BRPI0806572A2 - COMPOSITION AND METHOD OF PRODUCTION OF ANTIPROGESTATIONAL EFFECT, MENSTRUAL INDUCTION, TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS, DYSMENORREIA, TUMORS DEPENDENT, ENDOCRINE, MENINGIOMAS, PROTEIN OF THE UTERIUS OF THE ETERYRODUCTION OF THE UTERIUS, AND CONCEPT. - Google Patents

COMPOSITION AND METHOD OF PRODUCTION OF ANTIPROGESTATIONAL EFFECT, MENSTRUAL INDUCTION, TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS, DYSMENORREIA, TUMORS DEPENDENT, ENDOCRINE, MENINGIOMAS, PROTEIN OF THE UTERIUS OF THE ETERYRODUCTION OF THE UTERIUS, AND CONCEPT. Download PDF

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BRPI0806572A2 BRPI0806572-1A BRPI0806572A BRPI0806572A2 BR PI0806572 A2 BRPI0806572 A2 BR PI0806572A2 BR PI0806572 A BRPI0806572 A BR PI0806572A BR PI0806572 A2 BRPI0806572 A2 BR PI0806572A2
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Description

“Composição e Métodos de Produção de Bfeito Antiprogestacional, de Indução Menstruai, de Tratamento da Endometriose, da Dismenorreia, de Tumores Dependentes de Hormônio Endócrino, de Meningiomas, de Fibriomas Uterinos,“Composition and Methods of Production of Antiprogestational Bloating, Menstrual Induction, Endometriosis Treatment, Dysmenorrhea, Endocrine Hormone-Dependent Tumors, Meningiomas, Uterine Fibriomas,

de Inibição da Proliferação Endometrial Uterina, de Indução deUterine Endometrial Proliferation Inhibition, Induction of

Trabalho de Parto e de Contracepção”Labor and Contraception ”

Relatório Descritivo Campo da InvençãoField Report of the Invention

A presente invenção refere-se em geral a composições compreen- 10 dendo esteróides e, em particular, a composições com potente atividade antiprogestacional, mínima atividade antiglucocorticóide e estabilidade aumentada, compreendendo um derivado 19-norprogesterona I. A presente invenção também se refere a métodos que usam as composi- ções.The present invention relates generally to compositions comprising steroids and in particular to compositions with potent antiprogestational activity, minimal anti-glucocorticoid activity and increased stability comprising a 19-norprogesterone derivative I. The present invention also relates to methods who use the compositions.

Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention

Durante as últimas décadas tem havido numerosas tentativas de se preparar esteróides com atividade anti-hormonal. Em geral, tem-se reconhecido há alguns anos, que esteróides antiprogestacional teriam larga aplicabilidade no controle populacional, enquanto antiglucocorti- 20 cóides seriam de extremo valor no tratamento, por exemplo, da Síndro- me de Cushing e outras condições caracterizadas pela excessiva produ- ção endógena de cortisona.During the last decades there have been numerous attempts to prepare steroids with antihormonal activity. In general, it has been recognized for some years that antiprogestational steroids would have broad applicability in population control, while antiglucocorticoids would be of extreme value in the treatment, for example, of Cushing's Syndrome and other conditions characterized by overproduction. endogenous cortisone

Com o propósito de contracepção, seria vantajoso ter compostos que possuíssem atividade antiprogestacional sem (ou com mínima) atividade antiglucocorticóide. Ainda que tenham sido feitas algumas tentativas de modificar a estrutura da mifepristona para obter separa- ção da atividade antiprogestacional da atividade antiglucocorticóide, esse objetivo ainda não foi completamente atingido. Desse modo, 5 permanece uma necessidade na técnica de desenvolvimento de novas formulações compreendendo esteróides que possuam atividade antipro- gestacional com mínima atividade antiglucocorticóide.For the purpose of contraception, it would be advantageous to have compounds which had antiprogestational activity without (or minimal) antiglucocorticoid activity. Although some attempts have been made to modify the structure of mifepristone to obtain separation of antiprogestational activity from antiglucocorticoid activity, this goal has not yet been fully achieved. Thus, 5 remains a necessity in the technique of developing new formulations comprising steroids having antipregnancy activity with minimal antiglucocorticoid activity.

As Patentes US 6.861.415 e 6.900.193, ambas aqui incorporadas como referência, revelam novos compostos que possuem atividade antiprogestacional com mínima atividade antiglucocorticóide. Os compostos são derivados de esteróide e, mais especificamente, sãoU.S. Patent Nos. 6,861,415 and 6,900,193, both incorporated herein by reference, disclose novel compounds having antiprogestational activity with minimal antiglucocorticoid activity. The compounds are steroid derivatives and, more specifically, are

modificações estruturais da 19-norprogesterona I, como o 17-(x- substituído-11-β-substituído -4-arila e 21-substituído 19-norpregna- dienodiona e são fracamente solúveis em água. Por conseguinte, per- 15 manece a necessidade na técnica de desenvolvimento de formulações compreendendo os derivados de esteróide com estabilidade aumentada e aumentada biodisponibilidade.structural modifications of 19-norprogesterone I such as 17- (x-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregna-dienedione and are poorly soluble in water. need in the art of developing formulations comprising steroid derivatives with increased stability and increased bioavailability.

Sumário da InvençãoSummary of the Invention

A presente invenção proporciona novas formulações com potente atividade antiprogestacional, mínima atividade antiglucocorticóide e estabilidade aumentada.The present invention provides novel formulations with potent antiprogestational activity, minimal antiglucocorticoid activity and increased stability.

Mais particularmente, a presente invenção proporciona composi- ções que compreendem um sal farmaceuticamente aceitável de um composto que tem a seguinte fórmula geral I: em que: R1 é um grupo funcional básico sobre o qual um sal pode ser preparado, preferivelmente compreendendo um nitrogênio, incluin- do, mas sem limitação, -N(CH3)2> -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, -NC4H8O, -0(CH2)2N(CH3)2, -0(CH2)2NC4H8 e -O(CH2)2NC5Hio; R2 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, hidrogênio, halogênio, alquila, acila, hidróxi, alcóxi (por exemplo,, metóxi, etóxi, vinilóxi, etinilóxi, ciclopropilóxi, etc.), acilóxi (por exemplo,, formilóxi, acetóxi, propioniló- xi, heptanoilóxi, glicinato, etc.), carbonato de alquila, cipionilóxi, S- alquila, -SCN, S-acila e -OC(O)R6, em que R6 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, alquila (por exemplo, metila, etila, etc.), alcoxialquila (por exemplo, - CH2OCHs) e alcóxi (-OCH3); R3 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, alquila (por exemplo, metila, metoximetila, etc.), hidróxi, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, metoxie- tóxi, vinilóxi, etc.), e acilóxi; R4 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, hidrogênio e alquila; eXê um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, =O e =N-OR5, em que R5 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila e com a condição de que quando R1 é -N(CHa)2, R2 é metóxi, R3 é acetóxi, R4 é metila e X é =O, o sal não é um sal de HCl ou HBr.More particularly, the present invention provides compositions comprising a pharmaceutically acceptable salt of a compound having the following general formula I: wherein: R1 is a basic functional group on which a salt may be prepared, preferably comprising a nitrogen, including but not limited to -N (CH3) 2> -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, -NC4H8O, -0 (CH2) 2N (CH3) 2, -0 (CH2) 2NC4H8 and -O (CH2) 2NC5H10; R 2 is a functional group including, but not limited to, hydrogen, halogen, alkyl, acyl, hydroxy, alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, vinyloxy, ethinyloxy, cyclopropyloxy, etc.), acyloxy (e.g., formyloxy, acetoxy , propionyloxy, heptanoyloxy, glycinate, etc.), alkyl carbonate, cypionyloxy, S-alkyl, -SCN, S-acyl and -OC (O) R6, where R6 is a functional group including, but not limited to, alkyl (e.g. methyl, ethyl, etc.), alkoxyalkyl (e.g. -CH 2 OCHs) and alkoxy (-OCH 3); R 3 is a functional group including, but not limited to, alkyl (e.g. methyl, methoxymethyl, etc.), hydroxy, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, methoxyethoxy, vinyloxy, etc.) and acyloxy; R4 is a functional group including, but not limited to, hydrogen and alkyl; e X is a functional group including, but not limited to, = O e = N-OR5, where R5 is a member selected from the group consisting of hydrogen and alkyl and provided that when R1 is -N (CHa) 2, R2 is methoxy, R3 is acetoxy, R4 is methyl and X is = O, the salt is not an HCl or HBr salt.

As composições podem possuir atividade antiprogestacional po- tente com atividade antiglucocorticóide mínima em combinação com estabilidade aumentada. Portanto, as composições podem ser adequa- das para o uso de longa duração no tratamento de desordens endocri- nológicas humanas ou outras condições em tecidos sensíveis a esterói- des. As condições específicas para o tratamento incluem, mas sem limitação, endometriose, dismenorreia, leiomioma uterino, íibroma uterino, meningioma e câncer de mama metastático. Outros usos 5 incluem, mas sem limitação, contracepção, incluindo contracepção de emergência pós-coito e incentivo do amadurecimento cervical.The compositions may possess potent antiprogestational activity with minimal antiglucocorticoid activity in combination with increased stability. Therefore, the compositions may be suitable for long-term use in the treatment of human endocrine disorders or other conditions in steroid sensitive tissues. Specific conditions for treatment include, but are not limited to, endometriosis, dysmenorrhea, uterine leiomyoma, uterine fibroma, meningioma, and metastatic breast cancer. Other uses 5 include, but are not limited to, contraception, including postcoital emergency contraception and encouraging cervical ripening.

Também é proporcionado o uso de qualquer das composições da presente invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de desordens endocrinológicas humanas ou outras condições em 10 tecidos sensíveis a esteróide como descrito neste documento, incluindo, mas sem limitação, endometriose, dismenorreia, leiomioma uterino, íibroma uterino, meningioma e câncer de mama metastático.Also provided is the use of any of the compositions of the present invention in the manufacture of a medicament for the treatment of human endocrinological disorders or other conditions in steroid sensitive tissues as described herein, including, but not limited to, endometriosis, dysmenorrhoea, uterine leiomyoma , uterine ibroma, meningioma and metastatic breast cancer.

Descrição Detalhada da InvençãoDetailed Description of the Invention

É proporcionada uma composição que compreende um derivado de esteróide com a seguinte fórmula geral I:A composition comprising a steroid derivative of the following general formula I is provided:

Na Fórmula I, R1 é um grupo funcional básico sobre o qual um sal pode ser preparado, preferivelmente compreendendo um nitrogênio, incluindo, mas sem limitação, -N(CHs)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, - 20 NC4HsO, -0(CH2)2N(CH3)2, -0(CH2)2NC4H8 e -O(CH2)2NC5Hio; R2 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, hidrogênio, halogênio, alquila, acila, hidróxi, alcóxi (por exemplo,, metóxi, etóxi, vinilóxi, etinilóxi, ciclopropilóxi, etc.), acilóxi (por exemplo,, formilóxi, acetóxi, propionilóxi, heptanoilóxi, glicinato, etc.), carbonato de alquila, cipioni- lóxi, S-alquila, -SCN, S-acila e -OC(O)R6, em que R6 é um grupo funcio- nal incluindo, mas sem limitação, alquila (por exemplo, metila, etila, 5 etc.), alcoxialquila (por exemplo, - CH2OCH3) e alcóxi (-OCH3); R3 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, alquila, hidróxi, alcóxi e acilóxi; R4 é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, hidrogê- nio e alquila; e X é um grupo funcional incluindo, mas sem limitação, =O e =N-OR5, em que R5 é um membro selecionado do grupo consistin- 10 do em hidrogênio e alquila, com a condição de que quando R1 é - N(CHs)2, R2 é metóxi, R3 é acetóxi, R4 é metila e X é =O, o sal não é um sal de HCl ou HBr.In Formula I, R1 is a basic functional group upon which a salt may be prepared, preferably comprising a nitrogen, including, but not limited to, -N (CHs) 2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, -NC4HsO, -0 (CH2) 2N (CH3) 2, -0 (CH2) 2NC4H8 and -O (CH2) 2NC5H10; R 2 is a functional group including, but not limited to, hydrogen, halogen, alkyl, acyl, hydroxy, alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, vinyloxy, ethinyloxy, cyclopropyloxy, etc.), acyloxy (e.g., formyloxy, acetoxy propionyloxy, heptanoyloxy, glycinate, etc.), alkyl carbonate, cypionyloxy, S-alkyl, -SCN, S-acyl and -OC (O) R6, where R6 is a functional group including, but not limited to, limitation, alkyl (e.g. methyl, ethyl, 5 etc.), alkoxyalkyl (e.g. -CH 2 OCH 3) and alkoxy (-OCH 3); R3 is a functional group including, but not limited to, alkyl, hydroxy, alkoxy and acyloxy; R4 is a functional group including, but not limited to, hydrogen and alkyl; and X is a functional group including, but not limited to, = O e = N-OR5, where R5 is a member selected from the group consisting of hydrogen and alkyl, provided that when R1 is - N (CHs ) 2, R2 is methoxy, R3 is acetoxy, R4 is methyl and X is = O, the salt is not an HCl or HBr salt.

Assim, as composições da presente invenção compreendem um composto de fórmula geral I que é capaz de formar um sal quando o composto é feito reagir com um ácido apropriado. Preferivelmente, um composto de fórmula geral I compreende um grupo funcional básico ligado na posição 4 do grupo fenila localizado na posição 11 β do com- posto (isto é, a posição R1); no entanto, composto de fórmula geral I compreendendo um grupo funcional básico ligado em qualquer posição estão dentro do âmbito da invenção desde que um sal do composto possa ser preparado. Além dos grupos funcionais básicos acima lista- dos, outros grupos funcionais básicos apropriados para R1 sobre o qual um sal pode ser preparado incluem, sem limitação, metilamina, dimeti- lamina, etilamina, dietilamina, etilmetilamina, isopropilamina, diisopro- pilamina, n-butilamina, etanolamina, dietanolamina, metiletanolamina, isopropanolamina, diisopropanolamina, etilenoimina, etilenodiamina, piridina e grupos funcionais morfolina.Thus, the compositions of the present invention comprise a compound of formula I which is capable of forming a salt when the compound is reacted with an appropriate acid. Preferably, a compound of formula I comprises a basic functional group attached at position 4 of the phenyl group located at position 11 β of the compound (i.e., position R1); however, compounds of formula I comprising a basic functional group attached at any position are within the scope of the invention provided that a salt of the compound can be prepared. In addition to the basic functional groups listed above, other suitable basic functional groups for R1 on which a salt may be prepared include, without limitation, methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, ethylmethylamine, isopropylamine, diisopropylamine, butylamine, ethanolamine, diethanolamine, methylethanolamine, isopropanolamine, diisopropanolamine, ethyleneimine, ethylenediamine, pyridine and morpholine functional groups.

O termo “alquila” se refere a um radical hidrocarboneto ramifica- do, não ramificado, monovalente, tendo 1-12 carbonos. Quando o grupo alquila tem de 1-6 átomos de carbono, pode-se referir a ele como “alquila inferior”. Radicais alquila representativos incluem, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, 2-propenila (ou alila), n-butila, t- butila, i-butila (ou 2-metilpropila), etc. Conforme usado neste documen- to, o termo alquila abrange “alquilas substituídas”. Uma alquila substi- 5 tuída se refere à alquila contendo a mais um ou mais grupos funcionais como alquila inferior, arila, aralquila, acila, halogênio (isto é, alquilha- los, por exemplo,, CF3), hidróxi (por exemplo, hidróximetila), amina, alquilamina, acilamina, acilóxi, alcóxi (por exemplo, metóximetila), mercaptana e semelhantes. Esses grupos podem ser ligados a qualquer 10 átomo de carbono do segmento alquila inferior.The term "alkyl" refers to a monovalent branched, unbranched hydrocarbon radical having 1-12 carbons. When the alkyl group has from 1-6 carbon atoms, it may be referred to as "lower alkyl". Representative alkyl radicals include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-propenyl (or allyl), n-butyl, t-butyl, i-butyl (or 2-methylpropyl), etc. As used herein, the term alkyl embraces "substituted alkyls". A substituted alkyl refers to alkyl containing one or more functional groups such as lower alkyl, aryl, aralkyl, acyl, halogen (i.e. alkyl, e.g. CF3), hydroxy (e.g. hydroxymethyl). ), amine, alkylamine, acylamine, acyloxy, alkoxy (e.g. methoxymethyl), mercaptan and the like. Such groups may be attached to any 10 carbon atom of the lower alkyl segment.

O termo “alcóxi” pode se referir a um grupo -OR, onde R é um al- quila inferior, alquila inferior substituída, arila, arila substituída, aralquila ou aralquila substituída. Radicais alcóxi apropriados incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, fenóxi, t-butóxi (por exemplo, metoxietóxi, metoximatóxi, etc.), etc.The term "alkoxy" may refer to a group -OR, where R is lower alkyl, substituted lower alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl. Suitable alkoxy radicals include, for example, methoxy, ethoxy, phenoxy, t-butoxy (e.g. methoxyethoxy, methoxythoxy, etc.), etc.

O termo “acilóxi” pode se referir a um radical orgânico derivado de um ácido orgânico pela remoção de um hidrogênio. O radical orgânico pode ser adicionalmente substituído por um ou mais grupos funcionais como alquila, arila, aralquila, acila, halogênio, amina, tiol, hidróxi, 20 alcóxi, etc. Um exemplo de tal radical orgânico substituído é glicinato (por exemplo, -OC(O)CH2NH2). Grupos acilóxi apropriados incluem, por exemplo, acetóxi, isto é, CH3COO-, que pode ser derivado de um ácido acético, formilóxi, isto é, H(CO)O-, que pode ser derivado de ácido fórmico e cipionilóxi, que pode ser derivado de ácido 3-ciclo- 25 pentilpropiônico.The term "acyloxy" may refer to an organic radical derived from an organic acid by the removal of a hydrogen. The organic radical may be further substituted by one or more functional groups such as alkyl, aryl, aralkyl, acyl, halogen, amine, thiol, hydroxy, alkoxy, etc. An example of such a substituted organic radical is glycinate (e.g., -OC (O) CH 2 NH 2). Suitable acyloxy groups include, for example, acetoxy, that is, CH 3 COO-, which may be derived from an acetic acid, formyloxy, that is, H (CO) O-, which may be derived from formic acid and cypionyloxy, which may be 3-cyclo-pentylpropionic acid derivative.

O termo “halogênio” pode se referir a átomos de flúor, bromo, clo- ro e de iodo. O termo “hidroxila” pode se referir ao grupo -OH. O termo “acila” pode denotar grupos -C(O)R, onde R é alquila ou alquila substi- tuída, arila ou arila substituído como definido neste documento. O termo “arila” pode se referir a um substituinte aromático, o qual pode ser um único anel ou múltiplos anéis, que são fundidos juntos, ligados covalentemente, ou ligados a um grupo comum como um etileno ou segmento metileno. 0(s) anel(éis) aromático(s) pode(m) incluir fenila, naftila, bifenila, difenilmetila, 2,2-difenila-l-etila, e pode conter um 5 heteroátomo, como tienila, piridila e quinoxalila. O grupo arila pode também ser substituído por átomos de halogênio, ou por outros grupos como nitro, carboxila, alcoxila, fenoxila, e semelhantes. Adicionalmente, o grupo arila pode ser ligado a outros segmentos em qualquer posição no radical arila que, caso contrário, seria ocupado por um átomo de 10 hidrogênio (como 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila).The term "halogen" can refer to fluorine, bromine, chlorine and iodine atoms. The term "hydroxyl" may refer to the group -OH. The term "acyl" may denote -C (O) R groups, where R is substituted alkyl or alkyl, aryl or substituted aryl as defined herein. The term "aryl" may refer to an aromatic substituent, which may be a single ring or multiple rings, which are fused together, covalently bonded, or attached to a common group such as an ethylene or methylene segment. The aromatic ring (s) may include phenyl, naphthyl, biphenyl, diphenylmethyl, 2,2-diphenyl-1-ethyl, and may contain a heteroatom such as thienyl, pyridyl and quinoxalyl. The aryl group may also be substituted by halogen atoms, or by other groups such as nitro, carboxyl, alkoxy, phenoxy, and the like. Additionally, the aryl group may be attached to other segments at any position on the aryl radical that would otherwise be occupied by a hydrogen atom (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl).

O termo “carbonato de alquila” pode se referir ao grupo -OC(O)OR, onde R é alquila, alquila substituída, arila, ou arila substitu- ída, como definido neste documento.The term "alkyl carbonate" may refer to the group -OC (O) OR, where R is alkyl, substituted alkyl, aryl, or substituted aryl as defined herein.

O termo “S-alquila” pode se referir ao grupo -SR, onde R é alquila 15 inferior ou alquila inferior substituída. O termo “S-acila” pode se referir a um tioéster derivado da reação do grupo tiol com um agente de acilação. S-acilas apropriados incluem, por exemplo, S-acetila, S- propionila e S-pivaloila. S-acila pode se referir aos tais tioésteres apesar de seu método de preparo. Os termos “N-oxima” e “N-alquiloxima” 20 podem se referir ao grupo =N-OR5, em que R5 é, por exemplo, hidrogê- nio (N-oxima) ou alquila (N-alquiloxima). Os oximas podem consistir no isômero sin, do anti-isômero ou uma mistura de ambos os isômeros, os isômeros sin e anti-isômeros.The term "S-alkyl" may refer to the group -SR, where R is lower alkyl or substituted lower alkyl. The term "S-acyl" may refer to a thioester derived from the reaction of the thiol group with an acylating agent. Suitable S-acyls include, for example, S-acetyl, S-propionyl and S-pivaloyl. S-acyl may refer to such thioesters despite their method of preparation. The terms "N-oxime" and "N-alkyloxime" 20 may refer to the group = N-OR5, where R5 is, for example, hydrogen (N-oxime) or alkyl (N-alkyloxime). Oximes may consist of the sin isomer, the anti-isomer or a mixture of both isomers, the sin isomers and anti-isomers.

Compostos representativos dentro da Fórmula I incluem aqueles 25 nos quais R1 é -N(CHa)2; aqueles em que R2 é hidrogênio, halogênio ou alcóxi; aqueles em que R3 é acilóxi; aqueles em que R4 é alquila (por exemplo, metila e etila); e aqueles em que X é =O e =N-OR5, em que R5 é hidrogênio ou alquila. Compostos adicionais incluem aqueles em que R1 é -N(CHs)2; R2 é halogênio; R3 é acilóxi; e R4 é alquila, tal como R2 é F, 30 Br ou Cl; e R4 é metila. Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2; R2 é alquila; R3 é acilóxi; R4 é alquila; e X é =O. Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2; R2 é alcóxi; R3 é acilóxi; R4 é alquila; e X é =O. Compostos adicionais são aqueles em que R2 ê metóxi ou etóxi; e R3 é acetóxi ou metóxi. Também estão incluídos 5 compostos em que R1 é -N(CH3); R2 é hidróxi; R3 é acilóxi; R4 é alquila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 e R3 são ambos acilóxi; R4 é alquila; e X é =O. Compostos adicionais são aqueles em que R2 e R3 são ambos acetóxi. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é S-acila; R3 é hidróxi ou acilóxi; R4 10 é alquila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é - N(CH3)2; R2 é cipionilóxi; R3 é acetóxi, R4 é alquila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é metóxi; R3 é acetóxi; R4 é alquila, e X é =O e =N-OR5, onde R5 é, por exemplo, hidrogênio ou alquila (por exemplo, metila, etila, etc.). Também estão 15 incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2; R2 e R3 são ambos acetóxi; R4 é alquila; e X é =O e =N-OR5, em que R5 é, por exemplo, hidrogênio ou alquila (por exemplo, metila, etila, etc.).Representative compounds within Formula I include those wherein R1 is -N (CHa) 2; those wherein R2 is hydrogen, halogen or alkoxy; those wherein R3 is acyloxy; those wherein R4 is alkyl (e.g. methyl and ethyl); and those wherein X is = O and = N-OR5, where R5 is hydrogen or alkyl. Additional compounds include those wherein R 1 is -N (CHs) 2; R2 is halogen; R3 is acyloxy; and R4 is alkyl such as R2 is F, 30 Br or Cl; and R4 is methyl. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 is alkyl; R3 is acyloxy; R4 is alkyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 is alkoxy; R3 is acyloxy; R4 is alkyl; and X is = O. Additional compounds are those wherein R2 is methoxy or ethoxy; and R3 is acetoxy or methoxy. Also included are 5 compounds wherein R 1 is -N (CH 3); R2 is hydroxy; R3 is acyloxy; R4 is alkyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 and R3 are both acyloxy; R4 is alkyl; and X is = O. Additional compounds are those wherein R2 and R3 are both acetoxy. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 is S-acyl; R3 is hydroxy or acyloxy; R410 is alkyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 is cypionyloxy; R3 is acetoxy, R4 is alkyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 is methoxy; R3 is acetoxy; R4 is alkyl, and X is = O and = N-OR5, where R5 is, for example, hydrogen or alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.). Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 and R3 are both acetoxy; R4 is alkyl; and X is = O and = N-OR 5, wherein R 5 is, for example, hydrogen or alkyl (for example methyl, ethyl, etc.).

Compostos exemplares incluem, mas sem limitação, 17cx-acetóxi- lip-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]-21-metóxi-19-norpregna-4,9(10)-dieno . -3,20-diona (CDB-4124) com a seguinte fórmula estrutural:Exemplary compounds include, but are not limited to, 17α-acetoxy-lip- [4- (N, N-dimethylamine) phenyl] -21-methoxy-19-norpregna-4,9 (10) -diene. -3,20-dione (CDB-4124) having the following structural formula:

com a condição de que sais de CDB-4124 não sejam os sais dos ácidos de HCl ou HBr.provided that salts of CDB-4124 are not salts of acids of HCl or HBr.

Outro composto exemplar é 17 <x-acetóxi-lip-[4-(N,N-dimetilami- na)fenila]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (CDB-2914) com a se- guinte fórmula estrutural:Another exemplary compound is 17β-acetoxy-lip- [4- (N, N-dimethylamine) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione (CDB-2914) with the following - following structural formula:

Outros compostos exemplares incluem, mas sem limitação, 17 (X- acetóxi-21-cloro-11 P-(4-N,N-dimetilaminofenila)-19-norpregna-4,9-di- eno-3,20-diona; 17a-acetóxi-21-bromoro-1 ip-(4-N,N-dimetilaminofeni- Ia)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17-,21-diacetóxi-11 p-(4-N,N-di- 10 metilaminofenila) 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-hidróxi-21- acetiltio-11 β-(4-Ν,Ν- dimetilaminofenila)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20- diona; 17a-acetóxi-21-acetiltio-1 ip-(4-N,N-dimetilaminofenila)- 19-nor- pregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-21-etóxi-1 ip-(4N,N-dimetil-Other exemplary compounds include, but are not limited to, 17 (X-acetoxy-21-chloro-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-21-bromoro-1β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17,21-diacetoxy-11β- ( 4-N, N-di-10-methylaminophenyl) 19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-hydroxy-21-acetylthio-11β- (4-β, β-dimethylaminophenyl) -19- norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-21-acetylthio-1β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) - 19-norpregna-4,9-diene-3,20 17α-acetoxy-21-ethoxy-1β- (4N, N-dimethyl)

aminofenila)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17<x-acetóxi-21-metil- 15 1 ip-(4-N,N-dimetilamino-fenila)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17 oc-acetóxi-21 -metóxi-11 β-Ν.Ν-dimetilaminofenila- 19-norpregna-4,9-di- eno-3,20-diona; 17a-acetóxi-21 -etóxi-1 ^-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-19 -norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-21-(3’-ciclopentilpropio- nilóxi) 1 l3-(4-N,N-dimetilaminofenila)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-di- 20 ona; 17a-acetóxi-21 -hidróxi-11 p-(4-N,N-dimetilaminofenila)- 19-norpre- gna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a,21-diacetóxi-l ip~(4-N,N-dimetilamino-aminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17β-acetoxy-21-methyl-15β- (4-N, N-dimethylamino-phenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17 α-acetoxy-21-methoxy-11β-β.-dimethylaminophenyl-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-21-ethoxy-1- (4- N, N-dimethylamino-phenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-21- (3'-cyclopentylpropionyloxy) 13- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-di-20one; 17α-acetoxy-21-hydroxy-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) 19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17a, 21-diacetoxy-1β- (4-N, N-dimethylamino)

CH3CH3

5 fenila)9-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona 3-oxima; 17 a-acetóxi-21 me- tóxi- 11 P-(4-N,N-dimetilaminofenila)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,2-diona 3-oxima; 17a-acetóxi-11 P-[4-(N-metilamina)fenila]-19-norpregna-4,9-di- eno-3,20-diona; e 17a,21-diacetóxi-l ip-[4-(N-metilamino)fenila]-19-nor- pregna-4,9-dieno-3,20-diona.5 phenyl) 9-norpregna-4,9-diene-3,20-dione 3-oxime; 17 α-acetoxy-21 methoxy-11 P- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,2-dione 3-oxime; 17a-acetoxy-11 P- [4- (N-methylamine) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; and 17a, 21-diacetoxy-1β- [4- (N-methylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione.

Também estão incluídos aqueles componentes nos quais R1 é - N(CH3)2, -NC4H8J -NC4Hio, -O(CH2)2N(CH3)2j -O(CH2)2NC4H8j -O(CH2)2N C3Hio, e -O(CH2)2NCsHio; aqueles em que R2 é hidrogênio, alquilóxi, alcóxi, -SAc, -SCN, -OC(O)CH2N(CH3)2, e -OC(O)R6, em que R6 é um 10 grupo funcional incluindo, mas sem limitação, alquilas (por exemplo, -CH2CH3), ésteres alcóxis (por exemplo, -CH2OMe) e alcóxis (por exem- plo, -OCH3); aqueles nos quais R3 é alquila, alcóxi, acilóxi e hidróxi; aqueles em que R4 é alquila (por exemplo,, metila e etila); e aqueles em que X é =O ou =N-OR5, em que R5 é hidrogênio ou alquila. Também são 15 preferidos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é hidrogênio; R3 é metoximetila; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2; R2 é hidrogênio; R3 é -OC(O)H; -OC(O)CH2CH3 ou -OC(O)CeHi3; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos com- postos nos quais R1 é -NC4Hs, -HC5H10, ou -NC4H8O; R2 é hidrogênio; 20 R3 é acetóxi; R4 é metil; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2 ou -NC5H10; R2 é hidrogênio; R3 é metóxi; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é - NC5H10; R2 e R3 são ambos acetóxi; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -NC5H10 ou -O(CH2)2N(CH3)2; R2 é 25 metóxi; R3 é acetóxi; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é -OC(O)CH2CH3, -OC(O)OCH3, -OC(O)OCH2OCH3, -OCH=CH2, -OC(O)CH2N(CH3)2 ou -SCN; R3 é acetóxi; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é -OC(O)H; R3 é -OC(O)H; R4 é metila; e X é =O. 30 Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2; R2 é - OC(O)H; R3 é hidróxi; R4 é metila; e X é =O. Também estão incluídos compostos em que R1 é -NC5H10; R2 é hidrogênio; R3 é acetóxi; R4 é metila; e X é =N-OR5, em que R5 é hidrogênio. Também estão incluídos compostos nos quais R1 é -N(CH3)2 ou -NC5H10; R2 é hidrogênio ou metóxi; R3 é metóxi ou etóxi; R4 é metila; e X é =N-OR5, em que R5 é hidrogênio.Also included are those components in which R1 is -N (CH3) 2, -NC4H8J -NC4Hio, -O (CH2) 2N (CH3) 2j -O (CH2) 2NC4H8j -O (CH2) 2N C3Hio, and -O (CH2) ) 2NCsHio; those wherein R 2 is hydrogen, alkyloxy, alkoxy, -SAc, -SCN, -OC (O) CH 2 N (CH 3) 2, and -OC (O) R 6, wherein R 6 is a functional group including, but not limited to, alkyls (e.g. -CH2CH3), alkoxy esters (e.g. -CH2OMe) and alkoxy (e.g. -OCH3); those wherein R3 is alkyl, alkoxy, acyloxy and hydroxy; those wherein R4 is alkyl (e.g., methyl and ethyl); and those wherein X is = O or = N-OR5, where R5 is hydrogen or alkyl. Also preferred are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 is hydrogen; R3 is methoxymethyl; R4 is methyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 is hydrogen; R3 is -OC (O) H; -OC (O) CH 2 CH 3 or -OC (O) CeH 13; R4 is methyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -NC4Hs, -HC5H10, or -NC4H8O; R2 is hydrogen; R3 is acetoxy; R4 is methyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2 or -NC5H10; R2 is hydrogen; R3 is methoxy; R4 is methyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -NC5H10; R2 and R3 are both acetoxy; R4 is methyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -NC5H10 or -O (CH2) 2N (CH3) 2; R2 is methoxy; R3 is acetoxy; R4 is methyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R 2 is -OC (O) CH 2 CH 3, -OC (O) OCH 3, -OC (O) OCH 2 OCH 3, -OCH = CH 2, -OC (O) CH 2 N (CH 3) 2 or -SCN; R3 is acetoxy; R4 is methyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 is -OC (O) H; R3 is -OC (O) H; R4 is methyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2; R2 is - OC (O) H; R3 is hydroxy; R4 is methyl; and X is = O. Also included are compounds wherein R1 is -NC5H10; R2 is hydrogen; R3 is acetoxy; R4 is methyl; and X is = N-OR5, where R5 is hydrogen. Also included are compounds wherein R1 is -N (CH3) 2 or -NC5H10; R2 is hydrogen or methoxy; R3 is methoxy or ethoxy; R4 is methyl; and X is = N-OR5, where R5 is hydrogen.

Compostos exemplares também incluem, mas sem limitação,Exemplary compounds also include, but are not limited to,

17 (X-acetóxi-11 β - [4 - N, N-dimetilamina) fenila] - 21 -metóxi-19-norpregna-4, 9(10)-dieno-3,20-diona; 17a- for milóxi-11 β - [4 - (N, N - die tilamina) fe nila] - 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17(X -propionóxi-11 β - [4 - (N, N-dimetil 10 amina)fenila]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-heptanoilóxi-l 1β -[4-(N,N-dimetilamina)fenila]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a- metoximetila-11 β-^-Ν,Ν-ά^είϊ^πώ^ίεηι^]- 19-norpregna-4,9-dieno-17 (X-acetoxy-11β - [4- N, N-dimethylamine) phenyl] -2-methoxy-19-norpregna-4,9 (10) -diene-3,20-dione; 17a for milloxy-11 β - [4- (N, N -diethylamine) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17 (X-propionoxy-11β - [4- (N, N-dimethyl 10-amine) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-heptanoyloxy-11β - [4- (N, N-dimethylamine) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-methoxymethyl-11 β - ^ - Ν, Ν-ά ^ είϊ ^ πώ ^ ίεηι ^] - 19 -norpregna-4,9-diene-

3,20-diona; 17a-acetóxi-l ^-(4-N-pirrolidinofenila)-19-norpregna-4,9- dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-l ^-(4-N-piperidinofenila)-19-norpregna- 15 4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-l ^-(4-N-morfolinofenila)-19-norpre- gna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-metóxi-l ^-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-metóxi-l ^-(4-N-piperidinofe- nila)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a,21 -diacetóxi-11 β-(4-Ν-ρΐ- peridinofenila)- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a,21-dimetóxi-113,20-dione; 17α-acetoxy-1- (4-N-pyrrolidinophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-1- (4-N-piperidinophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-1- (4-N-morpholinophenyl) -19-norpreegna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-methoxy-1- [4- (N, N-dimethylamine) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-methoxy-1- (4-N-piperidinophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17a, 21-diacethoxy-11 β- (4-Ν-ρΐ-peridinophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17a, 21-dimethoxy-11

β-[4-(Ν,Ν^^βίί^πώ^)ίεηΐ^- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17cx, 21-dimetóxi-1 ^-(4-N-pirrolidinofenila)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20- diona; 17a, 21 -dimetóxi-11 β-(4-N-piperidinofenila) 19-norpregna-4,9- dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-l ^-{4-[2,-(N,N-dimetilamina)etóxi]fenila}- 21-metóxi-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a,21-diformilóxi-l^- 25 [4-(N,N-dimetilamina)fenila]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a- acetóxi-11 β-[4-(Ν,Ν^^εΐί^ϊηπ^Γ6ηι^]-21-propionilóxi- 19-norpregna- 4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-1 ^-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]~21- (2’-metoxiacetil)óxi- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-21- hidróxi-1 ^-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20- 30 diona-21-carbonato de metila; 17a-acetóxi-l 1β-[4-(Ν,N-dimetilamina) fenila]-21-(l,-etenilóxi)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi -1 ip-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]-2 l-(2’-N,N-dimetilamina)acetóxi-19- norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi-l 1β-[4-(Ν,N-dimetilamina) fenila]-21-tiocianato- 19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona; 17a-acetóxi- 5 1 ip-(4-N-piperidinofenila)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona 3-oxima; 17a-metóxi-11 P-[4-(N,N-dimetilamina)fenila]- 19-norpregna-4,9-dieno-β- [4- (Ν, Ν ^^ βίί ^ πώ ^) ίεηΐ ^ - 19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17cx, 21-dimethoxy-1- (4- N -pyrrolidinophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17a, 21-dimethoxy-11β- (4-N-piperidinophenyl) 19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-1- {4- [2- (N, N-dimethylamine) ethoxy] phenyl} 21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17a, 21-diformyloxy-1-25 [4- (N, N-dimethylamine) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17a-acetoxy-11 β- [4- (Ν, Ν ^^ εΐί ^ ϊηπ ^ Γ6ηι ^] - 21-propionyloxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17a-acetoxy-1 ^ - [4- (N, N-dimethylamine) phenyl] -2- (2'-methoxyacetyl) oxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-21-hydroxy-1 H - [4- (N, N-dimethylamine) phenyl] - 19-norpregna-4,9-diene-3,20-30 methyl dione-21-carbonate; 17a-acetoxy-11β- [4- (Ν, N-dimethylamine) phenyl] -21- (1,1-ethenyloxy) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-1β- [4- (N, N-dimethylamine) phenyl ] -2- (2'-N, N-dimethylamine) acetoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-11β- [4- (Ν, N-dimethylamine) phenyl] -21-thiocyanato-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17a-acetoxy-5 1 ip- (4-N-piperidinophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3 20-dione 3-oxime; 17α-methoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamine) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene

3,20-diona 3-oxima; 17a-metóxi-l ^-(4-N-piperidinofenila)-19-norpre- gna-4,9-dieno-3,20-diona 3-oxima; e 17a,21-dimetóxi-l Γβ-[4-(Ν,Ν- dimetilamina)fenila]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona 3-oxima.3,20-dione 3-oxime; 17α-methoxy-1- (4-N-piperidinophenyl) -19-norpreegna-4,9-diene-3,20-dione 3-oxime; and 17a, 21-dimethoxy-1β- [4- (β, β-dimethylamine) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione 3-oxime.

A estabilidade do composto de fórmula geral I pode ser significan-The stability of the compound of formula I may be significant.

temente aumentada quando o composto está na forma de um sal. A composição é fornecida compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I e opcionalmente um veículo farma- ceuticamente aceitável.increased when the compound is in the form of a salt. The composition is provided comprising a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.

Na prática, o uso da forma salina, inerentemente, se eqüivale aoIn practice, the use of the salt form inherently equals the

uso de formas básicas livres. Por conseguinte, ácidos que são apropria- dos para preparar os sais incluem preferivelmente aqueles que produ- zem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos ãnions são não-tóxicos para o paciente em 20 doses farmacêuticas dos sais, de forma que os efeitos farmacêuticos benéficos desses compostos na base livre não são prejudicados pelos efeitos colaterais atribuíveis aos ãnions. Os compostos de fórmula geraluse of free basic forms. Accordingly, acids which are suitable for preparing the salts preferably include those which produce, when combined with the free base, pharmaceutically acceptable salts, ie salts whose anions are non-toxic to the patient in 20 pharmaceutical doses of the salts. salts, so that the beneficial pharmaceutical effects of these compounds on the free base are not impaired by the side effects attributable to the anions. The compounds of general formula

I podem ser regenerados dos sais pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos podem ser regenerados de seus sais de adição ácida pelo tratamento com uma base, por exem- plo, solução de bicarbonato de sódio.I may be regenerated from salts by the application or adaptation of known methods. For example, the compounds may be regenerated from their acid addition salts by treatment with a base, for example sodium bicarbonate solution.

Os sais podem ser preparados in situ durante a isolação final e purificação do composto de fórmula geral I ou através da reação em separado do composto purificado em sua forma básica livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado e do isolamento do sal assim formado. Sais representativos incluem os sais hidrobromida, haleto, hidrocloreto, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valera- to, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, nafilato, mesila- 5 to, glucoheptonato, lactiobionato, laurilsulfonato e os semelhantes (Veja, por exemplo, S. M. Berge, et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 66:1-19, 1977, cujos conteúdos são, por meio deste, incorporados, como referência, ao presente documento). Os sais podem, por exemplo, ser preparados ou pela dissolução da base livre em solu- 10 ção aquosa ou aquosa-alcoólica ou outros solventes apropriados que contenham o ácido apropriado, isolando-se o sal através da evaporação da solução, ou pela reação da base livre e ácido em um solvente orgâni- co, caso em que o sal se separa diretamente ou pode ser obtido pela concentração da solução.The salts may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound of formula I or by separately reacting the purified compound in its free basic form with an appropriate organic or inorganic acid and isolating the salt thus formed. Representative salts include the hydrobromide, halide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate salts tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, lactiobionate, lauryl sulfonate and the like (See, for example, SM Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977, whose contents are hereby incorporated by reference herein). Salts may, for example, be prepared either by dissolving the free base in aqueous or aqueous alcoholic solution or other suitable solvents containing the appropriate acid, isolating the salt by evaporation of the solution, or by reaction of the free base. free base and acid in an organic solvent, in which case the salt separates directly or can be obtained by concentrating the solution.

O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal deThe term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of

adição ácida, relativamente não-tóxico, inorgânico ou orgânico, de um composto de fórmula geral I.relatively non-toxic, inorganic or organic acid addition of a compound of formula I.

São fornecidas composições compreendendo um sal farmaceuti- camente aceitável de um composto de fórmula geral I. É esperado que 20 sais de um composto de fórmula geral I tenham estabilidade aumentada relativa a uma quantidade equivalente de uma base livre do composto sob condições equivalente. Assim, é esperado que composições da presente invenção tenham resistência a modificação química aumenta- da. A estabilidade do sal farmaceuticamente aceitável de um composto 25 da fórmula geral I pode ser aumentada em, pelo menos, 1,5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, ou 1000 por cento ou mais relativa a uma quanti- dade equivalente da forma básica livre do mesmo composto sob condi- ções equivalentes.Compositions comprising a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I are provided. 20 salts of a compound of formula I are expected to have increased stability relative to an equivalent amount of a free base of the compound under equivalent conditions. Thus, compositions of the present invention are expected to have increased resistance to chemical modification. The pharmaceutically acceptable salt stability of a compound 25 of general formula I may be increased by at least 1.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, or 1000 per cent or more relative to an equivalent amount of the free basic form of the same compound under equivalent conditions.

3030

O parâmetro típico de estabilidade é o tempo de prateleira, que pode ser definido como o período de tempo durante o qual é esperado que um medicamento permaneça dentro da especificação do tempo de prateleira aprovado. Testes acelerados podem ser executados por um período de 6 meses a 40 graus C e 75% de umidade relativa. Sob essas 5 condições, uma mudança da concentração da droga de cerca de 5% dos valores de testes iniciais é considerada significante. É esperado que composições compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral! exibam um tempo de prateleira aumenta- do relativo a composições equivalentes compreendendo a forma básica 10 livre dos mesmos compostos sob condições equivalentes.The typical stability parameter is shelf life, which can be defined as the length of time a drug is expected to remain within the approved shelf time specification. Accelerated tests can be performed for a period of 6 months at 40 degrees C and 75% relative humidity. Under these 5 conditions, a change in drug concentration of about 5% of initial test values is considered significant. Compositions comprising pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the general formula are expected. exhibit increased shelf life relative to equivalent compositions comprising the free base form 10 of the same compounds under equivalent conditions.

A estabilidade, conforme usada neste documento, refere-se à ca- pacidade de detectar o ingrediente ativo (isto é, um composto de fórmu- la geral I), numa composição, tipicamente por HPLC, após intervalo de armazenamento sob condições predeterminadas de temperatura e 15 umidade. Embora HPLC seja preferido, pode ser usado qualquer método para detectar o ingrediente ativo capaz de identificar modificação química e/ou mudança na concentração do ingrediente ativo.Stability, as used herein, refers to the ability to detect the active ingredient (i.e. a compound of formula I) in a composition, typically by HPLC, after storage interval under predetermined temperature conditions. and 15 humidity. Although HPLC is preferred, any method for detecting the active ingredient capable of identifying chemical modification and / or change in active ingredient concentration may be used.

Também é proporcionado um método para aumentar a estabilida- de de um composto de fórmula geral I pela reação do composto com um ácido apropriado para formar um sal farmaceuticamente aceitável.Also provided is a method for increasing the stability of a compound of formula I by reacting the compound with an appropriate acid to form a pharmaceutically acceptable salt.

As composições podem possuir atividade antiprogestacional po- tente e atividade antiglucocorticóide mínima, combinado com estabili- dade melhorada, o que pode fazer essas composições apropriadas para administração oral.The compositions may have potent antiprogestational activity and minimal antiglucocorticoid activity, combined with improved stability, which may make such compositions suitable for oral administration.

As composições podem ser vantajosamente utilizadas, inter alia,The compositions may be advantageously used, inter alia,

para antagonizar progesterona endógena; para induzir menstruação; para tratar endometriose; para tratar dismenorreia; para tratar tumores dependentes do hormônio endócrino; para tratar meningioma; para tratar leiomiomas uterinos, para tratar fibromas uterinos; para inibir proliferação endometrial uterina; para induzir trabalho de parto; para induzir amadurecimento cervical, para terapia hormonal; e para contra- cepção.to antagonize endogenous progesterone; to induce menstruation; to treat endometriosis; to treat dysmenorrhea; to treat endocrine-dependent tumors; to treat meningioma; to treat uterine leiomyomas, to treat uterine fibroids; to inhibit uterine endometrial proliferation; to induce labor; to induce cervical ripening, for hormone therapy; and for contraception.

As composições tendo atividade antiprogestacional podem tam- 5 bém ser caracterizadas por antagonizar os efeitos da progesterona. Como tal, as composições podem ser de particular importância no controle de irregularidades hormonais no ciclo menstruai, para o controle de endometriose e dismenorreia e para induzir menstruação. Ademais, as composições podem ser usadas como um método para 10 fornecer terapia hormonal, tanto sozinhas, quanto combinadas com substâncias estrogênicas em mulheres pós-menopáusicas, ou em mulheres, cuja produção hormonal ovariana está de outro modo com- prometida.Compositions having antiprogestational activity may also be characterized by antagonizing the effects of progesterone. As such, the compositions may be of particular importance in the control of hormonal irregularities in the menstrual cycle, the control of endometriosis and dysmenorrhea and to induce menstruation. In addition, the compositions may be used as a method for providing hormone therapy either alone or in combination with estrogenic substances in postmenopausal women or in women whose ovarian hormone production is otherwise compromised.

Além disso, as composições podem ser usadas para o controle da 15 fertilidade durante todo o ciclo reprodutivo. Para contracepção a longo prazo, podem ser administrados ou continuamente ou periodicamente, dependendo da dose. Demais, as composições podem ser de particular importância como contraceptivos pós-coitais, para tornar o útero desfavorável à implantação, e como agentes contraceptivos “uma vez 20 por mês”.In addition, the compositions may be used for fertility control throughout the reproductive cycle. For long term contraception, they may be administered either continuously or periodically, depending on the dose. Further, the compositions may be of particular importance as postcoital contraceptives, to make the uterus unfavorable to implantation, and as contraceptive agents "once a month".

Uma utilidade mais importante para as composições está em sua capacidade de desacelerar o crescimento de tumores dependentes de hormônio e/ou tumores presentes em tecidos receptivos a hormônio. Esses tumores incluem, mas sem limitação, tumores renais, de mama, 25 endometriais, ovarianos, e de próstata, por exemplo,, cânceres, que podem ser caracterizados por possuir receptores de progesterona. Além disso, esses tumores incluem meningiomas. Outras utilidades para as composições incluem o tratamento para doença fibrocística da mama e uterina. As composições podem ser administradas a qualquer mamífero de sangue quente, tais como humanos, animais domésticos e animais de fazenda. Os animais domésticos incluem cães, gatos, etc. Aos animais de fazenda incluem vacas, cavalos, porcos, ovinos caprinos etc.A more important utility for compositions is their ability to slow the growth of hormone dependent tumors and / or tumors present in hormone receptive tissues. Such tumors include, but are not limited to, renal, breast, endometrial, ovarian, and prostate tumors, for example, cancers, which may be characterized by having progesterone receptors. In addition, these tumors include meningiomas. Other utilities for the compositions include treatment for fibrocystic breast and uterine disease. The compositions may be administered to any warm-blooded mammal, such as humans, domestic animals and farm animals. Domestic animals include dogs, cats, etc. Farm animals include cows, horses, pigs, goat sheep etc.

A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado comThe amount of active ingredient that can be combined with

um veículo material ótimo para produzir uma única forma de dosagem vai variar a depender da doença tratada, a espécie de mamífero, e o modo particular de administração. Por exemplo, uma dose unitária pode compreender entre 0,1 miligramas e 1 grama do ingrediente ativo 10 ou entre 0,001 e 0,5 gramas. No entanto, o nível de dose específica para qualquer paciente em particular vai depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo que está sendo tratado; o tempo e via de administração; taxa de excreção; outras 15 drogas que tenham sido administradas anteriormente; e a severidade da doença em particular sofrendo terapia.An optimal material carrier for producing a single dosage form will vary depending upon the disease treated, the mammalian species, and the particular mode of administration. For example, a unit dose may comprise from 0.1 milligrams to 1 gram of active ingredient 10 or from 0.001 to 0.5 grams. However, the specific dose level for any particular patient will depend on a variety of factors, including the activity of the specific compound employed; the age, body weight, general health, sex and diet of the individual being treated; the time and route of administration; excretion rate; 15 other drugs that have been previously administered; and the severity of the particular disease undergoing therapy.

As composições podem ser administradas através de uma varie- dade de métodos. As composições podem, por exemplo, ser administra- das através da via oral em forma de soluções, suspensões, emulsões, 20 tabletes, incluindo tabletes sublinguais e intrabucais, cápsulas de gelatina macias, incluindo soluções usadas em cápsulas de gelatinas macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pílulas, pastilhas, comprimido, tabletes, xaropes ou elixires e semelhantes.The compositions may be administered by a variety of methods. The compositions may, for example, be administered orally in the form of solutions, suspensions, emulsions, tablets, including sublingual and intraoral tablets, soft gelatin capsules, including solutions used in soft gelatin capsules, aqueous suspensions or oils, emulsions, pills, lozenges, tablets, tablets, syrups or elixirs and the like.

As composições podem também se administradas como um im- plante, incluindo implantes SILASTICOS e biodegradáveis, ou via injeções intramusculares e intravenosas.The compositions may also be administered as an implant, including SILASTIC and biodegradable implants, or via intramuscular and intravenous injections.

As composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistente em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes. Comprimidos que contenham o princípio ativo em mistura com excipientes não-tóxicos farmaceutica- mente aceitáveis, os quais são apropriados para a fabricação dos comprimidos, são aceitáveis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, 5 fosfato de cálcio ou fosfato de sódio, agentes granuladores e desinte- grantes, amido de milho, ou ácido algínico; agentest de ligação, como amido, gelatina e acacia; e agentes lubrificantes, como estereato de magnésio, ácido esteárico e talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou, alternativamente, eles podem ser revestidos por métodos conhecidos 10 para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e desta forma fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um tempo de retardo tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril sozinho ou com uma parafina pode ser empregado.The compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preserving agents. Tablets containing the active ingredient in admixture with pharmaceutically acceptable non-toxic excipients which are suitable for the manufacture of tablets are acceptable. Such excipients may be, for example, inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, granulating and disintegrating agents, cornstarch, or alginic acid; binding agent such as starch, gelatin and acacia; and lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid and talc. The tablets may be uncoated or, alternatively, they may be coated by known methods to delay disintegration and adsorption in the gastrointestinal tract and thereby provide sustained action over a longer period. For example, a time delay such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or with a paraffin may be employed.

As formulações para uso oral podem também ser apresentadasFormulations for oral use may also be presented

como cápsulas de gelatina duras onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias onde o ingrediente ativo é misturado com água ou meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.as hard gelatin capsules where the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules where the active ingredient is mixed with water or oily medium such as oil of peanuts, liquid paraffin or olive oil.

Suspensões aquosas podem conter os materiais ativos na mistura com excipientes apropriados para a fabricação de3 suspensões aquosas. Esses excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboxi- metilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, algina- 25 to de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes de dispersão ou de umectação tais como um fosfatídeo ocorren- do naturalmente (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um 30 álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, oxicetanol heptadecaetile- no), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol (por exemplo, polioxie- tileno sorbitol monooleato), ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de ácido graxo e um anidrido de 5 hexitol (por exemplo, polioxietileno sorbitano monooleato). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais preservativos tais como etil ou n-propil p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como uma sucrose, aspartame ou sacarina.Aqueous suspensions may contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of 3 aqueous suspensions. Such excipients include a suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and acacia gum, and dispersing or wetting agents such as a naturally occurring phosphatide. (e.g. lecithin), an alkylene oxide condensation product with a fatty acid (eg polyoxyethylene stearate), an ethylene oxide condensation product with a long chain aliphatic alcohol (eg heptadecaetile oxycethanol - no) an ethylene oxide condensation product with a partial ester derived from a fatty acid and a hexitol (for example polyoxyethylene sorbitol monooleate), or an ethylene oxide condensation product with a partial ester derived from fatty acid and a 5-hexitol anhydride (e.g. polyoxyethylene sorbitan monooleate). The aqueous suspension may also contain one or more preservatives such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents and one or more sweetening agents such as a sucrose, aspartame or saccharin.

Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do in-Oily suspensions may be formulated by suspending the

grediente ativo em um óleo vegetal, tal como óleo de arachis, óleo de oliva, óleo de semente de girassol ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como uma parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, tal como uma cera de abelha, uma 15 parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes podem ser adiciona- dos para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.active ingredient in a vegetable oil, such as arachis oil, olive oil, sunflower seed oil or coconut oil, or in a mineral oil such as a liquid paraffin. Oily suspensions may contain a thickening agent, such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

Pós ou grânulos dispersíveis apropriados para a preparação de 20 uma suspensão aquosa pela adição de água podem ser formulados a partir dos ingredientes ativos na mistura com um agente dispersante, de suspensão e/ou umectação, e um ou mais preservativos. Agentes de dispersão ou umectantes apropriados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por 25 exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, podem também estar presentes.Dispersible powders or granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by the addition of water may be formulated from the active ingredients in admixture with a dispersing, suspending and / or wetting agent, and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those disclosed above. Additional excipients, for example sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present.

A composição farmacêutica pode também estar na forma de e- mulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como um óleo de oliva ou óleo arachis, um óleo mineral, tal como uma parafi- na líquida, ou uma mistura destes. Agentes de emulsificação apropria- dos incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto, fosfatídeos ocorrendo naturalmente, tais como lecitina de3 soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como monooleato sorbitano e produtos de 5 condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato sorbitano polioxietileno. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e flavorizantes.The pharmaceutical composition may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, such as an olive oil or arachis oil, a mineral oil, such as a liquid paraffin, or a mixture thereof. Suitable emulsifying agents include naturally occurring gums such as acacia gum and tragacanth gum, naturally occurring phosphatides such as soybean lecithin, fatty acid-derived esters or partial esters such as sorbitan monooleate and sorbitan products. Condensation of these partial esters with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may also contain sweetening and flavoring agents.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como o glicerol, sorbitol ou sucrose. Tais formulações podem também conter um agente demulcente, um preservativo, um flavorizan- te ou um corante.Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents such as glycerol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent agent, a preservative, a flavoring or a dye.

A composição farmacêutica pode estar na forma de uma prepara- ção estéril injetável, tal como uma suspensão aquosa ou oleagionosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada usando aqueles agentes de dispersão ou umectantes apropriados e agentes de suspen- são que podem ter sidos mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente aceitável parenteralmente não tóxico, tal como uma solução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água e solução de Ringer, um cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propó- sito qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico podem de forma semelhante ser usados na preparação de injetáveis.The pharmaceutical composition may be in the form of a sterile injectable preparation such as a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension may be formulated using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which may have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a 1,3-butanediol solution. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water and Ringer's solution, an isotonic sodium chloride. In addition, sterile fixed oils may be employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid may similarly be used in the preparation of injectables.

O composto pode também ser administrado na forma de supositó- rios para administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas pela mistura da droga com um excipiente não irritante apropriado que é sólido nas temperaturas comuns, mas líquido nas temperaturas retais e desta forma se derreterão no reto para liberar a droga. Esses materiais são manteiga de cacau e polietilenoglicóis.The compound may also be administered as suppositories for rectal administration of the drug. These compositions may be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid at rectal temperatures and will thus melt in the rectum to release the drug. These materials are cocoa butter and polyethylene glycols.

Eles também podem ser administrados por via intranasal, intrao- cular, intravaginal e intraretal, incluindo supositórios, insuflamento, pós e formulações aerossóis.They may also be administered intranasally, intraocularly, intravaginally and intraretally, including suppositories, insufflation, powders and aerosol formulations.

Compostos administrados pela via tópica podem ser administra-Topically administered compounds may be administered

dos como bastões de aplicação, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, ungüentos, pastas, geléias, tinturas, pós e aerossóis.as application sticks, solutions, suspensions, emulsions, gels, creams, ointments, pastes, jellies, dyes, powders and aerosols.

A invenção será descrita em maiores detalhes por meio do seguin- te exemplo específico, mas não limitante.The invention will be described in more detail by the following specific but not limiting example.

Exemplo 1 As Formulações da Presente invenção Podem Ser Preparadas como TabletesExample 1 The Formulations of the Present Invention May Be Prepared as Tablets

Para obter tabletes para exercitar a presente invenção, os seguin- tes ingredientes podem ser prensados juntos em uma prensa de table- tes:To obtain tablets for exercising the present invention, the following ingredients can be pressed together on a table press:

10,0 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de CDB-4124 140,5 mg de lactose 69,5 mg de amido de milho 2,5 mg de poli-N-vinilpirrolidona 2,0 mg de aerosil 0,5 mg de estearato de magnésio Para obter preparações oleosas para exercitar a presente inven- ção, os ingredientes seguintes podem ser misturados juntos e carrega- dos em ampolas:10.0 mg of a pharmaceutically acceptable salt of CDB-4124 140.5 mg lactose 69.5 mg cornstarch 2.5 mg poly-N-vinylpyrrolidone 2.0 mg aerosil 0.5 mg stearate Magnesium To obtain oily preparations for the exercise of the present invention, the following ingredients may be mixed together and filled into ampoules:

100,0 mg de um sal farmaceuticamente aceitável de CDB-4124100.0 mg of a pharmaceutically acceptable salt of CDB-4124

343,3 mg de óleo de rícino 608,6 mg de benzil benzoato343.3 mg castor oil 608.6 mg benzyl benzoate

Exemplo 2Example 2

Formação de Sais de Ácidos Perclórico, Metanossulfônico e fosfóric3o de CDB-4124Formation of Perchloric, Methanesulfonic and Phosphoric Acid Salts from CDB-4124

CDB-4124 foi dissolvido em uma parte de acetona e cinco partes 10 de acetato de etila e a solução resultante foi dividida em cinco frações. Para CAD fração, seja ácido cítrico, ácido mandélico, ácido perclórico, ácido metanossulfônico ou ácido fosfórico foi adicionado em quantidade molar suficiente para criar o sal ácido correspondente do CDB-4124. As misturas da reação foram agitadas por cerca de 2 horas e cerca de 20C 15 seguido por 2 horas abaixo de 0C. Os sólidos resultantes foram então filtrados e lavados com acetato de etila e secos.CDB-4124 was dissolved in one part acetone and five parts 10 ethyl acetate and the resulting solution was divided into five fractions. For CAD fraction, either citric acid, mandelic acid, perchloric acid, methanesulfonic acid or phosphoric acid was added in sufficient molar amount to create the corresponding acid salt of CDB-4124. The reaction mixtures were stirred for about 2 hours and about 20 ° C followed by 2 hours below 0 ° C. The resulting solids were then filtered and washed with ethyl acetate and dried.

Os sais ácidos do ácido cítrico e mandélico não foram formados sob estas condições. Os sais esteróides ácidos perclórico, metanossulfô- nico e fosfórico foram todos preparados em bons rendimentos recupera-The acid salts of citric and mandelic acid were not formed under these conditions. The perchloric, methanesulfonic acid and phosphoric acid steroid salts were all prepared in good yields.

dos (~90%). Foi imediatamente determinado que estes sais esteróides de ácido eram higroscópicos e requeriam manuseamento em um saco em atmosfera de nitrogênio. As recristalizações usando vários sistemas solventes (por exemplo, etanol/éter etílico) foram tentadas sem sucesso. Acreditou-se que o esteróide de partida usado (90% de pico de pureza 25 de área) não tinha a pureza suficiente e talvez tenha contribuído para dificultar a recristalização dos sais ácidos. De acordo, um rendimento de pureza maior de CDB-4124 foi u- sado para a formação do sal ácido metanossulfônico, pelo procedimento descrito acima. O sal ácido metanossulfônico foi recristalizado com sucesso usando o sistema solvente acetona/água.(~ 90%). It was immediately determined that these steroid acid salts were hygroscopic and required handling in a nitrogen atmosphere bag. Recrystallizations using various solvent systems (eg ethanol / ethyl ether) were attempted unsuccessfully. It was believed that the starting steroid used (90% area purity peak 25) was not of sufficient purity and perhaps contributed to the difficulty of recrystallization of acid salts. Accordingly, a higher purity yield of CDB-4124 was used for methanesulfonic acid salt formation by the procedure described above. The methanesulfonic acid salt was successfully recrystallized using the acetone / water solvent system.

Claims (18)

1.“Composição e Métodos de Produção de Bfeito Antiprogestacional, de Indução Menstruai, de Tratamento da Bndometriose, da Dismenorreia, de Tumores Dependentes de Hormônio Endócrino, de Meningiomas, de Fibriomas Uterinos, de Inibição da Proliferação Bndometrial Uterina, de Indução de Trabalho de Parto e de Contracepção” Composição, caracterizada por que compreende um sal farmaceu- ticamente aceitável de um composto tendo a fórmula geral: <formula>formula see original document page 24</formula> em que: R1 é um grupo funcional básico selecionado do grupo consistindo em -N(GH3)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5Hio, e -NC4H8O; R2 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, acila, hidróxi, alcóxi, acilóxi, carbonato de alquila, cipionilóxi, S-alquila, -SCN, S-acila, e -OC(O)R6, em que R6 é um membro selecionado do grupo consistindo em alquila, éster alcóxi e alcóxi; R3 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila; X é um membro selecionado do grupo consistindo em =O e =N-OR5, em que R5 ê um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila; em que um referido sal farmaceuticamente aceitável tem estabilidade aumentada comparado com uma quantidade equivalente de base livre do dito composto; e com a condição de que quando R1 é -N(CH3)2, R2 é metóxi, R3 é acetóxii, R4 é metila e X é =O, o sal não é um sal de HGl ou HBr.1. “Composition and Methods of Production of Antiprogestational Blot, Menstrual Induction, Treatment of Bndometriosis, Dysmenorrhea, Endocrine Hormone-Dependent Tumors, Meningiomas, Uterine Fibriomas, Uterine Bndometrial Proliferation Inhibition, Childbirth and Contraception ”Composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable salt of a compound having the general formula: wherein: R1 is a basic functional group selected from the group consisting of -N (GH3) 2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, and -NC4H8O; R 2 is a member selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, acyl, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkyl carbonate, cypionyloxy, S-alkyl, -SCN, S-acyl, and -OC (O) R 6, wherein R 6 is a member selected from the group consisting of alkyl, alkoxy ester and alkoxy; R3 is a member selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; X is a member selected from the group consisting of = O and = N-OR 5, wherein R 5 is a member selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; wherein said pharmaceutically acceptable salt has increased stability compared to an equivalent amount of free base of said compound; and provided that when R1 is -N (CH3) 2, R2 is methoxy, R3 is acetoxy, R4 is methyl and X is = O, the salt is not a HG1 or HBr salt. 2. Composição, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o referido composto é 17d-acetóxi-l ip-[4-(N,N-dimetilamino)fenila]- 19-norpregna-4,9(10)-dieno-3,20-diona.Composition according to Claim 1, characterized in that said compound is 17d-acetoxy-1β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9 (10) -diene. -3,20-dione. 3. Composição, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o referido composto é 17a-acetóxi-1 ^-[4-(N,N-dimetilamino)fenila]-21 -metóxi-19 -norpregna-4,9 -dieno-3,2 0-diona.Composition according to Claim 1, characterized in that said compound is 17α-acetoxy-1- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -21-methoxy-19-norpregna-4,9- diene-3,2-dione. 4.Composição, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o composto tem a fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 25</formula>Composition according to Claim 1, characterized in that the compound has the structural formula: <formula> formula see original document page 25 </formula> 5. Composição, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que o composto o composto tem a fórmula estrutural: . <formula>formula see original document page 26</formula>Composition according to Claim 1, characterized in that the compound the compound has the structural formula:. <formula> formula see original document page 26 </formula> 6. Composição, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada por que o sal é o sal de ácido perclórico, metanossulfônico ou fosfórico do dito composto.Composition according to Claim 5, characterized in that the salt is the perchloric, methanesulfonic or phosphoric acid salt of said compound. 7. Composição, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada por que o sal é o sal metanossulfônico.Composition according to Claim 5, characterized in that the salt is the methanesulfonic salt. 8. Método de Produção de Efeito Antiprogestacional em Paciente, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivin- dicação 1 ou da Reivindicação 6.A method of producing an antiprogestational effect on a patient, wherein said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of Claim 1 or Claim 6. 9. Método de Indução Menstruai em Paciente, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 oü da Reivindicação 6. iMenstrual Patient Induction Method, characterized in that said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of Claim 1 of Claim 6. 10. Método de Tratamento da Endometriose, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.Endometriosis Treatment Method, wherein said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of Claim 1 or Claim 6. 11. Método de Tratamento da Dismenorreia, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.A method of treating dysmenorrhea, wherein said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of Claim 1 or Claim 6. 12. Método de tratamento de Tumores Dependentes de Hormônio Endócrino, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da compo- sição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.A method of treating Endocrine Hormone Dependent Tumors, wherein said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of Claim 1 or Claim 6. 13. Método de Tratamento de Meningiomas, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.A method of treating meningiomas, wherein said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of Claim 1 or Claim 6. 14. Método de Tratamento de Fibriomas Uterinos em Paciente, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivin- dicação 1 ou da Reivindicação 6.A method of treating uterine fibroids in a patient, wherein said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of Claim 1 or Claim 6. 15. Método de Inibição da Proliferação Endometrial Uterina em Paciente, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da compo- sição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.A method of inhibiting uterine endometrial proliferation in a patient, wherein said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of claim 1 or claim 6. 16. Método de Indução de Trabalho de Parto, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.Labor Induction Method, wherein said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of Claim 1 or Claim 6. 17. Método de Contracepção, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quanti- dade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindicação 6.Contraception, wherein said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of Claim 1 or Claim 6. 18. Método de Contracepção Pós-Coital, caracterizado por que o referido método compreende a administração ao citado paciente de uma quantidade efetiva da composição da Reivindicação 1 ou da Reivindica- ção 6.Post-Coital Contraception Method, wherein said method comprises administering to said patient an effective amount of the composition of Claim 1 or Claim 6.
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