KR20090105944A - Methods for improved stability of steroid derivatives - Google Patents

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KR20090105944A
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조셉 포돌스키
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레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨.
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Abstract

Compositions with improved stability comprising a pharmaceutically acceptable salt of a steroid related compound are provided.

Description

스테로이드 유도체들의 안정성을 개선하기 위한 방법{Methods for improved stability of steroid derivatives} Methods for improved stability of steroid derivatives

본 발명은 일반적으로 스테로이드를 포함하는 조성물, 좀 더 상세하게는, 본 발명은 강력한 항임신전 활동, 최소한의 앤티글루코코티코이드 활동과 개선된 안정성을 가지며, 19-노르프로게스테론 I 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. The present invention generally relates to compositions comprising steroids, and more particularly, to compositions comprising 19-norprogesterone I derivatives having potent anti-pregnant activity, minimal antiglucocorticoid activity and improved stability. will be. The invention also relates to a method of using the composition.

앤티호르몬 활동을 가지는 스테로이드를 준비하기 위해 수 많은 시도들이 과거 수십년 동안 실시되었다. 항임신전(antiprogestational) 스테로이드가 인구 억제를 위해 광범위하게 이용되고 있으며, 반면에 앤티글루코코티코이드는 쿠싱 증후군과 내부 요인에 의한 코르티손의 과도한 생성에 의해 발생하는 다른 질병들을 치료하기 위해 매우 귀중하다는 사실이 일반적으로 수 년 동안 인식되어져 왔다. Numerous attempts have been made in the past decades to prepare steroids with anti-hormonal activity. Antiprogestational steroids are widely used for population suppression, while antiglucocorticoids are generally valuable for treating Cushing syndrome and other diseases caused by excessive production of cortisone by internal factors. Has been recognized for many years.

피임의 목적을 위해, 앤티글루코코티코이드의 활동이 없는(또는 앤티글루코코티코이드의 최소한의 활동을 가지는) 항임신전 활동을 포함하는 화합물들을 가지고 있는 것이 바람직하다. 앤티글루코코티코이드 활동으로부터 항임신전 스테로이드 활동을 분리하기 위해 미페프리스톤(mifepristone) 구조를 수정하고자 하는 수 많은 시도들이 있었지만, 그러한 목적은 아직 완전히 달성되지 않았다. 그러 므로, 최소한의 앤티글루코코티코이드의 활동을 가지는 항임신전 활동을 포함하는 스테로이드로 구성되는 새로운 조제법의 개발의 필요성이 남아 있다. For the purpose of contraception, it is desirable to have compounds that include anti-pregnancy activity without the activity of antiglucocorticoids (or with minimal activity of antiglucocorticoids). There have been numerous attempts to modify the mifepristone structure to separate anti-pregnancy steroid activity from antiglucocorticoid activity, but that goal has not yet been fully achieved. Therefore, there remains a need for the development of new formulations consisting of steroids that include anti-pregnant activity with minimal antiglucocorticoid activity.

여기에서 참조로 포함되어 있는 미국 특허 번호 6,861,415호와 6,900,193호는 모두 최소한의 앤티글루코코티코이드의 활동을 가지는 항임신전 활동을 포함하는 새로운 화합물들을 기재하고 있다. 그 화합물들은 스테로이드 유도체이며, 좀 더 상세하게는, 그 화합물들은 17-α-치환-11-β-치환-4-아릴과 21-치환 19-노르프레그나디엔디온과 같은 19-노르프로게스테론 I의 구조가 수정된 화합물들이다. 그리고 물에서는 잘 용해되지 않는다. 그러므로, 스테로이드 유도체를 포함하며, 안정성을 증가시키고 생물학적 이용가능성을 개선시키는 제형을 개발해야할 필요성이 남아 있다. US Pat. Nos. 6,861,415 and 6,900,193, both incorporated herein by reference, describe new compounds that include anti-pregnant activity with minimal antiglucocorticoid activity. The compounds are steroid derivatives, and more specifically, the compounds are of 19-norprogesterone I, such as 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione Are compounds with modified structures. And insoluble in water. Therefore, there remains a need to develop formulations that contain steroid derivatives and that increase stability and improve bioavailability.

본 발명은 강력한 항임신전 활동, 최소한의 앤티글루코코티코이드 활동과 개선된 안정성을 가지는 새로운 제형들을 제공한다. The present invention provides new formulations with potent anti-pregnant activity, minimal antiglucocorticoid activity and improved stability.

더욱 상세하게는, 본 발명은, 다음과 같은 일반식을 가지는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. More specifically, the present invention provides a composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of a compound having the general formula:

Figure 112009045017572-PCT00001
Figure 112009045017572-PCT00001

여기에서, R1은 염이 만들어지며, -N(CH3)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, -N4H8O, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NC4H8과 -O(CH2)2NC5H10을 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 질소를 포함하는 기본 작용기이며; R2는, 수소, 할로겐, 알킬, 아실, 하이드록시, 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 비닐록시, 에티닐록시, 싸이클로프로필록시 등), 아실록시(예를 들면, 포르밀록시, 아세톡시, 프로피오닐록시, 헵타노일록시, 글리시네이트 등), 알킬 카보네이트, 사이피오닐록시, S-알킬, -SCN, S-아실과 -OC(O)R6를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기이며; R6는, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등), 알콕시알킬(예를 들면, -CH2OCH3)과 알콕시(예를 들면, -OCH3)를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기이며, 여기서 R3는 알킬(예를 들면, 메틸, 메톡시메틸 등), 하이드록시, 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 비닐록시 등)와 아실록시를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기이며; R4는 수소와 알킬을 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기이며; X는 =O와 =N-OR5를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기이며, 여기서 R5는, 상기 R1은 -N(CH3)2, 상기 R2는 메톡시, 상기 R3는 아세톡시, R4는 메틸 그리고 X는 =O가 되는 경우에 상기 염은 HCl 또는 HBr 염이 아니라는 조건하에서, 수소와 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된 요소이다. Wherein R 1 is a salt formed, -N (CH 3 ) 2 , -NHCH 3 , -NC 4 H 8 , -NC 5 H 10 , -N 4 H 8 O, -O (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 , —O (CH 2 ) 2 NC 4 H 8 and —O (CH 2 ) 2 NC 5 H 10 A basic functional group comprising nitrogen, including but not limited to; R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, acyl, hydroxy, alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, vinyloxy, ethynyloxy, cyclopropyloxy, etc.), acyloxy (e.g., formyloxy , Acetoxy, propionyloxy, heptanoyloxy, glycinate, etc.), alkyl carbonates, cypionyloxy, S-alkyl, -SCN, S-acyl and -OC (O) R 6 , but Non-limiting functional groups; R 6 includes, but is not limited to, alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), alkoxyalkyl (eg, -CH 2 OCH 3 ) and alkoxy (eg, -OCH 3 ) Wherein R 3 comprises alkyl (eg methyl, methoxymethyl, etc.), hydroxy, alkoxy (eg methoxy, ethoxy, methoxyethoxy, vinyloxy, etc.) and acyloxy But are not limited to functional groups; R 4 is a functional group including, but not limited to, hydrogen and alkyl; X is a functional group including but not limited to = O and = N-OR 5 , wherein R 5 is, wherein R 1 is -N (CH 3 ) 2 , R 2 is methoxy, R 3 is Acetoxy, R 4 is methyl and X is ═O when the salt is not an HCl or HBr salt, and is an element selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.

조성물은 최소한의 앤티글루코코티코이드 활동과 개선된 안정성을 포함하는 강력한 항임신전 활동을 가지고 있다. 그러므로, 조성물은 인간의 내분비 장애 또는 스테로이드에 민감한 조직내의 다른 질병들을 치료하기 위해 장기간 사용되는 경우에 적합하다. 치료의 대상이 되는 구제적인 질병들은 자궁내막증, 월경통, 자궁 평활근종(leimyoma), 자궁의 유섬유종(fibroid), 수막종과 전이성 유방암을 포함하며, 이에 한정되지는 않는다. 다른 용도들은 성교후의 비상 피임을 포함하는 피임과 경부 숙성(cervical ripening)의 유도를 포함하는 피임이지만, 이에 한정되지는 않는다. The composition has potent anti-pregnancy activity, including minimal antiglucocorticoid activity and improved stability. Therefore, the composition is suitable for long-term use to treat human endocrine disorders or other diseases in steroid sensitive tissues. Remedies that are the target of treatment include, but are not limited to, endometriosis, dysmenorrhea, leimyoma, fibroids of the uterus, meningiomas and metastatic breast cancer. Other uses include, but are not limited to, contraception including induction of contraception and induction of cervical ripening after intercourse.

또한, 인간의 내분비 장애 또는, 자궁내막증, 월경통, 자궁 평활근종, 자궁의 유섬유종, 수막종과 전이성 유방암을 포함하나, 이에 한정되지는 않으며, 여기에 기재된 스테로이드에 민감한 조직내의 다른 질병들을 치료하기 위한 약을 제조하는 경우에, 본 발명의 조성물중 어느 것이 사용된다. In addition, drugs for treating endocrine disorders or other diseases in steroid-sensitive tissues described herein, including but not limited to endometriosis, dysmenorrhea, leiomyoma, uterine fibroids, meningiomas and metastatic breast cancer In the case of preparation, any of the compositions of the present invention is used.

다음과 같은 일반식 I를 가지는 스테로이드 유도체를 포함하는 조성물이 제공된다. There is provided a composition comprising a steroid derivative having Formula I:

Figure 112009045017572-PCT00002
Figure 112009045017572-PCT00002

일반식 I에서, R1은 염이 만들어지며, -N(CH3)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, -N4H8O, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NC4H8과 -O(CH2)2NC5H10을 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 질소를 포함하는 기본 작용기이며; R2는, 수소, 할로겐, 알킬, 아실, 하이드록시, 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 비닐록시, 에티닐록시, 싸이클로프로필록시 등), 아실록시(예를 들면, 포르밀록시, 아세톡시, 프로피오닐록시, 헵타노일록시, 글리시네이트 등), 알킬 카보네이트, 사이피오닐록시, S-알킬, -SCN, S-아실과 -OC(O)R6를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기이며; R6는, 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등), 알콕시알킬(예를 들면, -CH2OCH3)과 알콕시(예를 들면, -OCH3)를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기이며, 여기서 R3는 알킬, 하이드록시, 알콕시와 아실록시를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기이며; R4는 수소와 알킬을 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기이며; X는 =O와 =N-OR5를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기이며, 여기서 R5는, 상기 R1은 -N(CH3)2, 상기 R2는 메톡시, 상기 R3는 아세톡시, R4는 메틸 그리고 X는 =O가 되는 경우에 상기 염은 HCl 또는 HBr 염이 아니라는 조건하에서, 수소와 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된 요소이다.In Formula I, R 1 is a salt formed, -N (CH 3 ) 2 , -NHCH 3 , -NC 4 H 8 , -NC 5 H 10 , -N 4 H 8 O, -O (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 , —O (CH 2 ) 2 NC 4 H 8 and —O (CH 2 ) 2 NC 5 H 10 A basic functional group comprising nitrogen, including but not limited to; R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, acyl, hydroxy, alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, vinyloxy, ethynyloxy, cyclopropyloxy, etc.), acyloxy (e.g., formyloxy , Acetoxy, propionyloxy, heptanoyloxy, glycinate, etc.), alkyl carbonates, cypionyloxy, S-alkyl, -SCN, S-acyl and -OC (O) R 6 , but Non-limiting functional groups; R 6 includes, but is not limited to, alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), alkoxyalkyl (eg, -CH 2 OCH 3 ) and alkoxy (eg, -OCH 3 ) Wherein R 3 is a functional group including, but not limited to, alkyl, hydroxy, alkoxy and acyloxy; R 4 is a functional group including, but not limited to, hydrogen and alkyl; X is a functional group including but not limited to = O and = N-OR 5 , wherein R 5 is, wherein R 1 is -N (CH 3 ) 2 , R 2 is methoxy, R 3 is Acetoxy, R 4 is methyl and X is ═O when the salt is not an HCl or HBr salt, and is an element selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.

그러므로, 본 발명의 조성물은 적합한 산과 화합물이 반응하는 경우에 염을 형성할 수 있는 일반식 I의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 화합물의 11β 위치에 배치된 페닐 그룹의 4위치(예를 들면, R1 위치)에 부착된 기본 작용기를 포함한다.; 그러나, 화합물의 염이 준비되는 동안에는 어느 위치에 부착된 기본 작용기를 포함하는 일반식 I의 화합물은 본 발명의 범위내에 있다. 상기 기재된 기본 작용기외에도, 염이 제조될 수 있는 R1에 대한 다른 적합한 기본 작용기들은, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸메틸아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, n-부틸아민, 에타놀아민, 디에타놀아민, 메틸에타놀아민, 이소프로파놀라민, 디이소프로파놀라민, 에틸렌이민, 에틸렌디아민, 피리딘과 모르폴린 작용기들을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. Therefore, the composition of the present invention comprises a compound of formula I, which is capable of forming salts when the compound reacts with a suitable acid. Preferably, it comprises a basic functional group attached at the 4-position (eg R 1 position) of the phenyl group disposed at the 11β position of the compound; However, compounds of formula I which contain a basic functional group attached at any position while the salts of the compounds are prepared are within the scope of the present invention. In addition to the basic functional groups described above, other suitable basic functional groups for R 1 from which the salt may be prepared are methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, ethylmethylamine, isopropylamine, diisopropylamine, n- Butylamine, ethanolamine, diethanolamine, methylethanolamine, isopropanolamine, diisopropanolamine, ethyleneimine, ethylenediamine, pyridine and morpholine functional groups.

용어 “알킬”은, 브랜치되거나(branched), 브랜치되지 않은(unbranched), 1-12개의 탄소를 가지는 일가의 탄화수소기를 언급한다. 알킬기가 1-6개의 탄소 원자들을 가지는 경우에는, 그것을 “저급 알킬”이라고 부른다. 대표적인 알킬기는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-프로페닐(또는 알릴), n-부틸, t-부틸, i-부틸(또는 2-메틸프로필) 등을 포함한다. 여기에서 사용되는 바와 같이, 용어 “알킬”은 “치환 알킬”을 포함한다. 치환 알킬은 저급 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실, 할로겐(예를 들면, 알킬할로스 등, CF3), 하이드록시(예를 들면, 하이드록시메틸), 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실록시, 알콕시(예를 들면, 메톡시메틸), 메르캅토(mercapto) 등과 같은 한 개 이상의 작용기들을 추가적으로 언급하고 있다. 이러한 기들은 저급 알킬 모이어트(moiety)의 어느 탄 소 원자에 부착될 수 있다. The term “alkyl” refers to a monovalent hydrocarbon group, branched or unbranched, having 1-12 carbons. When an alkyl group has 1-6 carbon atoms, it is called "lower alkyl". Representative alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, 2-propenyl (or allyl), n-butyl, t-butyl, i-butyl (or 2-methylpropyl), and the like. do. As used herein, the term "alkyl" includes "substituted alkyl". Substituted alkyls include lower alkyl, aryl, aralkyl, acyl, halogen (eg, alkylhalose, etc., CF 3 ), hydroxy (eg, hydroxymethyl), amino, alkylamino, acylamino, acyloxy One or more functional groups, such as alkoxy (eg methoxymethyl), mercapto and the like, are further mentioned. Such groups may be attached to any carbon atom of the lower alkyl moiety.

용어 “알콕시”는 -OR 기를 언급한다. R은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬 또는 치환 아랄킬이 된다. 적합한 알콕시 라디컬(radical)은 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시, t-부톡시(예를 들면, 메톡시에톡시, 메톡시메톡시 등) 등을 포함한다. The term "alkoxy" refers to the group -OR. R is lower alkyl, substituted lower alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl. Suitable alkoxy radicals include, for example, methoxy, ethoxy, phenoxy, t-butoxy (eg methoxyethoxy, methoxymethoxy, etc.) and the like.

용어 “아실록시”는 수소를 제거함으로써 유기산(organic acid)으로부터 유도되는 유기 라디컬(organic radical)를 언급한다. 유기 라디컬은, 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실, 할로겐, 아미노, 티올, 하이드록시, 알콕시 등과 같은 한 개 이상의 작용기들로 치환될 수 있다. 이러한 치환된 유기 라디컬의 보기는 글리시네이트(예를 들면, --OC(O)CH2NH2)이다. 적합한 알콕시 기는, 예를 들면, 아세트산으로부터 유도되는 아세톡시, 즉 CH3COOH, 포름산으로부터 유도되는 포르밀록시, 즉 H(CO)0-, 3-싸이클로펜틸프로피오닉산으로부터 유도되는 사이피오닐록시를 포함한다. The term “acyloxy” refers to organic radicals derived from organic acids by removing hydrogen. The organic radical may be substituted with one or more functional groups such as alkyl, aryl, aralkyl, acyl, halogen, amino, thiol, hydroxy, alkoxy and the like. An example of such substituted organic radicals is glycinate (eg, —OC (O) CH 2 NH 2 ). Suitable alkoxy groups are, for example, acetoxy derived from acetic acid, ie CH 3 COOH, formyloxy derived from formic acid, ie H (CO) 0-, 3-cyclopentylpropionic acid It includes.

용어 “할로겐”은, 플루오린, 브로민, 클로린과 이오다인 원자들을 언급한다. 용어“ 하이드록실”은 -OH 기를 언급한다. 용어 “아실”은 -C(O)R 기를 나타내며, 여기에서 정의된 바와 같이 R은 알킬 또는 치환 알킬, 아릴 또는 치환 아릴을 나타낸다. 용어 “아릴”은 에틸렌 또는 메틸렌 모이어티와 같은 공통 기에 함께 결합되거나, 공유 결합하거나, 또는 링크되어 있는 단일한 링 또는 다수의 링들이 되는 아로마틱 치환기가 될 수 있다. 아로마틱 링(들)은 페닐, 나프 틸, 바이페닐, 디페닐메틸, 2,2-디페닐-1-에틸을 포함하며, 티에닐, 파이리딜과 키노잘일과 같은 헤테로원자(heteroatom)를 포함한다. 아릴 기는 할로겐 원자들, 또는 니트로, 카르복실, 알콕시, 페녹시 등과 같은 다른 기들로 치환될 수 있다. 게다가, 아릴 기는 (2-파이리딜, 3-파이리딜과 4-파이리딜과 같은)수소 원자에 의해 점유되는 아릴 라디컬상의 어느 위치에서 다른 모이어티들에 부착될 수 있다. The term "halogen" refers to fluorine, bromine, chlorine and iodide atoms. The term “hydroxyl” refers to the group —OH. The term “acyl” refers to the group —C (O) R, as defined herein, R refers to alkyl or substituted alkyl, aryl or substituted aryl. The term “aryl” can be an aromatic substituent that is a single ring or a plurality of rings that are bonded together, covalently linked, or linked together to a common group, such as an ethylene or methylene moiety. Aromatic ring (s) include phenyl, naphthyl, biphenyl, diphenylmethyl, 2,2-diphenyl-1-ethyl and include heteroatoms such as thienyl, pyridyl and quinosalyl. . The aryl group may be substituted with halogen atoms or other groups such as nitro, carboxyl, alkoxy, phenoxy and the like. In addition, an aryl group can be attached to other moieties at any position on the aryl radical occupied by hydrogen atoms (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl).

용어 "알킬 카보네이트"는 기 -OC(O)OR을 지칭하며, R은 여기에서 정의된 바와 같이 알킬, 치환 알킬, 아릴 또는 치환 아릴이다. The term "alkyl carbonate" refers to the group -OC (O) OR, wherein R is alkyl, substituted alkyl, aryl or substituted aryl as defined herein.

용어 “S-알킬”은, 기 -SR을 지칭하며, R은 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이다. 용어 “S-아실”은 티올 기와 아실레이팅제와의 반응으로부터 파생되는 티오에스테르를 언급한다. 적합한 S-아실은 예를 들면, S-아세틸, S-프로피오닐과 S-피바로일을 포함한다. S-아실은 준비 방법에 상관없이 이러한 티오에스테르들을 언급한다. 용어 “N-옥심”와 “N-알킬옥심”은 기 =N-OR5를 언급하며, R5는, 예를 들면, 수소(N-옥심) 또는 알킬(N-알킬옥심)이 된다. 옥심(oxime)들은 신-아이소머(syn-isomer), 앤티-아이소머, 또는 신과 앤티 아이소머들의 혼합으로 구성될 수 있다. The term “S-alkyl” refers to the group —SR, wherein R is lower alkyl or substituted lower alkyl. The term “S-acyl” refers to thioesters derived from the reaction of thiol groups with acylation agents. Suitable S-acyls include, for example, S-acetyl, S-propionyl and S-pivaloyl. S-acyl refers to these thioesters regardless of the method of preparation. The terms “N-oxime” and “N-alkyl oxime” refer to the group = N-OR 5 , with R 5 becoming, for example, hydrogen (N-oxime) or alkyl (N-alkyl oxime). Oximes may be composed of syn-isomers, anti-isomers, or a mixture of sin and anti-isomers.

일반식 I내에 있는 대표적인 화합물들은 R1이 -N(CH3)2가 되는 것과; R2가 수소, 할로겐 또는 알콕시가 되는 것과; R3가 아실록시가 되는 것과; R4가 알킬(예를 들면, 메틸과 에틸)이 되는 것과; X는 =O 및 =N-OR5가 되며 R5가 수소 또는 알킬이 되는 것을 포함한다. 추가적인 화합물들은 R1이 --N(CH3)2; R2가 할로겐; R3가 아실록시; R4가 알킬이 되며, R2가 F, Br 또는 Cl; R4가 메틸이 되는 것을 포함한다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2가 알킬; R3가 아실록시; R4가 알킬이 되며, X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2가 알콕시; R3가 아실록시; R4가 알킬이 되며, X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 추가적인 화합물들은 R2가 메톡시 또는 에톡시; R3가 아세톡시 또는 메톡시가 되는 화합물들이다. 또한, R1이 -N(CH3); R2가 하이드록시; R3가 아실록시; R4가 알킬이 되며, X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2와 R3가 모두 아실록시; R4가 알킬이 되며, X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 추가 화합물들은 R2와 R3가 모두 아세톡시가 되는 화합물들이다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2는 S-아실; R3가 하이드록시 또는 아실록시; R4가 알킬이 되며, X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2는 사이피오닐록시; R3가 아세톡시; R4가 알킬이 되며, X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2는 메톡시; R3가 아세톡시; R4 가 알킬이 되며, X는 =O과 =N-OR5가 되며, R5 는 예를 들면 수소 또는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등)이 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2와 R3가 모두 아세톡시; R4가 알킬이 되며, X는 =O과 =N-OR5가 되며, R5는 예를 들면, 수소 또는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등)이 되는 화합물들이 포함된다. Representative compounds in formula I include those in which R 1 is —N (CH 3 ) 2 ; R 2 is hydrogen, halogen or alkoxy; R 3 becomes acyloxy; R 4 is alkyl (eg methyl and ethyl); X is ═O and ═N—OR 5 and includes that R 5 is hydrogen or alkyl. Further compounds are those in which R 1 is —N (CH 3 ) 2 ; R 2 is halogen; R 3 is acyloxy; R 4 is alkyl and R 2 is F, Br or Cl; R 4 is to be methyl. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; R 2 is alkyl; R 3 is acyloxy; R 4 is alkyl and X is ═O. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; R 2 is alkoxy; R 3 is acyloxy; R 4 is alkyl and X is ═O. Additional compounds include R 2 is methoxy or ethoxy; R 3 is acetoxy or methoxy. In addition, R 1 is -N (CH 3 ); R 2 is hydroxy; R 3 is acyloxy; R 4 is alkyl and X is ═O. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; Both R 2 and R 3 are acyloxy; R 4 is alkyl and X is ═O. Further compounds are compounds in which both R 2 and R 3 are acetoxy. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; R 2 is S-acyl; R 3 is hydroxy or acyloxy; R 4 is alkyl and X is ═O. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; R 2 is cypionyloxy; R 3 is acetoxy; R 4 is alkyl and X is ═O. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; R 2 is methoxy; R 3 is acetoxy; R 4 is alkyl, X is = O and = N-OR 5 , and R 5 is for example hydrogen or alkyl (eg methyl, ethyl, etc.). In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; Both R 2 and R 3 are acetoxy; R 4 is alkyl, X is = O and = N-OR 5 , and R 5 is for example hydrogen or alkyl (eg methyl, ethyl, etc.).

대표적인 화합물들은, 예를 들면, 다음의 구조식을 가지는 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레가나-4,9-(10)-디엔-3,20-디온(CDB-4124)을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. Representative compounds are, for example, 17α-acetoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -21-methoxy-19-norpregana-4,9- ( 10) -diene-3,20-dione (CDB-4124), but is not limited to such.

Figure 112009045017572-PCT00003
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이 때에, CDB-4124는 HCl 또는 HBr산 염이 아니라는 조건하에 있다. At this time, CDB-4124 is not under HCl or HBr acid salt.

다른 대표적인 화합물은 다음의 구조식을 가지는 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온(CDB-2914)이 된다.Another representative compound is 17α-acetoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione (CDB- 2914).

Figure 112009045017572-PCT00004
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다른 대표적인 화합물들은, 17α-아세톡시-21-클로로-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-브로모로-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17-,21-디아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-하이드록시-21-아세틸티오-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-21-아세틸티오-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-에톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-메틸-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-메톡시-11β-(N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-에톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-(3‘-사이클로펜틸프로피오닐록시)11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-하이드록시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α,21-디아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)9-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 3-옥심;17α-아세톡 시-21-메톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 3-옥심;17α-아세톡시-11β-[4-(N-메틸아미노)페닐)]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온과;17α,21-디아세톡시-11β-[4-(N-메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 포함하나, 이화합물들에 한정되지는 않는다.Other representative compounds are 17α-acetoxy-21-chloro-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy -21-bromoro-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17-, 21-diacetoxy-11β- ( 4-N, N-dimethylaminophenyl) 19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-hydroxy-21-acetylthio-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl ) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-21-acetylthio-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-21- Methoxy-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-21-methyl-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-21-methoxy-11β- (N, N-dimethylaminophenyl) -19-nor Pregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-21-ethoxy-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene -3,20-dione; 17α-acetoxy-21- (3'-cyclopentylpropionyloxy) 11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene- 3,20-dione; 17α-acetoxy-21-hydroxy-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α, 21-diacetoxy-11β- (4-N, N-dimethylaminophenyl) 9-norpregna-4,9-diene-3,20-dione 3-oxime; 17α-acetoxy-21-methoxy -11β- (4-N, N- Methylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione 3-oxime; 17α-acetoxy-11β- [4- (N-methylamino) phenyl)]-19-norph REGNA-4,9-diene-3,20-dione; 17α, 21-diacetoxy-11β- [4- (N-methylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3 20-dione, but is not limited to these compounds.

또한, R1이 -N(CH3)2, -NC4H8, -NC4H10, -NC4H8O, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NC4H8, -O(CH2)2NC3H10과 -O(CH2)2NC5H10이 되는 화합물들;R2가 수소, 알키록시, 알콕시, -SAc, -SCN, -OC(O)CH2N(CH3)2와 -OC(O)R6가 되며, R6는, 알킬(예를 들면, CH2CH3), 알콕시 에스테르(예를 들면, CH2OMe)와 알콕시(예를 들면, -OCH3)를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는 작용기가 되는 화합물들; R3가 알킬, 알콕시, 아실록시와 하이드록시가 되는 화합물들;R4가 알킬(예를 들면, 메틸과 에틸)이 되는 화합물들과;X는 =O 또는 =N-OR5이며, R5는 수소 또는 알킬이 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2가 수소; R3가 메톡시메틸; R4가 메틸; 그리고 X는 =O가 되는 화합물이 바람직하다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2가 수소; R3가 -OC(O)H, -OC(O)CH2CH3 또는 -OC(O)C6H13; R4가 메틸; 그리고 X는 =O가 되는 화합물들이 포함된 다. 또한, R1이 -NC4Hs, -NC5H10, 또는, -NC4H8O; R2가 수소; R3가 아세톡시; R4가 메틸; 그리고 X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2,또는 -NC5H10; R2가 수소; R3가 메톡시; R4가 메틸; 그리고 X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -NC5H10; R2와 R3가 모두 아세톡시; R4가 메틸; 그리고 X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -NC5H10, 또는 -O(CH2)2N(CH3)2; R2는 메톡시; R3가 아세톡시; R4가 메틸; 그리고 X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2는 -OC(O)CH2CH3, -OC(O)OCH3, -OC(O)OCHO2CH3 -OCH=CH2, -OC(O)CH2N(CH3)2 또는 -SCN; R3가 아세톡시; R4가 메틸; 그리고 X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2는 -OC(O)H; R3가 -OC(O)H; R4가 메틸; 그리고 X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2는 -OC(O)H; R3가 하이드록시; R4가 메틸; 그리고 X는 =O가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -NC5H10; R2는 수소; R3가 아세톡시; R4가 메틸; 그리고 X는 =N-OR5가 되며, R5는 수소가 되는 화합물들이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2 또는 NC5H10; R2는 수소 또는 메톡시; R3가 메톡시 또는 에톡시; R4가 메틸; 그리고 X는 =N-OR5가 되며, R5는 수소가 되는 화합물들이 포함된다. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 , -NC 4 H 8 , -NC 4 H 10 , -NC 4 H 8 O, -O (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 , -O (CH 2 ) 2 NC 4 H 8 , —O (CH 2 ) 2 NC 3 H 10 and —O (CH 2 ) 2 NC 5 H 10 compounds; R 2 is hydrogen, alkoxyoxy, alkoxy, -SAc,- SCN, -OC (O) CH 2 N (CH 3 ) 2 and -OC (O) R 6 , and R 6 is alkyl (eg CH 2 CH 3 ), alkoxy ester (eg CH Compounds which are functional groups, including but not limited to 2 OMe) and alkoxy (eg, -OCH 3 ); Compounds in which R 3 is alkyl, alkoxy, acyloxy and hydroxy; compounds in which R 4 is alkyl (eg, methyl and ethyl); X is = O or = N-OR 5 , and R 5 Include compounds that become hydrogen or alkyl. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; R 2 is hydrogen; R 3 is methoxymethyl; R 4 is methyl; And a compound in which X is = 0. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; R 2 is hydrogen; R 3 is —OC (O) H, —OC (O) CH 2 CH 3 or —OC (O) C 6 H 13 ; R 4 is methyl; And X includes compounds where = O. And R 1 is —NC 4 Hs, —NC 5 H 10 , or —NC 4 H 8 O; R 2 is hydrogen; R 3 is acetoxy; R 4 is methyl; And X includes = 0. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 , or -NC 5 H 10 ; R 2 is hydrogen; R 3 is methoxy; R 4 is methyl; And X includes = 0. In addition, R 1 is -NC 5 H 10 ; Both R 2 and R 3 are acetoxy; R 4 is methyl; And X includes = 0. In addition, R 1 is —NC 5 H 10 , or —O (CH 2 ) 2 N (CH 3 ) 2 ; R 2 is methoxy; R 3 is acetoxy; R 4 is methyl; And X includes = 0. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; R 2 is —OC (O) CH 2 CH 3 , -OC (O) OCH 3 , -OC (O) OCHO 2 CH 3 -OCH = CH 2 , -OC (O) CH 2 N (CH 3 ) 2 or -SCN; R 3 is acetoxy; R 4 is methyl; And X includes = 0. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; R 2 is —OC (O) H; R 3 is -OC (O) H; R 4 is methyl; And X includes = 0. In addition, R 1 is -N (CH 3 ) 2 ; R 2 is —OC (O) H; R 3 is hydroxy; R 4 is methyl; And X includes = 0. In addition, R 1 is -NC 5 H 10 ; R 2 is hydrogen; R 3 is acetoxy; R 4 is methyl; And X is = N-OR 5 , and R 5 is hydrogen. In addition, R 1 is —N (CH 3 ) 2 or NC 5 H 10 ; R 2 is hydrogen or methoxy; R 3 is methoxy or ethoxy; R 4 is methyl; And X is = N-OR 5 , and R 5 is hydrogen.

다른 대표적인 화합물들은 또한, 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온;17α-포르밀록시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-프로피오녹시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-헵타노일록시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-메톡시메틸-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-(4-N-피로리디도페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-(4-N-피페리디도페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-(4-N-모르폴리노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-메톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-메톡시-11β-(4-N-피페리디도페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α,21-디아세톡시-11β-(4-N-피페리디도페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α,21-디메톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α,21-디메톡시-11β-(4-N-피로리디도페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α,21-디메톡시-11β-(4-N-피페리디도페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-{4-[2‘-(N,N-디메틸아미노)에톡시] 페닐}-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α,21-디포르밀록시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-프로피오닐록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-(2‘-메톡시아세틸)옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21--하이드록시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온-21-메틸카보네이트;17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-(1‘-에테닐록시)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-(2‘-N,N-디메틸아미노)아세톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-티오시아나토-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-(4-N-피페리디도페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온3-옥심;17α-메톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온3옥심;17α-메톡시-11β-(4-N-피페리디도페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온3-옥심과;17α-디메톡시-11β-[4-(N-메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온3-옥심을 포함하고 있으나, 이러한 것들에 한정되지는 않는다. Other representative compounds are also 17α-acetoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -21-methoxy-19-norpregna-4,9 (10) -diene-3,20 -Dione; 17α-formyloxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-propionoxy- 11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-heptanooxy-11β- [4- (N, N- Dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-methoxymethyl-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norph REGNA-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-11β- (4-N-pyrrolididophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-11β- (4-N-piperididophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-11β- (4-N-morpholine Nophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-methoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4 , 9-diene-3,20-dione; 17α-methoxy-11 -(4-N-piperididophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α, 21-diacetoxy-11β- (4-N-piperididophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α, 21-dimethoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4, 9-diene-3,20-dione; 17α, 21-dimethoxy-11β- (4-N-pyrrolididophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α, 21-dimethoxy-11β- (4-N-piperididophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-11β- {4- [2'- (N, N-dimethylamino) ethoxy] phenyl} -21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α, 21-diformyloxy-11β- [4 -(N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -21-propionyloxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-acetoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -21- (2 '-Methoxyacetyl) oxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α-a Cetoxy-21-hydroxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione-21-methylcarbonate; 17α- Acetoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -21- (1'-ethenyloxy) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α- Acetoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -21- (2'-N, N-dimethylamino) acetoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20 -Dione; 17α-acetoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -21-thiocyanato-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione; 17α- Acetoxy-11β- (4-N-piperididophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione3-oxime; 17α-methoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione trioxime; 17α-methoxy-11β- (4-N-piperididophenyl) -19-norph REGNA-4,9-diene-3,20-dione3-oxime; 17α-dimethoxy-11β- [4- (N-methylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3 , 20-dione3-oxime, but such It is not limited to these things.

일반식 I를 가지는 화합물의 안정성은 화합물이 염의 형태로 되어 있는 경우에 크게 증가된다. 일반식 I를 가지는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염과 선택적 사항이 되는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 조성물이 제공된다.The stability of the compound having general formula I is greatly increased when the compound is in the form of a salt. There is provided a composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of a compound having Formula I and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.

실제로는, 염의 사용은 근본적으로 자유 베이스(free base) 형태의 사용과 대응하는 것이다. 그러므로, 염을 준비하는데 적합한 산(acids)은, 자유 베이스와 결합될 때에, 약학적으로 허용가능한 염, 즉, 약학적인 염의 투여량을 투여시에 음이온들이 환자들에게 해롭지 않는 염을 생성하는 산을 포함하는 것이 바람직하다. 그러므로, 자유 베이스내의 이러한 화합물들의 유익한 약학적 효과들은 음이온에 의한 부작용에 의해 감소되지 않는다. 일반식 I의 화합물들은 기존의 방법들의 응용 또는 보정에 의해 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들면, 화합물들은 알칼리, 예를 들면, 중탄산 나트륨 용액으로 처리함으로써 산이 첨가된 염으로부터 재생될 수 있다. In practice, the use of salts essentially corresponds to the use of free base forms. Thus, acids suitable for preparing salts, when combined with a free base, produce acids in which the anions are not harmful to patients when administering a dose of a pharmaceutically acceptable salt, ie, a pharmaceutical salt. It is preferable to include. Therefore, the beneficial pharmaceutical effects of these compounds in the free base are not reduced by side effects caused by anions. Compounds of formula I can be regenerated from salts by application or correction of existing methods. For example, the compounds can be regenerated from acid added salts by treatment with alkali, eg sodium bicarbonate solutions.

일반식 I의 화합물의 최종 분리 및 정제 과정 동안에, 또는 적합한 유기산 또는 무기산과 자유 베이스 형태의 정제된 화합물을 독립적으로 반응시키고 그에 의해 형성된 염을 분리함으로써 염이 원래 위치에서 준비될 수 있다. 대표적인 염들은 하이드로브로마이드, 할로겐화물, 하이드로클로라이드, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 초산염, 수산염, 발레르산염(valerate), 올레산염, 팔미틴산염, 스테아르산염, 로레이트(laurate), 붕산염, 안식향산염(benzoate), 유산염, 토실레이트(tosylate), 구연산염, 말레산염, 푸마르산염, 호박산염(succinate), 주석산염, 나프틸레이트, 메실레이트, 글르코헵토네이트, 락시오바이오네이트, 로릴술포네이트염 등을 포함한다(예를 들면, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66:1-19, 1977 참조. 그 내용들은 여기에 참조로 포함되어 있다.). 예를 들면, 적합한 산을 포함하는 수용성 용액 또는 수용성-알콜 용액 또는 다른 적합한 용매들내에서 자유 베이스를 분해시키고 용매를 증발시켜 염을 분리하거나, 또는 유기 용매내에서 자유 베이스와 산을 반응시킴으로써, 염들이 준비될 수 있다. 상기 두 가지 경우에서는 염이 직접적으로 분리되거나, 또는 용매의 농축에 의해 얻어질 수 있다. Salts can be prepared in situ during the final separation and purification of the compounds of general formula I, or by independently reacting a suitable organic or inorganic acid with the purified compound in free base form and separating the salts formed thereby. Representative salts include hydrobromide, halides, hydrochlorides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valerates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates (benzoate), lactate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartarate, naphthylate, mesylate, glycoheptonate, lacciobionate, rylsulfonate salt (See, eg, SM Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977. The contents are incorporated herein by reference). For example, by decomposing the free base in an aqueous solution or a water-alcoholic solution or other suitable solvent containing a suitable acid and evaporating the solvent to separate the salt, or by reacting the free base with an acid in an organic solvent, Salts may be prepared. In both cases the salts can be separated directly or obtained by concentration of the solvent.

용어 “약학적으로 허용가능한 염”이라는 말은, 일반식 I의 화합물중에서, 독성이 없고, 무기산 또는 유기산이 첨가된 염을 언급한다. The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts of the general formula I which are nontoxic and to which inorganic or organic acids are added.

일반식 I의 화합물중 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 제공된다. 일반식 I의 화합물의 염은 동등한 조건하에서 화합물의 자유 베이스 형태의 동등한 양에 대해서 증가되는 안정성을 가지게 된다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 화학적인 수정에 대해서 증가되는 저항을 가질 것이라고 예측된다. 일반식 I의 화합물중 약학적으로 허용가능한 염의 안정성은 동등한 조건하에서 화합물의 자유 베이스 형태의 동등한 양에 대해서 적어도 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 % 또는 그 이상의 수만큼 증가될 수 있다. There is provided a composition comprising a pharmaceutically acceptable salt in a compound of Formula I. Salts of compounds of general formula I will have increased stability with respect to equivalent amounts of free base forms of the compounds under equivalent conditions. Therefore, the compositions of the present invention are expected to have increased resistance to chemical modifications. The stability of the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I is at least 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, for equivalent amounts of free base forms of the compounds under equivalent conditions. 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, or 1000% or more.

안정성의 대표적인 변수는 유효 기간(shelf life) 이다. 상기 변수는 명시된 인정된 유효 기간내에서 약품이 남아 있는 시간 구간으로 정의되어 있다. 40도와 75% 상대 습도에서 6개월 동안 가속 시험이 수행된다. 이러한 조건하에서 최초의 분석치로부터 약 5%의 약품 농축 변화는 중요하다고 여겨진다. 일반식 I의 화합물중 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물들은 동등한 조건하에서 동일한 화합물의 자유 베이스 형태를 포함하는 동등한 조성물에 대해서 증가된 유효 기간을 나타낼 것이다. A representative variable of stability is shelf life. The variable is defined as the time period over which the drug remains within the specified recognized validity period. Accelerated tests are performed for 6 months at 40 degrees and 75% relative humidity. Under these conditions, about 5% change in drug concentration from the initial analysis is considered significant. Compositions comprising pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I will exhibit increased shelf life for equivalent compositions comprising the free base form of the same compound under equivalent conditions.

여기에서 사용되는 안정성은 소정의 온도와 습도 조건하에서 저장 기간 후에, 일반적으로 HPLC에 의해, 조성물내의 활성 성분(예를 들면, 일반식 I의 화합물)을 검출하는 기능을 언급한다. HPLC가 선호되지만, 화학적인 수정을 식별할 수 있는 활성 성분 및/또는 활성 성분의 농축 변화를 검출하는 방법이 사용될 수 있다. Stability as used herein refers to the ability to detect the active ingredient (eg, a compound of formula I) in a composition, usually by HPLC, after a storage period under certain temperature and humidity conditions. Although HPLC is preferred, methods of detecting the active ingredient and / or concentration change of the active ingredient that can identify chemical modifications can be used.

또한 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 적합한 산과 화합물을 반응시킴으로써 일반식 I의 화합물의 안정성을 증가하는 방법이 제공된다.Also provided is a method of increasing the stability of a compound of Formula I by reacting the compound with a suitable acid to form a pharmaceutically acceptable salt.

조성물은 개선된 안정성과 함께, 강력한 항임신전 활동과 최소한의 앤티글루코코티코이드 활동을 가지며, 이러한 특징은 조성물이 구강 투여를 위해 적합하도록 만든다. The composition, together with improved stability, has strong anti-pregnancy activity and minimal antiglucocorticoid activity, which makes the composition suitable for oral administration.

조성물은 특히, 호르몬 치료와 피임을 위해, 내부 원인에 의한 프로게스테론을 억제하고; 월경을 유도하고; 자궁내막증을 치료하고; 월경통을 치료하고; 내분비 호르몬에 의한 종양들을 치료하고; 수막종을 치료하고; 자궁 평활근종을 치료하고; 자궁 유섬유종을 치료하고; 자궁 내막 증식을 억제하고; 진통을 유도하고; 경부 숙성을 유도하는데 유용하게 사용된다.The composition inhibits progesterone by internal causes, in particular for hormonal therapy and contraception; Induce menstruation; To treat endometriosis; To treat dysmenorrhea; Treating tumors caused by endocrine hormones; Treating meningioma; Treating uterine leiomyomas; Treating uterine fibroids; Inhibit endometrial hyperplasia; Induce analgesia; It is useful for inducing cervical ripening.

항임신전 활동을 가지는 조성물은 프로게스테론의 효과를 억제하는 것이 특징이다. 그러므로, 조성물은 자궁내막증과 월경통을 제어하기 위해, 그리고 월경을 유도하기 위해 월경 주기 동안에 호르몬의 불규칙성을 제어하는데 매우 중요한 것이다. 게다가, 조성물은 호르몬 치료를 제공하는 방법으로서 단독적으로 사용되거나, 또는 월경 폐지기 이후의 여성 또는 난소 호르몬 생성이 방해를 받고 있는 여성의 경우에 대해 에스트로게닉 물질과 함께 호르몬 치료를 제공하는 방법으로서 사용될 수 있다. Compositions with anti-pregnancy activity are characterized by inhibiting the effects of progesterone. Therefore, the composition is of great importance for controlling endometriosis and dysmenorrhea and for controlling hormone irregularities during the menstrual cycle to induce menstruation. In addition, the composition may be used alone as a method of providing hormonal treatment or as a method of providing hormonal treatment with an estrogen substance in women after menstrual lung stages or in women in whom ovarian hormone production is disturbed. Can be used.

게다가, 조성물은 생식의 전체 주기 동안에 번식력(fertility)의 제어를 위해 사용될 수 있다. 장기간의 피임을 위해서, 조성물은 투여량에 따라 연속적으로 또는 주기적으로 투여될 수 있다. 게다가, 조성물은 자궁에 착상(implantation)을 하지 못하도록 하기 위해, 성교후 피임약으로서, 그리고 "한 달에 한 번“의 피임제로서 매우 유용한 것이다. In addition, the composition can be used for control of fertility during the entire cycle of reproduction. For long term contraception, the compositions may be administered continuously or periodically, depending on the dosage. In addition, the composition is very useful as a contraceptive pill and as a "once a month" contraceptive to prevent implantation in the uterus.

본 조성물의 다른 중요한 기능은 호르몬에 의한 종양들 및/또는 호르몬에 대응하는 조직내에 존재하는 종양들의 성장을 억제하는 기능이다. 이러한 종양들은 콩팥, 유방, 자궁내막, 난소와 전립선 종양들, 예를 들면 프로게스테론 수용체(receptor)들을 소유하고 있는 암들을 포함하고 있으나, 이것들에 한정되지는 않는다. 게다가, 이러한 종양들은 수막종을 포함한다. 본 조성물의 다른 기능들은 유방과 자궁의 섬유낭포성(fibrocystic) 질병들을 치료하는 것을 포함한다. Another important function of the composition is the function of inhibiting the growth of tumors caused by hormones and / or tumors present in tissues corresponding to the hormones. Such tumors include, but are not limited to, kidneys, breast, endometrium, ovarian and prostate tumors, for example cancers that possess progesterone receptors. In addition, these tumors include meningiomas. Other functions of the composition include treating fibrocystic diseases of the breast and uterus.

본 조성물은 인간, 애완 동물들과 농장 동물과 같은 온혈(warm-blooded)의 포유류에 투여될 수 있다. 애완용 동물들은 개, 고양이 등을 포함한다. 농장 동물은 소, 말, 돼지, 양, 염소 등을 포함한다. The composition can be administered to warm-blooded mammals such as humans, pets and farm animals. Pet animals include dogs, cats, and the like. Farm animals include cattle, horses, pigs, sheep, goats, and the like.

단일한 투여를 만들어내기 위해 최적의 캐리어 기질과 함께 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 질병, 포유류 종류와 특별한 투여 방법에 따라 달라지게 된다. 예를 들면, 단일한 투여는 0.1 밀리그램과 1그램 사이의 활성 성분 또는 0.001과 0.5 그램 사이의 활성 성분을 포함할 수 있다. 그러나, 어느 특 별한 환자에 대한 상세한 투여 레벨은 이용되는 특정한 화합물의 활동을 포함하는 여러 가지 인자들에 의해 변화된다. 즉, 나이, 신체 무게, 일반적인 건강, 성별과 치료되는 개인의 식생활; 투여 시간과 루트; 분비율; 이전에 투여된 다른 약물들과; 치료받고 있는 특별한 질병의 정도에 따라 달라지게 된다. The amount of active ingredient that can be combined with the optimal carrier substrate to produce a single dose will depend upon the disease being treated, the type of mammal, and the particular mode of administration. For example, a single administration may comprise between 0.1 milligrams and 1 gram of active ingredient or between 0.001 and 0.5 grams of active ingredient. However, the specific dosage level for a particular patient is varied by several factors, including the activity of the specific compound employed. That is, age, body weight, general health, sex and diet of the individual being treated; Time and route of administration; Secretion rate; With other drugs previously administered; It depends on the extent of the particular disease being treated.

조성물은 여러 가지 방법들에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 용액, 서스펜션, 에멀션, 혀밑과 구강내로 투입되는 정제를 포함하는 정제, 소프트 젤라틴 캡슐내에서 이용되는 용액들을 포함하는 소프트 젤라틴 캡슐, 수용성 또는 지방성 서스펜션, 에멀션, 알약, 마름모꼴 정제(lozenges), 알약(troche), 정제, 시럽 또는 일릭서(elixir) 등의 형태로 구강을 통해 투여될 수 있다.The composition can be administered by a variety of methods. For example, the composition may include solutions, suspensions, emulsions, tablets comprising sublingual and intraoral tablets, soft gelatin capsules including solutions used in soft gelatin capsules, water-soluble or fatty suspensions, emulsions, pills, lozenges tablets. It may be administered orally in the form of lozenges, pills, tablets, syrups or elixirs.

조성물은 SILASTIC을 포함하는 임플란트, 생물학적으로 분해가능한 임플란트로서 투여되거나, 또는 근육내부와 정맥 주입을 통해 투여될 수 있다. The composition can be administered as an implant comprising SILASTIC, as a biologically degradable implant, or via intramuscular and intravenous infusion.

조성물은 감미료, 방향제, 착색제와 보존제로 구성되는 기(group)로부터 선택된 한 개 이상의 약제를 포함할 수 있다. 정제의 제조를 위해 적합하고, 독성이 없는 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함하는 정제들이 허용된다. 이러한 부형제는, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토제, 칼슘 인산염 또는 인산나트륨, 옥수수 녹말 또는 알긴산과 같은 제립(granulating) 및 붕괴제(disintegrating agents)와 같은 불활성 희석제(inert diluents); 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제와; 마그네슘 스테아르산, 스테아릭산과 탈크와 같은 윤활제가 될 수 있다. 정제들은 소화 내장관내에서 잘게 나누어지는 과정 및 흡수를 지연시키기 위해 기존의 방법에 의해 코팅이 되거 나, 또는 코팅이 되지 않게 된다. 그러므로, 더욱 오랜 기간 동안에 일정한 활동을 제공하게 된다. 예를 들면, 단독적으로 또는 왁스를 가지는 글리세릴 모노스테아르산 또는 글리세릴 디스테아르산에 대한 시간 지연이 채용될 수 있다.The composition may comprise one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, fragrances, colorants and preservatives. Tablets comprising the active ingredient which are suitable for the manufacture of tablets and which are mixed with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients are acceptable. Such excipients include, for example, inert diluents such as granulating and disintegrating agents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, corn starch or alginic acid; Binders such as starch, gelatin or acacia; It can be a lubricant such as magnesium stearic acid, stearic acid and talc. Tablets may be coated or uncoated by conventional methods to slow down the process and absorption in the digestive tract. Therefore, it provides a certain activity for a longer period of time. For example, a time delay may be employed for glyceryl monostearic acid or glyceryl distearic acid alone or with wax.

경구형 제형들은, 캐리어 기질상에 침착된 활성 성분의 입자들이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 인산염 또는 칼로린과 혼합되어 있는 견고한 젤라틴 캡슐로서 만들어질 수 있으며, 또는, 캐리어 기질상에 침착된 활성 성분의 입자들이 물이나, 땅콩, 기름, 액체 파라핀 또는 올리브 기름과 같은 기름 매체와 혼합되어 있는 소프트 젤라틴 캡슐로서 만들어질 수 있다. Oral formulations may be made as a rigid gelatin capsule in which particles of the active ingredient deposited on a carrier substrate are mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or calorin, or on a carrier substrate Particles of the active ingredient deposited on the can be made as soft gelatin capsules mixed with water or an oily medium such as peanut, oil, liquid paraffin or olive oil.

수용성 서스펜션은 수용성 서스펜션을 제조하기 위해 적합한 부형제와 혼합되어 있는 활성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리디온, 검 트라가칸스와 검 아카시아와 같은 서스펜딩제(suspending agent), 자연적으로 발생하는 포스파타이드(예를 들면, 레시틴)와 같은 분산 또는 습윤제, 지방산(예를 들면, 폴리에틸렌 스테아르산)과 알키렌 산화물과의 응축 산출물, 에틸렌 산화물과 기다란 알리파틱 알콜(예를 들면, 헵타데카에틸렌 옥시세타논)의 응축 산출물, 지방산과 헥시톨(hexitol)(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레산염)로부터 유도되는 부분적인 에스테르와 에틸렌 산화물의 응축 산출물, 또는 지방산과 헥시톨 안하이드라이드(anhydride)(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염)로부터 유도되는 부분적인 에스테르와 에틸렌 산화물의 응축 산출물을 포함한다. 또한, 수용성 서스펜션은 에틸 또는 n-프로필 p-하이드 록시벤조에이트와 같은 한 개 이상의 보존제들, 한 개 이상의 착색제, 한 개 이상의 방향제, 수크로제, 아스파탐 또는 사카린과 같은 한 개 이상의 감미료를 포함할 수 있다. The water soluble suspension may comprise the active substance in admixture with a suitable excipient to produce a water soluble suspension. These excipients are sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidinone, suspending agents such as gum tragacanth and gum acacia, naturally occurring phosphates Dispersing or wetting agents such as tide (e.g. lecithin), condensation products of fatty acids (e.g. polyethylene stearic acid) and alkylene oxides, ethylene oxide and elongated aliphatic alcohols (e.g. heptadecaethylene oxyceta Condensation output of paddy), partial esters and fatty acid and hexitol (e.g. polyoxyethylene sorbitol monooleate), or partial ester and ethylene oxide condensation output, or fatty acids and hexitol anhydride Partial esters and ethylene derived from (eg, polyoxyethylene sorbitan monooleate) Condensate output of the oxides. In addition, the water soluble suspension may comprise one or more preservatives such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more fragrances, one or more sweeteners such as sucrose, aspartame or saccharin Can be.

아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 또는 코코넛 오일과 같은 채소 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광물 오일내에서 캐리터 기질상에 침착된 활성 성분의 입자들을 서스펜딩함으로써 오일 서스펜션(oil suspension)이 형성될 수 있다. 오일 서스펜션은 꿀왁스, 고체 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 농후제(thickkening agent)를 포함할 수 있다. 감미료는 맛있는 구강약을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물들은 아스코르빅산과 같은 항산화제(antioxidant)의 첨가에 의해 보존될 수 있다. An oil suspension is produced by suspending the particles of the active ingredient deposited on the carrier substrate in arachis oil, olive oil, sesame oil, or vegetable oils such as coconut oil, or mineral oils such as liquid paraffin. Can be formed. The oil suspension may comprise thickening agents such as honey wax, solid paraffin or cetyl alcohol. Sweeteners can be added to provide a delicious mouthwash. Such compositions can be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

물을 첨가하여 수용성 서스펜션을 만드는데 적합한 흩어지는 분말들과 작은 알갱이들은 분산제, 서스펜딩제 및/또는 습윤제(wetting agent)와, 한 개 이상의 보존제들과 혼합된 상태에서 활성 성분들로부터 형성될 수 있다. 적합한 분산제, 또는 서스펜딩제 및 습윤제는 상기 기재된 것들이 대표적인 것들이다. 추가되는 부형제들, 예를 들면, 감미료, 방향제와 착색제도 역시 존재할 수 있다. Disperse powders and granules suitable for adding water to make a water soluble suspension can be formed from the active ingredients in admixture with a dispersant, a suspending and / or wetting agent and one or more preservatives. . Suitable dispersing or suspending and wetting agents are those representatively described above. Additional excipients may also be present, such as sweeteners, fragrances and colorants.

약학적인 조성물은 또한 물 에멀션내의 기름 형태로 존재할 수 있다. 오일 상태는 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 채소 오일, 액체 파라핀과 같은 광물 오일 또는 이러한 것들의 혼합물이 될 수 있다. 적합한 에멀시파잉제(emulsifying agent)는 검 트라가칸스와 검 아카시아와 같은 자연적으로 발생하는 검(gum), 콩 레시틴과 같이 자연적으로 발생하는 포스파타이드, 에스테르, 또는 지방산과 소르비탄 모노올레산염과 같은 헥시톨 안하이드라이드로부터 유도되는 부분적인 에스테르와, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염과 같은 에틸렌 산화물과 부분적인 에스테르의 응축 산출물을 포함한다. 에멀션은 또한 감미료와 방향제를 포함할 수 있다. Pharmaceutical compositions may also be present in the form of oils in water emulsions. The oil state may be a vegetable oil such as olive oil or arachis oil, a mineral oil such as liquid paraffin or a mixture of these. Suitable emulsifying agents are naturally occurring gums such as gum tragacanth and gum acacia, naturally occurring phosphatides, esters such as soy lecithin, or fatty acids and sorbitan monooleate Partial esters derived from hexitol anhydrides such as, and condensation outputs of ethylene oxide and partial esters such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may also include sweeteners and fragrances.

시럽(syrups)과 일릭서(elixir)는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로제와 같은 감미료에 의해 제조될 수 있다. 이러한 제조약들은 진통제, 보존제, 방향제 또는 착색제도 포함할 수 있다. Syrups and elixir may be prepared by sweeteners such as glycerol, sorbitol or sucrose. Such preparations may include analgesics, preservatives, fragrances or coloring agents.

약학적 조성물은 살균한 투입가능한 수용성 또는 유성(oleaginous) 서스펜션의 형태가 될 수 있다. 이러한 서스펜션은 이미 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제와 서스펜딩제를 이용하여 제조될 수 있다. 살균한 투입가능한 제조물은 살균한 투입가능한 용액 또는 비독성의 비경구적으로-허용가능한(parenterally-acceptable)희석제 또는 1,3-부탄디올의 용액과 같은 용매내에서 살균한 투입가능한 용액 또는 서스펜션이 될 수 있다. 허용가능한 부형약(vehicle)과 이용가능한 용매들중에서, 물과 링거액, 이소토닉 나트륨 클로라이드가 있다. 게다가, 살균한 고정 오일(fixed oil)은 용매 또는 서스펜딩 매체로서 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서 합성(synthetic) 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어느 부드러운 고정 오일이 이용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산도 마찬가지로 투입가능한 용액을 준비하기 위해 이용될 수 있다. The pharmaceutical composition may be in the form of sterile, injectable water soluble or oleaginous suspension. Such suspensions can be prepared using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents already mentioned. The sterilized injectable preparation can be a sterilized injectable solution or a sterilized injectable solution or suspension in a solvent such as a nontoxic parenterally-acceptable diluent or a solution of 1,3-butanediol. have. Among the acceptable vehicles and available solvents are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride. In addition, sterile, fixed oils can be used as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid can likewise be used to prepare injectable solutions.

화합물은 또한 약품의 직장 투여(rectal administration)를 위해 좌약 형태(suppositories)로 투여될 수 있다. 이러한 조성물들은 보통 온도에서는 고 체이나 직장 온도에서는 액체 그리고 약을 방출하기 위해 직장내에서 용해되는 염증이 생기지 않는 적절한 부형제와 약을 혼합하여 만들어질 수 있다. 이러한 물질들은 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜들이다. The compound may also be administered in suppositories for rectal administration of the drug. Such compositions may be prepared by mixing the drug with a suitable excipient that does not induce dissolution in the rectum to release the liquid and the drug at normal temperature but at solid temperature. These materials are cocoa butter and polyethylene glycols.

그것들은 코의 내부로, 눈의 내부로, 질의 내부로, 그리고 좌약, 흡입법, 분말과, 에어로졸 형태와 같은 직장내부 경로를 통해 투여될 수 있다.They can be administered into the nose, into the eye, into the vagina, and via intrarectal routes such as suppositories, inhalations, powders, and aerosol forms.

국소적인 경로에 의해 투여되는 화합물들은 어플리케이터 스틱(applicator stick), 용액, 서스펜션, 에멀션, 젤, 크림, 고약, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말과 에어로졸로서 투여될 수 있다. The compounds administered by the topical route can be administered as an applicator stick, solution, suspension, emulsion, gel, cream, plaster, paste, jelly, paint, powder and aerosol.

본 발명은 다음의 상세하고 제한되지 않는 보기들에 의해 더욱 상세하게 기재된다. The invention is described in more detail by the following detailed, non-limiting examples.

보기 1. 본 발명의 제형들은 정제로서 준비될 수 있다. Example 1. The formulations of the invention can be prepared as tablets.

본 발명을 실행하기 위한 정제를 얻기 위해, 다음과 같은 성분들이 정제 프레스에 의해 가압될 수 있다. In order to obtain tablets for practicing the present invention, the following components can be pressed by a tablet press.

10.0mg 약학적으로 허용가능한 CDB-4124의 염10.0 mg pharmaceutically acceptable salt of CDB-4124

140.5mg 락토제140.5mg lactose

69.5mg 옥수수 녹말69.5mg Corn Starch

2.5mg 폴리-N-비닐피롤리돈2.5mg poly-N-vinylpyrrolidone

2.0mg 아에로실 2.0mg Aerosil

0.5mg 마그네슘 스테아르산염0.5mg Magnesium Stearate

본 발명을 실행하기 위한 오일 준비물을 얻기 위해, 다음과 같은 성분들이 혼합되어 앰플내에 로드될 수 있다. To obtain an oil preparation for practicing the present invention, the following components can be mixed and loaded into the ampoule.

100.0mg 약학적으로 허용가능한 CDB-4124의 염100.0 mg pharmaceutically acceptable salt of CDB-4124

343.3mg 카스터 오일343.3mg caster oil

608.6mg 벤질 벤조에이트608.6mg benzyl benzoate

보기 2. CDB-4124의 페르클로릭, 메탄술폰 및 인산염의 형성 Example 2. Formation of Perchloric, Methanesulfone and Phosphates of CDB-4124

CDB-4124는 한 파트의 아세톤과 다섯 파트의 에틸 초산염으로 분해되며 최종 용액은 다섯 부분으로 나누어진다. 각 부분에 대해, 충분한 분자량의 구연산, 만델릭산, 페르클로릭산, 메탄술폰산 및 인산이 첨가되어 CDB-4124의 대응하는 산염(acid salt)을 만들었다. 반응 혼합물들은 약 20도에서 약 두 시간 동안 혼합되고 나서 0도 이하에서 2시간 혼합되었다. 최종 고체물은 필터링이 되고 차가운 에틸 초산염에 의해 세척된 후에 건조되었다. CDB-4124 is broken down into one part of acetone and five parts of ethyl acetate, and the final solution is divided into five parts. For each portion, sufficient molecular weight of citric acid, mandelic acid, perchloric acid, methanesulfonic acid and phosphoric acid was added to make the corresponding acid salt of CDB-4124. The reaction mixtures were mixed at about 20 degrees for about two hours and then at 0 degrees or less for 2 hours. The final solid was filtered and washed with cold ethyl acetate before drying.

구연산과 만델릭산염은 이러한 조건하에서 형성되지 않았다. 페르클로릭산, 메탄술폰산 및 인산염들은 모두 우수한 회수율(recovery yield)(~90%)을 가지면서 준비되었다. 이러한 산 스테로이드 염들은 습기가 차기 쉬우며 질소 대기에 의해 글러브 백안에서 처리되는 것을 요구하였다. 여러 가지 용매 시스템(예를 들면, 에탄올/에틸 에테르)을 이용하는 재결정 작업이 시도되었으나 성공을 거두지 못했다. 사용된 개시 스테로이드(90% 피크 영역 순도)는 순도면에서 충분히 높지 못했으며 아마 산 염들의 재결정 과정을 수행하는 데에 있어서 어려움을 제공하게 되었다.    Citric acid and mandelic acid did not form under these conditions. Perchloric acid, methanesulfonic acid and phosphate were all prepared with good recovery yield (~ 90%). These acid steroid salts are moist and require treatment in the glove bag with a nitrogen atmosphere. Recrystallization operations using various solvent systems (eg ethanol / ethyl ether) have been attempted but have not been successful. The starting steroids used (90% peak region purity) were not high enough in purity and would present difficulties in carrying out the recrystallization process of the acid salts.

그러므로, CDB-4124의 더 높은 순도율은 상기한 절차에 따라, 메탄술폰산염의 형성을 위해 사용되었다. 메탄술폰산염은 아세톤/물용매 시스템을 이용하여 성공적으로 재결정되었다. Therefore, a higher purity rate of CDB-4124 was used for the formation of methanesulfonic acid salt, according to the procedure described above. Methanesulfonic acid salts have been successfully recrystallized using an acetone / water solvent system.

조성물은 최소한의 앤티글루코코티코이드 활동과 개선된 안정성을 포함하는 강력한 항임신전 활동을 가지고 있다. 그러므로, 조성물은 인간의 내분비 장애 또는 스테로이드에 민감한 조직내의 다른 질병들을 치료하기 위해 장기간 사용되는 경우에 적합하다. 치료의 대상이 되는 구제적인 질병들은 자궁내막증, 월경통, 자궁 평활근종(leimyoma), 자궁의 유섬유종(fibroid), 수막종과 전이성 유방암을 포함하며, 이에 한정되지는 않는다. 다른 용도들은 성교후의 비상 피임을 포함하는 피임과 경부 숙성(cervical ripening)의 유도를 포함하는 피임이지만, 이에 한정되지는 않는다. The composition has potent anti-pregnancy activity, including minimal antiglucocorticoid activity and improved stability. Therefore, the composition is suitable for long-term use to treat human endocrine disorders or other diseases in steroid sensitive tissues. Remedies that are the target of treatment include, but are not limited to, endometriosis, dysmenorrhea, leimyoma, fibroids of the uterus, meningiomas and metastatic breast cancer. Other uses include, but are not limited to, contraception including induction of contraception and induction of cervical ripening after intercourse.

또한, 인간의 내분비 장애 또는, 자궁내막증, 월경통, 자궁 평활근종, 자궁의 유섬유종, 수막종과 전이성 유방암을 포함하나, 이에 한정되지는 않으며, 여기에 기재된 스테로이드에 민감한 조직내의 다른 질병들을 치료하기 위한 약을 제조하는 경우에, 본 발명의 조성물중 어느 것이 사용된다. In addition, drugs for treating endocrine disorders or other diseases in steroid-sensitive tissues described herein, including but not limited to endometriosis, dysmenorrhea, leiomyoma, uterine fibroids, meningiomas and metastatic breast cancer In the case of preparation, any of the compositions of the present invention is used.

Claims (18)

다음과 같은 일반식을 가지는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 있어서, In a composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of a compound having the general formula:
Figure 112009045017572-PCT00005
Figure 112009045017572-PCT00005
 상기 R1은, -N(CH3)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10과 -NC4H8O로 구성되는 기로부터 선택된 기본 작용기이며; R 1 is a basic functional group selected from the group consisting of —N (CH 3 ) 2 , —NHCH 3 , —NC 4 H 8 , —NC 5 H 10, and —NC 4 H 8 O; 상기 R2는, 수소, 할로겐, 알킬, 아실, 하이드록시, 알콕시, 아실록시, 알킬카보네이트, 사이피오닐록시, S-알킬, -SCN, S-아실과 -OC(O)R6로 구성되는 기로부터 선택된 요소이고, 상기 R6는, 알킬, 알콕시 에스테르와 알콕시로 구성되는 기로부터 선택된 요소이며; R 2 is composed of hydrogen, halogen, alkyl, acyl, hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkylcarbonate, cypionyloxy, S-alkyl, -SCN, S-acyl and -OC (O) R 6 An element selected from the group wherein R 6 is an element selected from the group consisting of alkyl, alkoxy ester and alkoxy; 상기 R3는 알킬-알콕시, 알콕시와 아실록시로 구성되는 기로부터 선택된 요소이며; R 3 is an element selected from the group consisting of alkyl-alkoxy, alkoxy and acyloxy; 상기 R4는 수소와 알킬로 구성되는 기로부터 선택된 요소이며;R 4 is an element selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; X는 =O와 =N-OR5로 구성되는 기로부터 선택된 요소이고, R5는 수소와 알킬로 구성되는 기로부터 선택된 요소이며, X is an element selected from the group consisting of = O and = N-OR 5 , R 5 is an element selected from the group consisting of hydrogen and alkyl, 상기 화합물의 자유기의 동등한 양과 비교했을 때에 그리고; 상기 R1은 -N(CH3)2, 상기 R2는 메톡시, 상기 R3는 아세톡시, R4는 메틸 그리고 X는 =O가 되는 경우에 상기 염은 HCl 또는 HBr 염이 아니라는 조건하에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 증가된 안정성을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 조성물. When compared with an equivalent amount of free groups of the compound; Under the condition that the salt is not an HCl or HBr salt when R 1 is —N (CH 3 ) 2 , R 2 is methoxy, R 3 is acetoxy, R 4 is methyl and X is ═O , Wherein said pharmaceutically acceptable salts have increased stability. 제 1항에 있어서, The method of claim 1, 상기 화합물은 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-(10)-디엔-3,20-디온인 것을 특징으로 하는 조성물.The compound is characterized in that 17α-acetoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9- (10) -diene-3,20-dione Composition. 제 1항에 있어서, The method of claim 1, 상기 화합물은 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온인 것을 특징으로 하는 조성물. The compound is characterized in that 17α-acetoxy-11β- [4- (N, N-dimethylamino) phenyl] -21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione Composition. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 화합물은 다음과 같은 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물. The compound is characterized by having the following structural formula.
Figure 112009045017572-PCT00006
Figure 112009045017572-PCT00006
 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 화합물은 다음과 같은 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물. The compound is characterized by having the following structural formula.
Figure 112009045017572-PCT00007
Figure 112009045017572-PCT00007
 제 5항에 있어서,The method of claim 5, 상기 염은 상기 화합물의 페르클로릭, 메탄에술포닉 또는 포스포릭산 염이 되는 것을 특징으로 하는 조성물.Wherein said salt is a perchloric, methanesulphonic or phosphoric acid salt of said compound. 제 5항에 있어서,The method of claim 5, 상기 염은 메탄에술포닉 염이 되는 것을 특징으로 하는 조성물.Wherein said salt is a methanesulfonic salt. 환자에게 항임신전 효과(antiprogestational effect)를 생성하는 생성방법에 있어서, In a method of producing an antiprogestational effect in a patient, 상기 생성방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 생성방법.The production method comprises the step of administering to the patient an effective amount of the composition according to claim 1. 환자에게 월경을 유도하는 유도방법에 있어서, In the induction method of inducing menstruation in a patient, 상기 유도방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 유도방법.The induction method comprises administering to the patient an effective amount of the composition according to claim 1. 자궁내막증을 치료하는 치료방법에 있어서, In the treatment method for treating endometriosis, 상기 치료방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.The method of treatment comprises administering to the patient an effective amount of the composition according to claim 1. 월경통을 치료하는 치료방법에 있어서, In the treatment method for treating dysmenorrhea, 상기 치료방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.The method of treatment comprises administering to the patient an effective amount of the composition according to claim 1. 내분비성 호르몬에 의한 종양을 치료하는 종양 치료방법에 있어서, In the tumor treatment method for treating tumors by endocrine hormones, 상기 종양 치료방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.The method of treating tumors comprises the step of administering to the patient an effective amount of a composition according to claim 1. 수막종을 치료하는 치료방법에 있어서, In the treatment method for treating meningioma, 상기 치료방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.The method of treatment comprises administering to the patient an effective amount of the composition according to claim 1. 자궁 유섬유종(fibroid)을 치료하는 치료방법에 있어서, In the treatment method for treating fibroids, 상기 치료방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.The method of treatment comprises administering to the patient an effective amount of the composition according to claim 1. 환자내 자궁 내막의 증식을 억제하는 억제방법에 있어서, In the suppression method of suppressing the proliferation of the endometrium in a patient, 상기 억제방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 억제방법.The method of inhibition comprises the step of administering to the patient an effective amount of the composition according to claim 1. 진통을 발생시키는 발생방법에 있어서, In the generation method for generating analgesia, 상기 발생방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발생방법.The method of development comprises the step of administering to the patient an effective amount of the composition according to claim 1. 피임방법에 있어서, In the method of contraception, 상기 피임방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 피임방법.The method of contraception comprises administering to the patient an effective amount of the composition according to claim 1. 성교후 피임방법에 있어서, In the method of contraception after intercourse, 상기 피임방법은, 제 1항 또는 제 6항에 따르는 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 피임방법.The method of contraception comprises administering to the patient an effective amount of the composition according to claim 1.
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