JP3754466B2 - Anticancer agent for hormone therapy containing dienogest as an active ingredient - Google Patents

Description

【０００４】
本化合物の性質および合成方法については、シュバート（Schubert）等、エルゼビア サイエンス パブリッシャーズ(Elsevier Science Publishers) 編, ナチュラル・プロダクツ・ケミストリー（(Natural Products Chemistry), 1984 年）、143 〜158 頁に概要が述べられている。
ジエノゲストは黄体ホルモン活性を有することが知られており、近年、ドイツに於いてエチニルエストラジオールとの合剤が製造され、経口避妊薬として発売されている。ジエノゲストはまた、子宮内膜症の治療剤としても開発が進められているが（エクスペリメンタル・クリニカル・エンドクリノロジー(Exp. Clin. Endocrinol.)、第94巻、１−２号、211 頁、1989年）、これまでのところ、ジエノゲストの抗癌作用については報告がなされていない。
また、ジエノゲストは、他の黄体ホルモン活性を有する化合物と異なって、アンドロゲン作用がないことが報告されている（シュバートら、ナチュラル・プロダクツ・ケミストリー（同上））。
【０００５】
さて、昨今の癌とホルモンとの研究テーマの一つとして、癌の発生・増殖・進展過程に生体のホルモンが影響を与えているという「癌のホルモン依存性」が挙げられる。この研究において、特に代表的な性ホルモン依存性癌である子宮体癌（子宮内膜癌）、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌等に対してはホルモン療法が薬物療法の重要な柱として位置づけられている。
例えば、子宮体癌はその95％以上が腺癌であり、しばしば増殖期子宮内膜の上皮細胞の性格を保持し、プロゲステロン非存在下においてエストロゲン刺激によって発育すると考えられている（ガーピッド(Gurpide) 、ジャーナル・オブ・ナチュラル・キャンサー・インスティテュート(J. Natl. Cancer Inst.) 、第83巻、６号、 405〜 416頁、1991年）。このため、子宮体癌の薬物療法として一般の化学療法剤に加え、抗エストロゲン剤や黄体ホルモン剤等を用いたホルモン療法が試みられている。
【０００６】
このうち抗エストロゲン剤としては、タモキシフェンおよびその誘導体が試されているが、これらの薬物については、子宮体癌細胞株の細胞増殖をむしろ亢進するとの報告があり、また、乳癌の化学療法において補助的にタモキシフェンを長期投与したところ、子宮体癌の発生危険度を高めたとする報告がなされており、子宮体癌細胞のホルモン剤に対する感受性も一様でないことから、未だ子宮体癌に対する有効性は確立していない（ガーピッド、ジャーナル・オブ・ナチュラル・キャンサー・インスティテュート（同上））。
【０００７】
一方、黄体ホルモン剤としては、経口投与が可能な17α−ヒドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン等が検討されてきている。これらのうち、近年、メドロキシプロゲステロンが、大量経口投与（一日あたり 400〜 600mg）により、子宮体癌に対して治療効果を示すことが明らかにされ（栗原ら、産婦人科の実際、第34巻、 517〜 536頁、1985年）、高用量の製剤が開発され発売されるに至っている。
しかしながら、メドロキシプロゲステロンの大量投与によっても、子宮体癌に対する奏功率は23.6％にとどまっている（栗原ら、産婦人科の実際、同上）。また、メドロキシプロゲステロンが有するコルチコイド作用やアンドロゲン作用に基づくと考えられる副作用が問題視され、慎重な使用を余儀なくされている（岡田ら、産婦人科の実際、第38巻、４号、 575〜 582頁、1989年）。
【０００８】
また、殆ど全ての乳癌と前立腺癌は、エストロゲンとアンドロゲンの作用を受けて発生すると考えられている。乳癌に対する薬物療法においても、これまで子宮体癌の治療と同様に、抗エストロゲン剤や黄体ホルモン剤を用いたホルモン療法が試みられている。抗エストロゲン剤としては、タモキシフェンおよびその誘導体が代表的なものであるが、白血球減少、高カルシウム血症等の血液異常や先述した長期投与による子宮体癌の発生の危険性が報告されており、必ずしも最適な治療剤とは言えない。黄体ホルモン剤としては、上記のメドロキシプロゲステロンが挙げられるが、やはり大量投与（一日あたり 600〜1,200mg ）が必要であり、先述のコルチコイド作用やアンドロゲン作用に基づくと考えられる副作用が問題となる。
前立腺癌については、エストロゲン製剤の他黄体ホルモン剤による治療も試みられている。
【０００９】
なお、最近こうした性ホルモン依存性癌、とりわけ子宮体癌と乳癌の治療においてメドロキシプロゲステロンを大量投与したところ、副作用として、脳・心臓・肺等において重篤な血栓症が生じることが報告されており、厚生省薬務局安全課からも、メドロキシプロゲステロンの使用に際しては血栓症の発現に十分留意する必要があるとの注意がなされている（医薬品研究、23巻、５号、 664〜 671頁、1992年）。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように、性ホルモン依存性癌に対するホルモン療法においては、現状では十分な有効率が得られておらず、かつ重篤な副作用が問題視されている。今後これらの癌に対するホルモン療法をより有効に、且つより安全に行なわしめるためには、従来のホルモン療法に反応しにくい性ホルモン依存性癌を含め、より幅広い治療効果を示す新しいタイプの薬理作用を有する薬物の開発が急務である。
しかも、より低用量で治療効果を有し、従来のホルモン治療剤が有しているアンドロゲン作用やコルチコイド作用による血栓症、冠動脈心疾患、動脈硬化、クッシング症候群、あるいはムーンフェイス等の副作用がより少ない薬物の開発が望まれる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
かかる状況に鑑み、本発明者らは、従来の薬物に比し子宮体癌あるいは乳癌を始めとする性ホルモン依存性癌に幅広く有効で、より有効性が高く、同時に、副作用が少ない治療薬を目指して鋭意研究をすすめてきた。そしてついに、ジエノゲストが、株化したヒト由来の性ホルモン依存性癌細胞の増殖を、メドロキシプロゲステロンやタモキシフェンより強力に、はるかに低い用量で抑制することを見出した。
しかも、ジエノゲストは、メドロキシプロゲステロンが全く奏功しない株化した癌細胞の増殖に対しても、明らかな増殖抑制作用を示した。そして今回、新たにジエノゲストがコルチコイド作用を有していないことを見出し、副作用がより少ない薬物であることを明らかにし、本発明を完成させたものである。
【００１２】
本発明は、上記のように、従来薬よりも有効性が期待されかつ副作用の少ない、ジエノゲストを有効成分とするホルモン療法用制癌剤、ジエノゲストを有効成分とする性ホルモン依存性癌治療剤、ジエノゲストを有効成分とする子宮体癌および／または乳癌治療剤を提供することを目的とする。
本発明の制癌剤の有効成分となるジエノゲストは、下記式（Ｉ）の構造を有する化合物である。また、ジエノゲストは、水、エタノール、グリセロール、酢酸等の製薬学上許容される種々の溶媒と溶媒和物を形成し得る。
【００１３】
【化２】

【００１４】
すなわち、本発明は、ジエノゲストもしくはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするホルモン療法用制癌剤（癌のホルモン療法のための薬剤）である。
また、本発明は、ジエノゲストもしくはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする性ホルモン依存性癌治療剤である。
さらに、本発明は、ジエノゲストもしくはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする子宮体癌および／または乳癌治療剤である。
さらにまた、ジエノゲストもしくはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする子宮体癌治療剤である。
加えて、本発明は、ジエノゲストもしくはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乳癌治療剤である。本発明はまた、ジエノゲストもしくはその溶媒和物を、ホルモン療法用制癌剤、性ホルモン依存性癌治療剤、子宮体癌および／または乳癌治療剤の製造に使用する発明でもある。
さらには、本発明は、ジエノゲストもしくはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするホルモン療法用制癌剤、性ホルモン依存性癌治療剤、子宮体癌および／または乳癌治療剤の製造方法でもある。
【００１５】
【実施例】
次に、本発明の制癌剤の効果を、下記の実験例によって具体的に示す。なお比較に用いた薬物の内、メドロキシプロゲステロンは、ジエノゲスト同様経口投与が可能であり、かつ本邦においてホルモン療法薬として子宮体癌への適応が唯一認可されている薬物である。
【００１６】
（実験例１） ヒト分化型子宮体癌由来株細胞（イシカワ株）に対する増殖抑制作用
体重17〜27ｇのCB−17スキッド系雌マウス、およびヒト分化型子宮体癌由来株細胞であるイシカワ株（ホリンカ(Holinka) ら、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー(J. Steroid Biochem.) 、第24巻、１号、85〜89頁、1986年）を使用した。当該培養株細胞をマウスに背部皮下移植し、体積 1,000ｍｍ³ 以上の癌を形成したことを確認した後、この移植癌を摘出、細切し、他のマウス35匹に、１匹当り40mgを背部皮下に移植した。移植した癌の体積が75ｍｍ³ 以上に達した時点で表１に示す薬物を投与した。
【００１７】
すなわち、全例の両側卵巣を麻酔下に摘除した後、１群５匹で７に群分けした（第１群〜第７群）。第１群には薬物投与を行わず、第２〜７群に17β−エストラジオールを生理食塩水に懸濁し、体重10ｇ当り５μｇを連日腹腔内投与した。このうち、第２群には溶媒（ 0.5％カルボキシメチルセルロース溶液、以下0.5% CMCと略す）を投与して対照群とし、第３〜７群に0.5% CMCに溶解もしくは懸濁した被験薬物を、ジエノゲストは 0.01mg/kg〜 10mg/kgの投与量で、また、メドロキシプロゲステロンは100mg/kgの投与量で、４週間、連日経口投与した。
４週間の薬物処置後に癌の体積を測定し、使用薬物の子宮体癌細胞の増殖に対する抑制率（％）を、下記の計算式（Ａ）より算出した。

結果を表１に示す。
【００１８】

【００１９】
表１に示す結果より明らかな如く、メドロキシプロゲステロンを 100mg/kg 投与しても、子宮体癌由来細胞（イシカワ株）の増殖に対する抑制率は70％にとどまったのに対し、ジエノゲストの投与群においては、0.1mg/kg以上の投与量のいずれにおいても、子宮体癌由来細胞（イシカワ株）の増殖はほぼ完全に抑制された。
従って、ジエノゲストは、メドロキシプロゲステロンに比し、1/10,000〜1/1,000 という低い用量を使用したにもかかわらず、子宮体癌由来細胞（イシカワ株）の増殖に対する治療効果はより強力であった。
【００２０】
（実験例２） ヒト分化型子宮体癌由来株細胞（Hec88-nu株）に対する増殖抑制作用
体重19〜28ｇのCB−17スキッド系雌マウス、およびヒト分化型子宮体癌由来株細胞であるHec88-nu株（森沢ら、日臨細胞誌、第26巻、３号、 433〜 442頁、1987年）を使用した。Hec88-nu細胞は、黄体ホルモン剤であるメドロキシプロゲステロンで増殖が抑制されないことが知られている（加藤ら、ヒューマン・セル(Hum. Cell) 、第４巻、２号、 165〜 170頁、1991年）。
当該培養株細胞を用いて、実験例１と同様にマウス背部皮下において移植癌とした後、他のマウス35匹に、１匹当り40mgを背部皮下に移植した。癌の体積が75ｍｍ³ 以上に達した時点で表２に示す薬物を処置した。
【００２１】
すなわち、全例の両側卵巣を麻酔下に摘除した後、１群４〜５匹に群分け（第１群〜第８群）した。第１群には薬物投与を行わず、第２〜８群に17β−エストラジオールを生理食塩水に懸濁し、体重10ｇ当り５μｇを連日腹腔内投与した。このうち、第２群には溶媒（0.5% CMC）を投与して対照群とし、第３〜８群に0.5% CMCに溶解もしくは懸濁した被験薬物を、実験例１と同様に、４週間、連日経口投与した。
４週間の薬物処置後に癌の体積を測定し、各使用薬物の子宮体癌細胞(Hec88-nu)増殖に対する抑制率を、実験例１と同様に上記計算式（Ａ）より算出した。結果を表２に示す。
【００２２】

【００２３】
表２に示す結果より明らかな如く、ジエノゲストは、Hec88-nu癌細胞の増殖を0.01mg/kg という低い投与量においても50％以上抑制した。一方、メドロキシプロゲステロンは、従来知られる如く、Hec88-nu癌細胞の増殖に対し、100mg/kg投与しても、癌増殖抑制作用を全く示さなかった。また、タモシキフェンについても10mg/kg まで投与しても、Hec88-nu癌細胞の増殖の抑制は見られなかった。
この結果、本発明の制癌剤は、従来の黄体ホルモン剤あるいは抗エストロゲン剤と異なる癌増殖抑制作用機序を有し、従来のホルモン療法に反応しにくい癌に対しても有効であることが推察された。
【００２４】
（実験例３） ジエノゲストのヒト乳癌株細胞(MCF-7) に対する増殖抑制作用
体重17〜25ｇのCB−17スキッド系雌マウス、およびヒト乳癌由来細胞株であるMCF-7 株（ソウレ(Soule) ら、ジャーナル・オブ・ナチュラル・キャンサー・インスティテュート(J. Natl. Cancer Inst.) 、第51巻、1409〜1413頁、1973年）を使用した。
当該培養株細胞を用いて、実験例１と同様にマウス背部皮下において移植癌とした後、他のマウス30匹に、１匹当り80mgを左側背部皮下に移植した。生理食塩水に懸濁した17β−エストラジオール 0.5mg/kg/日をマウスに連日腹腔内投与した。癌の体積が100mm³以上に達した時点で以下の薬物で処理した。
【００２５】
すなわち、全例の両側卵巣を麻酔下に摘除した後、１群５匹で６に群分けした（第１群〜第６群）。第１群には薬物投与を行わず、第２〜６群に17β−エストラジオールを生理食塩水に懸濁し、体重10ｇ当り５μｇを連日腹腔内投与した。このうち、第２群には溶媒を投与して対照群とし、第３〜６群に0.5% CMCに溶解もしくは懸濁した被験薬物を、ジエノゲストは 0.01mg/kg〜0.1mg/kgの投与量で、また、メドロキシプロゲステロンは100mg/kg、タモキシフェンは10mg/kg の投与量で、４週間、連日経口投与した。
４週間の薬物処置後に癌の体積を測定し、使用薬物の乳癌細胞の増殖に対する抑制率を、実験例１と同様に上記計算式（Ａ）より算出した。結果を表３に示す。
【００２６】

【００２７】
表３に示す結果から、メドロキシプロゲステロンを100mg/kgあるいはタモキシフェンを10mg/kg 投与しても乳癌細胞の増殖を十分に抑制することはできなかった。これに対し、ジエノゲストは0.01mg/kg 〜0.1mg/kg、すなわちメドロキシプロゲステロンに対しては1/10,000〜1/1,000 、タモキシフェンに対しては 1/1,000〜 1/100のごく僅かな用量で、乳癌由来細胞( MCF-7)の増殖をほぼ完全に抑制した。
したがってジエノゲストは、子宮体癌のみならず乳癌等に対しても従来薬に比して著しく優れた有用性が期待される。
【００２８】
（実験例４） ジエノゲストにおけるコルチコイド作用の有無の確認
体重 170〜210gのウィスター系雄性ラットを１群６匹として使用した。麻酔下に両側副腎を摘除後、被験薬物を実験例１と同様に調製して、ジエノゲストは10〜100mg/kgの投与量で１回経口投与し、あるいはゴマ油に溶解したデキサメサゾン(0.1mg/kg)またはアルドステロン(0.025 mg/kg) を皮下投与した。
対照群には、同量の表４に示す溶媒を投与した。被験薬物処置に引き続いて生理食塩水30ml/kg を腹腔内投与した後、４時間蓄尿し、尿量ならびに尿中電解質濃度を測定した。
コルチコイド作用の指標として、尿量および尿中ナトリウムイオン／カリウムイオン排泄量比（Ｎａ／Ｋ比）を算出した。
結果を表４に示す。
【００２９】

【００３０】
表４に示す結果より明らかなように、ジエノゲストは100mg/kgという高容量で投与しても、尿量および尿中Ｎａ／Ｋ比共に対照群と差がなく、デキサメサゾンに代表されるグルココルチコイド作用、ならびにアルドステロンに代表されるミネラルコルチコイド作用のいずれも認められなかった。
【００３１】
（実験例５） ジエノゲストと従来薬とのアンドロゲン作用の比較
体重40〜60ｇのウイスター今道系雄ラットを１群５〜６匹として使用した。麻酔下に精巣を摘除した後、被験薬物を実験例１と同様に調製し、ジエノゲストは10〜100mg/kgの投与量で、またメドロキシプロゲステロンは30〜300mg/kgの投与量で経口投与した。対照群には、同量の溶媒（0.5% CMC）を投与した。
７日間連日投与した後、腹側前立腺を摘出し、重量を測定した。アンドロゲン作用の指標として、対照群の前立腺平均重量に対する、薬物処置群の前立腺平均重量の増加率を算出した。結果を表５に示す。
【００３２】

【００３３】
表５に示す結果より、ジエノゲストを100mg/kgという高用量で投与しても明かなアンドロゲン作用は認められなかった。一方、メドロキシプロゲステロンは、100mg/kg以上の投与量で前立腺重量を50％以上増加させ、明らかなアンドロゲン作用が認められた。
以上よりジエノゲストは、アンドロゲン作用に基づく副作用を生じさせる可能性がメドロキシプロゲステロンよりはるかに少ないと考えられた。
なお、ジエノゲストの抗エストロゲン作用はごく僅かであることが、前出のシュバートら、ナチュラル・プロダクツ・ケミストリー(Natural Products Chemistry, 1984年) の 143〜 158頁に報告されており、実験例２ないし３の結果とあわせて考慮すると、本発明の制癌剤の効果を抗エストロゲン作用の面からも単純には説明できないことが理解される。
【００３４】
以上の実験結果より、ジエノゲストは、従来の黄体ホルモン剤あるいは抗エストロゲン剤が効かない動物モデルにおいても、従来薬に比し非常に低用量で優れた抑制効果を発揮した。このことから、本発明の制癌剤は、従来の黄体ホルモン剤あるいは抗エストロゲン剤とは異なる作用機序を有すると推察され、従来のホルモン療法に反応しにくい性ホルモン依存性癌に対しても有効性を期待し得ると考えられる。
更に、本発明の制癌剤はアンドロゲン作用ならびにコルチコイド作用を殆ど持たないため、血栓症、冠動脈心疾患、動脈硬化、クッシング症候群、ムーンフェイス等の副作用の少ない安全な薬剤であると期待される。
また、本発明制癌剤のその他の未知の副作用についても、本実験例１〜３において示されたジエノゲストの性ホルモン依存性癌の増殖防止に必要な用量が、ドイツにおいて経口避妊薬として使用される本薬物の臨床用量（１日投与量２mg）にほぼ匹敵する用量であり、子宮内膜症治療薬としての臨床治験（１日投与量２mg）においても安全性が確認されていることから、何ら問題ないと考えられる。
【００３５】
次に本発明の制癌剤の投与形態に付いて述べる。本発明の制癌剤は、単独で投与するかもしくは他の薬物と併用することが可能である。具体的な投与の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、糖または剤皮で皮膜された錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液体状の溶液または懸濁剤、乳濁剤、脂肪乳剤、軟膏剤等の形態で、経口的あるいは非経口的に用いられるほか、坐剤として直腸内または腟内に、注射剤として筋肉内、静脈内に投与されうる。また、パッチ剤、テープ剤、皮内埋め込み型等の徐放性製剤とすることもできる。
投与量は、成人一日あたり、約0.05〜100mg 好ましくは 0.5〜10mgで一日あたり１〜５回に分けて投与されるが、患者の年齢、体重、健康状態および投与経路により、投与量、投与回数ともに調節できる。
【００３６】
本発明の制癌剤は、従来のホルモン療法の種々の態様で用いられる。すなわち性ホルモン依存性癌に対して単独で使用される他、既存のホルモン療法用制癌剤と組み合わせた投与方法、化学療法剤との併用（いわゆるホルモン化学療法）、手術の補助ホルモン療法等の各使用態様が挙げられ、当該癌の予防、治療あるいは再発防止等の目的で供される。
以下に、本発明の実施例を示す。なお、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
【００３７】
（実施例１）
ジエノゲスト ０．５ｇ
乳糖 ９２．５ｇ
コーンスターチ ４９．０ｇ
タルク ３．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５．０ｇ
上記成分を適宜混合し、湿式顆粒圧縮法により１錠あたりジエノゲスト0.50mgを含有する 150mgの錠剤となす。
【００３８】
（実施例２）
ジエノゲスト ２．０ｇ
乳糖 ８７．０ｇ
コーンスターチ ６．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５．０ｇ
上記成分を混合し、 100mgずつを日本薬局方３号カプセルに封入し、カプセル剤となす。
【００３９】
（実施例３）
ジエノゲスト １．０ｇ
ポリソルベート８０ １．０ｇ
ウィテップゾール（Ｓ−５５） ９８．０ｇ
上記成分を加温下練合し、プラスチックパッケージに封入して、１ヶあたり重量1.0gの坐剤となす。
【００４０】
（実施例４）
ジエノゲスト １．０ｇ
ポリオキシエチレンラウリルエーテル ３９．０ｇ
グリセリン ２０．０ｇ
上記成分を適宜溶融練合し、パッケージに封入して、１ヶあたり重量1.0gの坐剤となす。
【００４１】
【発明の効果】
本発明の制癌剤により、子宮体癌あるいは乳癌を始めとする性ホルモン依存性癌の治療において、従来のホルモン療法用制癌剤よりも極めて少ない投与量で、同等以上の治療効果を期待できる。従って従来のホルモン療法剤における大量投与に伴う副作用が、本剤では全く問題にならない。更に、本発明の制癌剤は、従来の黄体ホルモン剤あるいは抗エストロゲン剤とは異なる作用機序を有すると推察され、従来のホルモン療法に反応しなかった症例についても、幅広い有効性が期待できる。本発明の薬剤は、癌細胞に対する特異性が極めて高く副作用が少なく、少量で有効であるため、従来薬に比して安心して長期間投与することができる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a hormone therapy anticancer agent characterized by containing dienogest or a solvate thereof as an active ingredient, a sex hormone dependency characterized by containing dienogest or a solvate thereof as an active ingredient The present invention relates to a cancer therapeutic agent or a therapeutic agent for endometrial cancer and / or breast cancer characterized by containing dienogest or a solvate thereof as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Dienogest is an international general name (INN) of a known compound having a structure represented by the following formula (I) (17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-4,9 (10) -dien-3-one).
[0003]
[Chemical 1]

[0004]
The nature and synthesis of this compound is outlined in Schubert et al., Elsevier Science Publishers, Natural Products Chemistry (1984), pages 143-158. It is stated.
Dienogest is known to have luteinizing hormone activity, and in recent years, a combination with ethinylestradiol has been produced in Germany and marketed as an oral contraceptive. Dienogest is also being developed as a treatment for endometriosis (Experimental Clinical Endocrinol., Vol. 94, No. 1-2, p. 211). So far, 1989), no report has been made on the anticancer activity of dienogest.
In addition, it has been reported that dienogest does not have an androgenic action unlike other compounds having luteinizing hormone activity (Schbert et al., Natural Products Chemistry (Id.)).
[0005]
Now, one of the research themes of cancer and hormones in recent years is “hormone dependency of cancer”, in which hormones in the body influence the process of cancer development, growth and progression. In this study, hormone therapy is positioned as an important pillar of drug therapy especially for endometrial cancer (endometrial cancer), breast cancer, prostate cancer, thyroid cancer, etc., which are typical sex hormone-dependent cancers. Yes.
For example, more than 95% of endometrial cancers are adenocarcinomas, which often retain the properties of proliferating endometrial epithelial cells and are thought to develop by estrogen stimulation in the absence of progesterone (Gurpide) Journal of Natural Cancer Institute (J. Natl. Cancer Inst.), 83, 6, 405-416 (1991). For this reason, hormonal therapy using antiestrogens, luteinizing hormones, etc. in addition to general chemotherapeutic agents as pharmacotherapy for endometrial cancer has been attempted.
[0006]
Among these, tamoxifen and its derivatives have been tried as antiestrogens, but these drugs have been reported to rather increase cell proliferation of endometrial cancer cell lines, and are useful in breast cancer chemotherapy. It has been reported that the long-term administration of tamoxifen has increased the risk of endometrial cancer, and the sensitivity of endometrial cancer cells to hormonal agents is not uniform. Not established (Garpid, Journal of Natural Cancer Institute (ibid)).
[0007]
On the other hand, as a luteinizing hormone agent, 17α-hydroxyprogesterone, megestrol, medropestone, medroxyprogesterone and the like that can be administered orally have been studied. Among these, medroxyprogesterone has recently been shown to have a therapeutic effect on endometrial cancer by large-scale oral administration (400-600 mg per day) (Kurihara et al. 34, 517-536 (1985), high-dose formulations have been developed and put on the market.
However, even with a large dose of medroxyprogesterone, the response rate for endometrial cancer remains 23.6% (Kurihara et al., Gynecology, Ibid.). In addition, side effects considered to be based on the corticoid action and androgenic action of medroxyprogesterone are regarded as problems and forced to be used with care (Okada et al., Obstetrics and Gynecology, Vol. 38, No. 4, No. 575- 582, 1989).
[0008]
Almost all breast and prostate cancers are thought to develop under the action of estrogens and androgens. In pharmacotherapy for breast cancer, hormonal therapy using an anti-estrogen agent or luteinizing hormone agent has been attempted, as in the treatment of endometrial cancer. As an anti-estrogen agent, tamoxifen and its derivatives are representative, but there have been reports of blood abnormalities such as leukopenia, hypercalcemia and the risk of developing endometrial cancer due to the long-term administration described above, It is not necessarily the optimal therapeutic agent. The progesterone may include the above-mentioned medroxyprogesterone, but it still requires a large dose (600 to 1,200 mg per day), and the side effects thought to be based on the aforementioned corticoid action and androgen action are problematic. .
For prostate cancer, estrogen preparations have also been tried with luteinizing hormone agents.
[0009]
Recently, when a large amount of medroxyprogesterone was administered in the treatment of sex hormone-dependent cancers, especially endometrial cancer and breast cancer, it was reported that serious thrombosis occurred in the brain, heart, lungs, etc. In addition, the Ministry of Health, Labor and Welfare Safety Division has warned that the use of medroxyprogesterone requires careful attention to the occurrence of thrombosis (Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 5, 664-671). 1992).
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, in hormonal therapy for sex hormone-dependent cancer, at present, a sufficient effective rate is not obtained, and serious side effects are regarded as a problem. In the future, in order to make hormone therapy for these cancers more effective and safer, new types of pharmacological actions that have a broader therapeutic effect, including sex hormone-dependent cancers that are difficult to respond to conventional hormone therapy, will be introduced. There is an urgent need for the development of drugs.
In addition, it has therapeutic effects at lower doses, and has fewer side effects such as thrombosis, coronary heart disease, arteriosclerosis, Cushing's syndrome, or moonface due to androgenic and corticoid effects that conventional hormonal agents have Drug development is desired.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
In view of such a situation, the present inventors have broadly effective against sex hormone-dependent cancers such as endometrial cancer or breast cancer compared with conventional drugs, are more effective, and at the same time have less side effects. Aiming for earnest research. Finally, we found that dienogest inhibits the growth of human-derived sex hormone-dependent cancer cells, which are established, more potently than medroxyprogesterone and tamoxifen at much lower doses.
Moreover, dienogest showed a clear growth inhibitory action against the growth of established cancer cells in which medroxyprogesterone did not succeed at all. And this time, they newly found that dienogest does not have a corticoid action, clarified that it is a drug with fewer side effects, and completed the present invention.
[0012]
The present invention, as described above, is an anticancer agent for hormone therapy containing dienogest as an active ingredient, which is expected to be more effective than conventional drugs and has fewer side effects, a sex hormone-dependent cancer therapeutic agent containing dienogest as an active ingredient, and dienogest. It is an object to provide a therapeutic agent for endometrial cancer and / or breast cancer as an active ingredient.
The dienogest as an active ingredient of the anticancer agent of the present invention is a compound having a structure of the following formula (I). In addition, dienogest can form solvates with various pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, glycerol, acetic acid and the like.
[0013]
[Chemical 2]

[0014]
That is, the present invention is a cancer therapeutic agent for hormone therapy (drug for hormone therapy of cancer) characterized by containing dienogest or a solvate thereof as an active ingredient.
The present invention also provides a sex hormone-dependent cancer therapeutic agent comprising dienogest or a solvate thereof as an active ingredient.
Furthermore, the present invention is a therapeutic agent for endometrial cancer and / or breast cancer characterized by containing dienogest or a solvate thereof as an active ingredient.
Furthermore, it is a therapeutic agent for endometrial cancer characterized by containing dienogest or a solvate thereof as an active ingredient.
In addition, the present invention is a therapeutic agent for breast cancer comprising dienogest or a solvate thereof as an active ingredient. The present invention is also an invention in which dienogest or a solvate thereof is used for the production of anticancer agents for hormone therapy, therapeutic agents for sex hormone-dependent cancer, endometrial cancer and / or breast cancer.
Furthermore, the present invention also relates to a method for producing an anticancer agent for hormone therapy, a therapeutic agent for sex hormone-dependent cancer, an endometrial cancer and / or a therapeutic agent for breast cancer, which comprises dienogest or a solvate thereof as an active ingredient. is there.
[0015]
【Example】
Next, the effects of the anticancer agent of the present invention are specifically shown by the following experimental examples. Of the drugs used for comparison, medroxyprogesterone can be administered orally, like dienogest, and is the only approved drug for endometrial cancer in Japan as a hormone therapy.
[0016]
(Experimental example 1) Growth inhibitory effect on human differentiated endometrial cancer-derived cell line (Ishikawa strain) CB-17 skid female mice weighing 17 to 27 g, and Ishikawa strain (human differentiated endometrial cancer-derived cell line) Holinka et al., J. Steroid Biochem., Vol. 24, No. 1, pp. 85-89, 1986) was used. The cultured cells were subcutaneously transplanted to the back of the mice, and after confirming that a cancer with a volume of 1,000 mm ³ or more was formed, the transplanted cancer was excised and minced, and another 35 mice were given 40 mg per mouse. Transplanted subcutaneously on the back. When the volume of the transplanted cancer reached 75 mm ³ or more, the drugs shown in Table 1 were administered.
[0017]
That is, after removing the bilateral ovaries of all cases under anesthesia, they were divided into 7 groups (1 group to 7 groups). No drug was administered to Group 1, 17β-estradiol was suspended in physiological saline in Groups 2-7, and 5 μg per 10 g body weight was intraperitoneally administered daily. Among these, a solvent (0.5% carboxymethylcellulose solution, hereinafter abbreviated as 0.5% CMC) is administered to the second group as a control group, and a test drug dissolved or suspended in 0.5% CMC is added to the third to seventh groups. Dienogest was orally administered daily for 4 weeks at a dose of 0.01 mg / kg to 10 mg / kg, and medroxyprogesterone at a dose of 100 mg / kg.
The volume of cancer was measured after the drug treatment for 4 weeks, and the inhibition rate (%) of the used drug against the proliferation of endometrial cancer cells was calculated from the following calculation formula (A).

The results are shown in Table 1.
[0018]

[0019]
As is apparent from the results shown in Table 1, the administration rate of dienogest was only 70% against the proliferation of endometrial cancer-derived cells (Ishikawa strain) even when medroxyprogesterone was administered at 100 mg / kg. , The proliferation of endometrial cancer-derived cells (Ishikawa strain) was almost completely suppressed at any dose of 0.1 mg / kg or more.
Thus, dienogest had a more potent therapeutic effect on the growth of endometrial cancer-derived cells (Ishikawa strain) despite the use of doses as low as 1 / 10,000 to 1 / 1,000 compared to medroxyprogesterone. .
[0020]
(Experimental example 2) Growth inhibitory action on human differentiated endometrial cancer-derived cell line (Hec88-nu strain) CB-17 skid female mice having a body weight of 19 to 28 g, and human differentiated endometrial cancer-derived cell line -nu strain (Morizawa et al., Nichirin Cell Magazine, Vol. 26, No. 3, pp. 433-442, 1987) was used. Hec88-nu cells are known not to be inhibited by medroxyprogesterone, a luteinizing hormone agent (Kato et al., Hum. Cell, Vol. 4, No. 2, pp. 165-170, 1991).
The cultured cells were used to transplant cancer in the back of the mouse subcutaneously in the same manner as in Experimental Example 1, and then 40 mg per mouse was transplanted subcutaneously in the back of the other 35 mice. When the cancer volume reached 75 mm ³ or more, the drugs shown in Table 2 were treated.
[0021]
That is, after removing the bilateral ovaries of all cases under anesthesia, they were divided into groups of 4 to 5 animals (Group 1 to Group 8). No drug was administered to Group 1, 17β-estradiol was suspended in physiological saline in Groups 2 to 8, and 5 μg per 10 g body weight was intraperitoneally administered daily. Of these, the second group was administered with a solvent (0.5% CMC) as a control group, and the test drug dissolved or suspended in 0.5% CMC was transferred to groups 3 to 8 for 4 weeks as in Experimental Example 1. Orally administered daily.
After the drug treatment for 4 weeks, the volume of cancer was measured, and the inhibition rate of each used drug against the proliferation of endometrial cancer cells (Hec88-nu) was calculated from the above formula (A) in the same manner as in Experimental Example 1. The results are shown in Table 2.
[0022]

[0023]
As is apparent from the results shown in Table 2, dienogest inhibited the growth of Hec88-nu cancer cells by 50% or more even at a low dose of 0.01 mg / kg. On the other hand, as previously known, medroxyprogesterone did not show any cancer growth-inhibiting effect even when administered at 100 mg / kg against the growth of Hec88-nu cancer cells. In addition, even when tamoshikifen was administered up to 10 mg / kg, the growth of Hec88-nu cancer cells was not suppressed.
As a result, it is speculated that the anticancer drug of the present invention is effective against cancer that has a cancer growth inhibitory action mechanism different from that of conventional luteinizing hormone drugs or antiestrogens and is difficult to respond to conventional hormone therapy. It was.
[0024]
(Experimental Example 3) Growth inhibitory action of dienogest on human breast cancer cell line (MCF-7) CB-17 skid female mice weighing 17-25 g, and MCF-7 strain (Soule), a human breast cancer cell line Et al., Journal of Natural Cancer Institute (Vol. 51, pp. 1409-1413, 1973).
The cultured cells were used to transplant cancer in the back of the mouse subcutaneously in the same manner as in Experimental Example 1, and then 80 mg per mouse was transplanted subcutaneously in the left back of the other 30 mice. The mice were intraperitoneally administered daily with 0.5 mg / kg / day of 17β-estradiol suspended in physiological saline. When the volume of the cancer reached 100 mm ³ or more, it was treated with the following drugs.
[0025]
That is, after removing the bilateral ovaries of all cases under anesthesia, the mice were divided into 6 groups (1 group to 6 groups). No drug was administered to the first group, 17β-estradiol was suspended in physiological saline in the second to sixth groups, and 5 μg per 10 g body weight was intraperitoneally administered daily. Of these, the second group was administered with a solvent to serve as a control group, the third to sixth groups were dissolved or suspended in 0.5% CMC, and the dosage of dienogest was 0.01 mg / kg to 0.1 mg / kg. Moreover, medroxyprogesterone was orally administered every day for 4 weeks at a dose of 100 mg / kg and tamoxifen at 10 mg / kg.
The volume of cancer was measured after 4 weeks of drug treatment, and the inhibition rate of the used drug on the growth of breast cancer cells was calculated from the above formula (A) in the same manner as in Experimental Example 1. The results are shown in Table 3.
[0026]

[0027]
From the results shown in Table 3, even when medroxyprogesterone was administered at 100 mg / kg or tamoxifen at 10 mg / kg, proliferation of breast cancer cells could not be sufficiently suppressed. In contrast, dienogest is 0.01 mg / kg to 0.1 mg / kg, ie, 1 / 10,000 to 1 / 1,000 for medroxyprogesterone and 1 / 1,000 to 1/100 for tamoxifen. The growth of breast cancer-derived cells (MCF-7) was almost completely suppressed.
Therefore, dienogest is expected to be significantly more useful than conventional drugs for not only endometrial cancer but also breast cancer and the like.
[0028]
(Experimental example 4) Confirmation of the presence or absence of corticoid action in dienogest Wistar male rats having a body weight of 170 to 210 g were used as 6 rats per group. After removing the bilateral adrenal gland under anesthesia, the test drug was prepared in the same manner as in Experimental Example 1. Dienogest was orally administered once at a dose of 10 to 100 mg / kg, or dexamethasone dissolved in sesame oil (0.1 mg / kg). ) Or aldosterone (0.025 mg / kg) was administered subcutaneously.
The same amount of the solvent shown in Table 4 was administered to the control group. Following treatment with the test drug, 30 ml / kg of physiological saline was intraperitoneally administered, and then urine was collected for 4 hours, and urine volume and urinary electrolyte concentration were measured.
Urine volume and urinary sodium ion / potassium ion excretion ratio (Na / K ratio) were calculated as indicators of corticoid action.
The results are shown in Table 4.
[0029]

[0030]
As is apparent from the results shown in Table 4, even when dienogest was administered at a high dose of 100 mg / kg, there was no difference in urine volume and urinary Na / K ratio from the control group, and glucocorticoid action represented by dexamethasone Neither the mineralocorticoid action typified by aldosterone was observed.
[0031]
(Experimental Example 5) Comparison of Androgenic Action between Dienogest and Conventional Drugs Wistar Imado male rats weighing 40-60 g were used as 5-6 rats per group. After removing the testis under anesthesia, the test drug was prepared in the same manner as in Experimental Example 1, and dienogest was orally administered at a dose of 10 to 100 mg / kg and medroxyprogesterone at a dose of 30 to 300 mg / kg. . The same amount of vehicle (0.5% CMC) was administered to the control group.
After daily administration for 7 days, the ventral prostate was removed and weighed. As an index of androgenic action, the rate of increase in the average prostate weight in the drug-treated group relative to the average prostate weight in the control group was calculated. The results are shown in Table 5.
[0032]

[0033]
From the results shown in Table 5, no clear androgenic action was observed even when dienogest was administered at a high dose of 100 mg / kg. On the other hand, medroxyprogesterone increased prostate weight by 50% or more at a dose of 100 mg / kg or more, and a clear androgenic action was observed.
Based on the above, it was considered that dienogest is much less likely to cause side effects based on androgenic action than medroxyprogesterone.
The antiestrogenic activity of dienogest is reported to be negligible, as reported on pages 143 to 158 of the above-mentioned Schwart et al., Natural Products Chemistry (Natural Products Chemistry, 1984). In view of the above results, it is understood that the effect of the anticancer agent of the present invention cannot be simply explained from the viewpoint of antiestrogenic activity.
[0034]
Based on the above experimental results, dienogest exerted an excellent inhibitory effect at a very low dose compared to conventional drugs even in animal models where conventional luteinizing hormones or antiestrogens are ineffective. From this, it is speculated that the anticancer agent of the present invention has a mechanism of action different from that of conventional luteinizing hormone agents or antiestrogens, and is also effective for sex hormone-dependent cancers that are difficult to respond to conventional hormone therapy. Can be expected.
Furthermore, since the anticancer agent of the present invention has little androgenic action and corticoid action, it is expected to be a safe drug with few side effects such as thrombosis, coronary heart disease, arteriosclerosis, Cushing syndrome, and moon face.
In addition, regarding other unknown side effects of the anticancer drug of the present invention, the dose required for preventing growth of sex hormone-dependent cancer of dienogest shown in Experimental Examples 1 to 3 is used as an oral contraceptive in Germany. The dose is almost comparable to the clinical dose of the drug (2 mg / day), and safety has been confirmed in clinical trials (2 mg / day) as a treatment for endometriosis. It is not considered.
[0035]
Next, the dosage form of the anticancer agent of the present invention will be described. The anticancer agent of the present invention can be administered alone or in combination with other drugs. Specific administration forms include, for example, tablets, capsules, tablets coated with sugar or skin, granules, fine granules, powders, liquid solutions or suspensions, emulsions, fat emulsions, In addition to being used orally or parenterally in the form of an ointment or the like, it can be administered rectally or rectally as a suppository, or intramuscularly or intravenously as an injection. Moreover, it can also be set as sustained-release preparations, such as a patch agent, a tape agent, and an intradermal implantation type.
The dose is about 0.05 to 100 mg, preferably 0.5 to 10 mg per day for an adult, and is divided into 1 to 5 times per day. Depending on the patient's age, weight, health condition and administration route, The number of doses can be adjusted.
[0036]
The anticancer agent of the present invention is used in various modes of conventional hormone therapy. In other words, in addition to being used alone for sex hormone-dependent cancer, administration methods combined with existing anticancer drugs for hormone therapy, combined use with chemotherapeutic agents (so-called hormone chemotherapy), surgical adjuvant hormone therapy, etc. A mode is mentioned and it is provided for the purpose of prevention, treatment or recurrence prevention of the cancer.
Examples of the present invention are shown below. The present invention is not limited to the following examples.
[0037]
Example 1
Dienogest 0.5g
Lactose 92.5g
Corn starch 49.0g
Talc 3.0g
Magnesium stearate 5.0 g
The above ingredients are mixed as appropriate and made into 150 mg tablets containing 0.50 mg of dienogest per tablet by the wet granulation method.
[0038]
(Example 2)
Dienogest 2.0g
Lactose 87.0g
Cornstarch 6.0g
Magnesium stearate 5.0 g
The above ingredients are mixed, and 100 mg each is enclosed in Japanese Pharmacopoeia No. 3 capsules to form capsules.
[0039]
Example 3
Dienogest 1.0g
Polysorbate 80 1.0g
Witepsol (S-55) 98.0g
The above ingredients are kneaded under heating and enclosed in a plastic package to make a suppository weighing 1.0 g per piece.
[0040]
(Example 4)
Dienogest 1.0g
Polyoxyethylene lauryl ether 39.0g
Glycerin 20.0g
The above ingredients are appropriately melt-kneaded and sealed in a package to make a suppository weighing 1.0 g per piece.
[0041]
【The invention's effect】
With the anticancer agent of the present invention, in the treatment of sex hormone-dependent cancer such as endometrial cancer or breast cancer, a therapeutic effect equivalent to or higher than that of a conventional hormonal therapeutic anticancer agent can be expected. Therefore, side effects associated with large doses of conventional hormonal therapeutic agents are not a problem with this drug. Furthermore, the anticancer agent of the present invention is presumed to have a different mechanism of action from conventional luteinizing hormones or antiestrogens, and a wide range of efficacy can be expected for cases that have not responded to conventional hormone therapy. The drug of the present invention has extremely high specificity for cancer cells, has few side effects, and is effective in a small amount. Therefore, the drug of the present invention can be administered for a long period of time with more peace of mind than conventional drugs.

Claims (6)

A cancer therapeutic agent for hormone therapy, comprising dienogest or a solvate thereof as an active ingredient. A therapeutic agent for sex hormone-dependent cancer, comprising dienogest or a solvate thereof as an active ingredient. The therapeutic agent for sex hormone-dependent cancer according to claim 2, wherein the early sex hormone-dependent cancer is endometrial cancer, breast cancer, prostate cancer, and / or thyroid cancer. A therapeutic agent for endometrial cancer and / or breast cancer, comprising dienogest or a solvate thereof as an active ingredient. A therapeutic agent for endometrial cancer comprising dienogest or a solvate thereof as an active ingredient. A therapeutic agent for breast cancer comprising dienogest or a solvate thereof as an active ingredient.