BRPI0806572A2 - Composição e método de produção de efeito antiprogestacional, de indução menstrual, de tratamento de endometriose, da dismenorreia, de tumores dependentes de hormônio endócrino, de meningiomas, de fibriomas uterinos, de inibição da proliferação endometrial uterina, de indução de trabalho de parto e de contracepção. - Google Patents

Composição e método de produção de efeito antiprogestacional, de indução menstrual, de tratamento de endometriose, da dismenorreia, de tumores dependentes de hormônio endócrino, de meningiomas, de fibriomas uterinos, de inibição da proliferação endometrial uterina, de indução de trabalho de parto e de contracepção. Download PDF

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Description

“Composição e Métodos de Produção de Bfeito Antiprogestacional, de Indução Menstruai, de Tratamento da Endometriose, da Dismenorreia, de Tumores Dependentes de Hormônio Endócrino, de Meningiomas, de Fibriomas Uterinos,
de Inibição da Proliferação Endometrial Uterina, de Indução de
Trabalho de Parto e de Contracepção”
Relatório Descritivo Campo da Invenção
A presente invenção refere-se em geral a composições compreen- 10 dendo esteróides e, em particular, a composições com potente atividade antiprogestacional, mínima atividade antiglucocorticóide e estabilidade aumentada, compreendendo um derivado 19-norprogesterona I. A presente invenção também se refere a métodos que usam as composi- ções.
Antecedentes da Invenção
Durante as últimas décadas tem havido numerosas tentativas de se preparar esteróides com atividade anti-hormonal. Em geral, tem-se reconhecido há alguns anos, que esteróides antiprogestacional teriam larga aplicabilidade no controle populacional, enquanto antiglucocorti- 20 cóides seriam de extremo valor no tratamento, por exemplo, da Síndro- me de Cushing e outras condições caracterizadas pela excessiva produ- ção endógena de cortisona.
Com o propósito de contracepção, seria vantajoso ter compostos que possuíssem atividade antiprogestacional sem (ou com mínima) atividade antiglucocorticóide. Ainda que tenham sido feitas algumas tentativas de modificar a estrutura da mifepristona para obter separa- ção da atividade antiprogestacional da atividade antiglucocorticóide, esse objetivo ainda não foi completamente atingido. Desse modo, 5 permanece uma necessidade na técnica de desenvolvimento de novas formulações compreendendo esteróides que possuam atividade antipro- gestacional com mínima atividade antiglucocorticóide.
As Patentes US 6.861.415 e 6.900.193, ambas aqui incorporadas como referência, revelam novos compostos que possuem atividade antiprogestacional com mínima atividade antiglucocorticóide. Os compostos são derivados de esteróide e, mais especificamente, são
modificações estruturais da 19-norprogesterona I, como o 17-(x- substituído-11-β-substituído -4-arila e 21-substituído 19-norpregna- dienodiona e são fracamente solúveis em água. Por conseguinte, per- 15 manece a necessidade na técnica de desenvolvimento de formulações compreendendo os derivados de esteróide com estabilidade aumentada e aumentada biodisponibilidade.
Sumário da Invenção
A presente invenção proporciona novas formulações com potente atividade antiprogestacional, mínima atividade antiglucocorticóide e estabilidade aumentada.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona composi- ções que compreendem um sal farmaceuticamente aceitável de um composto que tem a seguinte fórmula geral I: em que: R1 é um grupo funcional básico sobre o qual um sal pode ser preparado, preferivelmente compreendendo um nitrogênio, incluin- do, mas sem limitação, -N(CH3)2> -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, -NC4H8O, -0(CH2)2N(CH3)2, -0(CH2)2NC4H8 e -O(CH2)2NC5Hio; R2 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, hidrogênio, halogênio, alquila, acila, hidróxi, alcóxi (por exemplo,, metóxi, etóxi, vinilóxi, etinilóxi, ciclopropilóxi, etc.), acilóxi (por exemplo,, formilóxi, acetóxi, propioniló- xi, heptanoilóxi, glicinato, etc.), carbonato de alquila, cipionilóxi, S- alquila, -SCN, S-acila e -OC(O)R6, em que R6 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), alcoxialquila (por exemplo, - CH2OCHs) e alcóxi (-OCH3); R3 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, alquila (por exemplo, metila, metoximetila, etc.), hidróxi, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, metoxie- tóxi, vinilóxi, etc.), e acilóxi; R4 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, hidrogênio e alquila; eXê um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, =O e =N-OR5, em que R5 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila e com a condição de que quando R1 é -N(CHa)2, R2 é metóxi, R3 é acetóxi, R4 é metila e X é =O, o sal não é um sal de HCl ou HBr.
As composições podem possuir atividade antiprogestacional po- tente com atividade antiglucocorticóide mínima em combinação com estabilidade aumentada. Portanto, as composições podem ser adequa- das para o uso de longa duração no tratamento de desordens endocri- nológicas humanas ou outras condições em tecidos sensíveis a esterói- des. As condições específicas para o tratamento incluem, mas sem limitação, endometriose, dismenorreia, leiomioma uterino, íibroma uterino, meningioma e câncer de mama metastático. Outros usos 5 incluem, mas sem limitação, contracepção, incluindo contracepção de emergência pós-coito e incentivo do amadurecimento cervical.
Também é proporcionado o uso de qualquer das composições da presente invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de desordens endocrinológicas humanas ou outras condições em 10 tecidos sensíveis a esteróide como descrito neste documento, incluindo, mas sem limitação, endometriose, dismenorreia, leiomioma uterino, íibroma uterino, meningioma e câncer de mama metastático.
Descrição Detalhada da Invenção
É proporcionada uma composição que compreende um derivado de esteróide com a seguinte fórmula geral I:
Na Fórmula I, R1 é um grupo funcional básico sobre o qual um sal pode ser preparado, preferivelmente compreendendo um nitrogênio, incluindo, mas sem limitação, -N(CHs)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, - 20 NC4HsO, -0(CH2)2N(CH3)2, -0(CH2)2NC4H8 e -O(CH2)2NC5Hio; R2 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, hidrogênio, halogênio, alquila, acila, hidróxi, alcóxi (por exemplo,, metóxi, etóxi, vinilóxi, etinilóxi, ciclopropilóxi, etc.), acilóxi (por exemplo,, formilóxi, acetóxi, propionilóxi, heptanoilóxi, glicinato, etc.), carbonato de alquila, cipioni- lóxi, S-alquila, -SCN, S-acila e -OC(O)R6, em que R6 é um grupo funcio- nal incluindo, mas sem limitação, alquila (por exemplo, metila, etila, 5 etc.), alcoxialquila (por exemplo, - CH2OCH3) e alcóxi (-OCH3); R3 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, alquila, hidróxi, alcóxi e acilóxi; R4 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, hidrogê- nio e alquila; e X é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, =O e =N-OR5, em que R5 é um membro selecionado do grupo consistin- 10 do em hidrogênio e alquila, com a condição de que quando R1 é - N(CHs)2, R2 é metóxi, R3 é acetóxi, R4 é metila e X é =O, o sal não é um sal de HCl ou HBr.
Assim, as composições da presente invenção compreendem um composto de fórmula geral I que é capaz de formar um sal quando o composto é feito reagir com um ácido apropriado. Preferivelmente, um composto de fórmula geral I compreende um grupo funcional básico ligado na posição 4 do grupo fenila localizado na posição 11 β do com- posto (isto é, a posição R1); no entanto, composto de fórmula geral I compreendendo um grupo funcional básico ligado em qualquer posição estão dentro do âmbito da invenção desde que um sal do composto possa ser preparado. Além dos grupos funcionais básicos acima lista- dos, outros grupos funcionais básicos apropriados para R1 sobre o qual um sal pode ser preparado incluem, sem limitação, metilamina, dimeti- lamina, etilamina, dietilamina, etilmetilamina, isopropilamina, diisopro- pilamina, n-butilamina, etanolamina, dietanolamina, metiletanolamina, isopropanolamina, diisopropanolamina, etilenoimina, etilenodiamina, piridina e grupos funcionais morfolina.
O termo “alquila” se refere a um radical hidrocarboneto ramifica- do, não ramificado, monovalente, tendo 1-12 carbonos. Quando o grupo alquila tem de 1-6 átomos de carbono, pode-se referir a ele como “alquila inferior”. Radicais alquila representativos incluem, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, 2-propenila (ou alila), n-butila, t- butila, i-butila (ou 2-metilpropila), etc. Conforme usado neste documen- to, o termo alquila abrange “alquilas substituídas”. Uma alquila substi- 5 tuída se refere à alquila contendo a mais um ou mais grupos funcionais como alquila inferior, arila, aralquila, acila, halogênio (isto é, alquilha- los, por exemplo,, CF3), hidróxi (por exemplo, hidróximetila), amina, alquilamina, acilamina, acilóxi, alcóxi (por exemplo, metóximetila), mercaptana e semelhantes. Esses grupos podem ser ligados a qualquer 10 átomo de carbono do segmento alquila inferior.
O termo “alcóxi” pode se referir a um grupo -OR, onde R é um al- quila inferior, alquila inferior substituída, arila, arila substituída, aralquila ou aralquila substituída. Radicais alcóxi apropriados incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, fenóxi, t-butóxi (por exemplo, metoxietóxi, metoximatóxi, etc.), etc.
O termo “acilóxi” pode se referir a um radical orgânico derivado de um ácido orgânico pela remoção de um hidrogênio. O radical orgânico pode ser adicionalmente substituído por um ou mais grupos funcionais como alquila, arila, aralquila, acila, halogênio, amina, tiol, hidróxi, 20 alcóxi, etc. Um exemplo de tal radical orgânico substituído é glicinato (por exemplo, -OC(O)CH2NH2). Grupos acilóxi apropriados incluem, por exemplo, acetóxi, isto é, CH3COO-, que pode ser derivado de um ácido acético, formilóxi, isto é, H(CO)O-, que pode ser derivado de ácido fórmico e cipionilóxi, que pode ser derivado de ácido 3-ciclo- 25 pentilpropiônico.
O termo “halogênio” pode se referir a átomos de flúor, bromo, clo- ro e de iodo. O termo “hidroxila” pode se referir ao grupo -OH. O termo “acila” pode denotar grupos -C(O)R, onde R é alquila ou alquila substi- tuída, arila ou arila substituído como definido neste documento. O termo “arila” pode se referir a um substituinte aromático, o qual pode ser um único anel ou múltiplos anéis, que são fundidos juntos, ligados covalentemente, ou ligados a um grupo comum como um etileno ou segmento metileno. 0(s) anel(éis) aromático(s) pode(m) incluir fenila, naftila, bifenila, difenilmetila, 2,2-difenila-l-etila, e pode conter um 5 heteroátomo, como tienila, piridila e quinoxalila. O grupo arila pode também ser substituído por átomos de halogênio, ou por outros grupos como nitro, carboxila, alcoxila, fenoxila, e semelhantes. Adicionalmente, o grupo arila pode ser ligado a outros segmentos em qualquer posição no radical arila que, caso contrário, seria ocupado por um átomo de 10 hidrogênio (como 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila).
O termo “carbonato de alquila” pode se referir ao grupo -OC(O)OR, onde R é alquila, alquila substituída, arila, ou arila substitu- ída, como definido neste documento.
O termo “S-alquila” pode se referir ao grupo -SR, onde R é alquila 15 inferior ou alquila inferior substituída. O termo “S-acila” pode se referir a um tioéster derivado da reação do grupo tiol com um agente de acilação. S-acilas apropriados incluem, por exemplo, S-acetila, S- propionila e S-pivaloila. S-acila pode se referir aos tais tioésteres apesar de seu método de preparo. Os termos “N-oxima” e “N-alquiloxima” 20 podem se referir ao grupo =N-OR5, em que R5 é, por exemplo, hidrogê- nio (N-oxima) ou alquila (N-alquiloxima). Os oximas podem consistir no isômero sin, do anti-isômero ou uma mistura de ambos os isômeros, os isômeros sin e anti-isômeros.
Compostos representativos dentro da Fórmula I incluem aqueles 25 nos quais R1 é -N(CHa)2; aqueles em que R2 é hidrogênio, halogênio ou alcóxi; aqueles em que R3 é acilóxi; aqueles em que R4 é alquila (por exemplo, metila e etila); e aqueles em que X é =O e =N-OR5, em que R5 é hidrogênio ou alquila. Compostos adicionais incluem aqueles em que R1 é -N(CHs)2; R2 é halogênio; R3 é acilóxi; e R4 é alquila, tal como R2 é F, 30 Br ou Cl; e R4 é metila. Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2; R2 é alquila; R3 é acilóxi; R4 é alquila; e X é =O. Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2; R2 é alcóxi; R3 é acilóxi; R4 é alquila; e X é =O. Compostos adicionais são aqueles em que R2 ê metóxi ou etóxi; e R3 é acetóxi ou metóxi. Também estão incluídos 5 compostos em que R1 é -N(CH3); R2 é hidróxi; R3 é acilóxi; R4 é alquila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 e R3 são ambos acilóxi; R4 é alquila; e X é =O. Compostos adicionais são aqueles em que R2 e R3 são ambos acetóxi. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é S-acila; R3 é hidróxi ou acilóxi; R4 10 é alquila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é - N(CH3)2; R2 é cipionilóxi; R3 é acetóxi, R4 é alquila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é metóxi; R3 é acetóxi; R4 é alquila, e X é =O e =N-OR5, onde R5 é, por exemplo, hidrogênio ou alquila (por exemplo, metila, etila, etc.). Também estão 15 incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2; R2 e R3 são ambos acetóxi; R4 é alquila; e X é =O e =N-OR5, em que R5 é, por exemplo, hidrogênio ou alquila (por exemplo, metila, etila, etc.).
Compostos exemplares incluem, mas sem limitação, 17cx-acetóxi- lip-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]-21-metóxi-19-norpregna-4,9(10)-dieno . -3,20-diona (CDB-4124) com a seguinte fórmula estrutural:
com a condição de que sais de CDB-4124 não sejam os sais dos ácidos de HCl ou HBr.
Outro composto exemplar é 17 <x-acetóxi-lip-[4-(N,N-dimetilami- na)fenila]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (CDB-2914) com a se- guinte fórmula estrutural:
Outros compostos exemplares incluem, mas sem limitação, 17 (X- acetóxi-21-cloro-11 P-(4-N,N-dimetilaminofenila)-19-norpregna-4,9-di- eno-3,20-diona; 17a-acetóxi-21-bromoro-1 ip-(4-N,N-dimetilaminofeni- Ia)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17-,21-diacetóxi-11 p-(4-N,N-di- 10 metilaminofenila) 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-hidróxi-21- acetiltio-11 β-(4-Ν,Ν- dimetilaminofenila)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20- diona; 17a-acetóxi-21-acetiltio-1 ip-(4-N,N-dimetilaminofenila)- 19-nor- pregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-21-etóxi-1 ip-(4N,N-dimetil-
aminofenila)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17<x-acetóxi-21-metil- 15 1 ip-(4-N,N-dimetilamino-fenila)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17 oc-acetóxi-21 -metóxi-11 β-Ν.Ν-dimetilaminofenila- 19-norpregna-4,9-di- eno-3,20-diona; 17a-acetóxi-21 -etóxi-1 ^-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-19 -norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-21-(3’-ciclopentilpropio- nilóxi) 1 l3-(4-N,N-dimetilaminofenila)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-di- 20 ona; 17a-acetóxi-21 -hidróxi-11 p-(4-N,N-dimetilaminofenila)- 19-norpre- gna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a,21-diacetóxi-l ip~(4-N,N-dimetilamino-
CH3
5 fenila)9-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona 3-oxima; 17 a-acetóxi-21 me- tóxi- 11 P-(4-N,N-dimetilaminofenila)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,2-diona 3-oxima; 17a-acetóxi-11 P-[4-(N-metilamina)fenila]-19-norpregna-4,9-di- eno-3,20-diona; e 17a,21-diacetóxi-l ip-[4-(N-metilamino)fenila]-19-nor- pregna-4,9-dieno-3,20-diona.
Também estão incluídos aqueles componentes nos quais R1 é - N(CH3)2, -NC4H8J -NC4Hio, -O(CH2)2N(CH3)2j -O(CH2)2NC4H8j -O(CH2)2N C3Hio, e -O(CH2)2NCsHio; aqueles em que R2 é hidrogênio, alquilóxi, alcóxi, -SAc, -SCN, -OC(O)CH2N(CH3)2, e -OC(O)R6, em que R6 é um 10 grupo funcional incluindo, mas sem limitação, alquilas (por exemplo, -CH2CH3), ésteres alcóxis (por exemplo, -CH2OMe) e alcóxis (por exem- plo, -OCH3); aqueles nos quais R3 é alquila, alcóxi, acilóxi e hidróxi; aqueles em que R4 é alquila (por exemplo,, metila e etila); e aqueles em que X é =O ou =N-OR5, em que R5 é hidrogênio ou alquila. Também são 15 preferidos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é hidrogênio; R3 é metoximetila; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2; R2 é hidrogênio; R3 é -OC(O)H; -OC(O)CH2CH3 ou -OC(O)CeHi3; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos com- postos nos quais R1 é -NC4Hs, -HC5H10, ou -NC4H8O; R2 é hidrogênio; 20 R3 é acetóxi; R4 é metil; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2 ou -NC5H10; R2 é hidrogênio; R3 é metóxi; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é - NC5H10; R2 e R3 são ambos acetóxi; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -NC5H10 ou -O(CH2)2N(CH3)2; R2 é 25 metóxi; R3 é acetóxi; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é -OC(O)CH2CH3, -OC(O)OCH3, -OC(O)OCH2OCH3, -OCH=CH2, -OC(O)CH2N(CH3)2 ou -SCN; R3 é acetóxi; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é -OC(O)H; R3 é -OC(O)H; R4 é metila; e X é =O. 30 Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2; R2 é - OC(O)H; R3 é hidróxi; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -NC5H10; R2 é hidrogênio; R3 é acetóxi; R4 é metila; e X é =N-OR5, em que R5 é hidrogênio. Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2 ou -NC5H10; R2 é hidrogênio ou metóxi; R3 é metóxi ou etóxi; R4 é metila; e X é =N-OR5, em que R5 é hidrogênio.
Compostos exemplares também incluem, mas sem limitação,
17 (X-acetóxi-11 β - [4 - N, N-dimetilamina) fenila] - 21 -metóxi-19-norpregna-4, 9(10)-dieno-3,20-diona; 17a- for milóxi-11 β - [4 - (N, N - die tilamina) fe nila] - 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17(X -propionóxi-11 β - [4 - (N, N-dimetil 10 amina)fenila]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-heptanoilóxi-l 1β -[4-(N,N-dimetilamina)fenila]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a- metoximetila-11 β-^-Ν,Ν-ά^είϊ^πώ^ίεηι^]- 19-norpregna-4,9-dieno-
3,20-diona; 17a-acetóxi-l ^-(4-N-pirrolidinofenila)-19-norpregna-4,9- dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-l ^-(4-N-piperidinofenila)-19-norpregna- 15 4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-l ^-(4-N-morfolinofenila)-19-norpre- gna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-metóxi-l ^-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-metóxi-l ^-(4-N-piperidinofe- nila)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a,21 -diacetóxi-11 β-(4-Ν-ρΐ- peridinofenila)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a,21-dimetóxi-11
β-[4-(Ν,Ν^^βίί^πώ^)ίεηΐ^- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17cx, 21-dimetóxi-1 ^-(4-N-pirrolidinofenila)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20- diona; 17a, 21 -dimetóxi-11 β-(4-N-piperidinofenila) 19-norpregna-4,9- dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-l ^-{4-[2,-(N,N-dimetilamina)etóxi]fenila}- 21-metóxi-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a,21-diformilóxi-l^- 25 [4-(N,N-dimetilamina)fenila]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a- acetóxi-11 β-[4-(Ν,Ν^^εΐί^ϊηπ^Γ6ηι^]-21-propionilóxi- 19-norpregna- 4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-1 ^-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]~21- (2’-metoxiacetil)óxi- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-21- hidróxi-1 ^-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20- 30 diona-21-carbonato de metila; 17a-acetóxi-l 1β-[4-(Ν,N-dimetilamina) fenila]-21-(l,-etenilóxi)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi -1 ip-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]-2 l-(2’-N,N-dimetilamina)acetóxi-19- norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-l 1β-[4-(Ν,N-dimetilamina) fenila]-21-tiocianato- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi- 5 1 ip-(4-N-piperidinofenila)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona 3-oxima; 17a-metóxi-11 P-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]- 19-norpregna-4,9-dieno-
3,20-diona 3-oxima; 17a-metóxi-l ^-(4-N-piperidinofenila)-19-norpre- gna-4,9-dieno-3,20-diona 3-oxima; e 17a,21-dimetóxi-l Γβ-[4-(Ν,Ν- dimetilamina)fenila]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona 3-oxima.
A estabilidade do composto de fórmula geral I pode ser significan-
temente aumentada quando o composto está na forma de um sal. A composição é fornecida compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I e opcionalmente um veículo farma- ceuticamente aceitável.
Na prática, o uso da forma salina, inerentemente, se eqüivale ao
uso de formas básicas livres. Por conseguinte, ácidos que são apropria- dos para preparar os sais incluem preferivelmente aqueles que produ- zem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos ãnions são não-tóxicos para o paciente em 20 doses farmacêuticas dos sais, de forma que os efeitos farmacêuticos benéficos desses compostos na base livre não são prejudicados pelos efeitos colaterais atribuíveis aos ãnions. Os compostos de fórmula geral
I podem ser regenerados dos sais pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos podem ser regenerados de seus sais de adição ácida pelo tratamento com uma base, por exem- plo, solução de bicarbonato de sódio.
Os sais podem ser preparados in situ durante a isolação final e purificação do composto de fórmula geral I ou através da reação em separado do composto purificado em sua forma básica livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado e do isolamento do sal assim formado. Sais representativos incluem os sais hidrobromida, haleto, hidrocloreto, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valera- to, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, nafilato, mesila- 5 to, glucoheptonato, lactiobionato, laurilsulfonato e os semelhantes (Veja, por exemplo, S. M. Berge, et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 66:1-19, 1977, cujos conteúdos são, por meio deste, incorporados, como referência, ao presente documento). Os sais podem, por exemplo, ser preparados ou pela dissolução da base livre em solu- 10 ção aquosa ou aquosa-alcoólica ou outros solventes apropriados que contenham o ácido apropriado, isolando-se o sal através da evaporação da solução, ou pela reação da base livre e ácido em um solvente orgâni- co, caso em que o sal se separa diretamente ou pode ser obtido pela concentração da solução.
O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal de
adição ácida, relativamente não-tóxico, inorgânico ou orgânico, de um composto de fórmula geral I.
São fornecidas composições compreendendo um sal farmaceuti- camente aceitável de um composto de fórmula geral I. É esperado que 20 sais de um composto de fórmula geral I tenham estabilidade aumentada relativa a uma quantidade equivalente de uma base livre do composto sob condições equivalente. Assim, é esperado que composições da presente invenção tenham resistência a modificação química aumenta- da. A estabilidade do sal farmaceuticamente aceitável de um composto 25 da fórmula geral I pode ser aumentada em, pelo menos, 1,5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, ou 1000 por cento ou mais relativa a uma quanti- dade equivalente da forma básica livre do mesmo composto sob condi- ções equivalentes.
30
O parâmetro típico de estabilidade é o tempo de prateleira, que pode ser definido como o período de tempo durante o qual é esperado que um medicamento permaneça dentro da especificação do tempo de prateleira aprovado. Testes acelerados podem ser executados por um período de 6 meses a 40 graus C e 75% de umidade relativa. Sob essas 5 condições, uma mudança da concentração da droga de cerca de 5% dos valores de testes iniciais é considerada significante. É esperado que composições compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral! exibam um tempo de prateleira aumenta- do relativo a composições equivalentes compreendendo a forma básica 10 livre dos mesmos compostos sob condições equivalentes.
A estabilidade, conforme usada neste documento, refere-se à ca- pacidade de detectar o ingrediente ativo (isto é, um composto de fórmu- la geral I), numa composição, tipicamente por HPLC, após intervalo de armazenamento sob condições predeterminadas de temperatura e 15 umidade. Embora HPLC seja preferido, pode ser usado qualquer método para detectar o ingrediente ativo capaz de identificar modificação química e/ou mudança na concentração do ingrediente ativo.
Também é proporcionado um método para aumentar a estabilida- de de um composto de fórmula geral I pela reação do composto com um ácido apropriado para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
As composições podem possuir atividade antiprogestacional po- tente e atividade antiglucocorticóide mínima, combinado com estabili- dade melhorada, o que pode fazer essas composições apropriadas para administração oral.
As composições podem ser vantajosamente utilizadas, inter alia,
para antagonizar progesterona endógena; para induzir menstruação; para tratar endometriose; para tratar dismenorreia; para tratar tumores dependentes do hormônio endócrino; para tratar meningioma; para tratar leiomiomas uterinos, para tratar fibromas uterinos; para inibir proliferação endometrial uterina; para induzir trabalho de parto; para induzir amadurecimento cervical, para terapia hormonal; e para contra- cepção.
As composições tendo atividade antiprogestacional podem tam- 5 bém ser caracterizadas por antagonizar os efeitos da progesterona. Como tal, as composições podem ser de particular importância no controle de irregularidades hormonais no ciclo menstruai, para o controle de endometriose e dismenorreia e para induzir menstruação. Ademais, as composições podem ser usadas como um método para 10 fornecer terapia hormonal, tanto sozinhas, quanto combinadas com substâncias estrogênicas em mulheres pós-menopáusicas, ou em mulheres, cuja produção hormonal ovariana está de outro modo com- prometida.
Além disso, as composições podem ser usadas para o controle da 15 fertilidade durante todo o ciclo reprodutivo. Para contracepção a longo prazo, podem ser administrados ou continuamente ou periodicamente, dependendo da dose. Demais, as composições podem ser de particular importância como contraceptivos pós-coitais, para tornar o útero desfavorável à implantação, e como agentes contraceptivos “uma vez 20 por mês”.
Uma utilidade mais importante para as composições está em sua capacidade de desacelerar o crescimento de tumores dependentes de hormônio e/ou tumores presentes em tecidos receptivos a hormônio. Esses tumores incluem, mas sem limitação, tumores renais, de mama, 25 endometriais, ovarianos, e de próstata, por exemplo,, cânceres, que podem ser caracterizados por possuir receptores de progesterona. Além disso, esses tumores incluem meningiomas. Outras utilidades para as composições incluem o tratamento para doença fibrocística da mama e uterina. As composições podem ser administradas a qualquer mamífero de sangue quente, tais como humanos, animais domésticos e animais de fazenda. Os animais domésticos incluem cães, gatos, etc. Aos animais de fazenda incluem vacas, cavalos, porcos, ovinos caprinos etc.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com
um veículo material ótimo para produzir uma única forma de dosagem vai variar a depender da doença tratada, a espécie de mamífero, e o modo particular de administração. Por exemplo, uma dose unitária pode compreender entre 0,1 miligramas e 1 grama do ingrediente ativo 10 ou entre 0,001 e 0,5 gramas. No entanto, o nível de dose específica para qualquer paciente em particular vai depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo que está sendo tratado; o tempo e via de administração; taxa de excreção; outras 15 drogas que tenham sido administradas anteriormente; e a severidade da doença em particular sofrendo terapia.
As composições podem ser administradas através de uma varie- dade de métodos. As composições podem, por exemplo, ser administra- das através da via oral em forma de soluções, suspensões, emulsões, 20 tabletes, incluindo tabletes sublinguais e intrabucais, cápsulas de gelatina macias, incluindo soluções usadas em cápsulas de gelatinas macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pílulas, pastilhas, comprimido, tabletes, xaropes ou elixires e semelhantes.
As composições podem também se administradas como um im- plante, incluindo implantes SILASTICOS e biodegradáveis, ou via injeções intramusculares e intravenosas.
As composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistente em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes. Comprimidos que contenham o princípio ativo em mistura com excipientes não-tóxicos farmaceutica- mente aceitáveis, os quais são apropriados para a fabricação dos comprimidos, são aceitáveis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, 5 fosfato de cálcio ou fosfato de sódio, agentes granuladores e desinte- grantes, amido de milho, ou ácido algínico; agentest de ligação, como amido, gelatina e acacia; e agentes lubrificantes, como estereato de magnésio, ácido esteárico e talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou, alternativamente, eles podem ser revestidos por métodos conhecidos 10 para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e desta forma fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um tempo de retardo tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril sozinho ou com uma parafina pode ser empregado.
As formulações para uso oral podem também ser apresentadas
como cápsulas de gelatina duras onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias onde o ingrediente ativo é misturado com água ou meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas podem conter os materiais ativos na mistura com excipientes apropriados para a fabricação de3 suspensões aquosas. Esses excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboxi- metilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, algina- 25 to de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes de dispersão ou de umectação tais como um fosfatídeo ocorren- do naturalmente (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um 30 álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, oxicetanol heptadecaetile- no), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol (por exemplo, polioxie- tileno sorbitol monooleato), ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de ácido graxo e um anidrido de 5 hexitol (por exemplo, polioxietileno sorbitano monooleato). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais preservativos tais como etil ou n-propil p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como uma sucrose, aspartame ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do in-
grediente ativo em um óleo vegetal, tal como óleo de arachis, óleo de oliva, óleo de semente de girassol ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como uma parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, tal como uma cera de abelha, uma 15 parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes podem ser adiciona- dos para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Pós ou grânulos dispersíveis apropriados para a preparação de 20 uma suspensão aquosa pela adição de água podem ser formulados a partir dos ingredientes ativos na mistura com um agente dispersante, de suspensão e/ou umectação, e um ou mais preservativos. Agentes de dispersão ou umectantes apropriados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por 25 exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, podem também estar presentes.
A composição farmacêutica pode também estar na forma de e- mulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como um óleo de oliva ou óleo arachis, um óleo mineral, tal como uma parafi- na líquida, ou uma mistura destes. Agentes de emulsificação apropria- dos incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto, fosfatídeos ocorrendo naturalmente, tais como lecitina de3 soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como monooleato sorbitano e produtos de 5 condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato sorbitano polioxietileno. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e flavorizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como o glicerol, sorbitol ou sucrose. Tais formulações podem também conter um agente demulcente, um preservativo, um flavorizan- te ou um corante.
A composição farmacêutica pode estar na forma de uma prepara- ção estéril injetável, tal como uma suspensão aquosa ou oleagionosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada usando aqueles agentes de dispersão ou umectantes apropriados e agentes de suspen- são que podem ter sidos mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente aceitável parenteralmente não tóxico, tal como uma solução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água e solução de Ringer, um cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propó- sito qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico podem de forma semelhante ser usados na preparação de injetáveis.
O composto pode também ser administrado na forma de supositó- rios para administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas pela mistura da droga com um excipiente não irritante apropriado que é sólido nas temperaturas comuns, mas líquido nas temperaturas retais e desta forma se derreterão no reto para liberar a droga. Esses materiais são manteiga de cacau e polietilenoglicóis.
Eles também podem ser administrados por via intranasal, intrao- cular, intravaginal e intraretal, incluindo supositórios, insuflamento, pós e formulações aerossóis.
Compostos administrados pela via tópica podem ser administra-
dos como bastões de aplicação, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, ungüentos, pastas, geléias, tinturas, pós e aerossóis.
A invenção será descrita em maiores detalhes por meio do seguin- te exemplo específico, mas não limitante.
Exemplo 1 As Formulações da Presente invenção Podem Ser Preparadas como Tabletes
Para obter tabletes para exercitar a presente invenção, os seguin- tes ingredientes podem ser prensados juntos em uma prensa de table- tes:
10,0 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de CDB-4124 140,5 mg de lactose 69,5 mg de amido de milho 2,5 mg de poli-N-vinilpirrolidona 2,0 mg de aerosil 0,5 mg de estearato de magnésio Para obter preparações oleosas para exercitar a presente inven- ção, os ingredientes seguintes podem ser misturados juntos e carrega- dos em ampolas:
100,0 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de CDB-4124
343,3 mg de óleo de rícino 608,6 mg de benzil benzoato
Exemplo 2
Formação de Sais de Ácidos Perclórico, Metanossulfônico e fosfóric3o de CDB-4124
CDB-4124 foi dissolvido em uma parte de acetona e cinco partes 10 de acetato de etila e a solução resultante foi dividida em cinco frações. Para CAD fração, seja ácido cítrico, ácido mandélico, ácido perclórico, ácido metanossulfônico ou ácido fosfórico foi adicionado em quantidade molar suficiente para criar o sal ácido correspondente do CDB-4124. As misturas da reação foram agitadas por cerca de 2 horas e cerca de 20C 15 seguido por 2 horas abaixo de 0C. Os sólidos resultantes foram então filtrados e lavados com acetato de etila e secos.
Os sais ácidos do ácido cítrico e mandélico não foram formados sob estas condições. Os sais esteróides ácidos perclórico, metanossulfô- nico e fosfórico foram todos preparados em bons rendimentos recupera-
dos (~90%). Foi imediatamente determinado que estes sais esteróides de ácido eram higroscópicos e requeriam manuseamento em um saco em atmosfera de nitrogênio. As recristalizações usando vários sistemas solventes (por exemplo, etanol/éter etílico) foram tentadas sem sucesso. Acreditou-se que o esteróide de partida usado (90% de pico de pureza 25 de área) não tinha a pureza suficiente e talvez tenha contribuído para dificultar a recristalização dos sais ácidos. De acordo, um rendimento de pureza maior de CDB-4124 foi u- sado para a formação do sal ácido metanossulfônico, pelo procedimento descrito acima. O sal ácido metanossulfônico foi recristalizado com sucesso usando o sistema solvente acetona/água.

Claims (18)

1.“Composição e Métodos de Produção de Bfeito Antiprogestacional, de Indução Menstruai, de Tratamento da Bndometriose, da Dismenorreia, de Tumores Dependentes de Hormônio Endócrino, de Meningiomas, de Fibriomas Uterinos, de Inibição da Proliferação Bndometrial Uterina, de Indução de Trabalho de Parto e de Contracepção” Composição, caracterizada por que compreende um sal farmaceu- ticamente aceitável de um composto tendo a fórmula geral: <formula>formula see original document page 24</formula> em que: R1 é um grupo funcional básico selecionado do grupo consistindo em -N(GH3)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5Hio, e -NC4H8O; R2 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, acila, hidróxi, alcóxi, acilóxi, carbonato de alquila, cipionilóxi, S-alquila, -SCN, S-acila, e -OC(O)R6, em que R6 é um membro selecionado do grupo consistindo em alquila, éster alcóxi e alcóxi; R3 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila; X é um membro selecionado do grupo consistindo em =O e =N-OR5, em que R5 ê um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila; em que um referido sal farmaceuticamente aceitável tem estabilidade aumentada comparado com uma quantidade equivalente de base livre do dito composto; e com a condição de que quando R1 é -N(CH3)2, R2 é metóxi, R3 é acetóxii, R4 é metila e X é =O, o sal não é um sal de HGl ou HBr.
2. Composição, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o referido composto é 17d-acetóxi-l ip-[4-(N,N-dimetilamino)fenila]- 19-norpregna-4,9(10)-dieno-3,20-diona.
3. Composição, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o referido composto é 17a-acetóxi-1 ^-[4-(N,N-dimetilamino)fenila]-21 -metóxi-19 -norpregna-4,9 -dieno-3,2 0-diona.
4.Composição, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o composto tem a fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 25</formula>
5. Composição, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o composto o composto tem a fórmula estrutural: . <formula>formula see original document page 26</formula>
6. Composição, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada por que o sal é o sal de ácido perclórico, metanossulfônico ou fosfórico do dito composto.
7. Composição, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada por que o sal é o sal metanossulfônico.
8. Método de Produção de Efeito Antiprogestacional em Paciente, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivin- dicação 1 ou da Reivindicação 6.
9. Método de Indução Menstruai em Paciente, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 oü da Reivindicação 6. i
10. Método de Tratamento da Endometriose, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.
11. Método de Tratamento da Dismenorreia, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.
12. Método de tratamento de Tumores Dependentes de Hormônio Endócrino, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da compo- sição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.
13. Método de Tratamento de Meningiomas, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.
14. Método de Tratamento de Fibriomas Uterinos em Paciente, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivin- dicação 1 ou da Reivindicação 6.
15. Método de Inibição da Proliferação Endometrial Uterina em Paciente, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da compo- sição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.
16. Método de Indução de Trabalho de Parto, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.
17. Método de Contracepção, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quanti- dade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.
18. Método de Contracepção Pós-Coital, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindica- ção 6.
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