH，和

n是2，其中所述式II化合物给予妇女以治疗或预防乳腺癌。

21.权利要求20的化合物，其中所述式II化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R⁴和R⁵各为甲基；

R⁶是乙基；

R⁷是H；

R⁸是H；和

n是2。

22.权利要求21的化合物，其中所述式I化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R¹和R²各为-OH；

R³是哌啶基；和

n是2。

23.权利要求20-22中任一权利要求的化合物，其中所述式I化合物是其盐酸盐。

24.制备药物组合物的方法，包括使下式I化合物或其可药用盐和按已知方法制备的下式II化合物或其可药用盐与适宜载体混合，并使该混合物形成药物组合物，当所述式II化合物给予妇女以治疗或预防乳腺癌时所述组合物适合于减低所述式II化合物的子宫营养影响，式I和式II分别为：

其中

R¹是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

R²是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

n是2或3，和

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基；

其中

R⁴是H或低级烷基和R⁵是低级烷基，或者R⁴和R⁵与它们相连的那个氮原子一起形成杂环基，

R⁶是H或低级烷基，

R⁷是H、卤素、OH、低级烷基。或者是与相邻苯环一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，

R⁸是H或OH，和

n是2。

25.权利要求24的方法，其中所述式II化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R⁴和R⁵各为甲基；

R⁶是乙基；

R⁷是H；

R⁸是H；和

n是2。

26.权利要求25的方法，其中所述式I化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R¹和R²各为-OH；

R³是哌啶基；和

n是2。

27.权利要求24-26中任一权利要求的方法，其中所述式I化合物是其盐酸盐。

28.一种减低下式II化合物或其可药用盐的子宫营养影响的制剂，

其中

R⁴是H或低级烷基和R⁵是低级烷基，或者R⁴和R⁵与它们相连的那个氮原子一起形成杂环基，

R⁶是H或低级烷基，

R⁷是H、卤素、OH、低级烷基。或者是与相邻苯环一起形成萘基的丁-1，3-二烯基，

R⁸是H或OH，和

n是2，其中所述式II化合物给予妇女以治疗或预防乳腺癌，所述制剂包含作为活性成分的下式I化合物或其可药用盐：其中

R¹是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

R²是-H、-OH、-O(C₁-C₄烷基)、-OCOC₆H₅、-OCO(C₁-C₆烷基)或-OSO₂(C₄-C₆烷基)，

n是2或3，和

R³是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基，其中所述式I化合物与所述式II化合物同时或相继给药。

29.权利要求28的制剂，其中所述式II化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R⁴和R⁵各为甲基；

R⁶是乙基；

R⁷是H；

R⁸是H；和

n是2。

30.权利要求29的制剂，其中所述式I化合物是下述化合物或其可药用盐：其中R¹和R²各为-OH；

R³是哌啶基；和

n是2。

31.权利要求28-30中任一权利要求的制剂，其中所述式I化合物是其盐酸盐。