UA79071C2 - Use of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate in hormone replacement therapy - Google Patents
Use of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate in hormone replacement therapy Download PDFInfo
- Publication number
- UA79071C2 UA79071C2 UA2002108296A UA2002108296A UA79071C2 UA 79071 C2 UA79071 C2 UA 79071C2 UA 2002108296 A UA2002108296 A UA 2002108296A UA 2002108296 A UA2002108296 A UA 2002108296A UA 79071 C2 UA79071 C2 UA 79071C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- treatment
- conjugated estrogens
- estrogens
- medroxyprogesterone acetate
- conjugated
- Prior art date
Links
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 96
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 71
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 40
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 40
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 claims description 15
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 14
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 13
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 12
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 12
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 11
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims description 10
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 claims description 5
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229940038500 a synthetic conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 4
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 4
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 3
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims description 2
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 claims 3
- 201000007075 ADULT syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 claims 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 claims 1
- 230000003679 aging effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007370 cognitive improvement Effects 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 claims 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 claims 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 37
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 36
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 11
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 10
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 5
- 229940062399 cenestin Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- -1 L18 Chemical compound 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010056530 Vulvovaginal pruritus Diseases 0.000 description 2
- 210000000588 acetabulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PGARKCZEKJVYID-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-methyl-6-propan-2-ylbenzene-1,4-diol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(Br)=C(C)C(O)=C1Br PGARKCZEKJVYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONVSJYKHAWLHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-13-methyl-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2C3=CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 SONVSJYKHAWLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- GNXOYKGSVQTWOE-UHFFFAOYSA-N BNT Natural products C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=C(C4=C(O)C=C3)O)=CC=C(O)C2=C1O GNXOYKGSVQTWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- YJBYRYVLFAUXBJ-HFTRVMKXSA-N [(9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 YJBYRYVLFAUXBJ-HFTRVMKXSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940106582 estrogenic substances Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940080398 levonorgestrel 0.25 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 229940081220 methyltestosterone 1.25 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940063291 methyltestosterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000747 sodium estrone sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід відноситься до способів і фармацевтичних композицій для забезпечення замісної терапії 2 гормонами (далі в тексті як гормон-замісна терапія) для жінок, що знаходяться в стані до настання менопаузи, стані менопаузи або в стані, відповідному періоду після настання менопаузи, шляхом безперервного введення комбінації кон'югованих естрогенів і ацетату медроксипрогестерону.The present invention relates to methods and pharmaceutical compositions for providing 2 hormone replacement therapy (hereinafter referred to as hormone replacement therapy) for premenopausal, menopausal or postmenopausal women by continuous administration combinations of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate.
Менопаузу, як правило, визначають як останній природний менструальний період, і вона характеризується припиненням функції яєчників, що приводить до істотного зменшення циркулюючого естрогену в кровотоці. 70 Менопауза звичайно встановлюється, ретроспективно, після 12 місяців аменореї. Це - не раптова подія, їй часто передує період часу, що супроводжується нерегулярними менструальними циклами аж до остаточного припинення менструації. Після припинення менструації, звичайно наступає швидке падіння концентрацій ендогенних естрогенів. Спостерігається зменшення сироваткових естрогенів від циркулюючих рівнів в межах від 40-25О0пг/мл для естрадіолу і 40-17Опг/мл для естрону під час циклів овуляції до менше, ніж 15пг/мл для 12 естрадіолу і ЗОпг/мл для естрону у жінок в стані постменопаузи.Menopause is generally defined as the last natural menstrual period and is characterized by cessation of ovarian function, resulting in a significant decrease in circulating estrogen in the bloodstream. 70 Menopause is usually established, retrospectively, after 12 months of amenorrhea. This is not a sudden event, it is often preceded by a period of time accompanied by irregular menstrual cycles until the final cessation of menstruation. After the cessation of menstruation, there is usually a rapid drop in the concentrations of endogenous estrogens. Serum estrogens decrease from circulating levels of 40-25Opg/ml for estradiol and 40-17Opg/ml for estrone during ovulatory cycles to less than 15pg/ml for 12 estradiol and 30pg/ml for estrone in postmenopausal women. .
По мірі зниження рівнів цих естрогенів під час періоду, що передує менопаузі (перименопаузальний) і після менопаузи (постменопаузальний), можуть відбуватися різні фізіологічні зміни, включаючи атрофію вульви (зовнішні жіночі статеві органи) і піхви, що викликає сухість піхви, свербіж і диспареунію; і вазомоторну нестабільність, що виявляється у вигляді приливів жару (далі "приливи"). Інші патологічні відхилення, зумовлені менопаузою, можуть включати депресію, безсоння і підвищену збудливість.As levels of these estrogens decline during the period before menopause (perimenopausal) and after menopause (postmenopausal), various physiological changes can occur, including atrophy of the vulva (external female genitalia) and vagina, causing vaginal dryness, itching, and dyspareunia; and vasomotor instability, manifested in the form of hot flashes (further "hot flashes"). Other pathological abnormalities due to menopause can include depression, insomnia and increased excitability.
Тривалі фізіологічні впливи постменопаузальної втрати естрогенів можуть привести до розвитку серйозного захворювання і летального кінця внаслідок зростання факторів ризику виникнення серцево-судинного захворювання і остеопорозу. Менопаузальні зміни в рівнях ліпідів в крові, основний компонент патогенезу коронарної хвороби серця (КХС, СНО), можуть бути передвісниками підвищення ризику виникнення ішемічної с хвороби серця, атеросклерозу і інших серцево-судинних захворювань. Швидке зменшення кісткової маси як Ге) кортикального шару кістки (хребет), так і трабекулярної кістки (тазостегновий суглоб) може виявитися відразу після менопаузи, із загальною втратою кісткової маси 195 до 595 на рік, що продовжується протягом від 10 до 15 років.Long-term physiological effects of postmenopausal estrogen loss can lead to the development of serious disease and death due to the increase in risk factors for cardiovascular disease and osteoporosis. Menopausal changes in the levels of lipids in the blood, the main component of the pathogenesis of coronary heart disease (CHD, CHO), can be harbingers of an increased risk of ischemic heart disease, atherosclerosis and other cardiovascular diseases. Rapid bone loss in both cortical bone (spine) and trabecular bone (hip) can occur immediately after menopause, with a total bone loss of 195 to 595 per year that continues for 10 to 15 years.
Естроген-замісна терапія (ЕЗТ, ЕКТ) надає благотворний вплив, що полягає в симптоматичному полегшенні -- "приливів" і ослабленні атрофії статевих органів і профілактиці постменопаузального остеопорозу. ЕЗТ визнана як корисне лікування для полегшення протікання вазомоторних симптомів. Не існує ніякої прийнятної альтернативи лікуванню естрогеном атрофованих змін у піхві; терапія естрогеном сприяє зростанню слизової о оболонки піхви і зменшує сухість піхви. Тривала ЕЗТ являє собою ключ для розв'язання проблеми профілактики Ге») розвитку остеопорозу, оскільки вона зменшує втрату кісткової маси, знижує (імовірність) руйнування хребетного 39 стовпа і перелому кісток тазостегнового суглоба і запобігає втраті в рості. Крім того, ЕЗТ, як було показано, в є ефективною для підвищення (рівнів) ліпопротеїн високої щільності-холестерин (ЛВЩ-Х, НОЇ -С) і для зниження (рівнів) ліпопротеїн низької щільності- холестерин (ЛНЩЦ-Х, І 0 -С), забезпечуючи тим самим можливий захист відEstrogen replacement therapy (EHT, ECT) has a beneficial effect, which consists in symptomatic relief - "hot flashes" and weakening of genital atrophy and prevention of postmenopausal osteoporosis. ECT is recognized as a useful treatment for the relief of vasomotor symptoms. There is no acceptable alternative to estrogen treatment for atrophic changes in the vagina; estrogen therapy promotes the growth of the mucous membrane of the vagina and reduces vaginal dryness. Long-term EZT is the key to solving the problem of preventing osteoporosis because it reduces bone loss, reduces the (likelihood) of vertebral column and hip fracture, and prevents growth loss. In addition, EHT has been shown to be effective in increasing (levels of) high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-X, NOI-C) and in reducing (levels) of low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-X, I 0 - C), thereby providing possible protection from
КХС (СНО). Крім того, ЕЗТ може забезпечити антиоксидантний захист відносно вияву порушень або станів « захворювань, опосередкованих вільними радикалами. Крім того, повідомлялося, що естрогени дають З нейрозахист і інгібують нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера |дивись патент США 55546011, с який включений як посилання). Нижченаведена таблиця містить перелік доступних в цей час препаратівKHS (SNO). In addition, EZT may provide antioxidant protection against free radical-mediated disorders or disease states. In addition, estrogens have been reported to confer neuroprotection and inhibition of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease (see US Pat. No. 5,554,6011, which is incorporated by reference). The table below contains a list of currently available drugs
Із» естрогену. 4 в Оральні ето 11111000From" estrogen. 4 in Oralna eto 11111000
Ф ч -І 50 естрону 6-1596 сульфату еквіліну, одержані з рослинних стеролів) зF h -I 50 estrone 6-1596 equilin sulfate, obtained from plant sterols) with
Ге! Етерифіковані естрогени і метилтестостерон метил тестостерону й естрогену і 1,25мг метил тестостерону о двGee! Esterified estrogens and methyltestosterone methyl testosterone and estrogen and 1.25 mg of methyl testosterone per two
Естрадіол О,бмг -Д-Estradiol O,bmg -D-
вже 00000010 вк 500 Тенодермальн еетотни 00000000already 00000010 wk 500 Thenodermaln eetotny 00000000
Евігадегт (2х щотижнево) Гет Раїси естрадіолу, що вивільняється щоденно (щотижнево) МімеїІе (двічі на тиждень) (варіанти доз для різних продуктів) щ т ттТтТтнтТттТттТт т йти й 2Evigadegt (twice weekly) Het Raisi estradiol release daily (weekly) MimeiIe (twice weekly) (dose options for different products) sh t ttTtTtntTttTttTt t y 2
Щоб звести до мінімуму вияв побічних дій, зумовлених естрогеном, і максимізувати відношення користь/ризик, потрібно використати найменшу дозу, яка ефективна для полегшення симптомів і запобігання розвитку остеопорозу. Хоч ЕЗТ сприяє зниженню відносного ризику (ОР, КК) для виникнення ішемічної хвороби серця (ОР (КК), 0,50) і остеопорозу (ОР, 0,40), відносний ризик розвитку ендометріальної злоякісної пухлини сч (рак тіла матки) у жінок в постменопаузі може зростати. Є багато клінічних даних, що свідчать про те, що (3 відносний ризик розвитку ендометріального рака (тіла матки) може бути зменшений введенням прогестину, або послідовно, або безперервно. Додання прогестину до терапії естрогеном запобігає проліферації ендометрію, індукованій естрогеном. Безперервна комбінована гормон-замісна терапія (ГЗТ, НКТ), з відповідними дозами добових естрогену і прогестину, як було показано, є ефективною для ослаблення атрофії піхви і вазомоторних -- симптомів, профілактики постменопаузального остеопорозу, і зниження ризику розвитку рака тіла матки (поразки /їч- ендометрію) завдяки запобіганню гіперплазії ендометрію. Нижченаведена таблиця містить перелік деяких доступних в цей час оральних комбінованих препаратів для ГЗТ. о (22) з т « - г» -To minimize the occurrence of estrogen-related side effects and maximize the benefit/risk ratio, the lowest dose that is effective in relieving symptoms and preventing the development of osteoporosis should be used. Although ERT helps to reduce the relative risk (RR, CC) for the occurrence of coronary heart disease (RR (RR), 0.50) and osteoporosis (RR, 0.40), the relative risk of developing endometrial cancer (cancer of the uterine body) in women in postmenopause it can increase. There is much clinical evidence to suggest that (3) the relative risk of endometrial (uterine) cancer may be reduced by progestin administration, either sequentially or continuously. The addition of a progestin to estrogen therapy prevents estrogen-induced endometrial proliferation. Continuous combined hormone- Replacement therapy (HRT, IUD), with appropriate daily doses of estrogen and progestin, has been shown to be effective in alleviating vaginal atrophy and vasomotor symptoms, preventing postmenopausal osteoporosis, and reducing the risk of developing uterine cancer (endometrial lesions). due to the prevention of endometrial hyperplasia. The table below contains a list of some currently available oral combination drugs for HRT.
Ф тов дже 777 ли о - 50 : де) Норетистерон 65 Оскільки можливо, що прогестини поліпшують благотворну дію естрогенів на ліпіди і можуть потенційно погіршувати толерантність до глюкози, бажано, і в цьому складається задача винаходу - знайти комбінований естроген-гестагенний препарат (продукт) ГЗТ з найменшою дозою, який, крім того, мінімізував би або усував гіперплазію ендометрію. Крім того, основним фактором, що впливає на рішення жінки почати і продовжувати приймати ГЗТ, є вагінальна (маточна) кровотеча, і багато які жінки віддали б перевагу безкровному результату.Ф tov dzhe 777 li o - 50 : de) Norethisterone 65 Since it is possible that progestins improve the beneficial effect of estrogens on lipids and can potentially worsen glucose tolerance, it is desirable, and this is the task of the invention, to find a combined estrogen-gestagen preparation (product) HRT with the lowest dose that would also minimize or eliminate endometrial hyperplasia. In addition, a major factor influencing a woman's decision to start and continue HRT is vaginal (uterine) bleeding, and many women would prefer a bloodless result.
Відповідно до цього, іншою задачею винаходу є забезпечення найменшої ефективної дози, яка давала б прийнятну картину кровотечі. Раніше в схемах тривалої безперервної ГЗТ вже використовувалися прогестини при дозах МЕТА 0,5мг, МЕТ 0,35мг, ацетату Медроксипрогестерону (МПА) 2,5мг, левоноргестрелу 0,25мг і дидрогестерону 5мг.Accordingly, another object of the invention is to provide the lowest effective dose that would provide an acceptable pattern of bleeding. Previously, progestins were already used in long-term continuous HRT schemes at doses of META 0.5 mg, MET 0.35 mg, Medroxyprogesterone acetate (MPA) 2.5 mg, levonorgestrel 0.25 mg, and dydrogesterone 5 mg.
Таким чином, даний винахід відноситься до фармацевтичного набору, що включає добові дозовані одиниці, /0 що містять комбінацію кон'югованих естрогенів і добове дозування приблизно 1,5мг ацетату медроксипрогестерону, і, крім того, відноситься до застосування кон'югованих естрогенів і ацетату медроксипрогестерону для отримання вищезгаданих фармацевтичних наборів для лікування або інгібування менопаузальних і постменопаузальних розладів у жінки, що знаходиться в стані предменопаузи, стані менопаузи або в стані постменопаузи, при необхідності такого лікування.Thus, the present invention relates to a pharmaceutical kit comprising daily dosage units containing a combination of conjugated estrogens and a daily dosage of approximately 1.5 mg of medroxyprogesterone acetate, and further relates to the use of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate to obtain the aforementioned pharmaceutical kits for the treatment or inhibition of menopausal and postmenopausal disorders in a premenopausal, menopausal or postmenopausal woman in need of such treatment.
Фіг.1 представляє середнє число приливів на день у пацієнтів, що отримували комбінації ПРЕМАРИН плюсFig. 1 represents the average number of hot flushes per day in patients receiving PREMARIN plus combinations
МПА або плацебо.MPA or placebo.
Фіг.2 показує середню важкість (серйозність протікання) приливів у пацієнтів, що отримували комбінаціїFig. 2 shows the average severity (severity of the course) of hot flashes in patients who received combinations
ПРЕМАРИН плюс МПА або плацебо.PREMARIN plus MPA or placebo.
Фіг.3 представляє процент пацієнтів з аменореєю у пацієнтів, що отримували комбінації ПРЕМАРИН плюсFig. 3 represents the percentage of patients with amenorrhea in patients who received combinations of PREMARIN plus
МПА або плацебо.MPA or placebo.
Задачею даного винаходу є придания значної корисності комерційно успішному готовому препарату ГЗТ, такому як РКЕМРКО (0,625мг кон'югованих кінських естрогенів, Фармакопея США (О5Р) плюс 2,5мг МПА), знижуючи дозування МПА нижче за те, яке, як було раніше показане, є ефективним, і переважно також знижуючи дозування кон'югованих естрогенів. Даний винахід відноситься до способу лікування або інгібування сч об Мменопаузальних або постменопаузальних розладів у жінки, що знаходиться в стані до настання менопаузи, стані менопаузи або в стані, відповідному періоду після настання менопаузи, при необхідності такого лікування, який (8) включає введення вказаній жінці, тривало і безперервно протягом періоду лікування, комбінації кон'югованих естрогенів (природних або синтетичних) і добового дозування приблизно 1,5мг МПА. При лікуванні менопаузальних або постменопаузальних розладів переважне дозування у вигляді фармацевтичної композиції, «- зо яка включає комбінацію кон'югованих естрогенів і дозування МПА приблизно 1,5мг. Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичного набору, що містить добові дозовані одиниці кон'югованих естрогенів і МПА, для - безперервного щоденного введення. оIt is an object of the present invention to add significant utility to a commercially successful HRT preparation such as RKEMRCO (0.625 mg of conjugated equine estrogens, US Pharmacopoeia (O5P) plus 2.5 mg of MPA) by reducing the dosage of MPA below that previously indicated , is effective, and preferably also reducing the dosage of conjugated estrogens. The present invention relates to a method of treating or inhibiting menopausal or postmenopausal disorders in a woman who is in a premenopausal state, a menopausal state, or in a state corresponding to a postmenopausal state, if necessary, such treatment, which (8) includes administration to the indicated woman , continued and continuously during the treatment period, a combination of conjugated estrogens (natural or synthetic) and a daily dosage of approximately 1.5 mg of MPA. In the treatment of menopausal or postmenopausal disorders, the preferred dosage is in the form of a pharmaceutical composition, which includes a combination of conjugated estrogens and a dosage of MPA of approximately 1.5 mg. In addition, the present invention relates to a pharmaceutical kit containing daily dosage units of conjugated estrogens and MPA for continuous daily administration. at
Кон'юговані естрогени відносяться до естрогенних стероїдальних речовин, в яких одна або декілька функціональних груп (звичайно гідроксильних груп) на стероїді існує у вигляді кон'югата (звичайно сульфату ме) або глюкуроніду). Кон'юговані естрогени можуть являти собою єдиний зв'язаний естроген або можуть складатися ча з суміші різних кон'югованих естрогенів. У літературі описані або вони є комерційно доступними ті численні кон'юговані естрогени, які підходять для включення в комбінації даного винаходу або як унітарний естроген, або вони можуть бути змішані разом з іншими синтетичними і/або природними естрогенами.Conjugated estrogens refer to estrogenic steroid substances in which one or more functional groups (usually hydroxyl groups) on the steroid exist in the form of a conjugate (usually me sulfate) or glucuronide). Conjugated estrogens can be a single bound estrogen or can consist of a mixture of different conjugated estrogens. Numerous conjugated estrogens suitable for inclusion in the combinations of this invention either as a unitary estrogen or they can be mixed together with other synthetic and/or natural estrogens are described in the literature or are commercially available.
Крім того, кон'юговані естрогени можуть містити інші стероїдальні або нестероїдальні сполуки, які можуть, « або не можуть, вносити свій внесок в сумарний біологічний ефект. Такі сполуки включають, але ними не пт) с обмежуються, некон'юговані естрогени, андростани і прегнани. Переважними кон'югованими естрогенами для використання в даному винаході є ПРЕМАРИН (РКЕМАКІКМ) (Кон'юговані кінські естрогени, Фармакопея США) і ;» ЦЕНЕСТИН (СЕМЕЗТІМ) (синтетичні кон'юговані естрогени, А).In addition, conjugated estrogens may contain other steroidal or non-steroidal compounds that may or may not contribute to the overall biological effect. Such compounds include, but are not limited to, unconjugated estrogens, androstane, and pregnanes. Preferred conjugated estrogens for use in the present invention are PREMARIN (RKEMACIKM) (Conjugated Equine Estrogens, US Pharmacopoeia) and CENESTIN (SEMEZTIM) (synthetic conjugated estrogens, A).
ПРЕМАРИН (таблетки кон'югованих естрогенів, Фармакопея США) для орального застосування містить суміш естрогенів, отриманих виключно з природних джерел, що зустрічаються у вигляді натрієвих солей -І водорозчинних сульфатів естрогенів, змішаних з отриманням середньої композиції з матеріалу, що виділяється з сечі вагітних кобил. Це суміш натрієвого сульфату естрону і натрієвого сульфату еквіліну і, принаймні, 8 ік нижченаведених супутніх компонентів, також у вигляді натрій сульфатних кон'югатів: 17А-дигідроеквілін, о 17А-естрадіол, Лл8,9-дегідроестрон, 17В-дигідроеквілін, 17В-естрадіол, еквіленін, 17А-дигідроеквіленін |і 17В-дигідроеквіленін. Склад ПРЕМАРІНУ в цей час аналізується, і інші компоненти знаходяться в процесі їхPREMARIN (conjugated estrogen tablets, US Pharmacopoeia) for oral use contains a mixture of estrogens obtained exclusively from natural sources, occurring in the form of sodium salts - and water-soluble sulfates of estrogens, mixed to obtain an average composition from material secreted from the urine of pregnant mares . It is a mixture of estrone sodium sulfate and equilin sodium sulfate and at least 8 of the following concomitant components, also in the form of sodium sulfate conjugates: 17A-dihydroequiline, o 17A-estradiol, L18,9-dehydroestrone, 17B-dihydroequiline, 17B-estradiol , equilenine, 17A-dihydroequilenine and 17B-dihydroequilenine. The composition of PREMARIN is currently being analyzed, and other components are in the process
Ше ідентифікування і охарактеризування. ПРЕМАРИН показаний для лікування, пов'язаних з менопаузою, - М вазомоторних симптомів, що протікають з помірною і серйозною важкістю; лікування атрофії вульви і піхви; і профілактики остеопорозу, а також інших показань, апробованих для готових препаратів естрогену.She identification and characterization. PREMARIN is indicated for the treatment of menopause-related - M vasomotor symptoms of moderate to severe severity; treatment of atrophy of the vulva and vagina; and prevention of osteoporosis, as well as other indications approved for ready-made estrogen preparations.
Таблетки ЦЕНЕСТИН (СЕМЕЗТІМ) (синтетично кон'юговані естрогени, А) для орального застосування містять суміш 9 синтетичних естрогенних речовин: натрій естрон сульфат, натрій 17А-дигідроеквілін сульфат, натрій 17А-естрадіол сульфат, натрій еквіленін сульфат, натрій 17А-дигідроеквіленін сульфат, натрій еквілін сульфат, іФ) натрій 17В-дигідроеквілін сульфат, натрій 17В-естрадіол сульфат, натрій 17А-дигідроеквіленін сульфат. ко ЦЕНЕСТИН показаний для лікування симптомів, що асоціюються з менопаузою, які виявляються з помірною аж до серйозної важкості. во ПРЕМАРИН, ЦЕНЕСТИН ії ацетат медроксипрогестерону, всі, доступні від комерційних джерел (У/уе(п-Ауегві - ПРЕМАРИН ії ацетат медроксипрогестерону; бигатейд - ЦЕНЕСТИН). Дозування МПА складає близько 1,5мг на день. Переважно, щоб складаючою частиною кон'югованих естрогенів був ПРЕМАРИН. Переважно, щоб дозування ПРЕМАРИНУ складало близько 0,625мг на день або менше, і більш переважно, щоб дозуванняCENESTIN (SEMEZTIM) tablets (synthetic conjugated estrogens, A) for oral use contain a mixture of 9 synthetic estrogenic substances: sodium estrone sulfate, sodium 17A-dihydroequilenine sulfate, sodium 17A-estradiol sulfate, sodium equilenine sulfate, sodium 17A-dihydroequilenine sulfate, sodium equiline sulfate, iF) sodium 17B-dihydroequiline sulfate, sodium 17B-estradiol sulfate, sodium 17A-dihydroequilenine sulfate. CENESTIN is indicated for the treatment of symptoms associated with menopause that are of moderate to severe severity. in PREMARIN, CENESTIN and medroxyprogesterone acetate, all available from commercial sources (U/ue(p-Auegwi - PREMARIN and medroxyprogesterone acetate; bigateid - CENESTIN). The dosage of MPA is about 1.5 mg per day. It is preferable that the constituent part of the conjugated estrogens was PREMARIN It is preferred that the dosage of PREMARIN be about 0.625 mg per day or less, and more preferably that the dosage
ПРЕМАРИНУ складало або 0,45мг на день, або 0,ЗОмг на день. 65 Термін, що використовується в даному винаході, "менопаузальний або постменопаузальний розлад" відноситься до станів, розладів або станів захворювання, які, принаймні, частково викликані зменшенням продукування естрогенів, що зустрічається під час періодів життя жінки, що відносяться до стану до настання менопаузи, стану менопаузи або до стану після настання менопаузи. Такі розлади звичайно включають, але ними не обмежуються, один або декілька з: вазомоторну нестійкість, вазомоторні симптоми, такі як приливи жару ("приливи"); демінералізацію кісткової тканини (зменшення вмісту мінеральних солей в кістковій тканині), що спричиняє зниження щільності кісткової тканини, підвищення ризику розвитку остеопорозу; атрофію піхви і вульви; атрофічний вагініт; сухість піхви; свербіж; диспареунію; дизурію; часте сечовипускання; неутримання сечі; інфекції сечових шляхів, 70 підвищення рівнів холестерину, тригліцеридів, І р(а), або ЛНЩЦ (101); гіперхолестеринемію; гіперліпідемію; серцево-судинне захворювання; атеросклероз; периферичне судинне захворювання; рестеноз, вазоспазм; пошкодження стінок судин на клітинному рівні, що призводить до імуно-опосередкованому пошкодженню судин; залучення вільних радикалів в розвиток злоякісних пухлин, розлади центральної нервової системи, хворобиPREMARIN was either 0.45mg per day or 0.ZOmg per day. 65 As used herein, the term "menopausal or postmenopausal disorder" refers to conditions, disorders, or disease states that are caused, at least in part, by a decrease in the production of estrogens that occurs during periods of a woman's life that are related to the premenopausal state. the state of menopause or to the state after the onset of menopause. Such disorders usually include, but are not limited to, one or more of: vasomotor instability, vasomotor symptoms such as hot flashes ("hot flashes"); demineralization of bone tissue (decreasing the content of mineral salts in bone tissue), which causes a decrease in the density of bone tissue, increasing the risk of developing osteoporosis; atrophy of the vagina and vulva; atrophic vaginitis; vaginal dryness; itch; dyspareunia; dysuria; frequent urination; urinary incontinence; urinary tract infections, 70 increased levels of cholesterol, triglycerides, I p(a), or LDL (101); hypercholesterolemia; hyperlipidemia; cardiovascular disease; atherosclerosis; peripheral vascular disease; restenosis, vasospasm; damage to the walls of vessels at the cellular level, which leads to immune-mediated damage to vessels; involvement of free radicals in the development of malignant tumors, disorders of the central nervous system, diseases
Альцгеймера, кісткової хвороби, старіння, запальних розладів, захворювання периферичних судин, 7/5 ревматоїдного артриту, аутоїмуних захворювань, респіраторного дистрес-синдрому, емфіземи, запобігання пошкодженню при повторній перфузії (ргемепіоп ої герепивіоп іпішгу), вірусному гепатиту, хронічному активному гепатиту, туберкульозу, псоріазу, системного червоного вовчаку, бічного аміотрофічного склерозу, наслідків старіння, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, пошкодження і стресу центральної нервової системи, або пошкодження під час процедур повторної перфузії; недоумство, нейродегенеративні розлади і хвороба Альцгеймера.Alzheimer's disease, bone disease, aging, inflammatory disorders, peripheral vascular disease, 7/5 rheumatoid arthritis, autoimmune diseases, respiratory distress syndrome, emphysema, prevention of reperfusion injury (rhemepiop oi herepiviop ipishgu), viral hepatitis, chronic active hepatitis, tuberculosis , psoriasis, systemic lupus erythematosus, amyotrophic lateral sclerosis, the effects of aging, adult respiratory distress syndrome, central nervous system damage and stress, or damage during reperfusion procedures; dementia, neurodegenerative disorders and Alzheimer's disease.
Термін "менопаузальний", що використовується тут, також включає стани, що характеризуються зниженням продукування естрогенів, які можуть бути результатом хірургічного, хімічного втручання, або можуть бути викликані станом захворювання, який приводить до передчасного спаду або припинення функції яєчників.The term "menopausal" as used herein also includes conditions characterized by decreased production of estrogens, which may be the result of surgery, chemical intervention, or may be caused by a medical condition that results in premature decline or cessation of ovarian function.
Термін "щодня" означає, що доза повинна вводитися, принаймні, один раз на день. Переважно, щоб частота сч г введення відповідала одному разу на день, однак вона може бути більшою, ніж один раз на день, при умові, що при цьому не перевищується певне добове дозування. і)The term "daily" means that the dose must be administered at least once a day. It is preferable that the frequency of administration corresponds to once a day, but it can be more than once a day, provided that a certain daily dosage is not exceeded. and)
Термін "комбінація" кон'югованих естрогенів і МПА означає, що добова доза кожного з компонентів комбінації вводиться протягом дня лікування. Компоненти комбінації переважно вводять в один і той же час; або у вигляді унітарної лікарської форми, що містить обидва компоненти, або у вигляді окремих дозованих одиниць; «-The term "combination" of conjugated estrogens and MPA means that a daily dose of each component of the combination is administered during the day of treatment. The components of the combination are preferably administered at the same time; or in the form of a unitary dosage form containing both components, or in the form of individual dosage units; "-
Зо Компоненти комбінації можуть вводитися в різні моменти часу протягом дня при умові, що при цьому досягається необхідна добова доза. -The components of the combination can be administered at different times during the day, provided that the required daily dose is achieved. -
Термін "тривалий і безперервний" означає, що немає ніякої перерви в схемі лікування, протягом періоду о лікування. Таким чином, "тривале, безперервне введення" комбінації означає, що комбінацію вводять, принаймні, один раз на день протягом всього періоду лікування. Передбачається, що період лікування для комбінації ме) кон'югованих естрогенів І МПА повинен здійснюватися протягом, принаймні, 28 днів, переважно 30 днів і ї- переважно протягом тривалого терміну, можливо невизначеного періоду часу, оскільки одна з основних причин введення комбінацій кон'югованих естрогенів і МПА полягає в лікуванні або інгібуванні менопаузальних або постменопаузальних розладів. Переважно, щоб передбачалося лікування протягом, принаймні, 120 днів, переважно 180 днів, і найбільш переважно передбачало невизначений (необмежений) період часу. «The term "long and continuous" means that there is no break in the treatment regimen during the period of treatment. Thus, "long-term, continuous administration" of the combination means that the combination is administered at least once a day throughout the treatment period. It is assumed that the treatment period for the combination of me) conjugated estrogens and MPA should be carried out for at least 28 days, preferably 30 days, and preferably for a long period, possibly an indefinite period of time, since one of the main reasons for the introduction of combinations of conjugated estrogens of estrogens and MPA is to treat or inhibit menopausal or postmenopausal disorders. It is preferred that the treatment be provided for at least 120 days, preferably 180 days, and most preferably provided for an indefinite (indefinite) period of time. "
Фармацевтичні набори відповідно містять достатню кількість добових дозованих одиниць, відповідну періоду з с лікування, або в кількостях, які полегшують згоду пацієнта із запропонованою схемою лікування. Наприклад, фармацевтичний набір може містити від 28 до 180 добових дозованих одиниць, наприклад, від ЗО до 120 ;» добових дозованих одиниць. Фармацевтичні набори, що містять великі кількості дозованих одиниць, можуть бути додатково під-упаковані, наприклад, на 28-денні періоди, або З0-денні періоди. Періоди лікування, крім того,Pharmaceutical kits accordingly contain a sufficient number of daily dosage units corresponding to the treatment period or in quantities that facilitate the patient's compliance with the proposed treatment regimen. For example, a pharmaceutical kit can contain from 28 to 180 daily dosage units, for example, from 30 to 120;" daily dosage units. Pharmaceutical sets containing large numbers of dosage units can be additionally sub-packaged, for example, for 28-day periods or 30-day periods. Treatment periods, in addition,
Можуть залежати від симптомів, що підлягають лікуванню. Наприклад, для лікування вазомоторних симптомів, -І переважно, щоб лікування продовжувалося від одного місяця до декількох років, в залежності від серйозності і тривалості протікання симптомів. Оцінка лікуючого лікаря, при контакті з пацієнтом, може допомогти визначити ік тривалість лікування. Для лікування або інгібування остеопорозу переважно, щоб період лікування міг о продовжуватися від шести місяців до ряду років, або представляв необмежений (невизначений) період часу.May depend on the symptoms to be treated. For example, for the treatment of vasomotor symptoms, - And preferably, the treatment should last from one month to several years, depending on the severity and duration of the symptoms. The assessment of the attending physician during contact with the patient can help determine the duration of treatment. For the treatment or inhibition of osteoporosis, it is preferable that the period of treatment may extend from six months to a number of years, or represent an unlimited (indefinite) period of time.
Даний винахід, крім того, охоплює короткочасні (схеми) лікування або лікування протягом обмеженогоThe present invention further encompasses short-term (regimen) or limited-duration treatments
Ш- періоду часу, які можуть бути меншим, ніж 28-або ЗО-дневний переважний період лікування. Передбачається, щоШ- period of time, which may be less than the 28- or 30-day preferred period of treatment. It is assumed that
Кк пацієнт може пропустити, або забути прийняти, одну або декілька доз в ході проходження курсу лікування, однак, такий пацієнт все ж розглядається, як такий, що одержує тривале, безперервне введення (лікарського препарату).Although a patient may miss, or forget to take, one or more doses during a course of treatment, such a patient is still considered to be receiving long-term, continuous administration (of the drug).
Термін "встановлена добова доза" означає, що одна і та ж дозована кількість призначається кожний день протягом періоду лікування. Переважно, щоб МПА приймали у встановленій добовій дозі близько 1,5мг, з (Ф) відповідною дозою кон'югованих естрогенів, переважно еквівалентною приблизно 0,45мг або приблизно 0,3Омг ка ПРЕМАРИНУ. Крім того, один аспект даного винаходу охоплює ситуації, при яких під час періоду лікування не приймають кожний день встановлене добове дозування комбінації кон'югованих естрогенів плюс МПА. Так, бор наприклад, доза, необхідна для прийому, пацієнта може мати потребу в коректуванні (або збільшуватися, або меншати), щоб досягнути необхідної (терапевтичного) дії під час середини періоду лікування.The term "fixed daily dose" means that the same dosage amount is prescribed each day during the treatment period. Preferably, MPA is taken at a prescribed daily dose of about 1.5mg, with (F) a corresponding dose of conjugated estrogens, preferably equivalent to about 0.45mg or about 0.3Omg of PREMARIN. In addition, one aspect of the present invention covers situations in which the prescribed daily dosage of the combination of conjugated estrogens plus MPA is not taken every day during the treatment period. So, for example, the dose required for the reception of the patient may need to be adjusted (either increased or decreased) in order to achieve the necessary (therapeutic) effect during the middle of the treatment period.
Термін "забезпечення", відносно забезпечення дозування одного або обох компонентів даного винаходу, означає або безпосереднє введення вищезгаданого компонента даного винаходу, або введення його проліків, похідного або аналога, які утворять еквівалентну кількість компонента всередині організму. 65 Добова дозована одиниця переважно забезпечується в формі, призначеній для орального введення, що містить як кон'юговані естрогени, так і МПА.The term "provision", in relation to providing a dosage of one or both components of this invention, means either direct administration of the above-mentioned component of this invention, or administration of its prodrug, derivative or analogue, which will form an equivalent amount of the component inside the body. 65 The daily dosage unit is preferably provided in an oral form containing both conjugated estrogens and MPA.
Здатність комбінацій кон'югованих естрогенів плюс МПА лікувати або інгібувати менопаузальні або постменопаузальні розлади була підтверджена в подвійному сліпому методі клінічного дослідження жінок, що знаходяться в стані після настання менопаузи, використовуючи комбінації ПРЕМАРИН плюс МПА, або плацебо.The ability of combinations of conjugated estrogens plus MPA to treat or inhibit menopausal or postmenopausal disorders was confirmed in a double-blind clinical trial in postmenopausal women using combinations of PREMARIN plus MPA or placebo.
У цьому дослідженні, пацієнти отримували тривале і безперервне лікування протягом 13 циклів (1 рік). Протягом всього цього дослідження оцінювали ослаблення вазомоторних симптомів, запобігання гіперплазії ендометрію і впливам на рівні ліпідів, вагінальну (маточну) кровотечу. Крім того, була проведена оцінка впливу вищезгаданого лікування на щільність кісткової тканини у пацієнтів, які отримали тривале і безперервне лікування протягом аж до 26 циклів (2 року). 70 Вазомоторна нестійкість представляє менопаузальний або постменопаузальний розлад, який часто виявляється у вигляді "приливів". У клінічному дослідженні, описаному вище, полегшення вазомоторних симптомів аналізували в підгрупі пацієнтів, які відчували на день, принаймні, в середньому, 7-8 "приливів", що виявляються в помірній-до-серйозній мірі важкості, протягом 7-денного періоду безпосередньо перед початком лікування в цьому дослідженні. Отримані результати підсумовані в таблицях, приведених нижче.In this study, patients received long-term and continuous treatment for 13 cycles (1 year). Throughout this study, alleviation of vasomotor symptoms, prevention of endometrial hyperplasia and effects on lipid levels, and vaginal (uterine) bleeding were evaluated. In addition, the effect of the aforementioned treatment on bone density was evaluated in patients who received long-term and continuous treatment for up to 26 cycles (2 years). 70 Vasomotor instability is a menopausal or postmenopausal disorder that often presents as "hot flashes." In the clinical trial described above, relief of vasomotor symptoms was analyzed in a subset of patients who experienced at least an average of 7-8 moderate-to-severe “hot flashes” per day during the 7-day period immediately prior to at the start of treatment in this study. The obtained results are summarized in the tables below.
Перша таблиця представляє середнє число "приливів", а друга таблиця показує середню добову серйозність "приливів". Ці результати представлені також на Фіг.1 і 2. сч 2 о з лоювв твоєї дев затово. - їч- о текдете| (група піддана лювенню! Ф зе т « 7 8 ливе овиноля олоюоме овтоля З - » своем теми мя "Добові дози Р (ПРЕМАРИН) і М (МПА)The first table represents the average number of "tides", and the second table shows the average daily severity of "tides". These results are also presented in Fig. 1 and 2. - ich- oh tekdete| (the group exposed to the saliva! F ze t « 7 8 live ovinolya oloyuome ovtolya Z - » seom temy mya "Daily doses of P (PREMARIN) and M (MPA)
Як випливає з обох таблиць і Фігур, всі дозування Премарин плюс МПА знижують число і серйозність - протікання "приливів", які відчувають жінки у вказаному клінічному дослідженні, в порівнянні з жінками, що о приймають плацебо. Всі відмінності від плацебо ставали значущими (р«0,05) до 3-4 тижнів (лікування). Однак, виявилося несподіваним, що більш низькі дози ПРЕМАРИНА (0,45 і О,Змг) і МПА (1,5мг) можуть швидко привести о до зниження числа і серйозності "приливів" в такій же мірі як комбінація з більш високою дозою, що містить - 20 0,625мг ПРЕМАРИНА плюс 2,5мг МПА.As can be seen from both tables and Figures, all dosages of Premarin plus MPA reduce the number and severity of "hot flashes" experienced by women in this clinical trial compared to women receiving placebo. All differences from placebo became significant (p<0.05) up to 3-4 weeks (treatment). However, it turned out to be unexpected that lower doses of PREMARIN (0.45 and 0.2 mg) and MPA (1.5 mg) can rapidly reduce the number and severity of "hot flashes" to the same extent as the combination with a higher dose, which contains - 20 0.625 mg PREMARIN plus 2.5 mg MPA.
Атрофія піхви - звичайний менопаузальний або постменопаузальний розлад, що приводить до сухості піхви, -З свербежу і диспареунії. Сухість піхви є слідством відторгнення некротичних мас епітеліальних клітин піхви, які не замінюються, що приводить до потоншенню (слизової) вистілки піхви. Вплив схем лікування (комбінацією) кон'югованого естрогену плюс МПА з більш низькою дозою на атрофію піхви оцінювали шляхом порівняння 22 індексу вагінального дозрівання поверхневих клітин на базовому рівні і після лікування протягом 6 і 13Vaginal atrophy is a common menopausal or postmenopausal disorder that leads to vaginal dryness, itching and dyspareunia. Vaginal dryness is a consequence of the rejection of necrotic masses of epithelial cells of the vagina, which are not replaced, which leads to thinning of the (mucous) lining of the vagina. The effect of treatment regimens (combination) of conjugated estrogen plus lower-dose MPA on vaginal atrophy was evaluated by comparing the 22 index of vaginal surface cell maturation at baseline and after treatment for 6 and 13
ГФ! циклів. Індекс вагінального дозрівання є мірою кількості поверхневих епітеліальних клітин піхви. Збільшення (позитивне число) індексу вагінального дозрівання вказує на реверсування (успішне лікування) атрофії піхви. о Нижченаведена таблиця підсумовує отримані результати. бо для поверхневих клітин - середня зміна від базового рівня ввGF! cycles The index of vaginal maturation is a measure of the number of surface epithelial cells of the vagina. An increase (positive number) of the vaginal maturation index indicates reversal (successful treatment) of vaginal atrophy. o The following table summarizes the obtained results. because for surface cells - the average change from the base level of vv
О,ЗРІ, БМ 10 10O, ZRI, BM 10 10
С пяюю 00115 15I sing 00115 15
Ці дані показують, що всі оцінені дозування кон'югованих естрогенів плюс МПА забезпечує значне (р«0,001) збільшення індексу вагінального дозрівання по відношенню до плацебо, демонструючи їх здатність успішно лікувати або інгібувати атрофію піхви. Примітно, що більш низьке дозування кон'югованих естрогенів плюс МПА в однаковій мірі ефективне в сприянні зростанню поверхневих клітин піхви, як і комбінація ПРЕМАРИН плюс ПМА при дозах 0,625мг і 2,5мг, відповідно.These data show that all evaluated dosages of conjugated estrogens plus MPA provide a significant (p<0.001) increase in vaginal maturation index relative to placebo, demonstrating their ability to successfully treat or inhibit vaginal atrophy. It is noteworthy that a lower dosage of conjugated estrogens plus MPA is equally effective in promoting the growth of superficial vaginal cells, as is the combination of PREMARIN plus PMA at doses of 0.625 mg and 2.5 mg, respectively.
Оскільки, як було встановлено, ГЗТ з використанням тільки естрогенів збільшує ризик розвитку гіперплазії то ендометрію (внутрішня оболонка матки) у жінок, що знаходяться в стані після настання менопаузи, була проведена оцінка частоти вияву (частка, 90) гіперплазії ендометрію в клінічному дослідженні для пацієнтів в групах, що лікуються (комбінацією) ПРЕМАРИН плюс МПА і плацебо, відповідно. Два незалежних патологи оцінювали біопсію ендометрію сліпим способом. Вважали, що пацієнт має гіперплазію ендометрію, якщо обидва /5 З первинних патологів мали згоду по встановленню діагнозу. Якщо були розходження, то отримували консультацію третього патолога, і діагноз гіперплазії засновувався на діагнозі більшості. Нижченаведена таблиця підсумовує результати, отримані після проведення 13 циклів лікування. 2 пит НИ ПО тя ПО "ЛВ ПОЛУBecause estrogen-only HRT has been shown to increase the risk of endometrial hyperplasia (the inner lining of the uterus) in postmenopausal women, the incidence (rate, 90) of endometrial hyperplasia was evaluated in a clinical trial for patients in groups treated with (combination) PREMARIN plus MPA and placebo, respectively. Endometrial biopsies were evaluated by two independent pathologists in a blinded fashion. A patient was considered to have endometrial hyperplasia if both/5 of the primary pathologists agreed on the diagnosis. If there were discrepancies, a third pathologist was consulted, and the diagnosis of hyperplasia was based on the majority diagnosis. The table below summarizes the results obtained after 13 treatment cycles. 2 question "LIV POLU
С певмдвинмпа вежею 1000000019810ю ся оS pevmdvinmpa tower 1000000019810yu sia o
Ці результати показали, що використання комбінації кон'юговані кінські естрогени/МПА при дозуванні 0,625/2,5мг/день ефективно запобігає розвитку гіперплазії ендометрію. Крім того, результати вказують на 87 несподіваний результат, що полягає в тому, що зниження дозування МПА до 1,5мг/день в комбінаціях чаThese results showed that the use of the combination of conjugated equine estrogens/MPA at a dosage of 0.625/2.5 mg/day effectively prevents the development of endometrial hyperplasia. In addition, the results indicate 87 an unexpected result, which is that reducing the dosage of MPA to 1.5 mg/day in combinations of
ПРЕМАРИН плюс МПА також продовжує ефективно інгібувати розвиток гіперплазії ендометрію. Відмінності між результатами, отриманими в групах, підданих лікуванню 1,5мг МПА, і групах, підданих лікуванню 2,5мг МПА, о статистично не значущі. бPREMARIN plus MPA also continues to effectively inhibit the development of endometrial hyperplasia. The differences between the results obtained in the groups treated with 1.5 mg MPA and the groups treated with 2.5 mg MPA were not statistically significant. b
Для забезпечення схеми ГЗТ, яка була б прийнятна для жінок, що знаходяться в стані менопаузи, і особливоTo provide a HRT regimen that would be acceptable to menopausal women, and especially
Зо в стані постменопаузи, надто бажано, щоб схема лікування забезпечувала високу швидкість (настання) - аменореї, оскільки більшість з цих жінок віддають перевагу готовому препарату (результат), який не викликає кров'яних виділень або профузної кровотечі. Приведена нижче таблиця показує процент жінок, що відчувають аменорейні цикли під час циклів 1, 3,6, 9 і 13. «In the postmenopausal state, it is highly desirable that the treatment regimen provides a high rate (onset) - amenorrhea, since most of these women prefer a ready-made drug (result) that does not cause bleeding or profuse bleeding. The table below shows the percentage of women experiencing amenorrheic cycles during cycles 1, 3, 6, 9, and 13.
З с . ик 00 Група піддана люванню г» - в яв ви | твоFrom the village ik 00 The group is subjected to slurping your
Ф | 6 тв | во вв. («в) ою - М Результати показують, що більше ніж 90 процентів жінок, що отримували плацебо, були аменорейними протягом всього дослідження. У той час як процент аменорейних жінок, що отримували щодня дози 0,625мМгF | 6 TV in vv. (c) oyu - M The results show that more than 90 percent of the women who received the placebo were amenorrhoeic throughout the study. While the percentage of amenorrhoeic women who received daily doses of 0.625 mg
ПРЕМАРИНА плюс 2,5мг МПА, задовільний, так само як виміряний при комерційному успіху РКЕМРКО (0,625МГг Кон'югованих кінських естрогенів плюс 2,5мг МПА), зниження дозування ПРЕМАРИНА до або 0,45мг, або 0,Змг іPREMARINA plus 2.5mg MPA, satisfactory, as measured by the commercial success of RKEMRKO (0.625mg Conjugated Equine Estrogens plus 2.5mg MPA), reducing the dosage of PREMARINA to either 0.45mg or 0.Zmg and
МПА до 1,5мг дає рівний, якщо не істотно більш високий (0,3мг ПРЕМАРИНА плюс 1,5мг МПА) процент жінок, що іФ) досягають аменореї, при збереженні все ж інших вигод від ГЗТ. Крім того, як випливає з таблиці і Фіг.3, більш ко високий процент пацієнтів з аменореєю досягається більш швидко у разі комбінацій з більш низькою дозою.MPA up to 1.5mg gives an equal, if not significantly higher (0.3mg PREMARIN plus 1.5mg MPA) percentage of women achieving amenorrhea, while maintaining other benefits of HRT. In addition, as follows from the table and Fig. 3, a higher percentage of patients with amenorrhea is achieved more quickly in the case of combinations with a lower dose.
Відомо, що введення прогестинів в схеми ГЗТ може поліпшити деякі з благотворних кардіозахисних впливів, бо що притаманні естрогенам, або навіть викликати шкідливі впливи на рівні ліпідів. У цьому дослідженні вимірювали рівні сумарного холестерину (СХ, ТС), ЛВЩ (НО), Л-ВЩ (НО), ЛНЩ (ГО). Встановлена загальна тенденція доза-відповідь для груп, підданих лікуванню, яка показує більш сприятливі профілі ліпіду при більш високих дозах ПРЕМАРИНА і більш низьких дозах МПА. Пацієнти, що отримували 0,625мг ПРЕМАРИНА 2,5мгIt is known that the introduction of progestins into HRT regimens can improve some of the beneficial cardioprotective effects of estrogens, or even cause harmful effects on lipid levels. In this study, the levels of total cholesterol (CH, TC), HDL (HO), L-HDL (HO), LDL (HO) were measured. An overall dose-response trend was established for the treatment groups showing more favorable lipid profiles at higher doses of PREMARIN and lower doses of MPA. Patients who received 0.625 mg of PREMARIN 2.5 mg
МПА, мали незначні зниження в СХ (ТС), значні збільшення в ЛВЩ (НО) ії Л»ВЩ (НОІ1 ») і істотні зменшення в 65 рівнях ЛНЦ (ГО). Дозування комбінації О0,45мг ПРЕМАРИНУ плюс 1,5мг МПА давало сприятливий профіль (але з меншою амплітудою), аналогічний (профілю) для жінок, що лікуються комбінацією 0,625мг ПРЕМАРИН «2,5мгMPA, had slight decreases in SC (TS), significant increases in LVL (NO) and L»VL (NOI1») and significant decreases in 65 LNC levels (GO). The dosage of the combination of 0.45 mg PREMARIN plus 1.5 mg MPA produced a favorable profile (but with a smaller amplitude) similar to (the profile) for women treated with the combination 0.625 mg PREMARIN «2.5 mg
МПА. Жінки, піддані лікуванню О,Змг ПРЕМАРИНУ плюс 1,5мг МПА, мали менш сприятливий профіль ліпідів (СХ,MPA. Women treated with O.Zmg of PREMARIN plus 1.5 mg of MPA had a less favorable lipid profile (SC,
ЛВЩ, ЛоВЩ і ЛНЩ), чим жінки, піддані лікуванню 0,625мг ПРЕМАРИНУ плюс 2,5мг МПА; однак, цей профіль все ж був кращим, ніж профілі ліпідів для жінок, що отримували плацебо.LVL, LVL and LVL), than women treated with 0.625 mg of PREMARIN plus 2.5 mg of MPA; however, this profile was still better than the lipid profiles of placebo-treated women.
У час дослідження реєстрували і аналізували несприятливі події. Несприятливі події, що виявилися під час лікування, виявилися відповідно до несприятливих явищ, що спостерігаються у разі гормональної терапії. За винятком болю грудей, профіль побічних дій виявився порівнянним для груп, підданих лікуванню ПРЕМАРИН плюс 1,5мг МПА. Жінки, що отримували добове дозування 0,3мг ПРЕМАРИНА плюс 1,5мг МПА, відчували значно менший біль грудей, ніж жінки, що приймали 0,625мг ПРЕМАРИНА плюс 2,5мг МПА. 70 Підсумовуючи, результати клінічного дослідження продемонстрували, що схеми ГЗТ з використанням кон'югованих естрогенів, що включають дозування 1,5мг/день МПА, в рівній мірі ефективні для лікування менопаузальних або постменопаузальних розладів, як і схеми лікування, що включають більш високу дозу 2,5МмМгAdverse events were recorded and analyzed during the study. Treatment-emergent adverse events were consistent with adverse events observed with hormone therapy. With the exception of chest pain, the adverse event profile was comparable for the groups treated with PREMARIN plus 1.5 mg MPA. Women receiving a daily dosage of 0.3 mg PREMARIN plus 1.5 mg MPA experienced significantly less breast pain than women receiving 0.625 mg PREMARIN plus 2.5 mg MPA. 70 In summary, the results of a clinical trial demonstrated that HRT regimens using conjugated estrogens including a dosage of 1.5 mg/day of MPA are equally effective in the treatment of menopausal or postmenopausal disorders as regimens including a higher dose 2 .5 mmMg
МПА (зокрема, 0,625мг ПРЕМАРИНА плюс 2,5мг МПА). Крім того, швидкості досягнення стану аменореї виявилися більш високими. Крім того, у жінок, що приймали 0,Змг ПРЕМАРИНУ плюс 1,5мг МПА, спостерігали /5 меншу хворобливість грудей, ніж у жінок, що приймали комерційно доступну комбінацію 0,625мг ПРЕМАРИНА плюс 2,5мг МПА.MPA (in particular, 0.625 mg of PREMARIN plus 2.5 mg of MPA). In addition, the speed of reaching the state of amenorrhea turned out to be higher. In addition, women taking 0.2 mg PREMARIN plus 1.5 mg MPA had /5 less breast tenderness than women taking the commercially available combination of 0.625 mg PREMARIN plus 2.5 mg MPA.
Відомо, що швидке зменшення маси кісткової тканини як кортикального шару кістки (хребетний стовп), так і трабекулярної кістки (тазостегновий суглоб) може виявитися відразу після менопаузи, із загальною втратою кісткової маси від 195 до 595 на рік, що продовжується протягом від 10 до 15 років. У клінічному дослідженні, 2о викладеному вище, визначали щільність кісткової тканини (ЩКТ, ВМО), вимірюючи її в поперековій області хребта (12-14), шийки стегна, вертлюга стегнової кістки і всього тіла методом рентгенівської абсорбціометри з використанням подвійної енергії (ОЕХА). Вимірювання ЩКТ (ВМО) проводили, принаймні, двічі перед дослідженням (між 7-14 днями, але не перевищуючи З тижнів), під час циклів б, 13, 19, і двічі під час циклу 26 (між 7-14 днями, але не перевищуючи З тижнів). Результати кінцевого візиту (цикл 26) підсумовані в сч г таблиці, нижче. о - зо т оIt is known that rapid bone loss in both the cortical bone (spine) and trabecular bone (hip joint) can occur immediately after menopause, with a total bone loss of 195 to 595 per year lasting for 10 to 15 years In the clinical study described above, the density of bone tissue (BMD, BMO) was determined by measuring it in the lumbar region of the spine (12-14), femoral neck, femoral acetabulum, and the whole body using dual energy X-ray absorptiometry (DXAB). GI measurements were performed at least twice before the study (between 7-14 days, but not exceeding 3 weeks), during cycles b, 13, 19, and twice during cycle 26 (between 7-14 days, but not exceeding Z weeks). The results of the final visit (cycle 26) are summarized in the table below. o - zo t o
ФF
3о « Добове дозування Р (ПРЕМАРИН) і М (МПА). -3o « Daily dosage of P (PREMARIN) and M (MPA). -
Ж Статистично значуща (р«0,001) зміна від базового.Ж Statistically significant (p«0.001) change from baseline.
Як Статистично значуща (р-0,004) зміна від базового.As a statistically significant (p-0.004) change from baseline.
Ж Статистично значуща (р«0,001) відмінність від плацебо. «Ж Statistically significant (p«0.001) difference from placebo. "
Результати показали, що всі дозування ПРЕМАРИН плюс МПА значно збільшують ЩКТ (ВМО) в поперековій (ЩО с області хребта (12-14), шийки стегна, вертлюга стегнової кістки і всього тіла в порівнянні з базовим рівнем і ц дозуванням плацебо, тим самим демонструючи, що комбінації кон'югованих естрогенів плюс МПА інгібують або "» сповільнюють демінералізацію кісткової тканини. Крім того, ці дані показують, що комбінації кон'югованих естрогенів плюс МПА, насправді, підвищують щільність кісткової тканини в порівнянні з базовими рівнями, 5 визначеними до дослідження, і в порівнянні з пацієнтами, що отримували плацебо. -І З урахуванням результатів, що спостерігаються в клінічному дослідженні, викладеному вище, було встановлено, що тривале і безперервне введення комбінації кон'югованих естрогенів плюс дозування приблизно ї-о мг на ацетат медроксипрогестерону є корисним для лікування або інгібування менопаузальних або ав | постменопаузальних розладів у жінок, що знаходяться в стані до настання менопаузи, стані менопаузи або в стані, відповідному періоду після настання менопаузи (більше усього для останніх). Зокрема, комбінації, 7 описані тут, корисні для лікування або інгібування атрофії піхви або вульви; атрофічного вагініту; сухості - М піхви; свербежу; диспареунії; дизурії; частого сечовинускання; неутримання сечі; інфекції сечових шляхів; вазомоторних симптомів, включаючи "приливи", міалгію, артралгію, безсоння, дратівливості і т.п.; інгібування або сповільнення демінералізації кісткової тканини; збільшення щільності кісткової тканини (збільшення вмісту Мінеральних солей в кісткових тканинах); і лікування або інгібування остеопорозу.The results showed that all dosages of PREMARIN plus MPA significantly increased GCT (WMI) in the lumbar spine (12-14), femoral neck, femoral acetabulum, and whole body compared to baseline and placebo dosing, thus demonstrating , that combinations of conjugated estrogens plus MPA inhibit or "slow" bone demineralization. Furthermore, these data show that combinations of conjugated estrogens plus MPA actually increase bone density compared to baseline levels 5 determined before the study , and compared with placebo-treated patients.-I Based on the results observed in the clinical trial described above, it has been determined that long-term and continuous administration of a combination of conjugated estrogens plus a dosage of approximately 1-0 mg per medroxyprogesterone acetate is useful for the treatment or inhibition of menopausal or postmenopausal disorders in premenopausal women aus, the state of menopause or in the state corresponding to the period after the onset of menopause (mostly for the latter). In particular, the combinations 7 described herein are useful for treating or inhibiting atrophy of the vagina or vulva; atrophic vaginitis; dryness - M vagina; itching; dyspareunia; dysuria; frequent urination; urinary incontinence; urinary tract infections; vasomotor symptoms, including "hot flashes", myalgia, arthralgia, insomnia, irritability, etc.; inhibition or slowing down of bone tissue demineralization; increase in the density of bone tissue (increase in the content of mineral salts in bone tissue); and treating or inhibiting osteoporosis.
Комбінації даного винаходу також сприяють вияву кардіозахисної дії у жінок, що знаходяться в стані доCombinations of the present invention also contribute to the manifestation of cardioprotective action in women who are in a state to
Ф, настання менопаузи, стані менопаузи або в стані, відповідному періоду після настання менопаузи, і тому є ко корисними для зниження рівнів холестерину, тригліцеридів, І р(а) і ЛНЩЦ (101); інгібування або лікування гіперхолестеринемії; гіперліпідеміїї серцево-судинного захворювання; атеросклерозу; захворювання бор периферичних судин; рестенозу і вазоспазму; і інгібування пошкодження стінок судин на клітинному рівні, яке веде до імуноопосередкованого пошкодження судин.F, the onset of menopause, the state of menopause or in a state corresponding to the period after the onset of menopause, and therefore are useful for reducing the levels of cholesterol, triglycerides, I p(a) and LDL (101); inhibition or treatment of hypercholesterolemia; hyperlipidemia of cardiovascular disease; atherosclerosis; peripheral vascular disease; restenosis and vasospasm; and inhibition of vascular wall damage at the cellular level that leads to immune-mediated vascular damage.
Комбінації даного винаходу є антиоксидантами, і тому вони корисні для інгібування розладів або станів хвороби, в яких беруть участь вільні радикали. Зокрема, комбінації даного винаходу є корисними для лікування або інгібування залучення вільних радикалів в розвиток злоякісних пухлин, розладів центральної нервової 65 системи, хвороби Альцгеймера, кісткової хвороби, старіння, запальних порушень, захворювання периферичних судин, ревматоїдного артриту, аутоїмунних захворювань, респіраторного дистрес-синдрому, емфіземи,The combinations of the present invention are antioxidants and are therefore useful in inhibiting disorders or disease states in which free radicals are involved. In particular, the combinations of this invention are useful for treating or inhibiting the involvement of free radicals in the development of malignant tumors, disorders of the central nervous system, Alzheimer's disease, bone disease, aging, inflammatory disorders, peripheral vascular disease, rheumatoid arthritis, autoimmune diseases, respiratory distress syndrome , emphysema,
запобігання пошкодженню повторною перфузією (ргемепіоп ої герепивіоп іпішгу), вірусному гепатиту, хронічному активному гепатиту, туберкульозу, псоріазу, системного червоного вовчака, бічного аміотрофічного склерозу, наслідків старіння, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, травми і стресу центральної нервової системи, або пошкодження під час процедур повторної перфузії.prevention of reperfusion injury (reperfusion injury), viral hepatitis, chronic active hepatitis, tuberculosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, amyotrophic lateral sclerosis, the effects of aging, adult respiratory distress syndrome, central nervous system trauma and stress, or damage during reperfusion procedures.
Комбінації даного винаходу корисні для лікування або інгібування слабоумства, нейродегенеративних розладів і хвороби Альцгеймера; забезпечення нейрозахисту або поліпшення когнітивної здатності.The combinations of this invention are useful for the treatment or inhibition of dementia, neurodegenerative disorders and Alzheimer's disease; providing neuroprotection or improving cognitive ability.
Кон'юговані естрогени і ацетат медроксипрогестерону, описані в даному винаході, можуть бути сформульовані або у вигляді окремих таблеток, або у вигляді унітарної комбінованої таблетки. 70 Компоненти (комбінації), або комбінація компонентів можуть бути об'єднані в рецептуру в чистому вигляді, або вони можуть бути об'єднані в рецептуру з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями для введення. Наприклад, тверді носії включають крохмаль, лактозу, вторинний кислий фосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, сахарозу і каолін, в той час як рідкі носії включають стерилізовану воду, поліетиленгліколі, неіїонні поверхово-активні речовини і їстівні олії, такі як кукурудзяна, арахісова і /5 Кунжутна олії, оскільки вони відповідають природі активного компонента і конкретній (лікарській) формі, призначеній для бажаного шляху введення. Можуть бути включені ад'юванти, що звичайно використовуються для отримання фармацевтичних композицій, такі як ароматизатори, барвники, консерванти, і антиоксиданти, наприклад, вітамін Е, аскорбінова кислота, ВНТ (2,6-ди-трет-бутил-п-крезол) і ВНА (трет-бутил-4-метоксифенол).The conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate described in this invention may be formulated either as individual tablets or as a unitary combined tablet. 70 Components (combinations), or a combination of components can be combined in a formulation in pure form, or they can be combined in a formulation with one or more pharmaceutically acceptable carriers for administration. For example, solid carriers include starch, lactose, secondary calcium phosphate, microcrystalline cellulose, sucrose, and kaolin, while liquid carriers include sterilized water, polyethylene glycols, nonionic surfactants, and edible oils such as corn, peanut, and /5 Sesame oils, because they correspond to the nature of the active ingredient and the specific (medicinal) form intended for the desired route of administration. Adjuvants commonly used in pharmaceutical compositions may be included, such as flavorings, dyes, preservatives, and antioxidants, for example, vitamin E, ascorbic acid, BNT (2,6-di-tert-butyl-p-cresol) and BNA (tert-butyl-4-methoxyphenol).
З точки зору легкості отримання і введення переважними фармацевтичними композиціями є твердіFrom the point of view of ease of preparation and administration, solid pharmaceutical compositions are preferred
Композиції, зокрема, таблетки і капсули, наповнені твердою або рідкою (композицією). Введення пероральним шляхом є переважним.Compositions, in particular, tablets and capsules filled with a solid or liquid (composition). Oral administration is preferred.
Кон'юговані естрогени і МПА можуть бути сформульовані рядом шляхів з отриманням єдиної комбінованої лікарської форми. Кон'юговані естрогени можуть бути включені всередину ядра пресованої таблетки, а прогестин може бути вміщений в зовнішнє покриття, що складається з пресованого, плівкового або цукрового шару, |Як с об описано в патенті США 5547948), який включений як посилання. Таблетки, (описані в патенті США 55479481), є відповідними для складу кон'югованих естрогенів і МПА, описаного в даному винаході, у вигляді унітарної (8) таблетки. (Патент США 5908638), який включений як посилання, також описує комбіновані таблетки, які є відповідними для складу кон'югованих естрогенів і МПА, описаного в даному винаході, у вигляді унітарної таблетки. «- зо Кон'юговані естрогени можуть бути сформульовані в ядрі, що містить кон'юговані естрогени і декілька компонентів, включаючи спирт, гідроксипропілметилцелюлозу, моногідрат лактози, стеарат магнію і крохмаль. -Conjugated estrogens and MPA can be formulated in a number of ways to obtain a single combined dosage form. Conjugated estrogens can be included inside the core of a pressed pill, and progestin can be placed in an outer coating consisting of a pressed, film or sugar layer, as described in US Pat. No. 5,547,948, which is incorporated by reference. Tablets, (described in US patent 55479481), are suitable for the composition of conjugated estrogens and MPA described in this invention, in the form of a unitary (8) tablet. (US Patent 5,908,638), which is incorporated by reference, also describes combination tablets that are suitable for the composition of conjugated estrogens and MPA described in this invention in the form of a unitary tablet. Conjugated estrogens can be formulated in a core containing conjugated estrogens and several components, including alcohol, hydroxypropyl methylcellulose, lactose monohydrate, magnesium stearate, and starch. -
Ядро може бути покрите покриттям, виготовленим з компонентів, таких як етилцелюлоза і триетилцитрат. оThe core may be coated with a coating made from components such as ethyl cellulose and triethyl citrate. at
Обидва компоненти можуть бути включені в ядро пресованої таблетки або в покриття таблетки, сформульоване для того, щоб зберегти стабільність лікарського засобу і забезпечити адекватну біодоступність ме) з5 при введенні пероральним шляхом. Наприклад, прогестин може бути в тонкоподрібненому стані. чаBoth components can be included in the core of a compressed tablet or in a tablet coating formulated to maintain the stability of the drug and ensure adequate bioavailability of me) c5 when administered orally. For example, progestin can be finely ground. Cha
Кон'юговані естрогени можуть бути включені в гранули, сфероїди або інші форми мульти(макро)часток, і, якщо необхідно, вони можуть бути покриті, щоб забезпечити адекватну стабільність. Ці мульти(макро)частки можуть бути об'єднані у відповідних пропорціях, з порошковою сумішшю, гранулятом або мульти(макро)частками, що містять прогестин, і включені в тверді желатинові капсули. «Conjugated estrogens can be incorporated into granules, spheroids or other forms of multi(macro)particles and, if necessary, they can be coated to ensure adequate stability. These multi(macro)particles can be combined in appropriate proportions, with a powder mixture, granulate or multi(macro)particles containing progestin, and included in hard gelatin capsules. "
Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичного набору для жінок (що знаходяться в стані до з с настання менопаузи, менопаузи або в стані після настання менопаузи для ГЗТ), що містить будь-яке число . добових фармацевтичних дозованих одиниць. Переважно, і умовно, набір містить 28 таблеток або кратне ним а число. Набір повинен вказувати, що дозовані одиниці повинні прийматися послідовно, раз на день, доти, поки період лікування не закінчиться, або доти, поки набір не буде витрачений. Наступний набір повинен бути початий на наступний за ним подальший день. У випадку комбінацій, що містять унітарну дозовану таблетку, що -І містить як кон'юговані естрогени, так і МПА, переважно, щоб набір містив одну таблетку, відповідну кожному дню прийому. У випадку комбінацій, що містять роздільні дозовані одиниці кон'югованих естрогенів і МПА, і, переважно, щоб кожна одна таблетка кожного (з вищезазначених компонентів) відповідала кожному о встановленому дню прийому, позначеному на наборі таблеток. - 50 аIn addition, the present invention relates to a pharmaceutical kit for women (premenopausal, menopausal or postmenopausal for HRT) containing any number of daily pharmaceutical dosage units. Preferably, and conditionally, the set contains 28 tablets or a multiple thereof. The kit should state that the dosage units are to be taken consecutively, once a day, until the treatment period ends or until the kit is used up. The next set should be started on the following day. In the case of combinations containing a unitary dosage tablet containing both conjugated estrogens and MPA, it is preferable that the kit contains one tablet corresponding to each day of administration. In the case of combinations containing separate dosage units of conjugated estrogens and MPA, and, preferably, that each single tablet of each (of the above components) corresponds to each of the prescribed days of administration indicated on the set of tablets. - 50 a
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19063000P | 2000-03-20 | 2000-03-20 | |
| PCT/US2001/040302 WO2001070208A2 (en) | 2000-03-20 | 2001-03-16 | Hormone replacement therapy using a combination of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79071C2 true UA79071C2 (en) | 2007-05-25 |
Family
ID=32592628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002108296A UA79071C2 (en) | 2000-03-20 | 2001-03-16 | Use of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate in hormone replacement therapy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA79071C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200208369B (en) |
-
2001
- 2001-03-16 UA UA2002108296A patent/UA79071C2/en unknown
-
2002
- 2002-10-17 ZA ZA200208369A patent/ZA200208369B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200208369B (en) | 2004-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005592B1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| AU2001250034A1 (en) | Hormone replacement therapy using a combination of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate | |
| JP2004533419A (en) | Hormone replacement therapy | |
| AU2002336245A1 (en) | Hormone replacement therapy | |
| JP2004524354A (en) | Estrogen replacement therapy | |
| JP2005530791A (en) | Hormone replacement therapy using a combination of conjugated estrogens and trimegestone | |
| JP2005530790A (en) | Trimegestone and estrogen for treating postmenopausal disorders | |
| JP2005527574A (en) | Use of conjugated estrogens in combination with trimegestone in hormone replacement therapy | |
| JP2005527577A (en) | Hormone replacement therapy | |
| UA79071C2 (en) | Use of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate in hormone replacement therapy | |
| JP2005529905A (en) | Use of conjugated estrogens in combination with trimegestone in hormone replacement therapy | |
| DK174181B1 (en) | Compsn. for hormone replacement therapy and contraception - comprises alternating dominant oestrogen activity with dominant progestagenic activity combinations of oestrogen and progestin | |
| EP1857110A2 (en) | Hormone replacement therapy |