KR20010041667A - 호르몬 작용제 또는 길항제 성질을 갖는20-케토-11β-아릴스테로이드 및 그의 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 강력한 항프로게스테론 활성을 나타내는 신규한 스테로이드류에 관한 것이다.

Description

호르몬 작용제 또는 길항제 성질을 갖는 20-케토-11β-아릴스테로이드 및 그의 유도체 {20-Keto-11β-Arylsteroids and Their Derivatives Having Agonist or Antagonist Hormonal Properties}
프로게스테론은 생식기의 건강 및 기능에 있어서 주요한 역할을 한다. 자궁, 유방, 자궁경부 및 시상하부-뇌하수체 단위체 등에 대한 프로게스테론의 작용이 잘 입증되어 있다. 프로게스테론은 뇌, 면역계, 혈관 내피계 및 지질 대사에서의 작용 등, 연구가 덜 진행된 생식외 활성도 갖는다. 제시된 이러한 광범위한 작용으로 볼때, 프로게스테론의 작용 중 일부를 모방하거나 (작용제), 이들 작용을 길항하거나 (길항제), 혼합된 작용을 나타내는 (부분적인 작용제 또는 혼합된 작용제/길항제) 화합물들이 각종 질병 상태 및 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다는 것이 명백하다.
스테로이드 호르몬은 부분적으로 세포내 수용체에 결합하여 작용을 한다. 적합한 수용체에 결합하며 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬의 길항제 또는 부분적인 작용제인 화합물들은 오래전에 알려졌지만, 프로게스테론 수용체에 결합하며 프로게스테론의 작용을 길항하는 화합물들의 발견은 1982년쯤이 되서야 알려지게 되었다. 그후, 수많은 이들 화합물이 과학 문헌 및 특허 문헌에 보고되었으며, 생체외, 동물 및 사람에 대한 그들의 작용이 연구되어 왔다. 에스트로겐 및 특정 효소 억제제와 같은 화합물들이 내분비성 프로게스테론의 생리 작용을 방해할 수는 있지만, 본원에서 논의되는 "항프로게스틴"은 프로게스틴 수용체에 결합하는 화합물들로 한정한다.
항프로게스틴이 여러가지 의학 질환에 효과적일 것이라는 사실을 시사하는 정보가 이제는 이용 가능하다. 이러한 정보가 의학 연구소의 보고서에 요약되었다 [Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., 편집자, 미페프리스톤 (RU 486) 및 기타 항프로게스틴의 임상 용도, Committee on Atiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993]. 프로게스테론이 생식에 있어서 중추 역할을 한다는 측면에서 볼때, 항프로게스틴이 피임 (장기간 피임 및 비상용 또는 성교후 피임), 월경 유도 및 임신의 의학적 중단을 비롯한 수정률 조절에서 부분적인 역할을 할 수 있다는 것은 놀라운 것이 아니지만, 소규모의 임상 또는 임상전 연구에 의해 지지되어 온 여러가지 다른 가능한 용도가 있다. 이러한 용도로 하기와 같은 것들이 있다:
1. 분만 및 출산 - 항프로게스틴은 태아의 사망으로 인해 분만이 유도되어야 하는 기간이나 시점과 같은 분만 유도 전에 자궁경부를 성숙시키는 데 사용될 수 있다. 이들은 임신 기간 중에 또는 임신 기간 후에 분만 유도를 돕는 데 사용될 수도 있다.
2. 자궁 평활근종 (유섬유종)의 치료 - 이러한 비악성 종양은 30세가 넘은 여성 중 최대 20% 정도가 걸릴 수 있으며, 생식가능 기간 중에 있는 여성들이 외과 수술을 하는 가장 흔한 이유 중의 하나이다. 이러한 잠복 증상에 대한 일반적인 치료법인 자궁절제술에 의해서는 물론 불임이 초래된다.
3. 자궁내막증의 치료 - 이러한 일반적이고 (발병률 5 내지 15%, 불임 여성에게서는 훨씬 증가함) 종종 고통스러운 증상이 요즘에는 상당한 부작용이 있는 다나졸 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 동족체와 같은 약물로 치료되고 있는데, 그렇지 않으면 외과적으로 취급되어야 한다.
4. 호르몬 대체 치료 - 프로게스틴의 활성을 방해하거나 줄이기 위해 이들이 제시될 수 있다.
5. 암종, 특히 유방암 - 여러가지 유방암에 있어서 프로게스틴 수용체가 존재하므로 전이성 암종 치료 또는 암종의 재발 또는 초기 발생의 예방에 있어서 항프로게스틴을 사용하는 것이 제안되었다.
6. 수막종과 같은 기타 종양 - 이러한 뇌막 종양은 비악성 종양이지만 환자가 사망하게 되며 비외과적 치료법이 없다.
7. 남성 피임 - 항프로게스틴은 정액 생존을 방해할 수 있다. 그러나, 이는 이들 화합물의 항글루코코르티코이드 활성과 관계될 수 있기 때문에 항프로게스틴 효과로 인한 것인지 아닌지가 논쟁의 여지가 있기는 하다.
8. 항에스테르겐 작용 - 적어도 일부의 항프로게스틴은 특정 시험에서 에스트로겐의 작용을 방해하지만, 전형적인 호르몬 수용체를 수반하지 않는다는 것이 메카니즘을 통해 명백하다. 이는 그들의 의학 용도에 대한 여러가지 가능성을 열어 준다.
9. 항글루코코르티코이드 작용 - 이는 일부 경우, 예컨대 쿠싱(Cushing) 증후군의 치료에서는 유용할 수 있는 항프로게스틴의 일반적인 부작용이며, 예를 들어 면역 질환에 관여할 수 있다. 다른 경우에서는 이러한 효과를 최소화하는 것이 바람직하다.
프로게스테론 작용제의 효과 및 용도가 잘 보고되어 왔다. 또한, 공지되어 있는 항프로게스틴과 구조적으로 관련이 있는 특정 화합물이 특정 생물계에서 강력한 작용제 활성을 갖는다는 것이 최근 밝혀졌다 (예, 에스트로겐에 의해 초기 자극된(primed) 미성숙 토끼 자궁에서의 전형적인 프로게스틴 효과; 문헌 [C.E. Cook 외, Life Sciences, 52, 155-162 (1993)] 참조). 이러한 화합물들은 사람 세포에 의해 유도된 수용체계에서 부분적인 작용제이며, 여기서 이들은 프로게스틴과 항프로게스틴 부위 모두와는 다른 부위에 결합한다 [Wagner 외, Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)]. 따라서, 일반적인 항프로게스틴류는 그들의 임상 프로파일에 따라 여러 부류를 가질 수 있다.
최초의 항프로게스틴은 11β-아릴 치환체를 갖는 것 외에 17β-히드록실기와 다양한 17α-치환체로 치환되었다 (예를 들어, 문헌 [Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain; Philibert, Daniel 및 Deraedt, Roger. 신규 스테로이드. 미국 특허 제4,386,085호, 1983; Philibert, Daniel; Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain 및 Deraedt, Roger. 3-케토-19-노르-Δ-4,9-스테로이드. 미국 특허 제4,477,445호, 1983; Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain; Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt, 발명자. 스테로이드 유도체. Roussel Uclaf, 양수인. 미국 특허 제4,447,424호, 1984; Cook, C. Edgar; Tallent, C. Ray; Reel, Jerry R. 및 Wani, Mansukh C. 17α-(치환된 메틸)-17β-히드록시/에스테르화 히드록시 스테로이드 및 그를 함유하는 제약 조성물. 미국 특허 제4,774,236호 (1988) 및 제4,861,763호 (1989)] 참조). 그후, 11β-아릴의 존재하에 17β-아세틸, 17α-아실록시기가 또한 항프로게스틴 작용을 갖는 화합물을 생성할 수 있다는 것을 발견하였으며 [Cook, C. Edgar; Lee, Y-W.; Reel, Jeery R.; Wani, Mansukh C., Rector, Douglas. 11β-치환된 프로게스테론 동족체. 미국 특허 제4,954,490 (1990) 및 제5,073,548호 (1991)], 이러한 발견들이 다양하게 변경되기도 하였다. 그러나, 17β-아실 계열 화합물의 17α-위치에 16α-에틸기 또는 수소 치환체를 도입함으로써 작용제 또는 부분적인 길항제 활성이 유도된다는 것이 보고되어 있다 [C.E. Cook 외, Life Sciences, 52, 155-162 (1993)].
그러나, 일반적으로 항프로게스틴 활성은 항상 Δ4.9-3-케톤 또는 Δ4-3-케톤 잔기와 함께 스테로이드 핵에 있는 11β-아릴 치환체의 존재와 관련이 있었다. 항프로게스틴 활성과 관련된 11β-아릴 잔기에서의 폭넓은 치환체의 범위가 보고되었다 [Teutsch, G. 및 Philibert, D. 화학자의 견지에서 본 항프로게스틴의 역사와 전망. Human Reproduction. Jun; 9(부록 1):12-31 (1994)]. 본 발명의 한가지 신규한 특징은, 프로게스틴 반응의 전형적인 생체내 측정(에스트로겐에 의해 초기 자극된 미성숙 암컷 토끼에서의 클라우베르크(Clauberg) 시험의 맥긴티(McGinty) 개조법)에 있어서 항프로게스틴 반응은 강력하고 본질적으로 완전하면서 작용제 효과는 미비하거나 전혀 없도록 하기 위해서는 17β-아실-17α-아실록시 치환 패턴의 존재하에 11β-위치에서의 방향족기를 염기성 질소 잔기로 치환하는 것이 최상이라는 것을 발견하였다는 점이다.
상기에서 언급한 쿡(Cook) 등의 특허 (1989, 1991)에서는 17β-아세틸, 17α-아실록시 치환 패턴의 존재하에 11β-아릴 치환체의 4-위치 (파라-위치)에 비고리형 N,N-디메틸아미노 치환체를 사용하고 있음을 보여준다. 아쉬비(Ashby) 등은 [Ashby J; Paton D; Lefevre PA, 방향족 유기 화합물의 디메틸 아미노 치환체(-NMe2)에 대한 돌연변이유발성이 적은 치환체로서의 고리형 아민; 발암성 및 독성의 관계. Cancer Lett, 1983 17:263-71 (1983)] 특정 발암성 아릴 화합물의 고리형 아민 치환체를 사용함으로써 돌연변이유발성이 상당히 줄거나 없어진다는 것을 발견하였다.
부네르발트(Wunerwald) 등의 문헌인, "11β-아릴 치환된 에스트라-4,9-디엔-3-온-17(S)-스피로-1'시클로헥산-2'-오넨 및 11β-아릴 치환된 에스트라-4,9-디엔-3-온-17(S)-스피로-1'시클로헥산-2'-올렌 및 그의 유도체"라는 제목의 DD 제290 198호 (1991)에서는 C17스피로시클릭 케톤 및 알콜 치환체를 갖는 스테로이드 화합물을 부분적으로 예시하고 있다.
로데(Rohde) 등의 미국 특허 제4,609,651호에서는 11β-아릴에스트라디엔, 그의 제법 및 그를 함유하는 제약 제제를 보고하고 있다. 이들 화합물은 17β-히드록시-17α-알케닐로 치환된다.
김(Kim) 등의 국제 특허 출원 공개 PCT WO96/30390호 (1996)에서는 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 제조 방법, 이 방법에 유용한 중간체 및 이 중간체를 제조하는 방법을 보고하고 있다. 11β-4-N,N-디메틸아미노페닐 및 α-아세톡시기 모두가 필수적인 것으로 제시된다. 질소 헤테로사이클과 17α-카르보닐옥시기는 제안되지 않았다.
김(Kim) 등의 국제 특허 출원 공개 PCT WO97/4145호에서는 11β-치환된 페닐기는 갖지만 헤테로시클릭 치환체는 갖지 않는 21-치환된 프로게스테론 유도체를 보고하고 있다.
항프로겐스틴의 임상 전망에도 불구하고, 1998년 1월 1일 현재 미국이나 기타 여러 나라에서는 항프로게스틴 약물이 전혀 시판되지 않았다. 한가지 항프로게스틴 약물만이 승인되어 세계 어디서나 임상 용도로 이용가능한데, 미페프리스톤인 이 약물은 주로 임신의 의학적 중단에 사용된다. 이러한 상황에 대한 원인으로는 여러가지 요인이 있지만, 상기한 질환에 사용할 수 있는 신규한 항프로게스틴 약물이 확실히 요구되고 있다.
따라서, 특이성이 큰 항프로게스틴 화합물이 여전히 요구된다.
〈발명의 개요〉
따라서, 본 발명은 11β-아릴 잔기의 4-위치에서 치환될 경우 특히 이로운 N-피페리디닐과 같은 고리형 아민 치환체에 관한 것으로, 이는 본 발명자들이 N-피페리디닐과 같은 고리형 아민 치환체가 독성 감소에 대한 가능성 이외에 디메틸아미노 동족체의 전반적인 분자 특성을 보유할 뿐 아니라 프로게스틴 수용체에 대한 강한 결합력을 나타내며 강력한 프로게스틴 또는 항프로게스틴 활성을 가짐을 발견했기 때문이다. 또한, 이들은 전형적이지 않은 항에스트로겐 활성을 나타낸다.
본 발명의 또다른 신규한 특징은 N-메틸인돌-5-일 화합물과 같은 융합된 2고리계를 형성하기 위해 아민을 함유하는 잔기를 방향족 고리로 고리화함으로써 생성된 화합물의 항글루코코르티코이드 활성이 상당히 감소된다는 점에서 특히 이롭다는 점이다.
11β-아릴기를 갖는 17β-아실-17α-아실록시 스테로이드는 결합 부위에 적응하는 그들의 능력을 촉진시켜서 항프로게스틴 활성을 촉진하는 방식으로 프로게스틴 수용체에 결합할 수 있는 배열상 및 회전상 유연성이 상당히 큰 특징이 있다.
본 발명의 또다른 신규한 특징은, 20-케톤과 17α-O-C(=O) 패턴을 하기 화학식 II의 구조대로 유지하면서 이들 잔기를 17,17-스피로 고리로 전환시킴으로써 이들 잔기가 훨씬 더 단단한 구조가 되는데, 그럼에도 불구하고 전형적인 클라우베르크 분석법의 맥긴티 변형법에서 유의할 수 있는 작용제 활성을 수반하지 않고 강력한 항프로게스틴 활성을 갖는 화합물을 제공한다는 것이다. 또한, 이들 화합물은 놀랍게도, 공지되어 있는 항프로게스틴이 보통은 안드로겐 수용체와 비교적 강력하게 결합되는 것으로 관찰되는 것과는 달리, 안드로겐 호르몬 수용체에 대한 결합력이 상당히 감소된다.
본 발명의 추가의 신규한 특징은 전형적인 클라우베르크 분석법의 맥긴티 변형법에서 유의할 수있는 작용제 활성을 수반하지 않고 강력한 항프로게스틴 활성을 유지하면서 17β-아실 및 11β-아릴 치환체의 존재하에 17α-O-(C=O)- 패턴을 17α-C(=O)-O-로 전환시킬 수 있다는 것이다.
본 발명의 또다른 실시태양은 C5히드록실기가 특징인, 프로게스테론 활성을 갖는 스테로이드 화합물의 제조를 위한 중간체, 및 상응하는 C5-10에폭시드를 개환시킴으로써 이러한 화합물들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 프로게스틴 수용체에 결합된다고 생각되며 강력한 항프로게스틴 활성을 나타내는 신규한 스테로이드류, 이를 제조하는 데 유용한 스테로이드 중간체 및 스테로이드 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유섬유종, 자궁내막증 및 특정 종양의 치료, 출산전 자궁경부의 성숙 유발, 호르몬 대체 치료, 및 수정률 및 생식 조절에 있어서 유용하다.
본 발명 및 부수적인 그의 여러가지 잇점이 수반되는 다음과 같은 도면과 연관되서 하기의 상세한 설명을 참고로 보다 잘 이해될 때 이들을 쉽게 보다 완전히 이해할 것이다.
도 1은 17β-아세틸, 17α-카르복실산 에스테르 치환된 화합물을 제조하는 합성 개략도를 예시한다.
도 2는 17-스피로락톤 화합물을 제조하는 합성 개략도를 예시한다.
도 3은 17α-에티닐 및 17α-옥시메틸 치환된 화합물을 제조하는 합성 개략도를 예시한다.
도 4는 17α-아실록시 치환된 화합물을 제조하는 합성 개략도를 예시한다.
도 5는 17α-알킬 치환된 화합물을 제조하는 합성 개략도를 예시한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은[여기서, q는 0 또는 1이고, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 5의 정수임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로원자이며, CH2기는 치환될 수 있음)임]이거나; 또는
R1은 (N-이미다졸릴)- 또는 (N-피롤릴)-이고;
R12는 H 또는 할로이거나; 또는
R1과 R12는 함께 고리(여기서, W는 CH2, CH, NH, N, O 또는 S이고, R4는 H, CH3또는 C2H5임)를 형성하고;
X는 O 또는 NOR5(여기서, R5는 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6아릴 또는 헤테로아릴임)이거나; 또는
X는 (H,H), (H,OH), (H, OSi(저급 알킬)3) 또는 (H, OCOR5) (여기서, R5는 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이거나; 또는
X는[여기서, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 3임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이거나 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 탄소 원자임)임]이고;
R6은 H, CH3또는 할로겐이고;
R7은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐이거나; 또는
R7는 O-CO-R8또는 O-R8(여기서, R8은 H, 치환될 수 있는 C1-C18알킬, C2-C18알케닐, C2-C18알키닐, C4-C8시클로알킬, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이고;
R9는 H, 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 할로, O-CO-R8또는 OR8(여기서, R8은 상기에서 정의된 바와 동일함)이다.
바람직한 실시태양에서, R1기 또는 R1과 R12에 의해 형성된 고리의 질소 원자는 페닐 고리의 4-위치에 있다.
본 발명의 또다른 실시태양은 하기 화학식 II의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 (R2R3N)- (여기서, R2및 R3은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
R1은 (R2R3N(O))- (여기서, R2및 R3은 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
R1은[여기서, q는 0 또는 1이고, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 5의 정수임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이며, CH2기는 치환될 수 있음)임]이거나; 또는
R1은 (N-이미다졸릴)- 또는 (N-피롤릴)-이거나; 또는
R1은 할로-, HO-, CF3SO2O-, CH3O-, CH3S-, CH3S(O)-, CH3S(O2)-, CH3CO-, CH3CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, (2'- 또는 3'-푸릴)-, (2'- 또는 3'-티오페닐)-, (2'-, 3'- 또는 4'-피리딜)-, (2'-티아졸릴)-, (2'-N-메틸이미다졸릴)-, (5'-피리미디닐)-, C6H5-, HCC-, H2C=CH-, C2H5- 또는 MeC(=CH2)-이고;
R12는 H 또는 할로이거나; 또는
R1과 R12는 함께 고리(여기서, W는 CH2, CH, NH, N, O 또는 S이고, R4는 H, CH3또는 C2H5임)를 형성하고;
X는 O 또는 NOR5(여기서, R5는 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6아릴 또는 헤테로아릴임)이거나; 또는
X는 (H,H), (H,OH), (H, OSi(저급 알킬)3) 또는 (H, OCOR5) (여기서, R5는 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이거나; 또는
X는[여기서, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 3임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이거나 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 탄소 원자임)임]이고;
R6은 H, CH3또는 할로겐이고;
R10및 R11은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C4-C8시클로알킬, C6아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐이거나; 또는
R10과 R11은 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 구조를 형성한다.
바람직한 실시태양에서, R1기 또는 R1과 R12에 의해 형성된 고리의 질소 원자는 페닐 고리의 4-위치에 있다.
본 발명의 또다른 실시태양은 하기 화학식 I의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
식 중,
R1은 (R2R3N)- (여기서, R2및 R3은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
R1은 (R2R3N(O))- (여기서, R2및 R3은 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
R1은[여기서, q는 0 또는 1이고, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 5의 정수임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이며, CH2기는 치환될 수 있음)임]이거나; 또는
R1은 (N-이미다졸릴)- 또는 (N-피롤릴)-이고;
R12는 H 또는 할로겐이거나; 또는
R1과 R12는 함께 고리(여기서, W는 CH2, CH, NH, N, O 또는 S이고, R4는 H, CH3또는 C2H5임)를 형성하거나; 또는
R1은 할로-, HO-, CF3SO2O-, CH3O-, CH3S-, CH3S(O)-, CH3S(O2)-, CH3CO-, CH3CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, (2'- 또는 3'-푸릴)-, (2'- 또는 3'-티오페닐)-, (2'-, 3'- 또는 4'-피리딜)-, (2'-티아졸릴)-, (2'-N-메틸이미다졸릴)-, (5'-피리미디닐)-, C6H5-, HCC-, H2C=CH-, C2H5- 또는 MeC(=CH2)-이고;
X는 O 또는 NOR5(여기서, R5는 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6아릴 또는 헤테로아릴임)이거나; 또는
X는 (H,H), (H,OH), (H, OSi(저급 알킬)3) 또는 (H, OCOR5) (여기서, R5는 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이거나; 또는
X는[여기서, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 3임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이거나 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 탄소 원자임)임]이고;
R6은 H, CH3또는 할로겐이고;
R7은 COOR8또는 O-R8(여기서, R8은 H, 치환될 수 있는 C1-C18알킬, C2-C18알케닐, C2-C18알키닐, C4-C8시클로알킬, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이고;
R9는 H, 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 할로, O-CO-R8(여기서, R8은 상기에서 정의된 바와 동일함) 또는 O-R8(여기서, R8은 상기에서 정의한 바와 동일함)이다.
바람직한 실시태양에서, R1기 또는 R1과 R12에 의해 형성된 고리의 질소 원자는 페닐 고리의 4-위치에 있다.
본 발명의 또다른 실시태양은 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 III의 중간체 및 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 (R2R3N)- (여기서, R2및 R3은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
R1은 (R2R3N(O))- (여기서, R2및 R3은 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
R1은[여기서, q는 0 또는 1이고, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 5의 정수임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이며, CH2기는 치환될 수 있음)임]이거나; 또는
R1은 (N-이미다졸릴)- 또는 (N-피롤릴)-이거나; 또는
R1은 할로-, HO-, CF3SO2O-, CH3O-, CH3S-, CH3S(O)-, CH3S(O2)-, CH3CO-, CH3CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, (2'- 또는 3'-푸릴)-, (2'- 또는 3'-티오페닐)-, (2'-, 3'- 또는 4'-피리딜)-, (2'-티아졸릴)-, (2'-N-메틸이미다졸릴)-, (5'-피리미디닐)-, C6H5-, HCC-, H2C=CH-, C2H5- 또는 MeC(=CH2)-이고;
R12는 H 또는 할로이거나; 또는
R1및 R12는 함께 고리(여기서, W는 CH2, CH, NH, N, O 또는 S이고, R4는 H, CH3또는 C2H5임)를 형성하고;
X는[여기서, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 3임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이거나 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 탄소 원자임)임]이고;
R6은 H, CH3또는 할로겐이고;
R7은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐; O-CO-R8, COOR8또는 O-R8(여기서, R8은 H, 치환될 수 있는 C1-C18알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18알키닐, C4-C8시클로알킬, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이고;
R9는 H, 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 할로, O-CO-R8또는 O-R8(여기서, R8은 상기에서 정의된 바와 동일함)이다.
바람직한 실시태양에서, R1기 또는 R1과 R12에 의해 형성된 고리의 질소 원자는 페닐 고리의 4-위치에 있다.
상기 정의한 화학식 I 및 II의 화합물에는 구체적으로 3-위치에 있는 A 고리에 2개의 수소 원자로 치환된 화합물들이 포함된다. 이들 화합물이 상응하는 카르보닐 화합물로 생체내 산화를 겪는 것으로 생각된다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 규소 또는 붕소를 의미한다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 아르알킬, 아르알케닐 또는 아르알키닐은 아릴 치환체를 갖는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐기를 의미한다. 저급 알킬은 C1-C4알킬기를 의미한다. 헤테로아릴은 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하며 방향족 전자 특성을 갖는 것으로서 당업계의 숙련자에게 일반적으로 인정되는, 융합되거나 또는 서로 결합될 수 있는 1개 이상의 고리형 구조로 구성된 5 내지 12개의 비수소원자의 단위를 의미한다.
헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐은 헤테로아릴 치환체를 갖는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐기를 의미한다.
"임의로 치환된"은 1개 이상의 헤테로원자(들) 및(또는) 할로겐 및(또는) 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기 및(또는) 탄소원자수 2 내지 4의 알케닐 및(또는) 알키닐기 및(또는) 탄소원자수 3 내지 7의 시클로알킬기 및(또는) 탄소원자수 6 내지 12의 아릴기 및(또는) 헤테로아릴기로 치환 또는 비치환된 것을 의미하며, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 1개 이상의 헤테로원자 및(또는) 할로겐에 의해 추가로 치환될 수 있다. 치환은 고리형 아민 헤테로사이클의 CH2기에서 직접 일어날 수 있다. 그의 원자가가 허용되는 경우, 헤테로원자는 탄소쇄 내에 또는 그의 단일 또는 이중 결합에 결합되어 치환될 수 있다. 예를 들어, -CH2-CH2-CH=O, -CH2(C=O)-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2OH, CH3-CH2-CH2O-, CH2-CH2-C(=O)-NH2, CH3-CH2-C(O)-NH- 및 CF3-CC- 모두가 상기 정의에 포함된다.
원자가 및 입체적 사항이 허용되는 모든 경우에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬기는 추가의 이중 또는 삼중 결합 및(또는) 분지쇄를 함유할 수 있다.
화학식 I, II 및 III에 나타나 있는 바와 같이 C6에 있는 R6기는 α 또는 β 위치에 있을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, R6기는 α-위치에 위치한다.
또다른 실시형태에서, C11β-아릴기는 상기 언급된 바와 같이 R1및 R12기로 치환된 피리딘기로 치환될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에서는 디알킬아미노페닐 또는 시클로아미노페닐기가 제안되는 모든 화합물에서 디알킬아미노피리딜 또는 시클로아미노피리딜기는 C11위치에서 치환된다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 I의 스테로이드는 다음과 같이 치환된다.:
R1-Ph는 4-(N-피페리디노)페닐, 4-(N-피롤리디노)페닐, 4-(N-모르폴리노)페닐, 1-메틸인돌-5-일 또는 1-메틸-2,3-디히도로인돌-5-일이고,
X는 O, NOH 또는 NOCH3이고,
R6은 H, CH3, F 또는 Cl이고,
R7은 H, 메틸, 에틸, 에티닐, 1-프로피닐, 트리플루오로-1-프로피닐, 3-히드록시프로핀-1-일, 프로필, 3-히드록시프로필, 3-히드록시-1-프로페닐 (E- 또는 Z-), 아세톡시, 프로피오녹시, 벤질카르복시, 벤조일옥시 또는 메톡시메틸이고,
R9은 H, CH3, 아세톡시, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 화학식 II의 스테로이드는 다음과 같이 치환된다:
R1-Ph는 4-아미노페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N-피페리디노)페닐, 4-(N-피롤리디노)페닐, 4-(N-모르폴리노)페닐, 1-메틸인돌-5-일, 1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일, 4-메톡시페닐, 4-아세틸페닐, 4-(메틸티오)페닐 또는 4-(메틸술피닐)페닐이고,
X는 O, NOH 또는 NOCH3이고,
R6는 H, CH3, F 또는 Cl이고,
R10R11은 H, (CH3,H), (H,CH3) 또는 (CH3)2이다.
또다른 바람직한 실시형태에서, 화학식 I의 스테로이드는 다음과 같이 치환된다:
R1-Ph는 4-아미노페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N-피페리디노)페닐, 4-(N-피롤리디노)페닐, 4-(N-모르폴리노)페닐, 1-메틸인돌-5-일, 1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일, 4-메톡시페닐, 4-아세틸페닐, 4-(메틸티오)페닐 또는 4-(메틸술피닐)페닐이고,
X는 O, NOH 또는 NOCH3이고,
R6은 H, CH3, F 또는 Cl이고,
R7은 COOR8(여기서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질임)이고,
R9은 H, CH3, 메톡시, 아세톡시, 플루오로 또는 클로로이다.
특정한 비제한적 예로 하기 화합물들이 있다:
17α-아세톡시-11β-(4-(N-피페리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
17α-아세톡시-11β-(4-(N-피롤리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
17α-아세톡시-11β-(1-메틸인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
17α-아세톡시-11β-(1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-(N-피페리디노)페닐)-17α-프로피오닐옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
17α-프로피오닐옥시-11β-(4-(N-피롤리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(1-메틸인돌-5-일)-17α-프로피오닐옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)-17α-프로피오닐옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산δ락톤,
11β-(4-(N-피페리디노)페닐)-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산 δ-락톤,
11β-(1-메틸인돌-5-일)-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산δ락톤,
11β-(1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산 δ-락톤,
17α-카르보메톡시-11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
17α-카르보메톡시-11β-(4-(N-피페리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
17α-카르보메톡시-11β-(1-메틸인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
17α-카르보메톡시-11β-(1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온.
따라서, C11페닐기에 아미노기를 갖는 본 발명의 화합물들에는 아민과 형성된 염이 포함될 수도 있다. 적합한 제약학상 허용가능한 염은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있으며, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트 및 할라이드가 포함된다.
프로게스틴, 항프로게스틴 및(또는) 글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드는 사람, 및 영장류, 가정용 애완동물 및 가축과 같은 사람이 아닌 포유류의 수정률 조절, 및 이러한 활성이 이로운 동물 또는 사람의 의학적 질환의 치료에 사용된다. 따라서, 스테로이드는 수정률 및 생식 조절에서 사용되는 것 이외에 유섬유종, 쿠싱 증후군, 녹내장, 자궁내막증, 출산 전 자궁경부 성숙, 호르몬 대체 치료, 월경전 증후군 및 암종과 같은 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 따라서, 경구 경로에 의해 활성인 본 발명의 생성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 설하 및 구강내 정제를 비롯한 정제, 연질 젤라틴 캡슐에 사용되는 용액을 비롯한 연질 젤라틴 캡슐, 수현탁액 또는 유현탁액, 에멀젼, 알약, 로젠지, 트로키, 정제, 시럽 또는 엘릭시르 등으로 투여할 수 있다. 비경구 투여에 활성인 본 발명의 생성물은 데포트 주사, 실라스틱 (Silastic:상표)를 비롯한 이식제 및 생분해성 이식제, 근육내 및 정맥내 주사로 투여될 수 있다.
조성물들은 제약 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제 제조에 적합한 비독성 제약학상 허용가능한 부형제와의 혼합물 중에 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술로 코팅되어 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연하여 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구용 제제는 활성 성분을 불활성 고상 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제조될 수도 있다.
본 발명의 수현탁액은 수현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물에 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제에는 침강방지제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필에틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검, 및 분산제 또는 습윤화제, 예를 들어 천연 포스파타이드 (예, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트)가 포함된다. 또한, 수현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 1종 이상의 방부제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 안약 제제는 삼투압 대해 조정될 것이다.
유현탁액은 식물성유, 예를 들어 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예를 들어 액상 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시켜 제형할 수 있다. 유현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물들은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 혼합물 중에 분산제, 침강방지제 및(또는) 습윤화제 및 1종 이상의 방부제와의 혼합물 중의 활성 성분으로부터 제형할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤화제 또는 침강방지제가 상기에 예시되어 있다. 추가 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
또한 본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 광유, 예를 들어 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제에는 천연검, 예를 들어 아카시아검 및 트라가간트검, 천연 포스파타이드, 예를 들어 대두 레시틴, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노-올레이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트가 포함된다. 또한 에멀젼은 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스로 제형할 수 있다. 이러한 제제는 점활제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 멸균 주사용 수현탁액 또는 유현탁액과 같은 멸균 주사용 제제 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 침강방지제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형할 수 있다. 또한 멸균 주사용 제제는 1,3-부탄디올 용액과 같은 비경구로 사용하는 것이 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물 및 링거 (Ringer) 용액, 등장성 염화 나트륨이다. 또한, 멸균 비휘발성 오일을 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용할 수 있다. 이를 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 마찬가지로 주사용 제제에 사용할 수 있다. 무균 여과, 방사선조사 또는 최종 멸균 (예, 오토클레이빙)과 같은 당업계의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법으로 멸균을 수행할 수 있다.
수성 제제 (즉, 수중유 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 주사용 제제)를 제제하여 최적의 안정성을 갖는 pH를 달성하도록 제형할 수 있다. 최적 pH의 결정은 당업계의 숙련자에게 공지된 종래의 방법으로 수행할 수 있다. 또한 적합한 완충액을 사용하여 제제의 pH를 유지할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여용 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물들은 실온에서는 고상이나 직장 온도에서는 액상이므로 직장에서 용융되어 약물이 방출되도록 하는 적합한 무자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질의 비제한적인 예로 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
이들은 좌약, 흡입제, 분말 및 에어로졸 제제를 비롯한 비강내, 안구내, 질내 및 직장내 경로로 투여할 수도 있다.
국소 경로로 투여되는 것이 바람직한 본 발명의 생성물은 도포 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 투여될 수 있다.
항글루코코르티코이드 활성을 갖는 생성물은 쿠싱 증후군, 다모증과 같은 과잉의 내인성 글루코코르티코이드가 특징인 병리학적 질환에, 특히 부신성기 증후군과 연관된 경우, 녹내장과 같은 과잉의 글루코코르티코이드와 연관된 안구 질환, 과잉의 글루코코르티코이드 분비 등과 연관된 스트레스 증후군에 특히 유용하다.
프로게스틴 활성을 갖는 생성물은 프로게스틴 제제, 배란 억제제, 월경 조절제, 피임제, 가축의 생식 기간의 동시화 및 자궁내막증을 위한 제제 등으로서 특히 유용하다. 피임 조절을 위해 사용될 경우, 이들은 편리하게는 에스트로겐 제제, 예를 들어 에티닐에스트라디올 또는 에스트라디올 에스테르와 혼합될 수 있다.
항프로게스틴 활성을 갖는 생성물은 프로게스테론의 효과를 길항하는 특성이 있다. 이와 같이, 이들은 생리 주기 및 가축류의 수정 기간의 동시화에 있어 호르몬 불규칙성을 조절하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 생식 주기 전반에 걸쳐 수정률을 조절하는 데 사용할 수 있다. 이들은 자궁을 착상에 불리하도록 하기 위한 성교후 피임제로서, 또 "매달 1회" 피임제로서 특히 유용하다. 이들은 프로스타글란딘, 자궁수축제 등과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 추가 중요한 유용성은 호르몬-의존성 암의 성장을 늦출 수 있는 이들의 성능에 있다. 이러한 암에는 프로게스테론 수용체를 갖는 특징이 있으며 본 발명의 생성물에 반응할 것으로 기대되는 신장암, 유방암, 자궁내막암, 난소암 및 전립선암이 포함된다. 항프로게스틴 제제의 다른 유용성은 유방의 섬유낭성 질환을 치료하는 것이다. 특정 암 및 특히 흑색종은 코르티코이드/항코르티코이드 치료에 유리하게 반응할 것이다.
본 발명에 따른 화합물들은 사람, 가정용 애완동물 및 가축과 같은 임의의 온혈 포유류에 투여할 수 있다. 가정용 애완 동물에는 개, 고양이 등이 포함된다. 가축에는 소, 말, 돼지, 양, 염소 등이 포함된다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여형으로 제조될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 질환, 포유류 종 및 특정 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 치료 유효량은 통상적인 실험, 및 유사한 스테로이드 화합물로 동일한 질환 상태의 치료에 사용되는 양으로부터 유추하여 결정할 수 있다. 예를 들어, 스테로이드 단위 투여량은 바람직하게는 활성 물질 0.1 ㎎ 내지 1 g을 함유할 수 있다. 더욱 바람직한 단위 투여량은 0.001 내지 0.5 g이다. 자궁내막증 또는 유섬유종의 특정 치료를 위해서는 체중 1㎏당 0.01 내지 10 ㎎, 바람직하게는 0.3 내지 3 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 ㎎을 경구 투여할 수 있다. 이들 화합물의 다른 치료 목적을 위해 유사한 투여량을 사용할 수 있다. 통상적으로, 이 화합물은 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 하루에 1 또는 2회 투여할 수 있지만, 예를 들어 호르몬 대체 치료에 사용될 경우에는 주기적인 식이요법으로 투여할 수 있다. 투여 빈도 및 간격은 체내에서의 특정 화합물의 반감기, 투여 제제 및 투여 경로와 같은 요인에 좌우될 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량은 사용되는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개인의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 규정식; 투여시간 및 경로; 배출 속도; 이미 투여된 다른 약물; 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 심각성을 비롯한 각종 요인에 좌우될 것이라는 것을 알 것이며, 이에 대해 당업계의 숙련자들은 잘 알 것이다.
본 발명에 일반적으로 설명된 바와 같이, 예시를 위해 본원에 제공되는 특정 일반 실시예를 참고하여 더 잘 이해할 수 있다.
본 발명의 화합물은 도 1 내지 5에 요약된 방법과 같이 당업계의 숙련자에게 공지된 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 도 1에 나타낸 바와 같이 화합물 A-13 (Ar=4-Me2N-C6H4-)은 공지된 화합물 3-메톡시-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온 (A-1, 미국 특허 제4,512,986호 참조)로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이는 p-톨루엔술폰산의 존재하에 아세트산 무수물로 처리하면 에놀 아세테이트 A-2로 전환된다. 이 화합물과 메틸 리튬을 반응시키면 에놀레이트 이온이 생성되며, ZnCl2의 존재하에 포름알데히드와 반응시키면 17α-히드록시-메틸 화합물 A-3가 생성된다. 20-케톤은 LiAlH4와 같은 각종 수소화물 시약에 의해 A-4로 환원될 수 있고, 이는 통상적으로 C-20에서 에피머성인 디올 이성질체의 혼합물로서 수득된다. 이들은 (필요한 경우 분리될 수 있더라도) 분리될 필요가 없으나, 암모니아 중 리튬에 의해 디에놀 에테르 A-5로 전환될 수 있으며, 이는 바람직하게는 옥살산과 같은 온화한 산에 의해 5(10)-엔-3-온 A-6로 가수분해될 수 있다. A-6를 p-톨루엔술폰산과 같은 산 존재하 에틸렌 글리콜과 함께 통상적인 방식으로 피리디늄 트리브로마이드로 처리하면 케탈 A-8이 수득될 수 있다. 그 다음, 옥살릴 클로라이드/디메틸술폭사이드 (스베른(Swern) 시약)으로 히드록실기 모두를 카르보닐로 산화시키고, 생성된 A-9을 NaOCl로 추가 산화시켜 17α-포르밀기를 카르복실산으로 전환시킨 다음 Me3SiCHN2및 메탄올과 반응시켜, 메틸 에스테르 A-10을 수득할 수 있다. 헥사플루오로아세톤 및 Na2HPO4의 존재하 5-(10) 이중결합 A-10을 H2O2로 에폭시화하여 에폭시드 A-11을 수득하고, 이를 CuBr/디메틸술파이드 착물과 같은 Cu(I) 염의 존재하에 아릴마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 예를 들어 메탄올과 함께 산, 바람직하게는 염산을 사용하여 17α-카르보메톡시-11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (A-13, Ar=4-Me2N-C6H4-)로 전환가능한 화합물 A-12 (Ar=4 Me2N-C6H4-)를 얻는다.
6-원 17,17-스피롤락톤기를 갖는 11β-아릴 스테로이드는 도 2에 도시된 것과 같은 방법에 따라 합성될 수 있다. 화합물 B-1의 17-케토 잔기를 나트륨 시아나이드 및 아세트산을 사용하여 17β-시아노-17α-히드록시 시아노히드린 B-2로 전환시킨 후, 히드록실기를 통상적인 방법으로 트리메틸실릴기로 보호한다. 그 다음, 시아노 화합물 B-3을 메틸마스네슘 브로마이드와 반응시켜 17α-히드록시-20-케톤 B-4로 전환시키고, 17α-OH를 다시 그의 실릴 에테르로 보호한다. 생성된 B-5를 바람직하게는 리튬 t-부틸 트리메틸실릴아미드와 같은 금속 아미드 및 에틸 브로모아세테이트와 같은 α-할로에스테르를 사용하여 알킬화하여 γ-케토 에스테르 B-6를 수득한다. 11β-아릴기를 상기 기재된 바와 같이 도입하고, 생성된 화합물 B-8을 용매로서 CH2Cl2과 함께 산 및 물, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 및 물을 사용하여 17α-히드록시 에스테르 B-9로 가수분해한다. 락톤쪽으로 평형을 유지하기 위해 에탄올을 제거하면서 이 화합물을 바람직하게는 CH2Cl2와 같은 유기 용매 중에서 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 같은 무수산과 함께 가열하여 스피로락톤 화합물, 예를 들어 11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산 δ-락톤 (B-10, Ar=4-Me2-N-C6H4-)를 형성한다.
또한 중간체 A-7을 사용하여 프레그난 핵의 17α-위치에 알키닐 또는 옥시메틸과 같은 탄소 치환체를 갖는 11β-아릴 화합물을 제조할 수 있다. 따라서, 도 3에 나타낸 바와 같이, 예를 들어 스베른 시약으로 알데히드 C-1으로 산화시키고, 세이퍼스-길버트 (Seyferth-Gilbert) 시약과 반응시키고, 예를 들어 p-톨루엔술폰산의 존재하 에틸렌 글리콜과 모노케탈화시켜 에티닐 화합물 C-2를 수득한다. 상기 언급된 바와 같은 C-3으로의 에폭시화, 11β-아릴화 및 탈케탈화/탈수 반응시켜 예를 들어 11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-17α-에티닐-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (C-4, Ar=4-Me2N-C6H4-)를 수득한다. 디카르보닐 화합물 A-9는 (예를 들어 LiAl(OBut)3H를 사용하여) 선택적으로 환원시켜 반전성 중간체 C-5를 수득할 수 있다. 화합물 C-5는 상기 언급된 바와 같이 11β아릴 잔기를 도입한 후 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 및 물로 처리하여 히드록시메틸 디에논 C-6, 예를 들어 11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-17α-히드록시메틸-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (C-6, Ar=4-Me2N-C6H4-)으로 전환시킬 수 있거나, 또는 유기 무수물 안디피리딘으로의 처리한 후, 11β-아릴화 및 산 처리에 의해 C-8 (예를 들어, Ar=4-Me2N-C6H4-, R=CH3또는 C6H5)와 같은 각종 에스테르로 전환시킬 수 있다. 히드록실기를 예를 들어 메틸 요오다이드 또는 메틸 트리플레이트와 같은 알킬화제로 알킬화한 후 11β-아릴화하고 산/물 처리하여 17α-알콕시메틸 화합물, 예를 들어 11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-17α-메톡시메틸-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (C-10, Ar=4-Me2N-C6H4-, R=CH3)를 수득한다.
화합물 B-4는 도 4에 나타낸 바와 같이 우선 예를 들어 p-톨루엔-술폰산의 존재하에 에틸렌 글리콜을 사용하여 디케탈 D-1으로 전환시킨 후 상기 기재된 바와 같은 표준 에폭시화 방법 및 아릴화를 거쳐 일련의 17α-아실록시 화합물 D-4로 전환시킬 수 있다. 생성된 화합물 D-3를 C-17α-히드록실에서 에스테르화하고 탈케탈화/탈수반응시키고, 카르복실산, 트리플루오로아세트산 무수물 및 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 원하는 화합물 D-4를 얻을 수 있다. 별법으로 더욱 바람직하게는, 화합물 B-4를 카르복실산, 트리플루오로아세트산 무수물 및 p-톨루엔술폰산으로 처리하여 17α-아실록시 화합물 D-5로 전환시킬 수 있다. 모노케탈의 선택적인 형성은 p-톨루엔술폰산 존재하에 에틸렌 글리콜과 반응시켜 용이하게 일어나 D-6이 수득된다. 이 화합물은 과산화 수소, 헥사플루오로아세톤 및 Na2HPO4와 반응시켜 에폭시드 D-7로 용이하게 전환된다. 에폭시드 D-7을 CuBr/디메틸 술파이드 착물로 예비처리된 아릴 그리냐드 시약과 반응시킨다 해도, 그리냐드 시약이 구리 시약의 몰 과잉량으로 존재하지 않는다는 것을 주의해야 하며, 그렇지 않을 경우 D-고리 치환체가 포함되는 반응이 일어날 것이다. 이 반응에서의 수율은 통상적으로 약 40 %이다. 놀랍게도, CuI를 구리원으로서 사용할 때 생성물 D-8의 수율이 더 높게 얻어진다 (약 60 %). 더욱 놀랍게도, CuI 및 에폭시드 D-7이 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중 함께 혼합되고, 테트라히드로푸란 중의 그리냐드 시약이 저온, 바람직하게는 약 0 ℃에서 교반되는 혼합물에 신속하게 첨가될 때 최상의 수율이 얻어진다. 따라서, 이 공정으로 90%가 넘는 D-8의 수율이 얻어질 수 있다. 표준 조건하, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 및 물을 사용하여 D-8을 탈케탈화/탈수 반응시켜 원하는 유사체 D-4를 용이하게 수득한다.
또한, 도 5의 공정에 따라 17α-탄소 치환된 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 B-1은 (EtO)2P(O)CN/LiCN 및 SmI2로의 연속 처리에 의해 17-시아노 화합물 E-1으로 전환시킨다. 예를 들어 리튬 디에틸아미드와 같은 금속 디알킬아미드를 사용하여 이 화합물의 음이온을 생성한 후, 알킬화제, 예를 들어 에틸 요오다이드로 처리하여, 17α-치환된-17β-시아노 화합물 E-2를 수득한다. 시아노기는 수소화 디이소부틸알루미늄, 메틸 리튬 및 피리디늄 디크로메이트로의 연속 처리에 의해 17β-아세틸로 전환된다. 생성된 화합물 E-5를 상기 언급된 방법으로 처리하여 에폭시드 E-6, 11β-아릴 중간체 E-7 및 원하는 최종 생성물 E-8로 전환시킨다.
또한, R1이 아민 또는 고리형 아민 화합물인 본 발명에 따른 화합물은, 당업계의 숙련자에게 공지된 종래의 방법으로 R1이 할로겐 또는 CF3SO2O-과 같은 이탈기인 상응하는 화합물을 상응하는 HO 아릴 화합물로부터 R1의 상응하는 아릴 화합물의 존재하에 Pd 촉매로 처리하여 제조할 수 있다. 이러한 방법은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [Louie 외, J. Org. Chem. 62:1268-1273 (1997); Guram 외, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34:1348-1350 (1995)] 참조).
또한, 본 발명은 바람직하게는 유기 용매 중에서 스테로이드를 구리(I)염과 예비혼합하고 이 혼합물에 유기 용매 중 ArMgX의 용액을 첨가함으로써 아릴 그리냐드 시약 ArMgX과 5(10)α-옥시도-9(11)-엔 스테로이드의 에폭시드 개환 반응에 의해 C5-히드록실기를 갖는 11β-아릴 치환된 스테로이드 중간체를 제조하는 방법을 제공한다. 에폭시 스테로이드 및 구리(I)염을 예비혼합함으로써 개환된 생성물의 수율이 높아지는 것이 관찰된다.
적합한 구리(I)염은 요오드화 구리, 브롬화 구리, 염화 구리 및 시안화 구리로서 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 바람직한 실시형태에서는, 요오드화 구리를 사용한다.
적합한 아릴 그리냐드 시약 ArMgX (여기서, X가 할로겐 원자임)은 상응하는 아릴 할라이드 화합물로부터 Mg와의 반응에 의해 당업계의 숙련자에게 공지된 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 아릴 그리냐드 시약의 Ar기는 파라 위치에서 아민기, 더욱 바람직하게는 피레리디노기로 치환된다.
반응은 그리니드 시약 및 구리산염 시약 제조에 있어서 당업계의 숙련자에게 공지된 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디메틸 에테르와 같은 에테르 용매를 사용할 수 있다. 또한, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 용매 소량을 사용하여 시약의 용해를 도울 수도 있다.
스테로이드 화합물 대 구리염 대 아릴 그리냐드의 몰비는 통상적으로 1:1-6:1-6, 바람직하게는 1:2:4이다.
하나의 실시형태에서, 5(10)α-옥시도-9(11)-엔 스테로이드는 17 위치에서 β-아세틸 또는 치환된 β-아세틸기로 치환된다. 17-아세틸기에 대한 적합한 치환체는 R9기에 대해 상기 설명된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 프로게스틴 수용체에 대해 양호한 친화도로 결합하며 (표 1), 생체외 (표 2) 또는 생체내 (표 3, 4)에서 항프로게스틴 활성을 갖는다. 통용되는 항프로게스틴과는 달리, 이들 화합물은 17,17 6원 스피로 락톤 관기능, 17α-OC(=O)R 관능기의 17α-C(C=O)OR로의 반전, 및 11-아릴 잔기에서의 고리형 및 2고리형 아미노 치환과 같은 신규한 특성을 갖는다.
이러한 화합물들은 자궁내막증, 자궁평활근종 (유섬유종) 및 특정 암 및 종양의 치료, 호르몬 대체 치료, 및 또한 피임과 같은, 생식 및 수정률의 각종 단계의 조절에 있어 유용하다. 이러한 화합물의 가능한 용도에 대한 더 상세한 설명은 문헌 [Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z.; 편집자, 미페프리스톤 (RU 486) 및 기타 항프로게스틴의 임상 용도, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993]에 기재되어 있다. 또한, 이들은 다른 스테로이드 합성을 위한 중간체로서도 유용하다.
본 발명을 일반적으로 기재하였으나, 달리 언급하지 않는 한 국한하는 의도가 아닌 설명 만을 목적으로 본 명세서에 제공된 특정 실시예를 참고로 하여 추가 이해를 구할 수 있을 것이다.
〈실시예 1〉
17α-카르보메톡시-11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (A-13, Ar=4-Me2N-C6H4-)의 합성
17α-히드록시메틸-3-메톡시-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-올 (A-4)
무수 테트라히드로푸란 (THF, 300 ㎖) 중의 17α-히드록시메틸-3-메톡시-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온 (A-3, 미국 특허 제4,512,986호, 12.0 g, 35 mmol)을 수소화 리튬 알루미늄 (2.7 g, 71.1 mmol)로 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하면서 처리하였다. 로첼 (Rochelle) 염 용액 (60 ml, 포화)으로 반응을 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 용매를 증발시켜 C-20 에피머의 혼합물로서 생성물을 얻었고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2중 10% 아세톤)으로 일부 분리하였다. 총 수율은 10 g (89 %)이었다.1H NMR (250 MHz; CDCl3) (덜 극성인 이성질체) δ7.21 (d, 1, J=8.5 Hz, 1-H), 6.75 (d, 1, J=2.75, 8.6 Hz, 2-H), 6.62 (dd, 1, J=2.7 Hz, 4-H), 3.78 (s, 3, CH3O), 1.34 (d, 3, J=6.46 Hz, 21-CH3), 1.01 (s, 3, 18-CH3)
20-히드록시-17α-히드록시메틸-3-메톡시-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔(A-5)
THF(1.1 L) 중 화합물 A-4(C-20 이성질체의 혼합물, 39.0 g, 113.2 mmol) 및 t-BuOH(400 mL)을 -78 ℃에서 50분에 걸쳐 액체 NH31.5 L에 천천히 첨가한 다음, 리튬 와이어 (8.3 g, 120 mol)를 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, MeOH(250 mL)을 주의깊게 첨가하고 NH3를 증발시켰다. NH4Cl 포화 용액으로 분배시키고, EtOAc(3 x 500 mL)로 수성층을 추출하고, 유기층을 모아서 물, 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 증발시켜 후속 반응에 적합한 조 A-5(수율 100 %)을 수득하였다.
20-히드록시-17α-히드록시메틸-19-노르프레그나-5(10)-엔-3-온(A-6)
상기의 조 A-5를 THF(650 mL) 및 디옥산(800 mL)의 혼합물에 용해시킨 다음, 물(500 mL) 중 옥살산(22.5 g, 250.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 묽은 NaHCO3용액으로 천천히 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 NaHCO3포화 용액 및 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체로 생성물을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:1)로 정제하여 백색 고체(C-20 에피머의 혼합물)인 화합물 A-6(35.7 g, 2단계 동안 수율 95 %)을 얻었다.
20-히드록시-17α-히드록시메틸-19-노르프레그나-4,9-디엔-3-온(A-7)
-2 ℃에서 불활성 대기하에 무수 피리딘(600 mL) 중 상기의 조 A-6(35.5 g, 106.7 mmol)을 삼브롬화 피리디늄(41.7 g, 117.3 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 밤새 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 Na2SO3로 켄칭하였다. 용매의 대부분을 감압 제거하였다. 남은 슬러리를 물로 희석하고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 H2O, 묽은 CuSO4, H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4에서 건조하고 용매를 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다.
실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산에서 2:1 EtOAc/헥산으로)하여 백색 고체의 화합물 A-7 (22.32 g)를 총 수율 63＆로 수득하였다.1H NMR (250 MHz, CDCl3); (덜 극성인 이성질체) δ 5.67 (s,1,4-H), 3.97 (dd,1,J=3.3, 8.0Hz), 3.74 (d,1,J=9.2Hz), 1.33 (d,3,J=6.47Hz,21-CH3), 1.14 (s,3,18-CH3); (더 극성인 이성질체) δ 5.67 (s,1,4-H), 3.52 (t,1,J=3.52Hz), 1.35 (d,3,J=6.42Hz,21-CH3), 0.93(s,3,18-CH3).
3,3-[에탄디일비스(옥시)]-20-히드록시-17α-히드록시메틸-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔(A-8)
벤젠 250 mL 중 A-7(더 극성인 이성질체) 3.60 g(11.0 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 175 mg 및 에틸렌 글리콜 2.9 mL을 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩 및 응축기가 장착된 500 mL 플라스크에 넣었다. 반응물을 환류하에 1시간 동안 가열시키고 주변 온도로 냉각시키고 5 % NaHCO3용액으로 세척하였다. 벤젠층을 와트맨(Whatman) 1상 여과지를 통해 여과하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 제거하고 감압 건조하여 케탈 A-8 3.31 g(수율 82 %)을 수득하였다.1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.35(bs,1,11-H), 3.95(m,4,3-케탈), 1.31(d,3,21-CH3) 0.72(s,3,18-CH3).
3,3-[에탄디일비스(옥시)]-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온-17α-카르복시알데히드(A-9)
옥살일 클로라이드(7.64 mL, 15.3 mmol, CH2Cl2중 2 M) 용액을 드라이아이스 이소프로판올 조에서 -55 ℃로 냉각하고 CH2Cl25 mL 중 디메틸술폭시드(DMSO) 용액 2.4 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 교반하고 CH2Cl220 mL 중 디올 A-8 2.60 g(6.95 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고 트리에틸아민(TEA) 9.70 mL을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고 실온까지 가온하였다. TEA 10 mL을 더 첨가한 다음, 탈이온수 100 mL을 첨가하였다. 상이 분리되었고, 수성상을 CH2Cl250 mL로 2회 추출하였다. 유기상을 모아서 물(4 x 30 mL) 및 NaCl 포화 용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기상을 와트맨 1상 여과지를 통해 여과하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 제거하고 감압 건조하여, TLC법에 의해 균질해진 백색 포말인 케토 알데히드 A-9(2.14 g, 수율 83 %)를 수득하였다.1H NMR(250 MHz, CDCl3) δ9.87(s,1,-CHO), 5.53(m,1,11-H), 3.98(s,4,3-케탈), 2.23(s,3,21-CH3) 0.77(s,3,18-CH3)
17α-카르보메톡시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온(A-10)
레조르시놀(251 mg, 2.28 mmol)을 디옥산 10.5 mL 중 A-9(650 mg, 1.76 mmol) 및 1 M 인산 완충액(pH 3.5) 3.5 mL의 용액에 첨가하였다. 물 0.70 mL 중 NaClO2(190 mg, 2.1 mmol) 용액을 교반하면서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 20분 더 교반하고 냉수 150 mL에 부었다. 생성된 백색 에멀젼을 EtOAc 75 mL로 2회, 50 mL로 2회 추출하였다. 추출물을 모아 NaCl 포화 용액 25 mL로 세척하고 와트맨 1상 여과지를 통해 여과하였다. 메탄올(20 mL)을 여액에 첨가한 다음, 헥산 중 2 M (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 1.14 ml를 첨가하였다. 용액을 2.5시간 동안 교반하였고, 이때 용액의 분취량을 TLC로 분석한 결과, 반응이 종결된 것으로 나타났다. 용매를 증발시켜 조 생성물 0.80 g을 수득하였다. 조 생성물을 5.9 x 72 cm 세파덱스(Sephadex) LH20 컬럼에서 MeOH를 용리하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 순수한 A-10을 함유하는 분획을 모아서 증발시켜 순수한 생성물 315 mg을 수득하였다.1H NMR (250 MHz; CDCl3) δ5.56 (s, 1, 11-H), 3.98 (bs, 4, 3-케탈), 3.68 (s, 3, -COOCH3), 2.23 (s, 3, 21-CH3), 0.72 (s, 3, 18-CH3).
17α-카르보메톡시-5(10)-에폭시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-19-노르프레그나-9(11)-엔-20-온 (A-11)
메틸 에스테르 A-10 (295 mg, 0.74 mmol)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 (2.2 ml)에 용해시켰다. 일산수소 나트륨 (10 mg/ml의 수용액 73 ㎕, 0.734 mg, 0.0052 mmol), 헥사플루오로아세톤 삼수화물 (112 ㎕, 0.177 g, 0.80 mmol) 및 H2O (159 ㎕)중 30 % H2O2용액을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 결렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 14 ℃에서 밤새 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30 ml)로 희석하고 차가운 (0 ℃ 내지 5 ℃) 5 % NaCl 용액 (15 ml)으로 세척하고 와트만 1상 분리 여과지로 여과하였다. 용매를 여액으로부터 증발시켜 백색 포말 (279 mg)을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세톤/메틸렌 클로라이드 (5:95, v/v)로 슬러리화되고 직경 1.3 cm 컬럼에 충전된, 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 60 (5 g, 230 내지 400 메시)에서 대부분의 백색 포말 (254 mg)을 크로마토그래피하였다. 5(10)α- 및 β-에폭시드 (119.6 mg)의 혼합물에 12 내지 24 ml 분획의 아세톤/메틸렌 클로라이드 (5:95, v/v)를 용리하였다. 총중량 132.7 mg의 5(10)α- 및 β-에폭시드에서 파일럿 크로마토그래피하여 또다른 13.1 mg를 얻었다. TLC: 아세톤/메틸렌 클로라이드 (5:95, v/v)로 전개한 실리카 겔 60 F-254, Rf값 : 5(10)α-에폭시드 0.36, 5(10)β-에폭시드 0.39 (마이너 스폿).
17α-카르보메톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-19-노르프레그-9-엔-20-온 (A-12, Ar=4-Me2N-C6H4-)
아르곤 분위기의 무수 조건하에서 마그네슘 조각 (turning) (545 mg, 41.4 mmol)을 자기 교반 바아, 추가의 깔때기, 마개, 및 아르곤 주입 연결관이 위에 덮혀 있는 환류 응축기가 장착된 50 ml 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 테트라히드로푸란 (5 ml, 나트륨/벤조페논으로부터 새롭게 증류됨)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 4-브로모-N,N-디메틸아닐린 (3.20 g, 16 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (280 ㎕, 3.25 mmol)을 테트라히드로푸란 (4 ml)에 용해하고 첨가 깔때기에 넣었다. 이 용액 1 ml를 격렬하게 교반된 마그네슘 조각에 신속히 첨가하였다. 적당히 가열하여 반응을 개시하였다. 잔류 4-브로모-N,N-디메틸아닐린/1,2-디브로모에탄 용액을 환류를 유지하는 속도로 적가하였다. 첨가를 완결하고 격렬한 반응이 가라앉은 후, 요오드 결정을 첨가하고 반응 혼합물을 2.25 시간 동안 환류하여 약간의 미반응 Mg 잔류물과 함께 올리브색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 테트라히드로푸란으로 20 ml로 희석하여 그리냐드 시약의 원액을 제공하였다. 원액 2 ml를 구리(I) 브로마이드 디메틸술파이드 착물 (320 mg, 1.56 mmol)이 들어 있는 50 ml 삼구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 두꺼운 불균질 슬러리가 얻어졌고, 이를 테트라히드로푸란 3 ml로 희석하였다. 실온에서 15 분 후, 얻어진 연녹색 슬러리를 -10 ℃로 냉각하였다. 에폭시드 A-11 (132 mg, 약간의 β-에폭시드가 존재함)를 테트라히드로푸란 (2.5 ml)에 용해하고, 테트라히드로푸란 세척액 0.5 ml와 함께 연녹색 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 밤새 천천히 실온으로 가온시켰다. 실온에서 40 시간 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액에 붓고 45 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 암모늄 클로라이드 포화 용액 (50 ml)으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 (30 분, 자기적으로 교반함) 와트만 1상 분리 여과지로 여과하였다. 용매를 여액으로부터 증발시켜 조생성물 170 mg를 얻고, 이를 세파덱스 (Sephadex) LH-20에서 메탄올을 용리하여 크로마토그래피하였다. 적당한 순도의 목적 A-12 (Ar=4-Me2N-C6H4-, 25.9 mg, 0.048 mmol)를 1500 내지 1600 ml 분획으로 용리하였다.
17α-카르보메톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (A-13, Ar=4-Me2N-C6H4-)
화합물 A-12 (25.9 mg, 0.048 mmol)를 메탄올 10 ml에 진한 염산 2 방울을 첨가하여 제조된, 메탄올 중의 염화수소산 10 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 자기적으로 교반시켰다. 중탄산 나트륨 용액 20 mg을 반응 혼합물에 첨가하엿다. 반응 용매를 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (0.4 ml)에 재용해시키고, 아세톤/메틸렌 클로라이드 (3:7, v/v)로 슬러리화되고 5 ml 일회용 피펫에 충전된, 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 60 (0.4 g, 230 내지 400 메시)에서 크로마토그래피하였다. TLC 분석에 의한 고순도의 A-13을 2.8 ml 내지 5.6 ml 분획으로 아세톤/메틸렌 클로라이드 (3:7, v/v)를 용리하였다. 254 nm의 UV 검출과 함께 유속 1 ml/분의 탈이온수/메탄올 (2:8, v/v)을 용리한 RP-18 컬럼 (와이엠씨이 인크. (YMC, Inc.) 55 120A ODS 4.6 x 150 mm)에서의 HPLC 분석에 의해 목적 생성물 84.7 % (Rt4.82 분) 및 미지의 불순물 14.3 % (Rt5.16 분)이 이 있는 것으로 나타났다. 정제 HPLC에 의해 정제하여, HPLC에 의한 순도 99 %의 A-13 (Ar=4-Me2N-C6-H4-)(4.9 mg, 20.8 %)을 얻었다.
〈실시예 2〉
11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-14-산 δ-락톤 (B-10, Ar=4-Me2N-C6H4-)
17β-시아노-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-에스트라-5(10),9(11)-디엔-17α-올 (B-2)
메탄올 1800 ml 중 B-1 100 g (0.318 mol) 및 KCN 227.7 g (3.5 mol)의 현탁액에 아세트산 180 ml (3.18 mol)을 실온에서 매우 천천히, 특히 처음 5 당량 (90 ml)은 3 시간에 걸쳐 적가하였다. 현탁액이 점차 투명해진 후, 17 β-시아노 생성물이 용액으로부터 침전됨에 따라 점점 유백색이 되었다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반시키고, 빙수 12 ℓ에 붓고 밤새 정치시켰다. TLC (1:2 EtOAc/헥산)에 의한 분석은 스폿 대 스폿 전환을 보여주었다. 생성물을 수집하고 1 % 아세트산 용액 및 물로 세척하고 건조하여 백색 분말 고체 96.41 g (수율 89 %)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다. B-2의1H NMR 스펙트럼은 그의 구조와 일치하였다.
17β-시아노-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-트리메틸실릴옥시에스트라-5(10),9(11)-디엔 (B-3)
톨루엔 3.0 ℓ중 B-2 96.41 g (0.283 mol)의 현탁액에 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCL) 395 ml (3.113 mol)을 실온에서 한번에 첨가한 후, 피리딘 265 ml (3.255 mol)을 적가하였다. 황갈색 반응 용액을 60 ℃로 가열하고 밤새 교반시켰다. TLC (1:2 EtOAc/헥산)에 의한 분석에 의해 주 생성물 B-3와 소량의 출발 물질인 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음 2 ℓ에 부었다. 생성물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기물을 MgSO4에서 건조, 여과, 증발 및 건조시켜 거의 정량적인 수율의 황색 잔류물 (116.9 g)로서 B-3를 얻었다.
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-히드록시-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온 (B-4)
아르곤하에서 무수 톨루엔 855 ml 및 무수 테트라히드로푸란 (THF) 255 ml 중의 B-3 112.8 g (0.27 mol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (3:1 톨루엔/THF중 1.4 M, 1.13 mol) 806 ml를 한번에 첨가하였다. 진녹색 용액을 환류하고 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 차가운 10 % NH4Cl 수용액 2.0 ℓ에 부었다. 유기상을 분리하고 수성상을 톨루엔으로 2 회 추출하였다. 수성상의 pH가 5가 될 때까지 합한 유기 추출물을 HCl 용액 (1:99 진한 HCl 수용액/물)으로 세척하고, 염기성이 될때까지 2.5 % NaHCO3용액으로 즉시 세척하였다. 염수로 세척한 후, 용액을 MgSO4에서 건조, 여과, 증발 및 건조시켜 조 잔류물 (55 g)을 얻었다. 세척물을 재추출하여 21 g을 더 얻었다. 등용매 용리액 (헥산/EtOAc/CH2Cl2, 31:8:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 순백색 고체로서 B-4 45.1 g (수율 46.7 %)을 얻었다.
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-트리메틸실릴옥시-19-노르프레그나-5(10), 9(11)-디엔-20-온 (B-5)
실온의 아르곤하에서, CH2Cl2(500 ml) 중의 B-4 (45 g, 0.126 mol) 및 트리에틸아민 (77.5 ml, 0.56 mol)을 교반하고 트리메틸실릴 트리플레이트 (25.86 ml, 0.14 mol)로 처리하였다. 2 시간 및 3.75 시간째에 트리에틸아민 (16 ml) 및 트리메틸실릴 트리플레이트 (6 ml)를 더 첨가하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 5 % 중탄산 나트륨 용액 (700 ml)에 부었다. 상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2(2 x 350 ml)로 재추출하였다. 추출물을 탈이온수 (2 x 500 ml) 및 NaCl 포화 용액 (500 ml)로 세척하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 밤새 실온의 진공에서 건조하였다. 헥산/CH2Cl2(25:75)를 용리하여 실리카 겔에서 등용매 크로마토그래피하여 B-5 (39 g, 수율 72 %)를 얻었다.
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-20-옥소-17α-트리메틸실릴옥시-19,21-디노르콜라-5(10), 9(11)-디엔-24-산 에틸 에스테르 (B-6)
아르곤하에서, THF (348 ml, 나트륨/벤조페논으로부터 새롭게 증류됨) 및 N-tert-부틸트리메틸실릴아민 (43.5 ml, 228 mmol)을 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각하고 n-부틸리튬 (250.8 mmol, 헥산중 2.5 M 용액 50.2 ml)을 10 분에 걸쳐 첨가하고 용액을 1.5 시간동안 0 ℃ 내지 5 ℃에서 유지하였다. THF (250 ml)중의 TMS 에테르 B-5 (39 g, 92 mmol)를 아르곤하에서 -78 ℃로 냉각하였다. 10 분후, 리튬 아미드 용액의 절반을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 10 분이 더 지난 후, 에틸 브로모아세테이트 (50 ml, 450 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간 동안 유지하고 밤새 천천히 실온으로 가온시켰다. 이어서 이것을 묽은 NaHCO3냉 용액 (탈이온수 2 ℓ및 5 % NaHCO3용액 40 ml)에 붓고 EtOAc (3 x 500 ml)로 추출하였다. 추출물을 탈이온수 (3 x 500 ml) 및 NaCl 포화 용액 (500 ml)로 세척하고 몇 시간 동안 황산 나트륨과 함께 교반하여 건조하였다. 여과하고 용매를 증발시켜 어두운 오렌지색 오일 (66 g)을 얻고 CH2Cl2(100 ml)에 용해하여 헥산/EtOAc/CH2Cl2(8:1:1, v:v:v)를 용리하면서 실라카겔에서 크로마토그래피하였다. 혼합된 분획물을 재크로마토그래피하여 순수 B-6 30.3 g 및 B-5 10.2 g을 얻었다. 소비한 B-5를 기준으로 B-6의 수율은 86.6 %였다.
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5(10)α-에폭시-20-옥소-17α-트리메틸실릴옥시-19,21-디노르콜-9(11)-엔-24-산 에틸 에스테르 (B-7) 및 11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-20-옥소-17α-트리메틸실릴옥시-19,21-디노르콜-9-엔-24-산 에틸 에스테르 (B-8, Ar=4-Me2N-C6H4-)
Na2HPO4(1.49 g, 10.51 mmol), 헥사플루오로아세톤 삼수화물 (9.1 ml, 65.4 mmol) 및 H2O중 30 % H2O2용액 (13. 5 ml)을 염이 완전히 용해될 때까지 0 ℃에서 CH2Cl2와 함께 교반시켰다. 이어서 혼합물을 CH2Cl2(329 ml)중 B-6 (27.7 g, 53.7 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 0 ℃ 내지 5 ℃에서 격렬하게 교반시켰다. 그후, 반응 혼합물을 차가운 (0 ℃ 내지 5 ℃) CH2Cl2700 ml로 희석하고 차가운 0.05 % NaHCO3용액 (500 ml), 5 % 중탄산 나트륨 용액 (10 ml)를 함유하는 차가운 5 % Na2S2O3용액 (500 ml), 차가운 탈이온수 (500 ml) 및 차가운 NaCl 포화 용액 (500 ml)로 세척하고 Na2SO4에서 건조하고 여과하였다. 증발시키고 건조하여 조 B-7 (27.4 g)을 얻었는데, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
아르곤하에서, 1,2-디브로메탄 (1.00 ml, 11.6 mmol)를 개시제로서 THF (241 ml, 나트륨/벤조페논으로부터 새롭게 증류됨)중의 마그네슘 (6.13 g, 0.25 mol) 및 4-브로모-N,N-디메틸아닐린 (45.38 g, 0.23 mol)으로부터 그리냐드 시약을 제조하였다. 질소하에서, 그리냐드 시약을 실온에서 30 분에 걸쳐 적가하는 동안 CuBr 디메틸 술파이드 착물 (47.2 g, 0.23 mol) 및 THF (241 ml, 나트륨/벤조페논으로부터 새롭게 증류됨)을 교반시켰다. 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 -5 ℃로 냉각하고, THF (250 ml)에 용해된 조 에폭시드 B-7 (29.3 g, B-6 58.1 mmol로부터)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. -5 ℃에서 15 분이 더 지난 후, 반응 혼합물을 밤새 천천히 실온으로 가온시켰다. 이어서 이를 NH4Cl 포화 용액 (1.5 ℓ)에 붓고, 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 탈이온수 (1 ℓ)를 첨가하고, 얻어진 에멀젼을 메틸렌 클로라이드 (3 x 700 ml)로 추출하였다. 추출물을 탈이온수 (2 x 700 ml), NaCl 포화 용액 (700 ml)로 세척하고 여과하였다. 증발시키고 건조한 후, 헥산/EtOAc/CH2Cl2(60:40:5, v:v:v)로 실라카겔에서 크로마토그래피하여 B-8 (22.3 g, B-6로부터 59.2 %)를 얻었다.
11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산 에틸 에스테르 (B-9, Ar=4-Me2N-C6H4)
트리플루오로아세트산 (21 ml, 273 mmol)을 5 분 내지 10 분에 걸쳐 적가하면서 0 ℃ 내지 5 ℃의 CH2Cl2(250 ml) 중의 B-8 (10.9 g, 16.8 mmol) 및 탈이온수 (604 ㎕, 33.6 mol)을 격렬하게 교반시켰다. 반응 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 마개를 덮은 후 밤새 천천히 실온으로 가온시켰다. 이어서 용매를 증발시키고 얻어진 잔류물을 진공에서 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드를 2 회 첨가하고 증발 과정을 반복하였다. 진공에서 1.25 시간 동안 최종 증발시킨 후, 트리플로우로아세테이트 염 (Ar=4-Me2N-C6H4, 암갈색 오일)로서 단리된 얻어진 조생성물 B-9는 확실히 순수하다는 것을 TLC 분석에 의해 알게 되었고 더 정제하지 않고 B-10 (Ar=4-Me2N-C6H4)을 합성하는데 사용하였다. 특성화하기 위해, 조 생성물을 Na2CO3과 CH2Cl2에서 분배시킨 후, 헥산/EtOAc/CH2Cl2(60:40:5, v:v:v)로 실라카겔에서 크로마토그래피하였다.
11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산 δ-락톤 (B-10, Ar=4-Me2N-C6H4)
아르곤 하에서, 조 B-9 (Ar=4-Me2N-C6H4, B-8 10.9 g으로부터)을 CH2Cl2(300 ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (46 ml)을 첨가하고 교반된 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 다음날 아침 반응 용매를 증발시켰다. CH2Cl2를 2 회 첨가하고 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 진공에서 15 분 동안 더 건조한 후 새로운 시약 (CH2Cl2300 ml 및 트리플루오로아세트산 46 ml)을 첨가하고 밤새 환류를 반복하였다. 반응 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 건조하고, 새로운 시약을 첨가하고 밤새 환류를 반복하였다. 이러한 전체 과정을 3 회 더 수행하였다. 반응 용매를 최종 증발시킨 후, 얻어진 잔류물을 CH2Cl2(300 ml)에 재용해하고 묽은 중탄산 나트륨 용액 (수성상의 pH는 8이었음)에 부었다. 상들을 혼합하고 분리하여, 수성상을 메탈렌 클로라이드 (2 x 200 ml)로 재추출하였다. 추출물을 탈이온수 (300 ml) 및 NaCl 포화 용액 (300 ml)로 세척하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 남은 포말을 CH2Cl2(50 ml)에 용해하고 헥산/EtOAc/CH2Cl2(5:5:1, v:v:v) 11 ℓ, 헥산/EtOAc/CH2Cl2(4:6:1, v:v:v) 4 ℓ, 헥산/EtOAc/CH2Cl2(3:7:1, v:v:v) 1.6 ℓ 및 헥산/EtOAc/CH2Cl2(2:8:1, v:v:v) 1 ℓ의 단계적 구배로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 스피로락톤 B-10 (Ar=4-Me2N-C6H4)[4.54 g, 소비한 B-8 (1.4 g 회수)을 기준으로 65.9 %]를 얻었다. 이 화합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 진공 오븐에서 건조하여 용매를 제거하였다. 얻어진 스피로락톤 B-10 (Ar=4-Me2N-C6H4(3.66 g))은 연황색 고체였고, 이는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석에 의해 수율이 99 %를 넘는 것으로 나타났다.
분석 시료를 정제 HPLC [RP-18, 탈이온수/아세토니트릴 (1:1, v:v)]에 의해 제조하고, 드라이에리트(R)(Drierite)의 존재하의 81 ℃ 내지 82 ℃ 진공에서 72 시간 동안 건조하였는데,1H NMR 분석에 의해 부분적으로 수산화되었다는 것이 나타났다.
〈실시예 3〉
11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-17α-에티닐-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (C-4, Ar=4-Me2N-C6H4)의 합성
17α-포르밀-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (C-1)
CH2Cl2(10 ml)중의 옥살릴 클로라이드 (31.8 ml, 63.6 mmol)를 불활성 분위기하에서 -60 ℃로 냉각하였다. 디메틸술폭사이드 (DMSO, 6.0 ml, 84.6 mmol)를 적가하고 반응물을 30 분 동안 교반한 후, 무수 CH2Cl2(44 ml)중의 화합물 A-7 (7.0 g, 21.2 mmol; 이성질체의 혼합물)을 천천히 첨가하였다. 이 반응물을 -60 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서 Et3N (19.5 ml, 140.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 -60 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고 CH2Cl2로 3 회 추출하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조하고, 진공에서 용매를 제거하여 갈색 오일상 고체를 얻었고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-에티닐-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온 (C-2)
무수 THF (50 ml) 중의 t-BuOK (3.08 g, 25.2 mmol) 및 무수 THF (25 ml) 중의 (CH3O)2POCHN2(3.78 g, 25.18 mmol; 세이퍼스/길버트 시약)을 불활성 분위기하에서 -78 ℃로 냉각하였다. 이어서 세이퍼스/길버트 시약을 천천히 t-BuOK 용액으로 처리하고 -78 ℃에서 10 분 동안 교반시켰다. 무수 THF (80 ml)중 상기 반응으로부터의 화합물 C-1 (약 9.0 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 교반한 후, 밤새 천천히 실온으로 가온하고 H2O로 켄칭하고 CH2Cl2로 4 회 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 고체 (4.98 g)을 얻었고, 이를 벤젠 (300 ml)에 용해하고 에틸렌 글리콜 (11.8 ml, 212 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (330 mg, 1.74 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 가열하여 환류하고, 실온으로 냉각하여 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하고, H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 황색 고체가 남았고, 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 C-2 (C-1으로부터 수율 69 %)을 얻었다.
11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-17α-에티닐-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (C-4, Ar=4-Me2N-C6H4)
상기 기재된 11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산 δ-락톤 (B-10, Ar=4-Me2N-C6H4-)을 합성하는 방법에 의해, 화합물 C-2를 에폭시드 C-3으로 전환한 후 표제 화합물 C-4 (Ar=4-Me2N-C6H4)을 얻었다.
〈실시예 4〉
17α-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (D-4, R=CH3, Ar=4-(N-피페리디노)페닐의 합성
17α-아세톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (D-5, R=CH3)
CH2Cl2(450 ml)중의 p-톨루엔 술폰산 (57 g, 0.302 mol) 및 아세트산 (216 ml, 3.78 mol)의 0 ℃ 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 534 ml (3.78 mol)를 온도 0 ℃로 유지하면서 나누어서 천천히 첨가하였다. 투명한 용액을 얻은 후, CH2Cl2300 ml 중의 B-4 (50 g, 0.14 mol) 차가운 (0 ℃) 용액을 한번에 첨가하였다. 얻어진 황갈색 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 포화 K2CO3용액 2 ℓ로 염기화하고, 추가의 고체 K2CO3으로 pH를 9.0으로 조정하였다. 생성물을 CHCl3로 추출하고 Na2SO4에서 건조, 여과, 증발 및 건조시켜 D-5, R=CH349.72 g(수율 99 %)을 연황색 결정질 고체로서 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
17α-아세톡시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온 (D-6, R=CH3)
p-톨루엔 술폰산 (1.33 g, 7.0 mol), 에틸렌 글리콜 115 ml (2.1 mol) 및 톨루엔 1.0 ℓ의 혼합물을 환류하여 톨루엔 300 ml을 증류하였다. 톨루엔 250 ml 중의 화합물 D-5 (R=CH3, 49.72 g, 0.14 mol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 가열하고 환류하여 톨루엔 300 ml를 증류하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 NaHCO3포화 용액으로 중화시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고 Na2SO4에서 건조, 여과, 증발 및 건조시켜 D-6 (R=CH3)54 g을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
17α-아세톡시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5(10)α-옥시도-19-노르프레그나-9(11)-엔-20-온 (D-7, R=CH3)
0 ℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드 320 ml중의 케탈 D-6 (R=CH3, 25 g, 0.0625 mol)의 용액에 H2O2(30 %) 14.7 ml (0.148 mol), 헥사플루오로아세톤 삼수화물 8.3 ml (0.059 mol) 및 Na2HPO41.77 g (0.0125 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 12 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 차가운 반응 혼합물을 염수로 켄칭하였다. 유기상을 CH2Cl2로 추출하고 MgSO4로 건조, 여과 및 증발시켜 황색 고체 (28.8 g)를 얻었고, 이를 Si02 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)로 정제하여 β-에폭시드 이성질체 (B-4로부터 단리된 수율 74 %) 약 20 %와 함께 D-7 (R=CH3)21.34 g을 얻었다.
17α-아세톡시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-19-노르프레그나-9-엔-20-온 (D-8, R=CH3, Ar=4-(N-피페리디노)페닐)
그리냐드 용액을 촉매량 (5 방울)의 디브로모에탄의 존재하에서 THF 480 ml중 4-(N-피페리디닐)-페닐 브로마이드 55.47 g (0.23 mol) 및 마그네슘 5.62 g (0.231 g-원자)로부터 새롭게 제조하였다. N2하에서 0 ℃로 냉각된 무수 THF 480 ml 중의 에폭시드 D-7 (R=CH3, 24 g, 0.0577 mol) 및 CuI (21.9 g, 0.115 mol)의 현탁액에 그리냐드 시약을 한번에 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 녹황색 현탁액을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 에테르를 첨가하여 유기상의 분리를 용이하게 하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조하고 여과 및 농축하여 조 반응 생성물 65.10 g을 얻었고, 이를 SiO2컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)에 의해 정제하여 D-8 (R=CH3) 27.71 g (수율 93 %)을 얻었다.
17α-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (D-4, R=CH3, Ar=4-(N-피페리디노)페닐)
트리플루오로아세트산 (79 ml, 1.024 mol)을 CH2Cl22800 ml 중의 D-8 (33.12 g, 0.064 mol) 및 H2O (57 ml, 3.136 mol)의 혼합물에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 격렬하게 교반하고 NaHCO3포화 용액 (1.8 ℓ)으로 조심스럽게 중화시켰다. 생성물을 CH2Cl2으로 추출하고 합한 추출물을 Na2SO4에서 건조하고 여과 및 농축하여 조 반응 생성물 32.34 g을 얻었다. 플래시 SiO2컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)에 의해 정제하여 순수한 D-4 (R=CH3, Ar=4-(N-피페리디노)-페닐) 9.47 g을 얻었다. EtOH로부터 재결정하여 결정질 화합물 (HPLC에 의해 순도 99 % 초과, 역상 YMC-C18 컬럼, 85 % MeOH: 15 % H2O, 1.0 ml/분) 6.45 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로부터의 덜 순수한 분획물 (14.27 g)을 플래시 SiO2컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:2)에 의해 정제하여 순수한 생성물 12.97 g을 얻었고, EtOH로부터 재결정하여 결정질 생성물 9.76 g (HPLC에 의한 순도 99 % 초과)을 더 얻었다. 결정질 화합물은 NMR 분석에 의해 에탄올 약 1 몰을 함유하는 것으로 나타났다.
〈실시예 5〉
11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17α-프로피오닐옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,10-디온 (D-4, Ar=Me2N-C6H4-, R=CH2CH3)의 합성
CH2Cl210 ml 중의 프로피온산 (1.70 g, 22.9 mmol) 및 p-TsOH (1.45 g, 7.65 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (9.64 g, 45.9 mmol)을 냉각된 용액에 첨가한 후, CH2Cl25 ml 중의 D-3 (Ar=Me2N-C6H4-, WO 제89/12448호 및 동 제96/30390호) 400 mg (0.765 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 물을 혼합물에 첨가하였다. NaHCO3포화 용액을 첨가하고 K2CO3고체를 첨가하여 혼합물의 pH를 8이 넘게 조정하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 합하고 염수로 세척하여 건조하였다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 조생성물을 얻었고 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 D-4 (Ar=Me2N-C6H4-, R=CH2CH3) 175 mg (수율 47 %)을 얻었다.
하기 실시예들을 트리플루오로아세트산 무수물 및 p-톨루엔술폰산의 존재하에서 적절한 D-3와 상응하는 카르복실산의 반응에 의해 상기 기재된 방법에 의해 제조하였다.
〈실시예 6〉
11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17α-페닐아세톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
〈실시예 7〉
11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17α-벤조일옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
다른 프로피온산 에스테르를 D5 (R=-CH2CH3, D-5 (R=-CH3)를 제조하는데 기재된 방법과 유사하게 제조함)로부터 에틸렌 글리콜 및 p-톨루엔술폰산과의 케탈화 반응에 의해 제조하여 D-6 (R=-CH2CH3)을 얻은 후, 과산화수소 및 헥사플루오로아세톤과의 에폭시드화 반응에 의해 에폭시드 D-7 (R=-CH2CH3)을 얻었다. 적절한 그리냐드 시약을 D-7 (R=-CH2CH3)와 구리 (I) 촉매화 반응시킨 후, 얻어진 D-8 (R=-CH2CH3)을 산 촉매화 가수분해시켜 D-4 (R=-CH2CH3)를 얻었다.
〈실시예 8〉
17α-프로피오닐옥시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
〈실시예 9〉
11β-(1-메틸인돌-5-일)-17α-프로피오닐옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
〈실시예 10〉
17α-아세톡시-11β-(1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (D-4, Ar=1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일, R=CH3)의 합성
3,20-비스[3,3-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-11β-(1-메틸-2,3-디히로인돌-5-일)-19-노르프레그나-9-엔-17α-올 (D-3, Ar=1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)
구리(I) 브로마이드-디메틸 술피드 착물을 무수 THF 10 ml 중의 5-브로모-1-메틸-2,3-디히드로인돌 1.32 g (6.22 mmol) 및 마그네슘 181 mg (7.46 mmol)로부터 새롭게 제조된 그리냐드 시약에 첨가하였다. 이 용액을 30 분 동안 교반한 후 0 ℃로 냉각하였다. THF 5 ml 중의 D-2 (WO 제96/30390호) 518 mg (1.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 천천히 주변 온도로 가온하고 1 시간 동안 교반시켰다. 반응을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2용액을 염수로 세척하고 건조하였다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 조생성물을 얻었고 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/아세톤 100:5)에 의해 정제하여 D-3 (Ar=1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일) 200 mg (수율 30 %)을 얻었다.
17α-아세톡시-11β-(1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (D-4, Ar=1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일, R=CH3)
CH2Cl28 ml 중의 AcOH (612 mg, 10.2 mmol) 및 p-TsOH (646 mg, 3.4 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 트리플로오로아세트산 무수물 (4.24 g, 20.2 mmol)을 냉각된 용액에 첨가한 후, CH2Cl25 ml 중의 D-3 (Ar=1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일) 180 mg (0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 물을 혼합물에 첨가하였다. NaHCO3포화 용액을 첨가하고 K2CO3고체를 첨가하여 혼합물의 pH를 8이 넘게 조정하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 합하고 염수로 세척하여 건조하였다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 조생성물을 얻었고 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/아세톤 100:5)에 의해 정제하고 에테르/헥산으로부터 결정화하여 D-4 (Ar=1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일, R=CH3) 47 mg (수율 28 %)을 얻었다.
하기 D-4를 적절한 그리냐드 시약을 D-2와 반응시킨 후, 트리플루오로아세트산 무수물 및 p-톨루엔술폰산의 존재하에서 얻어진 D-3를 AcOH와 반응시켜 유사한 방법으로 제조하였다.
〈실시예 11〉
17α-아세톡시-11β-(4-메톡시페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
〈실시예 12〉
17α-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
〈실시예 13〉
17α-아세톡시-11β-(1-메틸인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
〈실시예 14〉
17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노-3-플루오로페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
〈실시예 15〉
17α-아세톡시-11β-[2-(N,N-디메틸아미노)피리드-5-일]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
〈실시예 16〉
11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17α-에틸-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 합성 (E-8, Ar=4-Me2N-C6H4-, R=-CH2CH3)
17-시아노-3,3-[에탄디일비스(옥시)]에스트라-5(10),9(11)-디엔 (E-1)
200 mL의 무수 THF 중에 B-1(6.0 g, 19.1 mmol)의 용액을 DMF 중의 0.5 M LiCN (115 mL, 57.3 mmol) 용액에 첨가한 후, 9.34 g (57.3 mmol)의 디에틸 시아노포스포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반한 후 물로 희석하고, EtOAc/헥산 (1:1)으로 세 번 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하여 조 포스페이트를 짙은 오일로 얻었다.
요오드화 사마륨 (II) 용액 (THF 중의 0.1 M, 764 mL, 76.4 mmol)을 질소하에서 플라스크로 옮겼다. 240 mL의 THF 중에 상기의 조 생성물 용액과 2.83 g (38.2 mmol)의 t-BuOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc/헥산 (1:1)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 4.92 g (79%)의 E-1을 17α- 및 17β-이성질체 혼합물로서 수득하였다.
17β-시아노-3,3-[에탄디일(옥시)]-17α-에틸에스트라-5(10),9(11)-디엔 (E-2, R=-CH2CH3)
20 mL의 무수 THF 중의 Et2NH (0.898 g, 12.3 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 3.69 mL의 n-BuLi 용액 (헥산 중의 2.5 M, 9.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반시켰다. 분리 플라스크에서, 2.0 g의 E-1을 무수 THF 중에서 용해시켰다. 이 용액을 -78 ℃로 냉각하고, Et2NLi 용액을 여기에 첨가하였다. -78 ℃에서 20 분 동안 교반 후, 에틸 요오다이드 (4.03 g, 25.8 mmol)을 밝은 오렌지색 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 및 실온에서 20 분 동안 교반시켰다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻고, 용리액으로 EtOAc/헥산 (1:4)를 사용하여 이를 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
3,3-[에탄디일비스(옥시)]-17α-에틸-17β-포르밀에스트라-5(10),9(11)-디엔 (E-3, R=-CH2CH3)
DIBAL-H (17.6 mL, 톨루엔 중의 1.0 M, 17.6 mmol)의 용액을 -42 ℃ (아세토니트릴-드라이아이스 조)에서 400 mL의 새롭게 증류한 톨루엔 중의 3.1 g (8.78 mmol)의 E-2 (R=CH2CH3)의 용액에 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 혼합물을 -42 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도까지 가온하였다. 이 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 톨루엔으로 두 번 추출하였다. 모은 유기상을 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 (EtOAc/헥산 1:4)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 2.3 g (73 % 수율)의 E-3 (R=-CH2CH3)를 얻었다.
3,3-[에탄디일비스(옥시)]-17α-에틸-20-히드록시-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔 (E-4, R=-CH2CH3)
메틸리튬 (9.3 mL, THF 중의 1.4 M, 12.9 mmol)을 -78 ℃에서 230 mL의 무수 THF 중의 E-3 (R=CH2CH3)(2.3 g, 6.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 천천히 실온으로 가온하였다. 10 분 동안 더 교반한 후, NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 한데 모은 EtOAc 세척액을 다시 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하여 다음 반응에 적합한 2.28 g (95% 수율)의 생성물을 얻었다.
3,3-[에탄디일비스(옥시)]-17α-에틸-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온 (E-5, R=-CH2CH3)
1 mL의 CH2Cl2중의 DMSO (503 mg, 6.45 mmol)의 용액을 -60 ℃ (드라이아이스/CHCl3조)에서 5 mL의 CH2Cl2중의 옥살릴 클로라이드 (375 mg, 2.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -60 ℃에서 10 분 동안 교반시켰다. 2 mL의 CH2Cl2중의 E-4 (R=CH2CH3) (500 mg, 1.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -60 ℃에서 15 분 동안 교반시켰다. TEA (1.49 g, 14.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 반응을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2추출물을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 조 생성물을 실리카겔 (CH2Cl2/아세톤 100:1)에서 크로마토그래피로 정제하여 354 mg (71% 수율)의 E-5 (R=-CH2CH3)를 얻었다.
3,3-[에탄디일비스(옥시)]-17α-에틸-5(10)α-옥시도-19-노르프레그-9(11)-엔-20-온 (E-6, R=-CH2CH3)
헥사플루오로아세톤 삼수화물 (73 ㎕) 및 2.8 ㎖의 0.1 M Na2HPO4용액을 2 mL의 CH2Cl2중의 335 mg (0.91 mmol)의 E-5 (R=-CH2CH3)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 89 ㎕의 50% 과산화 수소 용액을 첨가하였다. 혼합물을 천천히 주변 온도로 가온하고, 밤새 교반시켰다. 반응을 10% Na2S2O3수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 조 생성물을 실리카겔 (CH2Cl2/아세톤 100:3)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 150 mg (43 % 수율)의 E-6 (R=-CH2CH3)를 수득하였다.
11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-3,3-[에탄디일비스(옥시)]-17α-에틸-5β-히드록시-19-노르프레그나-9-엔-20-온 (E-7, Ar=-4-Me2N-C6H4-, R=-CH2CH3)
브롬화 구리(I)-디메틸 술피드 착물 (800 mg, 3.9 mmol)을 3.9 mL (3.9 mmol)의 THF 중의 4-(N,N-디메틸아미노)페닐마그네슘 브로마이드 1 M 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반시켰다. 2 mL의 무수 THF 중의 150 mg (0.39 mmol)의 E-6 (R=-CH2CH3)의 용액을 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 2 일 동안 교반시켰다. 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2용액을 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 조 생성물을 실리카겔 (CH2Cl2/아세톤 100:3)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 130 mg (66% 수율)의 E-7 (Ar=-4-Me2N-C6H4-, R=-CH2CH3)를 수득하였다.
11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17α-에틸-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (E-8, Ar=-4-Me2N-C6H4-, R=-CH2CH3)
두 방울의 농축된 HCl을 10 mL의 메탄올 중의 130 mg (0.26 mmol)의 E-7 (R=-CH2CH3) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3수용액으로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2를 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카겔 (CH2Cl2/아세톤 100:3)에서 크로마토그래피로 정제하여 70 mg (61% 수율)의 E-8 (R=-CH2CH3)을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 생체외 및 생체내 시험으로 검사하였다.
수용체 결합
프로게스테론 호르몬 수용체에 대한 화합물의 친화도를 문헌 [C.E. Cook, 외, Human Reproduction, Volume 9, supplement 1, pp. 32-39 (1994)]에서 기술된 것과 유사한 표준 방법으로 측정하였다. 그러나, 수용체는 사람에서 유래된 것이었고, 상이한 방사리간드를 사용하였다. 따라서, 프로게스틴 수용체 결합을 위해 사람의 T-47D 유방 세포로부터 시토솔을 수용체로 얻고, [3H]-R5020을 방사리간드로 사용하였다. 데이타를 IC50값, 즉 방사리간드 결합을 50%로 억제하는 화합물의 농도로 나타내었다.
표 1은 본 발명의 화합물이 프로게스틴 수용체와 강하게 결합하지만, 다양한 친화도를 갖는다는 것을 나타낸다. 또한, 세포 및 전 동물 시험을 수행하여 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 더 특성화하였다.
사람 세포에 있어서 프로게스틴 및 항프로게스틴 활성의 측정
영양 배지에서 자란 사람 T-47D 유방 세포를 표준 프로게스틴 R5020 단독으로 또는 R5020과 시험 화합물과 함께 배양하고, 이후 측정 물질로서 [3H]-티미딘을 혼입하여 증식 정도를 표준 방법으로 측정하였다. 표 2는 이러한 분석 결과를 나타낸다. 항프로게스틴 활성에 대한 데이타를 EC50, 즉 0.15 nM R5020에 의해 매개된 증식을 50%로 억제하는 화합물의 농도로 나타냈다. 최대 억제% (화합물 효능의 측정)도 나타냈다. 이러한 분석의 작용제 구성에 있어서는, 화합물을 0.01 내지 10 nM 범위의 농도에서 시험하고, 임의의 투여량에서 최대 자극%을 표 2에 열거하였다. 본 분석에서 대부분의 화합물들은 프로게스틴 활성이 없으며 강력한 항프로게스틴 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있었다. 그러나, 17α-위치에 극성이 매우 큰 히드록실기가 있으면 항프로게스틴 활성이 크게 감소되었고, 이는 OH가 메틸렌기에 의해 17- 탄소 원자로부터 분리되었을 때조차 유지되었다.
생체 내에서 프로게스틴 및 항프로게스틴 활성의 측정
프로게스틴 활성 및 항프로게스틴 활성을 맥긴티 시험 (시험 화합물만을 단독으로 사용, McGinty 외, Endocrinology, 24:829-832 (1939)) 또는 안티-맥긴티 시험 (시험 화합물과 프로게스테론 사용, Tamara 등의 방법, Jpn. J. Fertil. Steril. 24:48-81 (1979))를 이용하여 토끼에서 측정하였다. 결과를 맥파일(McPhail)의 방법에 따라 점수화하였다 [McPhail, J. Physiol,. 83:146 (1934)]. 이는 당업계의 숙련자들에게 공지된 표준 방법이다. 이러한 분석 결과를 표 3 (작용제 활성) 및 표 4 (길항제 활성)에 나타내었다. 여기서, 놀랍게도 프로게스틴 및 항프로게스틴 활성의 이러한 전형적인 시험에 있어서, 화합물 일부가 작용제 또는 혼합된 작용제/길항제 활성을 나타낸다는 것을 발견했다. 비록 쿡 등 [Human Reproduction, Volume 9, Supplement 1, pp. 32-39 (1994)]이 16α-에틸 치환이 특정 11β-아릴-19-노르프레그난 스테로이드의 프로파일을 길항제로부터 작용제로 전환시킬 수 있다고 보고했지만, 17α-위치에서 치환체 변화에 의해 이러한 전환이 달성될 수 있다는 사실이 이전에 보고된 적은 없었다. 표 3 에서 나타낸 것과 같이, 17α-메톡시메틸기의 치환은 상당한 프로게스틴 활성을 초래할 수 있다. 아주 놀랍게도, 11β-아릴기의 4-위치에서의 변화가 이러한 효과를 줄 수 있음을 알아내었다. 항프로게스틴 화합물 활성에 대한 포괄적인 요약에 있어서, 토이치(Teutsch) [Human Reproduction, Volume 9, Supplement 1, pp. 12-31 (1994)]는 이러한 현상에 대해 전혀 언급하지 않았다. 그러나, 17α-아세톡시-11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온[Cook 외, Human Reproduction, Volume 9, Supplement 1, pp. 32-39 (1994)]과 17α-아세톡시-11β-(4-메톡시페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (표 3 및 4)를 비교해 보면 전자 화합물이 강력한 항프로게스틴 활성을 가지는 반면, 후자는 본 분석에 있어서 작용제 및 길항제 특성을 모두 가진다는 것을 알 수 있다. 보다 폭넓게 인정되는 분석에 의해 정의된 강력한 항프로게스틴 활성을 갖기 위해서는 이러한 일련의 아릴기의 4 위치에서 염기성 질소 치환체가 필수적이라는 것이 분명하다. 따라서, 4-디메틸아미노 아릴 치환체의 3 위치에서 강하게 전자를 끌어, 인접한 아미노기의 염기도를 낮추는 불소 원자의 존재가 항프로게스틴 활성은 거의 없거나 전혀 관측되지 않는 강한 프로게스틴 활성을 초래한다는 것이 관찰될 수 있다.
더욱이, 질소를 고리형 구조에 혼입하면 1고리형 또는 2고리형 중 하나가 놀랍게도 강력한 항프로게스틴 활성을 보유하였다. 따라서, 17α-아세톡시-11β-(4-N-피페리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 경구상의 항프로게스틴 활성에 대해 안티-클라우베르크 분석 [McPhail, J. Physiol., 83:146 (1934)]을 수행하였다. 이러한 분석법에 있어서, 미성숙 뉴질랜드 백색 토끼를 6 일 동안 에스트라디올로 처리함으로써 에스트로겐으로 초기 자극을 주었다. 이후, 피하로 프로게스테론을 주입하고, 시험 화합물을 5 일 동안 (경구로) 주입하였다. 처리를 한 날, 자궁을 절제하고, 조직학적으로 검사하였다. 자궁내막의 반응을 맥파일의 방법으로 등급화하고, 억제%를 각 투여량에서 측정하였다. 통계적 분석을 ED50수치로 제공하였다. 이 화합물에 대하여, ED50은 공지된 항프로게스틴 미페프리스톤에 대한 4.14 mg/일의 ED50과 비교하여 0.9 mg/일이었다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 자궁 내막 반응을 억제하는 데 100% 효과가 있었으나, 미페프리스톤은 단지 67% 효과가 있었다. 그러므로, 시험 화합물은 본 분석에 있어서 미페프리스톤보다 약 5 배가 넘게 강력하고, 억제는 미페프리스톤에 의한 것보다 훨씬 완벽했다.
17α-O-CO-CH3의 17α-CO-OCH3로의 전환으로 유의할 수 있는 프로게스틴 활성없이 매우 강력한 항프로게스틴 화합물이 얻어졌다. 17β-아세틸과 17β-아세톡시 잔기를 스피로-케토락톤 (화학식 II의 구조)과 연결시키는 것 또한 프로게스틴 활성은 전혀 없이 강력한 항프로게스틴 활성을 갖게 했다. 더욱이, 이러한 후자 화합물을 안드로겐 수용체와 결합하는 능력에 대해 연구했을 때 (래트 중추 전립선으로부터의 시토솔 수용체 및 방사리간드로 [3H]-5α-디히드로테스토스테론 사용), 이는 매우 낮은 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다 (R1881에 대한 90 nM 대 0.2 nM의 IC50).
생체 내 항글루코코르티코이드 활성
미성숙 수컷 래트의 흉선 중량에 대한 덱사메타손 (하루에 6 ㎍을 7 일 동안)의 영향을 차단하는 화합물의 능력을 측정하였다. 어떤 화합물들은 하루에 1000 ㎍ 투여시 항글루코코르티코이드 활성을 전혀 나타내지 않았다. 따라서, 대조군 동물은 평균적으로 307±17 (S.E) mg의 흉선 중량을 가졌다; 6 ㎕의 덱사메타손으로 단독으로 처리된 동물은 평균적으로 65±8 mg의 흉선 중량을 가졌다; 6 ㎕의 덱사메타손과 1000 ㎕의 17α-아세톡시-11β-(1-메틸인돌-5일)-19-노르프레그나 -4,9-디엔-3,20-디온으로 처리된 동물은 평균적으로 105±8 mg의 흉선 중량을 가졌으나 덱사메타손 단독일 때와 크게 다르지 않았으며, 이는 화합물이 생체내 항글루코코르티코이드 활성이 거의 없거나 전혀 없다는 것을 시사한다. 단독 투여시 (흉선 중량 270±13 mg), 글루코코르티코이드 활성이 나타나지 않았다.
항에스테로겐 활성
에스트로겐에 의해 초기 자극된 알칼리성 포스페이트 활성 (방법은 예를 들어 문헌 [Holinka 외, Cancer Res, 46:2771-2774 (1986)] 및 [Simard, Cancer Res, 57:3494-3497 (1997)]을 참조)을 차단하는 능력에 대해 이시카와 (Ishikawa) 방법으로 사람 자궁내막양 선암 (endometrial adenocarcinoma) 세포주로 생체내에서 시험할 때, 화합물은 항에스트로겐성이 아니었다. 또한, 화합물은 미페프리스톤 (IC50=783 nM)과 비교하여 사람 에스트로겐 수용체 (IC50〉 3,000 nM)에 대한 친화도가 거의 없는 것으로 보였다. 그러나, 생체 내에서 이들은 미페프리스톤에 대해, 예를 들어 울프 등 [Fertil, Steril 52:1055-1060 (1989)]에 의해서 보고된 유형의, 비경쟁적 항에스트로겐 활성을 나타냈다. 놀랍게도, 이들이 미페프리스톤과 에스트라디올과 같은 에스트로겐의 17β-히드록실 치환체 특성을 가지지 않고, 대신에 프로게스테론의 17β-아세틸 치환체 특성을 갖는다는 사실에도 불구하고, 이러한 활성을 나타냈다. 따라서, 17α-아세톡시-11β-(4-(N-피페리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온은 10-6M 미만의 농도에서 이시카와 분석에 있어서 불활성이었다. 그러나, 미성숙 암컷 토끼에 화합물을 경구로 하루에 10 mg, 동시에 하루에 5 ㎍의 에스트라디올을 투여하고, 자궁을 제거하여 칭량하였을 때, 자궁 중량은 에스트로겐 처리된 토끼과 비교하여 감소되었다. 비처리된 미성숙 토끼의 자궁 중량은 에스트라디올이 전혀 없을 때 246±7 (S.E) mg에서 에스트라디올이 단독으로 있을 때 1402±104 mg으로 증가하였다. 에스트라디올과 하루에 10 mg의 17α-아세톡시-11β-(4-(N-피페리디노)페닐)-19-노르프게르나-4,9-디엔-3,20-디온을 토끼에게 동시에 처리하면 자궁 중량은 998±98 mg으로 감소되었다. 유사하게, 하루에 10 mg의 17α-아세톡시-11β-(4-N-피롤리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온은 자궁 중량을 919±115 mg으로 감소시켰고, 17α-아세톡시-11β-(1-메톡시-5-인돌릴)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온은 동일 투여량에서 자궁 중량을 956±115 mg으로 감소시켰다. 또한, 후자 화합물은 항에스트로겐 활성에 대한 이시카와 세포 분석법에 있어서 불활성이었다.
본 발명의 범위 내에서, 프로게스테론 활성 처리는 작용제 및 길항제 활성 모두를 포함하는 것이다.
명백하게도, 본 발명에 대한 다수의 개질과 변형이 상기 교시 내용에 비추어 가능하다. 그러므로, 첨부되는 청구항의 범위 내에서, 본 발명은 본원에서 구체적으로 기술된 것과 다르게 시행될 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    식 중,
    R1은[여기서, q는 0 또는 1이고, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 5의 정수임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로원자이며, CH2기는 치환될 수 있음)임]이거나; 또는
    R1은 (N-이미다졸릴)- 또는 (N-피롤릴)-이고;
    R12는 H 또는 할로이거나; 또는
    R1과 R12는 함께 고리(여기서, W는 CH2, CH, NH, N, O 또는 S이고, R4는 H, CH3또는 C2H5임)를 형성하고;
    X는 O 또는 NOR5(여기서, R5는 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6아릴 또는 헤테로아릴임)이거나; 또는
    X는 (H,H), (H,OH), (H, OSi(저급 알킬)3) 또는 (H, OCOR5) (여기서, R5는 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이거나; 또는
    X는[여기서, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 3임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이거나 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 탄소 원자임)임]이고;
    R6은 H, CH3또는 할로겐이고;
    R7은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐이거나; 또는
    R7는 O-CO-R8또는 O-R8(여기서, R8은 H, 치환될 수 있는 C1-C18알킬, C2-C18알케닐, C2-C18알키닐, C4-C8시클로알킬, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이고;
    R9는 H, 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 할로, O-CO-R8또는 OR8(여기서, R8은 상기에서 정의된 바와 동일함)이다.
  2. 하기 화학식 II의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
    〈화학식 II〉
    식 중,
    R1은 (R2R3N)- (여기서, R2및 R3은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
    R1은 (R2R3N(O))- (여기서, R2및 R3은 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
    R1은[여기서, q는 0 또는 1이고, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 5의 정수임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이며, CH2기는 치환될 수 있음)임]이거나; 또는
    R1은 (N-이미다졸릴)- 또는 (N-피롤릴)-이거나; 또는
    R1은 할로-, HO-, CF3SO2O-, CH3O-, CH3S-, CH3S(O)-, CH3S(O2)-, CH3CO-, CH3CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, (2'- 또는 3'-푸릴)-, (2'- 또는 3'-티오페닐)-, (2'-, 3'- 또는 4'-피리딜)-, (2'-티아졸릴)-, (2'-N-메틸이미다졸릴)-, (5'-피리미디닐)-, C6H5-, HCC-, H2C=CH-, C2H5- 또는 MeC(=CH2)-이고;
    R12는 H 또는 할로이거나; 또는
    R1과 R12는 함께 고리(여기서, W는 CH2, CH, NH, N, O 또는 S이고, R4는 H, CH3또는 C2H5임)를 형성하고;
    X는 O 또는 NOR5(여기서, R5는 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6아릴 또는 헤테로아릴임)이거나; 또는
    X는 (H,H), (H,OH), (H, OSi(저급 알킬)3) 또는 (H, OCOR5) (여기서, R5는 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이거나; 또는
    X는[여기서, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 3임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이거나 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 탄소 원자임)임]이고;
    R6은 H, CH3또는 할로겐이고;
    R10및 R11은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C4-C8시클로알킬, C6아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐이거나; 또는
    R10과 R11은 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬 구조를 형성한다.
  3. 하기 화학식 I의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    식 중,
    R1은 (R2R3N)- (여기서, R2및 R3은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
    R1은 (R2R3N(O))- (여기서, R2및 R3은 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
    R1은[여기서, q는 0 또는 1이고, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 5의 정수임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이며, CH2기는 치환될 수 있음)임]이거나; 또는
    R1은 (N-이미다졸릴)- 또는 (N-피롤릴)-이고;
    R12는 H 또는 할로겐이거나; 또는
    R1과 R12는 함께 고리(여기서, W는 CH2, CH, NH, N, O 또는 S이고, R4는 H, CH3또는 C2H5임)를 형성하거나; 또는
    R1은 할로-, HO-, CF3SO2O-, CH3O-, CH3S-, CH3S(O)-, CH3S(O2)-, CH3CO-, CH3CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, (2'- 또는 3'-푸릴)-, (2'- 또는 3'-티오페닐)-, (2'-, 3'- 또는 4'-피리딜)-, (2'-티아졸릴)-, (2'-N-메틸이미다졸릴)-, (5'-피리미디닐)-, C6H5-, HCC-, H2C=CH-, C2H5- 또는 MeC(=CH2)-이고;
    X는 O 또는 NOR5(여기서, R5는 H이거나, 또는 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6아릴 또는 헤테로아릴임)이거나; 또는
    X는 (H,H), (H,OH), (H, OSi(저급 알킬)3) 또는 (H, OCOR5) (여기서, R5는 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이거나; 또는
    X는[여기서, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 3임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이거나 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 탄소 원자임)임]이고;
    R6은 H, CH3또는 할로겐이고;
    R7은 COOR8또는 O-R8(여기서, R8은 H, 치환될 수 있는 C1-C18알킬, C2-C18알케닐, C2-C18알키닐, C4-C8시클로알킬, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이고;
    R9는 H, 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 할로, O-CO-R8또는 O-R8(여기서, R8은 상기에서 정의한 바와 동일함)이다.
  4. 제1항에 있어서,
    R1-Ph는 4-(N-피페리디노)페닐, 4-(N-피롤리디노)페닐, 4-(N-모르폴리노)페닐, 1-메틸인돌-5-일 또는 1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)이고;
    X는 O, NOH 또는 NOCH3이고;
    R6은 H, CH3, F 또는 Cl이고;
    R7은 H, 메틸, 에틸, 에티닐, 1-프로피닐, 트리플루오로-1-프로피닐, 3-히드록시프로핀-1-일, 프로필, 3-히드록시프로필, 3-히드록시-1-프로페닐 (E- 또는 Z-), 아세톡시, 프로피오녹시, 벤질카르복시, 벤조일옥시 또는 메톡시메틸이며;
    R9는 H, CH3, 아세톡시, 플루오로, 클로로 또는 메톡시인 화학식 I의 구조를 갖는 스테로이드.
  5. 제2항에 있어서,
    R1-Ph는 4-아미노페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N-피페리디노)페닐, 4-(N-피롤리디노)페닐, 4-(N-모르폴리노)페닐, 1-메틸인돌-5-일, 1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일, 4-메톡시페닐, 4-아세틸페닐, 4-(메틸티오)페닐 또는 4-메틸술피닐)페닐이고;
    X는 O, NOH 또는 NOCH3이고;
    R6은 H, CH3, F 또는 Cl이고;
    R10R11은 H2, (CH3, H), (H, CH3) 또는 (CH3)2인 화학식 II의 구조를 갖는 스테로이드.
  6. 제3항에 있어서,
    R1-Ph는 4-아미노페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N-피페리디노)페닐, 4-(N-피롤리디노)페닐, 4-(N-모르폴리노)페닐, 1-메틸인돌-5-일, 1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일, 4-메톡시페닐, 4-아세틸페닐, 4-(메틸티오)페닐 또는 4-(메틸술피닐)페닐이고;
    X는 O, NOH 또는 NOCH3이고;
    R6은 H, CH3, F 또는 Cl이고;
    R7은 COOR8(여기서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질임)이며;
    R9는 H, CH3, 아세톡시, 플루오로, 클로로 또는 메톡시인 화학식 I의 구조를 갖는 스테로이드.
  7. 제1항에 있어서,
    17α-아세톡시-11β-(4-(N-피페리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
    17α-아세톡시-11β-(4-(N-피롤리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
    17α-아세톡시-11β-(1-메틸인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
    17α-아세톡시-11β-(1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
    11β-(4-(N-피페리디노)페닐)-17α-프로피오닐옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
    17α-프로피오닐옥시-11β-(4-(N-피롤리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
    11β-(1-메틸인돌-5-일)-17α-프로피오닐옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
    11β-(1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)-17α-프로피오닐옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 스테로이드.
  8. 제2항에 있어서,
    11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산δ락톤,
    11β-(4-(N-피페리디노)페닐)-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산 δ-락톤,
    11β-(1-메틸인돌-5-일)-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산δ락톤,
    11β-(1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)-3,20-디옥소-17α-히드록시-19,21-디노르콜라-4,9-디엔-24-산 δ-락톤 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 스테로이드.
  9. 제3항에 있어서,
    17α-카르보메톡시-11β-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
    17α-카르보메톡시-11β-(4-(N-피페리디노)페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
    17α-카르보메톡시-11β-(1-메틸인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
    17α-카르보메톡시-11β-(1-메틸-2,3-디히드로인돌-5-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 스테로이드.
  10. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 프로게스테론 활성 처리가 필요한 환자에게 치료 목적으로 투여하는 것을 포함하는, 프로게스테론 활성 처리를 위한 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 치료 목적이 자궁내막증 또는 자궁 유섬유종의 치료인 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 치료 목적이 태아의 분만 및 출산을 준비하기 위한 자궁경부의 성숙인 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 치료 목적이 수정률의 조절 또는 규제인 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 치료 목적이 종양 또는 암종의 치료인 것인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 치료 목적이 호르몬 대체 치료인 것인 방법.
  16. 치료 유효량의 제2항의 화합물을 프로게스테론 활성 처리가 필요한 환자에게 치료 목적으로 투여하는 것을 포함하는, 프로게스테론 활성 처리를 위한 치료 방법.
  17. 치료 유효량의 제3항의 화합물을 프로게스테론 활성 처리가 필요한 환자에게 치료 목적으로 투여하는 것을 포함하는, 프로게스테론 활성 처리를 위한 치료 방법.
  18. 하기 화학식 III의 스테로이드 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
    〈화학식 III〉
    식 중,
    R1은 (R2R3N)- (여기서, R2및 R3은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
    R1은 (R2R3N(O))- (여기서, R2및 R3은 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐의 조합일 수 있음)이거나; 또는
    R1은[여기서, q는 0 또는 1이고, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 5의 정수임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이며, CH2기는 치환될 수 있음)임]이거나; 또는
    R1은 (N-이미다졸릴)- 또는 (N-피롤릴)-이거나; 또는
    R1은 할로-, HO-, CF3SO2O-, CH3O-, CH3S-, CH3S(O)-, CH3S(O2)-, CH3CO-, CH3CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, (2'- 또는 3'-푸릴)-, (2'- 또는 3'-티오페닐)-, (2'-, 3'- 또는 4'-피리딜)-, (2'-티아졸릴)-, (2'-N-메틸이미다졸릴)-, (5'-피리미디닐)-, C6H5-, HCC-, H2C=CH-, C2H5- 또는 MeC(=CH2)-이고;
    R12는 H 또는 할로이거나; 또는
    R1및 R12는 함께 고리(여기서, W는 CH2, CH, NH, N, O 또는 S이고, R4는 H, CH3또는 C2H5임)를 형성하고;
    X는[여기서, Y는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 내지 3임)이거나, 또는 Y는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (여기서, n은 0 내지 2이고, p는 0 내지 2이고, Z는 (치환될 수 있는) 헤테로 원자이거나 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 탄소 원자임)임]이고;
    R6은 H, CH3또는 할로겐이고;
    R7은 H, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐; O-CO-R8, COOR8또는 O-R8(여기서, R8은 H, 치환될 수 있는 C1-C18알킬, C2-C18 알케닐, C2-C18알키닐, C4-C8시클로알킬, C6-C12아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐 또는 헤테로아르알키닐임)이고;
    R9는 H, 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 할로, O-CO-R8또는 O-R8(여기서, R8은 상기에서 정의된 바와 동일함)이다.
  19. i) 5(10)α 옥시도-9(11)엔 스테로이드를 유기 용매 중에서 요오드화 구리(I)와 혼합하는 단계;
    ii) 아릴 그리냐드 시약 ArMgX (여기서, X는 할로겐 원자임)의 용액을 가하는 단계
    를 포함하는 11β-치환된 스테로이드를 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 그리냐드 시약 ArMgX가 상기 아릴기의 파라 위치에서 아민기로 치환되는 방법.
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