JP2013253106A - アゴニスト又はアンタゴニストホルモン特性を有する20−ケト−11β−アリールステロイドとその誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】毒性の減少の可能性を有することに加え、我々はそれがジメチルアミノ類似物の総計の分子特性を保持するのみでなく、加えてそれがプロゲス チン受容体に強力に結合することを示すとともに、潜在プロゲステロン又は抗プロゲステロン活性を有することを見出していることから、11β−アリール部分 の4−位において置換される場合に特に有益となるN−ピペリジニルのようなサイクリックアミン置換体を提供する。
【選択図】なし
Description
2.子宮平滑筋腫(類線維腫)の治療−これらの非悪性の腫瘍は、30歳以上の女性の20%までが罹り、その生殖の年間を通して女性における外科手術の最も普通の原因の一つである。子宮摘出、永続的な徴候の通例の治療は、勿論、生殖不能をもたらす。
3.子宮内膜症の治療−これは、よくあり(5乃至15%の発生率、不妊症の女性においてはより高い)、且つしばしば疼痛を伴う状態は、顕著な副作用を有す るダナゾール又はゴナドトロフィン放出ホルモン類似物のような医薬によって現在治療され、或いは外科的に処置する必要がある。
4.それがプロゲステロンを遮断する又は削減するために与え得る、ホルモン補充療法。
5.ガン、特に胸部ガン−多くの胸部ガンにおけるプロゲスチン受容体の存在は、転移性ガンの治療において、又はガンの再発或いは初めの進行の防止において抗プロゲスチンの使用を示唆している。
6.髄膜腫のような他の腫瘍−たとえ悪性でないとしても、これらの脳膜の腫瘍は、患者の死をもたらし、且つ非外科術的な治療を欠いている。
7.男性避妊−たとえこれが抗プロゲステロン効果かどうか疑問の余地があるとしても、そのような化合物の抗グルココルチコイド活性にそれが関与し得るように、抗プロゲスチンは、精子の生存能に干渉できる。
8.抗エストロゲン効果−少なくとも幾つかの抗プロゲスチンは、ある種の試験においてエストロゲンの作動を妨害するが、しかし旧来のホルモン受容体に含まれていないメカニズムを経るらしい。これは、その医薬的な使用についての各種の可能性を開く。
9.抗グルココルチコイド効果−これは、クッシング症候群の治療のような、幾つかの例証において有用とすることができる、抗プロゲスチンの通例の副作用で あり、そして例えば免疫疾患においての役割を演ずることができる。他の場合それは、そのような効果を最小化することが望まれる。
しかしながら、化合物の16α−エチル基の導入又は17α位での水素置換は、アゴニスト又は部分的アゴニスト活性に至ることが報告されている(C.E.Cookら、Life Sciences,52,155-162(1993))。
上記に関するCookら(1989,1991)の特許は、17β−アセチル、17α−アシルオキシ置換パターンの存在において11β−アリール置換基の 4−位(パラ位)上のアシリックN,N−ジメチルアミノ置換基の使用を示す。Ashbyら(Ashby J; Paton D; Lefevre PA,芳香族有機化合物上のジメチルアミノ(-NMe2)置換基のより劣る変異促進性置換のサイクリックアミン:発癌性と毒性の関 係.Cancer Lett,1983 17:263-71(1983)は、ある種の発癌性アリール化合物におけるサイクリックアミノ置換体の使用が、変異原性を顕著に減じるか又は取り除くこと を見出した。
Wunerwaldら、DD290 198(1991) 一部 "11β-aryl substituierten Estra-4,9-dien-3-one-17(S)-spiro-1'cyclohexan-2'-onen and 11β-arylsubstituierten Estra-4,9-dien-3-one-17(S)-spiro-1'cyclohexan-2'-olen sowie deren derivate"と題された、は、C17スピロサイクリックケトンとアルコール置換を持ったステロイド化合物を示す。
Rohdeら、米国特許第4,609,651号は、11β−アリールエストラジエン、その生成物とそれを含む製剤を報告する。これらの化合物は、17β−ヒドロキシ−17α−アルケニル置換される。
Kimら、PCT WO96/30390(1996)は、17α−アセトキシ−11β−(4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン −3,20−ジオンの製造方法、該方法において有用な中間体及びその中間体の製造方法を報告する。11β−4−N,N−ジメチルアミノフェニルとα−アセ トキシ基の両方は、必須として示される。窒素複素環も17α−カルボニルオキシ基も示唆されていない。
Kimら、PCT WO97/4145は、11β−置換したフェニル基を持つ21−置換プロゲステロン誘導体を報告するが、複素環置換基は無い。
従って、より高い特異性を示す抗プロゲスチン化合物の必要性が残っている。
Xは、O又はNOR5であり(ただしR5はH又はC1−C4アルキル,C3−C6シクロアルキル,C2−C4アルケニル,C2−C4アルキニル,C6アリール,又はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い);又は Xは、(H,H),(H,OH),(H,OSi(低級アルキル)3)、又は(H,OCOR5)(ただしR5はC1−C4アルキル,C3−C6シクロアルキル,C2−C4アルケニル,C2−C4アルキニル,C6−C12アリール,アラルキル,アラルケニル,アラルキニル,ヘテロアリール,ヘテロアラルキル,ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い)であり;又は Xは
R6はH,CH3,又はハロゲンであり;
R7はC1−C4アルキル,C2−C4アルケニル,又はC2−C4アルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い;又は R7はO−CO−R8又はO−R8(ただしR8はH,C1−C18アルキル,C2−C18アルケニル,C2−C18アルキニル,C4−C8シクロアルキル,C6−C12アリール,アラルキル,アラルケニル,アラルキニル,ヘテロアリール,ヘテロアラルキル,ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い)であり;及び R9はH,低級アルキル,アルケニル又はアルキニル,ハロ,O−CO−R8又はOR8(R8は上記定義の通りである)であり、及び薬学上許容されるその塩である]
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物に関する。
好適な実施態様において、基R1又はR1とR12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の4−位である。
Xは、O又はNOR5であり(ただしR5はH又はC1−C4アルキル,C3−C6シクロアルキル,C2−C4アルケニル,C2−C4アルキニル,C6アリール,又はヘテロアリールであり、いずれも任意に置換されて良い);又は Xは、(H,H),(H,OH),(H,OSi(低級アルキル)3)、又は(H,OCOR5)(ただしR5はC1−C4アルキル,C3−C6シクロアルキル,C2−C4アルケニル,C2−C4アルキニル,C6−C12アリール,アラルキル,アラルケニル,アラルキニル,ヘテロアリール,ヘテロアラルキル,ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い)であり;又は Xは
R6はH,CH3,又はハロゲンであり;
R10とR11はH,C1−C4アルキル,C2−C4アルケニル,C2−C4アルキニル,C4−C8シクロアルキル,C6アリール,アラルキル,アラルケニル,アラルキニル,ヘテロアラルキル,ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い)であり、又は R10とR11は任意に置換されたC3−C8シクロアルキル構造と薬学上許容されるその塩を結合した炭素を共に形成する]
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。
好適な実施態様において、基R1又はR1とR12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の4−位である。
R6はH,CH3,又はハロゲンであり;
R7はCOOR8又はO−R8(ただしR8はH,C1−C18アルキル,C2−C18アルケニル,C2−C18アルキニル,C4−C8シクロアルキル,C6−C12アリール,アラルキル,アラルケニル,アラルキニル,ヘテロアリール,ヘテロアラルキル,ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い)であり;及び R9はH,低級アルキル,アルケニル又はアルキニル,ハロ又はO−CO−R8(R8は上記定義の通りである)又はO−R8(R8は上記定義の通りである)である、及び薬学上許容されるその塩である]
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。
好適な実施態様において、基R1又はR1とR12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の4−位である。
Xは
R6はH,CH3,又はハロゲンであり;
R7はH,いずれも任意に置換されて良いC1−C4アルキル,C3−C6シクロアルキル,C2−C4アルケニル又はC2−C4アルキニル;O−CO−R8C,COOR8又はO−R8(ただしR8はH,C1−C18アルキル,C2−C18アルケニル,C2−C18アルキニル,C4−C8シクロアルキル,C6−C12アリール,アラルキル,アラルケニル,アラルキニル,ヘテロアリール,ヘテロアラルキル,ヘテロアラルケニル又はヘテロアラルキニルであり、いずれも任意に置換されて良い)であり;及び R9はH,低級アルキル,アルケニル又はアルキニル,ハロ,O−CO−R8,O−R8(R8は上記定義の通りである)である、及び薬学上許容されるその塩である]
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物である。
好適な実施態様において、基R1又はR1とR12によって形成された環の窒素原子は、フェニル環の4−位である。
ヘテロアラルキル,ヘテロアラルケニル,又はヘテロアルキニルは、ヘテロアリール置換基を持つC1−C4アルキル,C2−C4アルケニル又はC2−C4アルキニル基を意味する。
原子価と立体考慮が許容される全てのケースにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、付加の二重又は三重結合及び/又は分枝鎖を含み得る。
構造式I,IIとIII中で明らかなようにC6での基R6は、α又はβ位の何れかの中として良い。好ましい実施態様において、基R6は、α−位に配される。
XがO,NOH,又はNOCH3であり;
R6がH,CH3,F又はClであり;
R7が H,メチル,エチル,エチニル,1−プロピニル,トリフルオロ−1−プロピニル,3−ヒドロキシプロピン−1−イル,プロピル,3−ヒドロキシプロピ ル,3−ヒドロキシ−1−プロペニル(E−又はZ−),アセトキシ,プロピオノミシ,ベンジルカルボキシ,ベンゾイルオキシ又はメトキシメチルであり;及 び R9がH,CH3,アセトキシ,フルオロ,クロロ又はメトキシである。
XがO,NOH,又はNOCH3であり;
R6がH,CH3,F又はClであり;
R10R11がH2,(CH3,H),(H,CH3)又は(CH3)2である。
R1−Phが4−アミノフェニル,4−(N−メチルアミノ)フェニル,4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル,4−(N−ピペリジノ)フェニル,4−(N− ピロリジノ)フェニル,4−(N−モルホリノ)フェニル,1−メチルインドール−5−イル,1−メチル−2,3−ジヒドロインドール−5−イル,4−メト キシフェニル,4−アセチルフェニル,4−(メチルチオ)フェニル又は4−(メチルスルフィニル)フェニルであり;
XがO,NOH,又はNOCH3であり;
R6がH,CH3,F又はClであり;
R7がCOOR8(ただしR8はメチル,エチル,プロピル,フェニル又はベンジルである)であり;及び R9がH,CH3,アセトキシ,フルオロ,クロロ又はメトキシである。
乾燥テトラヒドロフラン(THF,300mL)中17α−ヒドロキシメチル−3−メトキシ−19−ノルプレグナ−1,3,5(10)−トリエン−20−オ ン(A−3,米国特許第4,512,986号,12.0g,35mmol)を、リチウムアルミニウム水素化物(2.7g,71.1mmol)によって、 0℃で1.5時間撹拌することによって処理した。その反応は、Rochelle's塩溶液(60mL,飽和)によって終止し、エーテルで抽出した。合体し た有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2中10%までのアセトン)によって部分的に分離されるC−20エピマーの混合物として、該生成物を得るために溶媒を留去した。合計収量は10g(89%)であった。1H NMR(250MHz;CDCl3)(劣る極性異性体)δ 7.
21(d,1,J=8.5Hz,1−H),6.75(d,1,J=2.75,8.6Hz,2−H),6.62(dd,1,J=2.7Hz,4−H),3.78(s,3,CH3O),1.34(d,3,J=6.46Hz,21−CH3),1.01(s,3,18−CH3).
THF(1.1L)中の化合物A−4(C−20異性体の混合物;39.0g,113.2mmol)とt−BuOH(400mL)とを、−78℃で50分間にわたり液体NH3の1.5Lにゆっくりと加え、次いでリチウムのワイヤー(8.3g,1.20mol)を加えた。−78℃で3時間撹拌したその反応後、MeOH(250mL)を慎重に加え、NH3を留去した。飽和NH4Clによる分配、EtOAc(3x500mL)による水相の抽出及び水と塩水(brine)とによる合体した有機相の洗浄、続いて乾燥(MgSO4)及び溶媒の留去により、次の反応に好適な、100%の収率で、粗A−5が得られた。
上記の粗A−5を、THF(650mL)とジオキサン(800mL)の混合物中に溶解し、次いで水(500mL)中のシュウ酸(22.5g,250.0mmol)を加えた。該反応物は、室温で一晩撹拌し、希釈NaHCO3溶液によってゆっくりと終止した。その水相を、CH2Cl2で3回抽出した。その有機相を合体し、飽和NaHCO3と塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を留去し、白色固体として生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1EtOAc/ヘキサン)により精製し、2つの工程について95%収率で白色固体(C−20エピマーの混合物)としてA−6(35.7g)を得た。
−2℃での不活性雰囲気下で乾燥ピリジン中、上記の粗A−6(35.5g,106.7mmol)を、ピリミジントリブロミド(41.7g,117.3mmol)によって処理し、その反応混合物を一晩、室温までゆっくりと昇温した。その反応は、Na2SO3で終止した。溶媒の大部分を真空中で除去した。残存するスラリーを水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。有機相を合体し、H2O,希釈したCuSO4,H2O,及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去し、橙色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1EtOAc/ヘキサンまでの1:1EtOAc/ヘキサン)により精製し、全体で63%の収率で白色固体としてA−7(22.32g)を得た。1H NMR(250MHz;CDCl3);(劣る極性異性体)δ 5.67(s,1,4−H)
,3.97(dd,1,J=3.3,8.0Hz),3.74(d,1,J=9.2Hz),1.33(d,3,J=6.47Hz,21−CH3),1.14(s,3,18−CH3);(より極性の異性体)δ 5.67(s,1,4−H),3.52(t,1,J=3.52Hz),1.35(d,3,J=6.42Hz,21−CH3),0.93(s,3,18−CH3).
250mLのベンゼン中、A−7(より極性な異性体)の3.6g(11.0mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物の175mg、及びエチレングリ コールの2.9mLの溶液を、Dean-Starkトラップとコンデンサーを備えた500mLフラスコ中に入れた。その反応液を一時間還流により加熱し、 常温まで冷却し、5%NaHCO3溶液で洗浄した。そのベンゼン相を、ワットマン1相分離濾紙を通して濾過し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒の留去と真空中での乾燥により、ケタールA−8の3.31g(82%収率)が得られた。1H NMR(500MHz;CDCl3)δ 7.35(bs,1,11−H),3.95(m,4,3−ケタール),1.31(d,3,21−CH3),0.72(s,3,18−CH3).
塩化オキサリルの溶液(7.64mL,15.3mmol,CH2Cl2中2M)を、ドライアイス-イソプロパノール浴中で−55℃に冷却し、CH2Cl2の5mL中ジメチルスルホキシド(DMSO)2.4mLの溶液を加えた。その反応混合物を2分間撹拌し、CH2Cl2の20mL中ジオールA−8の2.60g(6.95mmol)を5分間にわたり加えた。該反応混合物を15分間撹拌し、トリエチルアミン(TEA)の9.70mLを加えた。該反応混合物を5分間撹拌し、室温まで昇温させた。該相を分離し、その水相をCH2Cl2の2x50mLで抽出した。有機相を合体し、水(4x30mL)と飽和NaCl(30mL)で洗浄した。有機相を、ワットマン1相分離濾紙を通して濾過し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒の留去と真空中での乾燥により、TLCによって相同であった白色泡状としてケトアルデヒドA−9(2.14g,83%収率)が得られた。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 9.87(s,1,−CHO),5.53(m,1,11−H),3.98(s,4,3−ケタール),2.23(s,3,21−CH3),0.77(s,3,18−CH3).
レゾルシノール(251mg,2.28mmol)を、ジオキサンの10.5mLと1Mリン酸緩衝液(pH3.5)の3.5mL中、A−9(650mg,1.76mmol)の溶液に加えた。水0.70mL中NaClO2(190mg,2.1mmol) の溶液を、5分間かけて撹拌しながら加えた。その溶液は、更に20分間撹拌し、150mLの冷水中に注いだ。得られた白色のエマルジョンを、EtOAcの 2x75mLと2x50mLで抽出した。合体した抽出液を、飽和NaCl溶液の25mLで洗浄し、ワットマン1相分離濾紙を通して濾過した。メタノール (20mL)を濾液に加え、次いでヘキサン中の2M(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液の1.14mLを加えた。その溶液を、その反応の進行度を調べる ために取り出したアリコートのTLC分析が完全となった2.5 時間まで撹拌した。溶媒の留去によって粗生成物の0.80gが得られた。該粗生成物は、MeOHにより溶出される5.9x72cmセファデックスLH20 カラムによるクロマトグラフィーにより精製した。純粋なA−10を含む分画を合体し、濃縮し、純粋な生成物315mgを得た。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.56(s,1,11−H),3.98(bs,4,3−ケタール),3.68(s,3,−COOCH3),2.23(s,3,21−CH3),0.72(s,3,18−CH3).
メチルエステルA−10(295mg,0.74mmol)を、0℃で塩化メチレン(2.2mL)に溶かした。リン酸一水素ナトリウム(10mg/mL水溶 液の73μL,0.734mg,0.0052mmol)、ヘキサフルオロアセトン三水和物(112μL,0.177g,0.80mmol)、及び30%H2O2水 溶液(159μL)を加え、その反応混合物を一晩活発に撹拌した。該反応混合物は、一晩、14℃までゆっくりと昇温した。該反応混合物を塩化メチレン (30mL)で希釈し、冷5%NaCl溶液(15mL)で洗浄し、ワットマン1相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を濾液から留去して、カラムクロマトグラ フィーによって精製した白色泡状物(279mg)を得た。大部分の白色泡状物(254mg)を、アセトン/塩化メチレン(5:95,v/v)によりスラ リー化し、直径1.3cmカラムに充填したカラムクロマトグラフィー用のシリカゲル60(5g,230−400メッシュ)にてクロマトグラフィーにかけ た。5(10)α−とβ−エポキシドの混合物(119.6mg)を、12乃至24mL分画中、アセトン/塩化メチレン(5:95,v/v)で溶出した。先 導クロマトグラフィーで5(10)α−とβ−エポキシドの全重量で別に13.1mgを得た。TLC:アセトン/塩化メチレン(5:95,v/v)で展開し たシリカゲル60 F−254 Rf 5(10)α−エポキシドについて0.36及び5(10)β−エポキシドについて0.39(マイナーなスポット)。1H NMR(250MHz;CDCl3)(α−異性体)δ 6.02(m,1,11−H)
,3.93(m,4,3−ケタール),3.68(s,3,COOCH3),2.51(s,3,21−CH3),0.73(s,3,18−CH3);(β−異性体)δ 5.85(m,11−H,2.45(s,21−CH3),0.71(s,18−CH3).
アルゴン雰囲気中の無水条件下、マグネシウム片(545mg,41.4mmol)を、マグネチックスターラー、付加の通路、ストッパー及びアルゴン入口ア ダプターを施した還流コンデンサーを備えた50mL三首丸底フラスコに入れた。テトラヒドロフラン(5mL、ナトリウム/ベンゾフェノンから新たに蒸留し た)を反応フラスコに加えた。4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(3.20g,16mmol)と1,2−ジブロモエタン (280μL,3.25mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶かし、付加通路に入れた。この溶液の1mLを、活発に撹拌したマグネシウム片に迅速 に加えた。反応物に温和な加熱を開始した。残存している4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン/1,2−ジブロモエタン溶液を、還流を維持するための速度 で滴下添加した。添加が完了し、さらに活発な反応が鎮静化した後、ヨウ素の結晶を加え、そして反応混合物を、幾つかの未反応Mg残存物を伴ったオリーブグ リーン色の溶液が生じるまでの2.25時間、還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフランで20μLまで希釈し、グリニャール試薬の保存 溶液とした。この保存溶液の2mLを、臭化銅ジメチルスルフィド複合体(320mg,1.56mmol)を入れた50mLの三首丸底フラスコに加えた。得 られた濃厚な均質スラリーは、テトラヒドロフランの3mLで希釈した。室温で15分後、得られた淡い緑色スラリーを−10℃に冷却した。エポキシド A−11(132mg,幾つかのβ−エポキシドが存在した)をテトラヒドロフラン(2.5mL)中に溶かし、0.5mL のテトラヒドロフラン濯ぎとともに淡い緑色スラリーに加えた。該反応混合物を−10℃で1.5時間撹拌し、一晩室温までゆっくり昇温した。室温で40時間 後、反応混合物を飽和した塩化アンモニウム溶液に注ぎ、45分間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで抽出した。その抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液 (50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し(30分間、磁力撹拌した)、及びワットマン1相分離濾紙を通して濾過した。該溶媒を濾 液から留去し、170mgの粗生成物を得て、それをSephadex LH-20上でメタノールで溶出するクロマトグラフィーにかけた。推論可能な純度の望まれるA−12(Ar=4−Me2N−C6H4−,25.9mg,0.048mmol)を、1500乃至1600mL分画中に溶出した。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 7.6(d,2,Ar−H),6.64(d,2,Ar−H)、4.22(m,1,11−H),3.71(s,3,COOCH3),2.90[s,6,N(CH3)2]、2.17(s,3,21−CH3),0.42(s,3,18−CH3)
.
化合物A−12(25.9mg,0.048mmol)を、メタノールの10mLに2滴の濃塩酸を加えることで調製したメタノール中塩酸の2mLに溶かし た。該反応混合物を室温で45分間、磁気的に撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液の20ミリグラムを、該反応混合物に加えた。該反応溶媒を留去し、塩化メチレ ン(0.4mL)中で残渣を溶かし、アセトン/塩化メチレン(3:7,v/v)
によりスラリー化し、5mLディスポーサブルピペットに充填したカ ラムクロマトグラフィー用シリカゲル60(0.4g,230−400メッシュ)でクロマトグラフィーにかけた。TLC分析によって高い純度のA−13が、 2.8mL乃至5.6mL分画中にアセトン/塩化メチレン(3:7,v/v)で溶出された。1mL/分の流速で脱イオン水/メタノール(2:8,v/v) で溶出したRP−18カラム(YMC社.55 120A ODS 4.6x150mm)による、254nmのUV検出器でのHPLC分析は、84.7%の望まれる生成物(Rt4.82分)
と14.3%の未知の不純物(Rt5.16分)を示した。調整用HPLCによる精製により、HPLCによって99%純度であったA−13(Ar=4−Me2N−C6H4-)(4.9mg,20.8%)を得た。1H NMR(CDCl3;
25MHz)δ 7.01(d,2,Ar−H);6.65([d,2,Ar−H),5.75(s,1,4−H),4.34(m,1,11−H),3.73(s,3,COOCH3),2.91(s,6,N(CH3)2);質量分析(70eV)m/z(rel.強度)475.2723.
メタノールの1800mL中のB−1の100g(0.318mol)とKCNの227.7g(3.5mol)の懸濁物に、室温で 180mL(3.18mol)の酢酸を非常にゆっくり滴下し、特に最初の5当量(90mL)は3時間にわたり、加えた。該懸濁物は、溶液から沈澱した乳白 色の17β−シアノ生成物の増加に従って漸次透明となった。該反応混合物を3時間撹拌しておき、12Lの氷水中に注ぎ、一晩静置させた。TLCによる分析 (1:2EtOAc/ヘキサン)は、スポット変換までのスポットを示した。該生成物を採取し、1%酢酸溶液と水で洗浄し、乾燥して、精製することなく次の 工程に使用される白色粉末固体の96.41g(89%収率)を得た。B−2の1H NMRスペクトルは、その構造に一致していた。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.
60(bs,1,11−H),4.0(s,4,3−ケタール),0.91(s,3,18−CH3).
3.0Lのトルエン中B−2の96.41g(0.283mol)の懸濁液に、室温でトリメチルシリル塩化物(TMSCL)の 395mL(3.113mol)を一度に加え、次いでピリミジンの265mLを滴下により加えた。該tan反応溶液を60℃とし、一晩撹拌した。 TLC(1:2EtOAc/ヘキサン)による分析は、主要な生成物B−3と微量の出発材料とを示した。該反応混合物は、冷却させておき、氷(2L)上に注 いだ。該生成物をトルエンで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、ほぼ定量的な収率で黄色残渣(116.9g)としてB−3を得た。化合物B−3は、精製することなしに次の工程で用いた。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.
38(bs,1,11−H),3.74(s,4,3−ケタール),0.66(s,3,18−CH3),0.10[s,9,(CH3)3Si].
アルゴン下で無水トルエンの855mL中B−3の112.8g(0.27mol)と乾燥テトラヒドロフラン(THF)の255mLの溶液に、メチルマグネ シウムブロミドの806mL(3:1トルエン/THF中1.4M,1.13mol)を一度に加えた。暗緑色溶液が還流までに生じ、さらに16時間還流し た。該反応混合物を室温まで冷却し、冷10%NH4Cl水溶液の2.0Lに注いだ。有機相を分離し、水相をトルエンで2度抽出した。合体した有機抽出液を、水相がpH5となるまでHCl溶液(1:99濃塩酸/水)で洗浄し、直後に、塩基性となるまでNaHCO3の2.5%溶液で洗浄した。塩水で洗浄した後、その溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、粗残渣(55g)を得た。洗浄液の再抽出によって別に21gを得た。イソクラチックな溶離液(ヘキサン/EtOAc/CH2Cl2,31:8:1)によるシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、純白色固体としてB−4の45.1g(46.7%収率)を得た。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.57(bs,1,11−H),3.98(s,4,3−ケタール),2.83(s,1,−OH),2.27(s,3,21−CH3),0.69(s,3,18−CH3).
アルゴン下に室温で、CH2Cl2(500mL) 中B−4(45g,0.126mol)とトリエチルアミン(77.5mL,0.56mol)とを撹拌し、トリメチルシリルトリフラート (25.86mL,0.14mol)で処理した。2時間と3.75時間で、該反応混合物を5%重炭酸ナトリウム溶液(700mL)に注いだ。相を分離し、 その水相をCH2Cl2(2x350mL)で再抽出した。抽出液を脱イオン水(2x500mL)と飽和NaCl(500mL)で洗浄し、濾過した。溶媒を留去し、残渣を室温で一晩、真空中で乾燥させた。ヘキサン/CH2Cl2(25:75)によるシリカゲルでのイソクラチッククロマトグラフィーにより、B−5(39g,72%収率)が得られた。1H NMR(CDCl3、250MHz)δ 5.60(br s,1,11−H)、3.99(s,4,3−ケタール),2.15(s,3,21−CH3),0.53(s,3,18−CH3),0.11[s,9,−O−Si(CH3)3].
アルゴン下、THF(348mL,ナトリウム/ベンゾフェノンから新たに蒸留した)とN−tert−ブチルトリメチルシリルアミン (43.5mL,228mmol)を0−5℃に冷却し、n−ブチルリチウム(250.8mmol,ヘキサン中2.5M溶液の50.2mL)を10分間にわ たって加え、その溶液を0−5℃で1.5時間保持した。THF(250μL)中TMSエーテルB−5(39g,92mmol)をアルゴン下で−78℃に冷 却した。10分後、リチウムアミド溶液の半量を10分間にわたって加えた。さらに10分後、ブロモ酢酸エチル(50mL,450mmol)を5分間にわ たって加えた。該反応混合物を4時間−78℃で保持し、そして一晩、室温までゆっくりと加温した。次いでそれを冷希釈NaHCO3溶液(脱イオン水2Lと5%NaHCO3溶 液40mL)中に注ぎ、EtOAc(3x500mL)で抽出した。抽出液を脱イオン水(3x500mL)と飽和NaCl(500mL)で洗浄し、数時間硫 酸ナトリウムとともに撹拌することによって乾燥した。濾過と溶媒留去により、暗橙色油状物(66g)が得られ、それをCH2Cl2(100mL)に溶かし、ヘキサン/EtOAc/CH2Cl2(8:1:1,v:v:v)によってシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。混合した分画の再クロマトグラフィーによって、トータルで純粋なB−6の30.0gと、B−5の10.2gとが得られた。消費されたB−5に基づいて、B−6の収率は86.6%であった。1H NMR(CDCl3、250MHz)δ 6.09(br s,1,11−H),4.14(q,2,J=7.1Hz,−CH2−CH3),3.99(s,4,3−ケタール),1.26(t,3,−CH2−CH3),0.52(s,3,18−CH3),0.
12[s,9,O−Si(CH3)3].
Na2HPO4(1.49g,10.51mmol)、ヘキサフルオロアセトン三水和物(9.1mL,65.4mmol)とH2O中30%H2O2溶液(13.5mL)を、CH2Cl2(66mL)と共に、塩が完全に溶解するまで0℃で撹拌した。該混合物を、0℃でCH2Cl2(329mL)中B−6(27.7g,53.7mmol)の撹拌溶液に一部を加えた。該反応混合物を0−5℃で一晩活発に撹拌した。次いでそれを冷(0−5℃)CH2Cl2の700mLで希釈し、冷0.05%NaHCO3溶液(500mL),5%重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を含む冷5%Na2S2O3溶液(500mL),冷脱イオン水(500mL)及び冷飽和NaCl(500mL)で洗浄し、NaSO4で乾燥し、そして濾過した。濃縮と乾燥により、更なる精製なしに用いられる粗B−7(27.4g)を得た。
アルゴン下、グリニャール試薬を、マグネシウム(6.13g,0.25mol)と、開始剤として1,2−ブロモメタン(1.00mL,11.6mmol) とともにTHF(241mL,ナトリウム/ベンゾフェノンから新たに蒸留した)中4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン(45.38g,0.23mol) から調製した。窒素下でCuBr・ジメチルスルフィド複合体(47.2g,0.23mol)とTHF(241mL,ナトリウム/ベンゾフェノンから新たに 蒸留した)を撹拌しつつ、グリニャール溶液を30分間にわたり室温で滴下して加えた。該スラリーを室温で2時間より長く撹拌した後、それを−5℃に冷却し た;THF(250mL)に溶かした粗エポキシドB−7(29.3g,B−6の58.1mmolから)を30分間にわたり加えた。−5℃で15分以上経過 した後、該反応混合物を一晩、室温までゆっくりと加温した。ついでそれを飽和NH4Cl溶液(1.5L)中に注ぎ;得られた混合物 を2時間活発に撹拌した。脱イオン水(1L)を加え、得られたエマルジョンを塩化メチレン(3x700mL)で抽出した。抽出液を脱イオン水 (2x700mL)、飽和NaCl溶液(700mL)で洗浄し、濾過した。濃縮と乾燥に続いて、ヘキサン/EtOAc/CH2Cl2(60:40:5,v:v:v)によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、B−8(22.3g,B−6から59.2%)が得られた。1H NMR(CDCl3、250MHz)δ 7.04[d,2,J=8.7Hz,N(CH3)2へのAr−Hメタ],6.62[d,2,J=8.7Hz(N(CH3)2へのAr−Hオルト],4.45(s,1,5−OH),4.27(m,1,11−H),4.12(q,2,J=7.1Hz,CH2CH3),3.88−4.08(m,4,3−ケタール),2.89[s,6,N(CH3)2],1.24(t,3,J=7.1Hz,CH2CH3),0.20(s,3,18−CH3),0.13[s,9,O−Si(CH3)3].
0−5℃でCH2Cl2(250mL) 中B−8(10.9g,16.8mmol)と脱イオン水(604μL,33.6mmol)とを活発に撹拌しつつ、トリフルオロ酢酸 (21mL,273mmol)を5−10分間にわたり滴下して加えた。該反応フラスコをアルゴンで溢流し、密封し、一晩室温までゆっくり昇温させた。次い で溶媒を留去し、得られた残渣を真空中で濃縮した。塩化メチレンを二度加え、濃縮操作を繰り返した。真空中で1.25時間の最後の濃縮の後、トリフルオロ 酢酸塩として単離した、得られた粗生成物B−9(Ar=4−Me2N−C6H4、黒褐色油状)は、相当に純粋であることがTLCによって分析され、且つ更なる精製なしにB−10(Ar=4−Me2N−C6H4)を合成するために使用した。特徴付けの目的のために、該粗生成物を、ヘキサン/EtOAc/CH2Cl2(60:40:5,v:v:v)によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する前に、Na2CO3とCH2Cl2の間で分配した。1H NMR(CDCl3,250MHz)δ 6.99[d,2,J=8.8Hz,N(CH3)2へのAr−Hメタ],6.63[d,2,J=8.8Hz,(N(CH3)2へのAr−Hオルト],5.75(s,1,4−H),4.36(m,1,11−H),4.12(q,2,J=7.1Hz,−CH2CH3),2.90[s,6,N(CH3)2],1.24(t,3,J=7.1Hz,CH2-CH3),0.40(s,3,18−CH3).IR(CH2Cl2)3490(17α−ヒドロキシル),2935(飽和炭化水素),1729(エステルカルボニル),1703(20−カルボニル),1655(3−カルボニル),1606cm-1(ジエン);質量分析(70eV),m/z(rel強度)519(7),473(8),389(10),121(100),C32H41NO5はm/z519でM+を要する。
アルゴン下、粗B−9(Ar=4−Me2N−C6H4 B−8の10.9gから)をCH2Cl2(300mL)に溶かした。トリフルオロ酢酸(46mL)を加え、撹拌した反応混合物を一晩還流した。翌朝、反応溶媒を留去した。CH2Cl2を二度加え、濃縮した。得られた残渣を、新鮮な試薬(CH2Cl2の300mLとトリフルオロ酢酸の46mL)を加える前に15分間真空中でさらに乾燥し、そして一晩還流を繰り返した。その反応溶媒を留去した。得られた残 渣を乾燥し、新鮮な試薬を加え、一晩還流を繰り返した。この一連の方法は、別に3回行った。反応溶媒の最後の留去後、得られた残渣をCH2Cl2(300mL) に再溶解し、希釈重炭酸ナトリウム溶液に注いだ(水相のpHが8であった)。その相を混合し、分離し、該水相を塩化メチレン(2x200mL)で再抽出し た。該抽出液を脱イオン水(300mL)と飽和NaCl(300mL)で洗浄し、濾過した。溶媒を留去し、泡状物をCH2Cl2(50mL)に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーによって、11Lのヘキサン/EtOAc/CH2Cl2(5:5:1,v:v:v)、4Lのヘキサン/EtOAc/CH2Cl2(4:6:1,v:v:v)、1.6Lのヘキサン/EtOAc/CH2Cl2(3:7:1,v:v:v)及び1Lのヘキサン/EtOAc/CH2Cl2(2:8:1,v:v:v)の段階濃度勾配により、スピロラクトンB−10(Ar=4−Me2N−C6H4)[4.54g、消費したB−8(1.4g回収された)に基づいて65.9%]を得た。得られたスピロラクトンB−10(Ar=4−Me2N−C6H4)は、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)分析によって>99%純度となることが示された淡黄色固体であった。1H NMR(CDCl3、250MHz)δ 6.96[d,2,J=8.8Hz,N(CH3)2へのAr−Hメタ],6.63[d,2,J=8.8Hz,N(CH3)2へのAr−Hオルト],5.76(s,1,4−H),4.39(m,1,11−H),2.91[s,6,N(−CH3)2],0.52(s,3,18−CH3);IR(CH2Cl2)2935(飽和炭化水素),1740(エステルカルボニル),1718(20−カルボニル),1657(3−カルボニル),1606cm-1(ジエン);質量分析(70eV)m/z(rel強度)473(35),121(100),C30H35NO4はm/z473でM+を要する。調製HPLCで調製し[RP−18,脱イオン水/アセトニトリル(1:1,v:v)]、72時間真空中81−82℃でDrieriteRの存在中で乾燥した分析試料は、1H NMR分析により部分的に加水分解されていることが示された。C30H35NO4・0.25H2Oの分析計算値:C,75.41;H,7.49;N,2.93。測定値:C,75.57;H,7.45;N,2.93
CH2Cl2(10mL)中、塩化オキサリル(31.8mL,63.6mmol)を不活性雰囲気下で−60℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド(DMSO,6.0mL,84.6mmol)を滴下して加え、反応物を30分間撹拌し、次いで乾燥CH2Cl2(44mL)中化合物A−7(7.0g,21.2mmol;異性体の混合物)をゆっくりと加えた。その反応物を−60℃で30分間撹拌した。次いでEt3N(19.5mL,140.0mmol)を加え、その混合物を−60℃で20分間撹拌し、そして1時間にわたり室温までゆっくり加温した。反応はH2Oで終止し、CH2Cl2で3回抽出し、さらにH2Oと塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去して、次の工程で精製することなしに用いた茶色油状固体を得た。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 9.84(s,1,ホルミル−H),5.68(s,1,4−H),2.34(s,3,21−CH3),0.96(s,3,18−CH3).
乾燥THF(50mL)中t−BuOK(3.08g,25.2mmol)と、乾燥THF(25mL)中(CH3O)2POCHN2(3.78g,25.18mmol;Seyferth/Gilbert試薬を、不活性雰囲気下で−78℃まで冷却した。 次いで、Seyferth/Gilbert試薬をt−BuOK溶液でゆっくりと処理し、−78℃で10分間撹拌した。乾燥THF(80mL)中上記反応か らの化合物C−1(仮定した19.0mmol)をゆっくり加えた。該反応物を−78℃で撹拌し、次いで一晩室温までゆっくりと昇温させ、H2Oで終止し、CH2Cl2で4回抽出した。その有機相を合体し、塩水で洗浄し、MgSO4で 乾燥した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1EtOAc/ヘキサン)によって精製し、固体(4.98g)を得、 ベンゼン(300mL)に溶かし、さらにエチレングリコール(11.8mL,212mmol)とp−トルエンスルホン酸(330mg,1.74mmol) で処理した。該反応物を1.5時間還流で加熱し、室温まで冷却し、NaHCO3水溶液で反応を終止した。その水相をEtOAcで2回抽出した。その有機相を合体し、H2Oと塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を留去し、残渣の黄色固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1EtOAc/ヘキサン)によって精製し、望む生成物C−2を得た(C−1から69%収率)。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.60(bs,1,11−H),4.04(s,4,3−ケタール),2.43(s,1,エチニル−H),2.31(s,3,21−CH3),0.59(s,3,18−CH3)。
11β−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)−3,20−ジオキソ−17α−ヒドロキシ−19,21−ジノルコラ−4,9−ジエン−24−オイック酸δ−ラクトン(B−10,Ar=4−Me2N−C6H4-)の合成のための上述した方法によって、化合物C−2をエポキシドC−3に、次いで表題化合物C−4(Ar=4−Me2N−C6H4)に変換した。1H NMR(250MHz;
CDCl3)δ 7.28(d,2,Ar−H),6.99(d,2,Ar−H),5.76(s,1,4−H),4.40(d,1,11−H),2.91[s,6,N(CH3)3],2.33(s,1,C≡C−H),0.33(s,3,18−CH3).
450mLのCH2Cl2中、p−トルエンスルホン酸(57g,0.302mol)と、酢酸(216mL,3.78mol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物の534mL(3.78mol)をゆっくりと加え、0℃の温度に維持した。透明な溶液が得られた後、CH2Cl2の300mL中B−4(50g,0.14mol)の冷(0℃)溶液を加えた。得られた黄褐色溶液を10分間0℃で撹拌した。該反応混合物を氷水に注ぎ、飽和K2CO3溶液の2Lで塩基性とし、さらにpH9.0となるまで固体K2CO3を加えた。生成物をCHCl3で抽出し、NaSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、更なる精製なしに用いた淡黄色の結晶状固体としてD−5,R=CH3の49.72g(99%収率)を得た。 1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.70(bs,1,4−H),2.12(s,3,21−CH3),2.08(s,3,17−OCOCH3),0.80(s,3,18−CH3).
p−トルエンスルホン酸(1.33g,7.0mmol)、エチレングリコールの115mL(2.1mol)、及びトルエンの1.0Lの混合物を還流させ、300mLのトルエンを留去した。トルエンの250mL中化合物D−5(R=CH3,49.72g,0.14mol)を加え、得られた混合物を還流するよう加熱し、300mLのトルエンを留去した。該反応混合物を氷水中に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で中性化した。生産物をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥して、D−6,R=CH3の54gを得て、更なる精製なしに用いた。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.57(bs,1,11−H),3.99(s,4,3−ケタール),2.07(s,3,21−CH3),2.06(s,3,17−OCOCH3),0.62(s,3,18−CH3).
0℃に冷やした塩化メチレン320mL中、ケタールD−6(R=CH3,25g,0.0625mol)の溶液に、H2O2(30%)の14.7mL(0.148mol)、ヘキサフルオロアセトン三水和物の8.3mL、及びNa2HPO4の1.77g(0.0125mol)の冷やした(0℃)混合物を加えた。得られた混合物を0℃で12時間、活発に撹拌した。冷反応混合物は、塩水によって反応を止めた。有機相をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体(28.8g)を得て、SiO2フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:1)によって精製し、β−エポキシド異性体の約20%を含む、D−7の21.34gを得た(B−4から74%の単離した収率)。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 6.05(bs,1,α−エポキシドの11−H),5.85(bs,0.2,β−エポキシドの11−H),3.92(m,4,3−ケタール),2.08(s,3,21−CH3),2.06(s,3,17−OCOCH3),0.62(s,3,18−CH3).
グリニャール溶液は、触媒量(5滴)のジブロモエタンの存在するTHFの480mL中、4−(N−ピペリジニル)−フェニルブロミドの55.47g(0.23mol)とマグネシウムの5.62g(0.231g−原子)とから新たに調製した。N2下で0℃に冷やした乾燥THFの480mL中、エポキシドD−7(R=CH3,24g,0.0577mol)とCuI(21.9g,0.
115mol)の撹拌した懸濁液に、該グリニャール試薬を一度に加えた。15分間撹拌後、その緑黄色の懸濁液は、飽和NH4Cl溶液で反応終止した。その生成物をAtOAcで抽出し、有機相の分離を促進するためにエーテルを加えた。合体した有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗反応生成物の65.10gが得られ、それをSiO2フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:1)によって精製し、D−8、R=CH3の27.
71g(93%収率)を得た。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 7.02(d,2,J=8.6Hz,芳香族−H),6.8(d,2,J=8.6Hz,芳香族−H),4.44(s,1,5−OH),4.28(d,1,J=7.3Hz,11−H),3.92(m,4,3−ケタール),3.09(m,4,N−CH2)),2.10(s,3,21−CH3),2.06(s,3,17−OCOCH3),0.27(s,3,18−CH3)。
トリフルオロ酢酸(79mL,1.024mol)を、0℃でCH2Cl2の2800mL中D−8(33.12g,0.064mol)とH2O(57mL,1.024mol)の混合物に滴下して加えた。該反応混合物を1.5時間活発に撹拌し、飽和NaHCO3溶液(1.8L)で注意深く中性化した。その生成物をCH2Cl2で抽出し、合体した抽出液をNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮して32.34gの粗生成物を得た。フラッシュSiO2カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:1)によって純粋なD−4,R=CH3,Ar=4−(N−ピペリジノ)フェニルの9.47gが得られた。EtOHからの再結晶により6.45gの結晶性化合物を得た(HPLC,逆相YMC−C18カラム,85%MeOH:15%H2O,1.0mL/分により>99%純度)。カラムクロマトグラフィーからの純度の劣る分画(14.27g)は、フラッシュSiO2カ ラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:2)によって更に精製して12.97gの純粋な生成物とし、EtOHから再結晶して別に9.76gの生 成物(HPLCによって>99%純度)を得た。該結晶化合物は、NMR分析により示した通り、ca.1モルのエタノールを含んでいた。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 6.90(d,2,J=8.7Hz,芳香族−H),6.82(d,2,J=8.7Hz,芳香族−H),5.78(bs,1,4−H),4.38(d,1,J=7.3Hz,11−H),3.71[m,2,HOCH2CH3(溶媒)],2.13(s,3,21−CH3),2.09(s,3,17−OCOCH3),1.23[t,3,HOCH2CH3(溶媒)],0.34(s,3,18−CH3).
CH2Cl2の10mL中、プロピオン酸(1.70g,22.9mmol)とp−TsOH(1.45g,7.65mmol)の溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(9.64g,45.9mmol)を該冷却溶液に加え、次いでCH2Cl2の5mL中D−3(Ar=Me2N−C6H4-,WO89/12448とWO96/30390)の400mg(0.765mmol)の溶液を加えた。水を加えた後、0℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を固体K2CO3の添加によってpH>8に調整した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。その有機溶液を合体し、塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を留去して、粗生成物を得て、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、D−4(Ar=Me2N−C6H4-,R=CH2CH3)の175mg(47%収率)を得た;1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 6.98(d,2,Ar−H),6.63(d,2,Ar−H),5.77(s,1,4−H),4.38(bd,1,11−H),2.91[s,6,N(CH3)2],2.09(s,3,21−CH3),1.18(t,3,CH3CH2COO),0.36(s,3,18−CH3);質量分析,m/z489(M+),400,372,251,121.C31H39NO4・0.5H2Oの計算値:C,74.67;H,8.08;N,2.81.測定値:C,74.74;H,7.92;N,2.54.
次の実施例は、適当なD−3と、トリフルオロ酢酸無水物とp−トルエンスルホン酸の存在中で相当するカルボン酸との反応によって上述した方法によって調製した。
,7.44−7.64(m,3,Ar−H),6.99(d,2,Ar−H),6.64(d,2,Ar−H),5.78(s,1,4−H),4.47(bd,1,11−H),2.96[s,6,N(CH3)2],2.12(s,3,21−CH3),0.42(s,3,18−CH3).質量分析,m/z537(M+),417,372,251,121.C36H39NO4・0.5H2Oの計算値:C,76.89;H,7.37;N,2.56.測定値:C,76.92;H,7.26;N,2.54.
他のプロピオナートエステルは、D−6(R=-CH2CH3)を与えるためのエチレングリコールとp−トルエンスルホン酸によるケタール化、次いでエポキシドD−7(R=-CH2CH3)を与えるための過酸化水素とヘキサフルオロアセトンによるエポキシ化によって、D−5(R=-CH2CH3,D−5,R=-CH3を調製するためのその記載に類似の方法によって調製した)から調製した。
妥当なグリニャール試薬とD−7(R=-CH2CH3)の反応を銅(I)が触媒し、次いでD−8(R=-CH2CH3)を得るための加水分解を酸で触媒して、D−4(R=-CH2CH3)が得られた。
,6.45(d,2,Ar−H),5.77(s,1,4−H),4.38(bd,1,11−H),2.08(s,3,21−CH3),1.21(t,3,CH3CH2COO),0.38(s,3,18−CH3);質量分析,m/z515(M+),446,354,147.C33H41NO4 0.25・H2Oの計算値:C,76.19;H,8.04;N,2.67.測定値:C,76.05;H,8.05;N,2.67.
,7.03(m,1,Ar−H),6.38(d,1,J=3Hz,Ar−H),5.80(s,1,4−H),4.58(bd,1,11−H),3.76(s,3,NCH3),2.08(s,3,21−CH3),1.19(t,3,CH3CH2COO),0.34(s,3,18−CH3);質量分析,m/z499(M+),425,382,251,131.C32H37NO4・0.25H2Oの計算値:C,76.24;H,7.50;N,2.78.測定値:C,76.05;H,7.53;N,2.61.
臭化銅(I)−ジメチルスルフィド複合体を、乾燥THFの10mL中5−ブロモ−1−メチル−2,3−ジヒドロインドールの 1.32g(6.22mmol)とマグネシウムの181mg(7.46mmol)から新たに調製したグリニャール試薬に加えた。その溶液を30分間撹拌 し、0℃に冷却した。THFの5mL中、D−2(WO96/30390)の518mg(1.24mmol)の溶液を加えた。その混合物を常温までゆっくり と昇温し、1時間撹拌した。反応をNH4Cl水溶液で終止し、CH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2の溶液を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒の留去によって粗生成物を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン100:5)で精製し、D−3(Ar=1−メチル−2,3−ジヒドロインドール−5−イル)の200mg(30%収率)を得た。 1H NMR(250MHz;CDCl3)
δ6.95(s,1,Ar−H),6.85(d,1,Ar−H),6.35(d,1,Ar−H),3.9(m,8,3−及び20−ケタール),2.71(s,3,N−CH3),1.39(s,3,21−CH3),0.48(s,3,18−CH3).
AcOH(612mg,10.2mmol)と、CH2Cl2の8mL中p−TsOH(646mg,3.4mmol)の溶液を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(4.24g,20.2mmol)をその冷溶液に加え、次いでCH2Cl2の5mL中D−3(Ar=1−メチル−2,3−ジヒドロインドール−5−イル)の180mg(0.34mmol)の溶液を加えた。水を該混合物に加え、0℃1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を固体K2CO3の添加によってpH>8に調整した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。その有機溶液を合体し、塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒の留去によって粗生成物を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン100:5)で精製し、エーテル/ヘキサンから結晶化してD−4(Ar=1−メチル−2,3−ジヒドロインドール−5−イル,R=CH3)
の47mg(28%収率)を得た。 1H NMR(250MHz;CDCl3)
δ6.84(s,1,Ar−H),6.78(d,1,Ar−H),6.34(d,1,Ar−H),5.78(s,1,4−H),4.35(m,1,11−H),2.93(s,3,N−CH3),2.13(s,3,CH3CO),2.10(s,3,CH3CO),0.38(s,3,18−CH3).
,6.80(d,2,Ar−H),5.79(s,1,4−H),4.41(bd,1,11−H),3.77(s,3,OCH3),2.13(s,3,CH3CO),2.09(s,3,CH3CO),0.33(s,3,18−CH3);質量分析,m/z462(M+),402,359,331,251.
,5.46(d,2,Ar−H),5.77(s,1,4−H),4.38(bd,1,11−H),2.13(s,3,CH3CO),2.10(s,3,CH3CO),0.38(s,3,18−CH3);質量分析,m/z501(M+),147.C32H39NO4・0.75H2Oの計算値:C,74.60;H,7.92;N,2.72.測定値:C,74.49;H,7.81;N,2.69.
,7.01(d,1,Ar−H),5.79(s,1,4−H),4.58(bd,1,11−H),3.75(s,3,N−CH3),2.14(s,3,CH3CO),2.08(s,3,CH3CO),0.32(s,3,18−CH3);質量分析,m/z485(M+),425,382,251.C31H35NO4の計算値:C,76.67;H,7.27;N,2.88.測定値:C,75.99;H,7.30;N,2.81.
,5.79(s,1,4−H),4.37(bd,1,11−H),2.88[s,6,N(CH3)2],2.13(s,3,CH3CO)、2.11(s,3,CH3CO),0.35(s,3,18−CH3);質量分析,m/z493(M+),433,390,251,139.C30H36FNO4の計算値:C,73.00;H,7.35;N,2.84.測定値:C,72.88;H,7.42;N,2.88.
乾燥THFの200ml中B−1(6.0g,19.1mmol)の溶液を、DMF中LiCN(115mL,57.3mmol)の0.5M溶液に加え、次い でシアノホスホン酸ジエチルの9.34g(57.3mmol)を加えた。該混合物は、水で希釈する前に室温で30分間撹拌し、次いでEtOAc/ヘキサン (1:1)で3回抽出した。その有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して濃厚な油状として粗ホスファートを得た。
ヨウ化サマリウム(II)溶液(THF中0.1M,764mL,76.4mmol)をN2下でフラスコに移した。THF240mL中の上記粗生成物と、t−BuOHの2.83g(38.2mmol)との溶液を加え、その反応混合物を一晩撹拌した。その反応をNH4Cl溶液で終止し、EtOAc/ヘキサン(1:1)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。17α−と17β-異性体の混合物として、E−1の収率4.92g(79%)。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.56(m,1,11−H),3.99(bs,4,3−ケタール),0.91と0.82[s,3(両方のシグナルの合計),α−とβ−異性体の18−CH3].
乾燥THFの20mL中、Et2NHの溶液を−78℃に冷却し、n−BuLi溶液の3.69mL(ヘキサン中2.5M、9.25mmol)を加えた。その混合物を−78℃で20分間撹拌した。分離フラスコ中、E−1の2.0gを乾燥THFの40mLに溶かした。この溶液を−78℃で冷却し、Et2NHの溶液をそれに加えた。−78℃で20分間の撹拌後、ヨウ化エチル(4.03g,25.8mmol)をその鮮明な橙色溶液に加えた。該混合物を−78℃で30分間撹拌し、さらに常温で20分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、そして該混合物をEtOAcで抽出した。その有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して粗生成物を得て、溶出液としてEtOAc/ヘキサン(1:4)を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、E−2(R=-CH2CH3)の1.63g(75%収率)を得た。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.58(bs,1,11−H),3.99(bs,4,3−ケタール),1.15(t,3,-CH2CH3),1.06(s,3,18−CH3).
DIBAL−Hの溶液(17.6mL,トルエン中1.0M,17.6mmol)の溶液を、−42℃(アセトニトリル−ドライアイス浴)で、新たに蒸留したトルエン400mL中、E−2(R=-CH2CH3)の3.1g(8.78mmol)の溶液に滴下して加えた。その添加が完遂した後、該混合物を−42℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、該混合物を常温まで昇温させた。該混合物を常温で一晩撹拌した。有機相を分離し、水相をトルエンで2回抽出した。合体した有機相を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して粗生成物を得て、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:4)によって精製し、E−3(R=-CH2CH3)の2.3g(73%収率)を得た。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 9.54(s,1,-CHO),5.57(bs,1,11−H),3.98(bs,4,3−ケタール),0.74(t,CH2CH3),0.71(s,18−CH3).
メチルリチウム(9.3mL,THF中1.4M,12.9mmol)を、−78℃で乾燥THFの230mL中、E−3(R=CH2CH3)(2.3g,6.5mmol)の溶液に加えた。該混合物を−78℃で30分間撹拌し、室温までゆっくり昇温させた。さらに10分間の撹拌後、飽和NH4Cl溶液を加えた。得られた混合物をEtOAcで抽出し、合体したEtOAcを塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して、次の反応に好適な生成物2.28g(95%収率)を得た。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.49(s,1,11−H),3.91(s,4,3−ケタール),1.06(s,3,21−CH3),0.90(t,3,CH2CH3),0.78(s,3 18−CH3).
CH2Cl2の1mL中DMSO(503mg,6.45mmol)の溶液を、−60℃(ドライアイス/CHCl3浴)でCH2Cl2の5mL中塩化オキサリル(375mg,2.96mmol)の溶液に加えた。該混合物を−60℃で10分間撹拌した。CH2Cl2の2mL中E−4(R=CH2CH3)(500mg,1.34mmol)の溶液を加えた。該混合物を−60℃で15分間撹拌した。TEA(1.49g,14.8mmol)を加え、該混合物を常温まで昇温させた。反応を水で終止し、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2抽出液を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl3/アセトン100:1)によって精製し、E−5(R=-CH2CH3)の354mg(71%収率)を得た。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 5.23(m,1,11−H),3.95(s,4,3−ケタール),2.02(s,3,21−CH3),0.73(t,CH2CH3),0.71(s,3,18−CH3).
ヘキサフルオロアセトン三水和物(73μL)と0.1M Na2HPO4溶液2.8mLを、CH2Cl2の2mL中、B−5(R=-CH2CH3)の335mg(0.91mmol)の溶液に加えた。該溶液は、50%過酸化水素溶液の89μLを加える前に0℃に冷却した。該混合物を常温までゆっくり昇温し、一晩撹拌した。その反応を10%Na2S2O3水溶液で終止し、CH2Cl3で抽出した。そのCH2Cl2抽出液を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン100:3)によって精製し、E−6(R=-CH2CH3)の150mg(43%収率)を得た。
臭化銅(I)−ジメチルスルフィド複合体(800mg,3.9mmol)を、THF中4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルマグネシウムブロミドの1M溶液の3.9mL(3.9mmol)に加えた。該混合物を常温で30分間撹拌した。乾燥THFの2mL中、E−6(R=-CH2CH3)の150mg(0.39mmol)の溶液を加え、該反応物を二日間常温で撹拌した。該反応をNH4Cl水溶液で終止し、CH2Cl2で抽出した。そのCH2Cl2溶液を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン100:3)によって精製し、E−7(Ar=4−Me2N−C6H4-,R=-CH2CH3)の130mg(66%収率)を得た。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 7.03(d,2,Ar−H),6.63(d,2,Ar−H),4.25(m,1,11−H),3.96(m,4,3−ケタール),2.90(s,6,N(CH3)2),2.03(s,3,21-CH3),0.71(t,3,-CH2CH3),0.28(s,3,18−CH3).
濃塩酸2滴を、メタノールの10mL中E−7(R=-CH2CH3)の130mg(0.26mmol)の溶液に加えた。その混合物を常温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をNaHCO3水溶液で処理し、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2溶液を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン100:3)によって精製し、E−8(Ar=4−Me2N−C6H4-,R=-CH2CH3)の70mg(61%収率)を得た。1H NMR(250MHz;CDCl3)δ 6.94(d,2,Ar−H),6.57(d,2,Ar−H),5.69(s,1,4−H),2.84[s,6,N(CH3)2],2.03(s,3,21-CH3),0.67(t,3,-CH2CH3),0.28(s,3,18−CH3).
受 容体結合 プロゲステロンホルモンへの該化合物の親和性を、C.E.Cookら、Human Reproduction,Volume 9,supplement 1,23-39頁(1994)中に記載されたそれらに類似の標準方法によって検査した。しかしながら、受容体はヒト起源とし、異なる放射性リガンドを用い た。かくして、プロゲスチンレセプター結合性のために、ヒトT−47D胸部ガン細胞と[3H]−R5020からのサイトゾル中で得られた受容体を放射性リガンドとして用いた。データは、IC50値、即ち放射性リガンド結合の50%が阻害される化合物の濃度として表した。
表1は、本発明の化合物がプロゲスチン受容体に強力に結合するが、親和性の度合が変わっていることを示す。細胞の及び全部の動物試験はまた、本発明の化合物の生物学的活性の更なる特徴付けを果たす。
表2にこれらの結果を示す。抗プロゲスチン活性のデータは、EC50、 即ち0.15nMのR5020−介在増殖を50%阻害する化合物の濃度として表される。最大の阻害%(化合物の有効性の評価基準)もまた与えられる。このアッセイのアゴニスト形式において、化合物は0.01から10nMまでの範囲の濃度で試験し、いずれの用量での最大阻害%も表2中に記される。大部分の化 合物については、プロゲステロン活性を欠き、且つこのアッセイにおいて潜在抗プロゲステロン活性を示すことを見ることができる。しかしながら、17α−位における非常に極性の水酸基の存在は、抗プロゲステロン活性を非常に少なくし、且つこれは、該OHがメチレン基によって17−炭素原子から分離される場合 に等しく保持される。
4)との比較は、このアッセイにおいて後者がアゴニストとアンタゴニスト特性を有するのに対して、前者の化合物は潜在抗プロゲステロン活性を有することを示す。この一連のアリール基の4−位での塩基性窒素置換基の存在は、この広範に許容されたアッセイによって表されたような潜在抗プロゲステロン活 性に必要とされる。かくして、隣接したアミノ基の塩基性が低い、4−ジメチルアミノアリール置換基の3−位における強力な電子吸引性フッ素原子の存在が、抗プロゲステロン活性が僅かな又は持たずに、強いプロゲステロン活性をもたらすことを観測し得る。
本発明の内容の中には、プロゲステロンの活性の治療はアゴニストとアンタゴニスト活性の両方を含む。
Claims (2)
- 構造式I
R12はHであり、
XはOであり、
R6はHであり、
R7はOCOC2H5であり
かつR9はHである]
のホルモン又はアンチホルモンステロイド化合物及び薬学上許容されるその塩。 - 請求項1記載の化合物の治療的有効量を含む、プロゲステロンの活性を治療的に処置するための薬剤。
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