ES2307604T3 - 19-norpregnadienodiona 17-a sustituidos, 11-b-sustituido-4-arilo y 21-sustituidos como nuevos agentes antiprogestacionales. - Google Patents
19-norpregnadienodiona 17-a sustituidos, 11-b-sustituido-4-arilo y 21-sustituidos como nuevos agentes antiprogestacionales. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula general (Ver fórmula) en la que: R 1 es -N(CH3)2; R 4 es metilo; X es =O; y R 2 y R 3 son los dos -OCH3, o R 3 es acetoxi y R 2 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en -OCH=CH2 y -OC(O)R 6 donde R 6 es -CH2OCH3.
Description
19-norpregnadienodiona
17-\alpha-sustituidos,
11-\beta-sustituido-4-arilo
y 21-sustituidos como nuevos agentes
antiprogestacionales.
La presente invención se refiere, en general, al
campo de los esteroides y, en particular, a nuevos análogos de
19-norpregnadienodiona
17-\alpha-sustituidos,
11-\beta-sustituido-4-arilo
y 21-sustituidos que poseen una potente actividad
antiprogestacional con una mínima actividad antiglucocorticoide.
En las últimas décadas ha habido numerosos
intentos de preparar esteroides con actividad antihormonal. Estos
intentos han sido razonablemente satisfactorios por lo que respecta
a los antiestrógenos y antiandrógenos. Sin embargo, el
descubrimiento de esteroides antiprogestacionales y
antiglucocorticoides ha resultado ser una tarea impresionante para
el químico especializado en esteroides. Sin embargo, durante muchos
años se ha reconocido generalmente que los esteroides
antiprogestacionales encontrarían una amplia aplicabilidad en el
control de la población, mientras que los antiglucocorticoides
serían extremadamente valiosos en el tratamiento de, por ejemplo,
el síndrome de Cushing y otras afecciones caracterizadas por una
producción endógena excesiva de cortisona. En la última década,
principalmente debido a los esfuerzos de Teutsch, et al. del
grupo Roussel-Uclaf en Francia, se ha sintetizado
una nueva serie de derivados de 19-nortestosterona
con una fuerte afinidad por los receptores de progesterona y de
glucocorticoides y con una notable actividad antiprogestacional y
antiglucocorticoide in vivo. Este importante descubrimiento
reveló la existencia de una cavidad en los receptores de
progesterona/glucocorticoides que puede alojar a un sustituyente en
11\beta grande presente en derivados de
19-nortestosterona seleccionados. Por medio de la
selección adecuada de dicho sustituyente, se obtuvieron esteroides
con propiedades antihormonales.
Los estudios pioneros de Teutsch, et al.
sobre la síntesis de esteroides antiprogestacionales y
antiglucocorticoides se resumen en un artículo de revisión reciente
(G. Teutsch en Adrenal Steroid Antagonism, Ed. M. K. Agarwal,
Walter de Gruyter y Co., Berlín, 1984, págs. 43-75)
que describe el trabajo que conduce al descubrimiento de
RU-38.486, el primer esteroide de este tipo
seleccionado para desarrollo clínico. Se descubrió que
RU-38.486, o mifepristona, era un agente
antiprogestacional/contragestativo eficaz cuando se administraba
durante las primeras fases del embarazo (IPPF Medical Bulletin 20;
Nº 5, 1986). Además de estas propiedades antiprogestacionales, la
mifepristona tiene una actividad antiglucocorticoide muy
significativa y se usó satisfactoriamente por Nieman, et al., J.
Clin. Endocrinology Metab., 61:536,(1985)) en el tratamiento del
síndrome de Cushing. En común con la inmensa mayoría de análogos de
hormonas esteroideas, la mifepristona presenta además una serie de
propiedades biológicas. De esta manera, por ejemplo, presenta
propiedades inhibidoras del crecimiento hacia células de cáncer de
mama humano T47Dco insensibles a estrógenos (Horwitz,
Endocrinology, 116:2236, 1985). Las pruebas experimentales
sugieren que los productos metabólicos derivados de mifepristona
contribuyen a sus propiedades antiprogestacionales y
antiglucocorticoides (Heikinheimo, et al., J. Steroid Biochem.,
26:279 (1987)).
Idealmente, con fines anticonceptivos, sería
ventajoso disponer de compuestos que posean actividad
antiprogestacional sin (o con una mínima) actividad
antiglucocorticoide. Aunque ha habido varios intentos de modificar
la estructura de la mifepristona para obtener una separación de la
actividad antiprogestacional de la actividad antiglucocorticoide,
este objetivo aún no se ha conseguido completamente. De esta manera,
sigue existiendo la necesidad en la técnica de desarrollar nuevos
esteroides que posean
\hbox{actividad antiprogestacional con
una actividad antiglucocorticoide mínima.}
La presente invención proporciona nuevos
esteroides que poseen una potente actividad antiprogestacional con
una mínima actividad antiglucocorticoides. Más particularmente, la
presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula
general:
en la que: R^{1} es
-N(CH_{3})_{2}; R^{4} es metilo; X es =O; y
R^{2} y R^{3} son los dos -OCH_{3}, o R^{3} es acetoxi y
R^{2} es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en
-OCH=CH_{2} y -OC(O)R^{6} donde R^{6} es
-CH_{2}OCH_{3}.
Como se ha explicado anteriormente, los
compuestos de la presente invención poseen una potente actividad
antiprogestacional con una mínima actividad antiglucocorticoides y,
por lo tanto, son adecuados para el uso a largo plazo en el
tratamiento de endocrinologías humanas u otras afecciones en tejidos
sensibles a esteroides. Las afecciones específicas para el
tratamiento incluyen, pero sin limitación, endometriosis (Kettel,
L.M., et al., Fertil Steril, 56: 402-407;
Murphy, A.A., et al., Fertil Steril, 6:
3761-766; Grow, D.R., et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab., 81: 1933-1939),
leiomioma uterino (Murphy, A.A., et al., Ibid.; Murphy,
A.A., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 76:
513-517), fibroide uterino (Brogden, R.N., et
al., Drugs, 45: 384-409), meningioma (Brogden,
R.N., et al., Ibid.; Poisson, M., et al., J. Neurooncol.,
1: 179-189; Carroll, R.S., et al., Cancer
Res., 53: 1312-1316; Mahajan, D.K. y London,
S.N., Fertil Steril, 68: 967-976 (1997)) y
cáncer de mama metastásico (Brogden, R.N., et al., Id.;
Rochefort, H., Trends in Pharmacol. Sci., 8:
126-128; Horwitz, K.B., Endocr. Rev., 13:
146-163 (1992) Mahajan, D.K. y London, S.N.,
Id.). Otros usos incluyen, pero sin limitación,
anticoncepción (Wood, A.J.J., N. engl. J. Med., 329:
404-412 (1993); Ulmann, A., et al., Sci. Amer.,
262: 42-48 (1990)), anticoncepción poscoital de
emergencia (Reel, J.R., et al., Contraception, 58:
129-136 (1998)) e inducción de la maduración
cervical.
Como tal, además de proporcionar compuestos de
Fórmula I, la presente invención proporciona el uso de los
compuestos de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para
antagonizar la progesterona endógena; para inducir la menstruación;
para tratar la endometriosis; para tratar la dismenorrea; para
tratar tumores dependientes de hormonas endocrinas (por ejemplo,
cáncer de mama, leiomiomas uterinos, etc.); para tratar meningiomas;
para tratar fibroides uterinos; para inhibir la proliferación
endometrial uterina; para inducir la maduración cervical; para
inducir el parto; y como anticonceptivos.
Otras características, objetos y ventajas de la
invención y sus realizaciones preferidas se harán evidentes a
partir de la descripción detallada que se muestra a
continuación.
Las Figuras 1 a 11 ilustran los esquemas
sintéticos usados para preparar los compuestos de Fórmula I y
compuestos relacionados.
Los compuestos de la presente invención y
compuestos relacionados pueden sintetizarse de varias formas usando
modernas técnicas de síntesis de química orgánica. Típicamente, los
compuestos se preparan usando los esquemas sintéticos indicados en
las Figuras 1-11. En general, hay cinco etapas
estratégicas que son útiles en la síntesis de los agentes
antiprogestacionales. Son: (1) sustitución de C21; (2) construcción
de la cadena lateral de
17\alpha-hidroxi-20-cetona
pregnano con la configuración natural por medio de la reacción SNAP;
(3) modificación del resto 17\alpha-hidroxi; (4)
síntesis regioespecífica del epóxido y adición de Grignard del
1,4-conjugado de varios compuestos de arilo
4-sustituidos; y (5) descetalización en C3 y 20 y
deshidratación concomitante en C5. Cada una de estas cinco etapas
estratégicas se describe con más detalle a continuación en este
documento. Además, en la Sección de Ejemplos se expone una
descripción más detallada de los protocolos sintéticos usados para
preparar los compuestos de la presente invención. Será evidente para
los especialistas en la técnica que las etapas particulares usadas,
o combinación de etapas, variarán dependiendo del compuesto que se
sintetice.
Se han introducido varios grupos funcionales
diferentes, tales como F, Cl, Br, Me, hidroxi, alcoxi (por ejemplo,
metoxi, etoxi, etc.), aciloxi (es decir, formiloxi, acetoxi,
propioniloxi, etc.), cipioniloxi, metoxiacetoxi y aciltio, en la
posición C-21 del compuesto inicial
17\alpha-acetoxi-11\beta-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona
(CDB-2914 o C-21H o 69B) usando los
esquemas sintéticos indicados en las Figuras 1, 2 y 3. Por ejemplo,
Se usó un Proceso de Anelación Nucleófila de Silicio (SNAP) sobre
la 17\beta-cianhidrina (5) para preparar todos
los compuestos 21-halogenados con la excepción del
compuesto 21-fluoro. Este compuesto, sin embargo,
se obtuvo fácilmente haciendo reaccionar el
21-mesilato con KF en acetonitrilo en presencia de
un éter de corona. Además, el compuesto
17\alpha-acetoxi-21-ol
(41) se obtuvo selectivamente a partir del derivado de
etoxietilidendioxi (18) por medio de hidrólisis tamponada, mientras
que el derivado de
17\alpha-ol-21-acetato
(8) se preparó haciendo reaccionar el compuesto
21-halo con KOAc. Es interesante apuntar que tanto
el 21-acetato como el
17\alpha-acetato produjeron el
17\alpha,21-diol (9) por una metanólisis
catalizada con base. Después, este
17\alpha,21-diol se convirtió fácilmente en el
17\alpha,21-diacetato (15) por un procedimiento de
anhídrido mixto. Con respecto a la síntesis del
17\alpha-acetoxi-21-cipionato
(40), el grupo hidroxilo de C-21 del
17\alpha,21-diol (9) se convirtió primero en el
cipionato correspondiente (39) y después se acetiló el grupo
17\alpha-OH. El
17\alpha-acetoxi-21-tioacetato
(17) se obtuvo por reacción del compuesto 21-yodo
generado in situ a partir del compuesto de bromo
correspondiente (7B), con tioacetato potásico seguido de
acetilacíon del 17\alpha-alcohol como se muestra
en el esquema sintético indicado en la Figura 1.
Además, el análogo de 21-metilo
(28) se preparó siguiendo la ruta sintética indicada en la Figura 3.
Las reacciones clave en este esquema son (1) la conversión de la
17\alpha-cianhidrina en el
17\alpha-trimetilsililoxi,
17\alpha-aldehído, y (2) la creación del esqueleto
de 21-metilprogesterona (21 \rightarrow 22).
Además, el análogo de 21-metoxi
(38) se obtuvo siguiendo el esquema sintético indicado en la Figura
3. La etapa clave de este esquema es la reacción del
17\alpha,21-diol protegido en C-3
y C-20 con tetrafluoroborato de trimetiloxonio de
Meerwein en presencia de la base menos nucleófila, estéricamente más
impedida,
1,8-bis(dimetilamino)naftaleno, como
esponja de protones para metilar selectivamente el grupo
21-hidroxilo menos impedido. La posterior
epoxidación del compuesto 21-metoxi bruto (34)
produjo una mezcla 2:1 de epóxidos \alpha y \beta como se
demostró mediante análisis por ^{1}H RMN. El epóxido bruto (35)
se sometió directamente a adición de Grignard conjugada catalizada
con cobre (I) y, asumiendo que un 66% del epóxido bruto era el
epóxido deseado, la hidrólisis y la acetilación dieron el compuesto
21-metoxi (38) con una pureza del 98%. Siguiendo
procedimientos similares, se obtuvo el compuesto
21-etoxi (46) usando sal tetrafluoroborato de
trietiloxonio. El tratamiento del 21-acetato (15) y
el compuesto 21-metoxi (38) con hidroxilamina HCl
seguido de ajuste del valor del pH a pH 7 proporcionó las
3-oximas deseadas, 47 y 48, respectivamente, en
forma de una mezcla de isómeros syn y anti. En estas condiciones,
la cetona C-20 estéricamente impedida estaba
intacta, tal como se demostró mediante espectroscopía de IR.
Además, usando métodos similares a los descritos
anteriormente, se sintetizaron fácilmente grupos funcionales
adicionales tales como propioniloxi-(126a),
2-metoxiacetoxi-(126b), metilcarbonato-(126c),
2-(N,N-dimetilamino)acetoxi-(133) y tiocianato-(138)
(véanse, por ejemplo, las Figuras 10 y 11). Su metodología sintética
es sencilla. Todos estos compuestos se obtuvieron a partir de la
17\alpha,21-dihidroxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona
preparada previamente (9 en la Figura 1 o 124 en la Figura 11). El
análogo de C21-(1-etenil)oxi (129) se obtuvo
a partir de
C17\alpha-acetoxi-21-ol
(128) por reacción con etil vinil éter en presencia de
trifluoroacetato de mercurio (II). El compuesto 128, a su vez, se
obtuvo a partir de la hidrólisis del orto éster
17\alpha,21-cíclico (18 en la Figura 1 o 127 en
la Figura 11). La reacción del C17\alpha,21-diol
(9 en la Figura 1 o 124 en la Figura 11) con cloroformiato de
metilo en piridina dio el carbonato de metilo en C21 (125c). La
posterior acetilación en C17 condujo al compuesto diana 126c (véase
la Figura 11). El tratamiento del
C17\alpha,21-diol (9 ó 124) con cloruro de
metoxiacetilo, seguido de acetilación, proporcionó 126b (véase la
Figura 11). La síntesis del análogo de
21-tiocianato (138), que se ilustra en la Figura 11,
implicó la preparación del 21-mesilato (136),
seguido de tiocianación en C21 (137) usando el procedimiento
modificado de Abramson, H.N., et al. (J. Pharm. Sci.
65: 765-768 (1976)). La posterior acetilación en
C17 condujo al compuesto diana (138). El análogo de
21-(N,N-dimetilamino)acetoxi (133) se obtuvo
preparando el 21-cloroacetato (130), acetilación
del 17\alpha-OH (131) y conversión de este último
en el 21-yodoacetato (132) seguido de la reacción de
132 con dimetilamina (véase la Figura 10). Este orden de secuencia
no dio como resultado la hidrólisis del grupo 21-éster. Se advierte
que no es satisfactorio intentar la preparación del
21-yodoacetato (132) directamente a partir del diol
(124).
El 17\alpha,21-diformiato
(139), que se ilustra en la Figura 10, se sintetizó por formilación
catalizada con ácido perclórico del
17\alpha,21-diol (124) siguiendo el procedimiento
de Oliveto, E.P., et al. (J. Am. Chem. Soc., 77:
3564-3567 (1955)). El análisis por RMN de este
material indicó una mezcla 55:45 del
17\alpha,21-diformiato (139) resonando a 8,029 (s,
C17-OCHO) y 8,165 ppm (s,
C21-OCHO), respectivamente y el
21-monoformiato (140) a 8,172 ppm (s,
C21-OCHO). Por lo tanto, la separación
cromatográfica fue esencial para obtener el
17\alpha,21-diformiato puro (139).
La síntesis de los derivados de
17\alpha,21-dimetoxi (113a, 113b, 133c y 133d) se
consiguió por oxidación en C-21 para producir el
derivado de 21-hidroxi (107) del compuesto
17\alpha-metoxi (94) siguiendo una modificación
del procedimiento indicado por Moriarty, R.M. et al., J. Chem.
Soc. Chem. Commun., 641-642 (1981), y Velerio,
et al., Steroids, 60: 268-271 (1995). La
posterior O-metilación proporcionó el intermedio
clave 17\alpha,21-dimetoxi (108) (véase la Figura
8). La reducción de la 20-cetona (108) para dar el
20\xi-ol (109) seguido de epoxidación en C5 y
C10, adición de Grignard conjugada catalizada con cobre (I) al
5\alpha,10\alpha-epóxido (110), oxidación
selectiva del alcohol secundario, 20\xi-ol (111)
usando IBX para dar la 20-cetona (113), hidrólisis
y acetilación, condujo a los derivados
17\alpha,21-dimetoxi diana (113).
Como se ha descrito en este documento, la
sililación de cetal de \beta-cianhidrina con
cloruro de halometildimetilsililo produjo el cloro o
bromometildimetilsilil éter. La reacción SNAP reductora proporcionó
la cadena lateral de
17\alpha-hidroxi-20-cetopregnano
con la configuración natural en C17 (Livingston, D.A., et al., J.
Am. Chem. Soc., 112: 6449-6450 (1990);
Livingston, D.A., Adv. Med. Chem., 1: 137-174
(1992); Patente de Estados Unidos Nº 4.092.693, que se expidió a
Livingston, D.A., et al. (1 de mayo de 1990); Patente de
Estados Unidos Nº 4.977.255, que se expidió a Livingston, D.A.,
et al. (11 de diciembre de 1990). Como alternativa, la
formación del halometildimetilsilil éter, seguido de tratamiento con
diisopropilamida de litio, proporcionó los
17\alpha-hidroxi-20-cetopregnanos
21-sustituidos.
Todos los 17\alpha-ésteres ilustrados en las
Figuras 4-11 se prepararon a partir de sus
precursores de 17\alpha-hidroxi. Con la excepción
del 17\alpha-formiato (69A) y el
17\alpha,21-diformiato (139), todos los
17\alpha-ésteres también se obtuvieron por un procedimiento de
anhídrido mixto (Carruthers, N.I. et al., J. Org. Chem., 57:
961-965 (1992)).
El 17\alpha-metoxi esteroide
(93) está disponible en grandes cantidades a partir de la
17\alpha-hidroxidienodiona (92) que conduce a una
nueva serie de agentes antiprogestacionales, tales como los
compuestos 97 y 113. La metilación del grupo
17\alpha-hidroxi se realizó de la manera más
eficaz usando yoduro de metilo y óxido de plata con acetonitrilo
como codisolvente como se describe en el procedimiento general de
Finch, et al. (J. Org. Chem., 40:
206-215 (1975)). Se han presentado otras síntesis de
17\alpha-metoxi esteroides en la bibliografía
(véase, por ejemplo, Numazawa, M. y Nagaoka, M., J. Chem. Soc.
Commun., 127-128 (1983); Numazawa, M. y
Nagaoka, M., J. Org. Chem., 50: 81-84 (1985);
Glazier, E.R., J. Org. Chem., 27: 4397-4393
(1962).
El compuesto de
17\alpha-metoximetilo (91) se obtuvo con un
rendimiento global del 0,7% mediante la secuencia de
14-etapas ilustrada en la Figura 5 partiendo de
éster metílico de estrona (77). No se realizó ningún intento de
optimización del rendimiento. La estrategia general implicaba: (1)
construcción de la cadena lateral de
20-cetopregnano; (2) formación del acetato de
17,20-enol y posterior alquilación con bomometil
metil éter; (3) elaboración del
3-cetal-5(10),9(11)-dieno;
(4) epoxidación; (5) adición conjugada de Grignard; y (6)
hidrólisis.
La introducción de una diversidad de grupos
fenilo 4-sustituidos en C11\beta en
19-norprogesterona requiere el
5\alpha,10\alpha-epóxido. Se sabe que la
epoxidación de 2, 23, 34, 42, 50, 88, 94, 99, 109 y 119 es
problemática (véase Wiechert, R. y Neef, G., J. Steroid
Biochem., 27: 851-858 (1987)). El procedimiento
desarrollado por Teutsch, G., et al. (Adrenal Steroid
Antagonism (Agarwal, M.K., ed.), 43-75, Walter de
Gruyter & Co., Berlin, N.Y. (1984)), es decir, H_{2}O_{2} y
hexacloro o fluoroacetona, resulto ser regioselectivo, pero no
altamente estereoselectivo. Se formó una mezcla de
5\alpha,10\alpha-epóxido y el isómero
5\beta,10\beta correspondiente en una proporción de
aproximadamente 3:1. Sin embargo, la reducción de la
C20-cetona (108) para dar el C20-ol
(109) antes de la epoxidación dio como resultado una proporción 9:1
del 5\alpha,10\alpha-epóxido deseado.
El tratamiento de los
5\alpha,10\alpha-epóxidos con
3-5 equivalentes de reactivos de Grignard preparados
a partir de diversos bromuros de arilo
4-sustituidos (véase Yur'ev, Y.K., et al.,
Izvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otdel Khim Nauk,
166-171 (CA 45: 10236f, (1951)); Wolfe, J.P. y
Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 62: 6066-6068
(1997); Veradro, G., et al., Synthesis,
447-450 (1991); Jones, D.H., J. Chem Soc.
(C), 132-137 (1971); Detty et al., J. Am.
Chem. Soc., 105: 875-882 (1983) y Rao, P.N.
et al., Steroids, 63: 523-550 (1998) en
presencia de cloruro de cobre (I) como catalizador proporcionó los
fenil esteroides
11\beta-4-sustituidos deseados.
Debe apreciarse que el 4-bromotioanisol se adquirió
en la Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin). Se
proporcionaron pruebas de la 11\beta-orientación
del sustituyente fenilo 4-sustituido por el
desplazamiento forzado del grupo metilo C18 (\delta = 0,273 -
0,484 ppm en CDCl_{3}), que está de acuerdo con las observaciones
de Teutsch (véase Teutsch, G. y Belanger, A., Tetrahedron
Lett., 2051-2054 (1979)).
La presencia de una 20-cetona no
protegida dio como resultado bajos rendimientos o mezclas de
productos de Grignard indeseables. Esto se solucionó por reducción
de la 20-cetona (el análisis de este material por
RMN indicó un solo isómero; no se realizó ningún trabajo adicional
para la identificación de este único isómero) antes de la
epoxidación y posterior oxidación del 20-alcohol
mediante el uso de ácido yodoxibenzoico (IBX) (Dess, D.B. y Martin,
J.C., J. Org. Chem., 48: 4155-4156 (1983);
Frigerio, M. y Santagostino, M., Tetrahedron Letters., 35:
8019-8022 (1994); y Frigerio, M. et al., J. Org.
Chem., 60: 7272-7276) después de la adición de
Grignard (véase la Figura 8).
En el caso de las Figuras 5 y 6, el grupo
C3-cetona se protegió como un monoetilenocetal, y se
descubrió que la C20-cetona estaba intacta cuando
se siguió la reacción de Grignard durante el procedimiento
multietapa. Para la síntesis de los derivados de
17\alpha,21-diacetoxi (Figura 7), la estrategia
fue realizar la adición conjugada antes de la reacción SNAP usando
el proceso multietapa descrito en este documento.
La descetalización con deshidratación
concomitante en C-5 en medios ácidos tuvo lugar de
manera uniforme para proporcionar la
4,9-dieno-3,20-diona.
De forma bastante sorprendente, los compuestos
de Fórmula I poseen una potente actividad antiprogestacional con
una mínima actividad antiglucocorticoides. Como resultado de su
actividad antiprogestacional, los compuestos de Fórmula I pueden
usarse ventajosamente, entre otras cosas, para antagonizar la
progesterona endógena; para inducir la menstruación; para tratar la
endometriosis; para tratar la dismenorrea; para tratar tumores
dependientes de hormonas endocrinas; para tratar meningioma; para
tratar leiomiomas uterinos; para tratar fibroides uterinos; para
inhibir la proliferación endometrial uterina; para inducir el parto;
para inducir la maduración cervical; para terapia hormonal; y para
la anticoncepción.
Más particularmente, los compuestos que tienen
actividad antiprogestacional se caracterizan por antagonizar los
efectos de la progesterona. Como tales, los compuestos de la
presente invención son de valor particular en el control de
irregularidades hormonales en el ciclo menstrual, para controlar la
endometriosis y la dismenorrea, y para inducir la menstruación.
Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse para
proporcionar terapia hormonal solos o en combinación con sustancias
estrogénicas en mujeres posmenopáusicas, o en mujeres cuya
producción hormonal ovárica está comprometida de otra forma.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden usarse para controlar la fertilidad durante todo el ciclo
reproductivo. Para la anticoncepción a largo plazo, los compuestos
de la presente invención pueden administrarse de forma continua o
periódicamente, dependiendo de la dosis. Además, los compuestos de
la presente invención son de valor particular como anticonceptivos
poscoitales, para hacer que el útero sea hostil a la implantación,
y como agentes anticonceptivos "de una vez al mes".
Una utilidad adicional importante para los
compuestos de la presente invención se basa en su capacidad de
ralentizar el crecimiento de tumores dependientes de hormonas y/o
tumores presentes en tejidos sensibles a hormonas. Tales tumores
incluyen, pero sin limitación, tumores de riñón, mama, endometrio,
ovario y próstata, por ejemplo, cánceres, que se caracterizan por
poseer receptores de progesterona y puede esperarse que respondan a
los compuestos de esta invención. Además, dichos tumores incluyen
meningiomas. Otras utilidades de los compuestos de la presente
invención incluyen el tratamiento de la enfermedad fibroquística de
la mama y el útero.
Un compuesto dado puede explorarse fácilmente
para determinar sus propiedades antiprogestacionales usando, por
ejemplo, el ensayo anti-McGinty y/o el ensayo
anti-Clauberg descritos en los ejemplos. Además, un
compuesto dado puede explorarse fácilmente para determinar su
capacidad de unión a los receptores de progesterona y/o
glucocorticoides o de inhibir la ovulación usando los ensayos
descritos en los ejemplos. Además, un compuesto dado puede
explorarse fácilmente para determinar su capacidad para inhibir el
crecimiento de células tumorales (por ejemplo, el crecimiento
tumoral maligno, es decir, cáncer) o para suprimir la
tumorigenicidad de células malignas in vitro o in
vivo. Por ejemplo, las líneas de células tumorales pueden
exponerse a concentraciones variables de un compuesto de interés, y
la viabilidad de las células puede medirse en puntos de tiempo
establecidos usando, por ejemplo, el ensayo alamar Blue®
(disponible en el mercado en BioSource, International of Camarillo,
California). Pueden emplearse otros ensayos conocidos y usados por
los especialistas en la técnica.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden administrarse a cualquier mamífero de sangre
caliente, tal como seres humanos, mascotas domésticas y animales de
granja. Las mascotas domésticas incluyen perros, gatos, etc. Los
animales de granja incluyen vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras,
etc.
La cantidad de ingrediente activo que puede
combinarse con un material de vehículo para producir una forma de
dosificación unitaria variará dependiendo de la enfermedad tratada,
la especie de mamífero y el modo de administración particular. Por
ejemplo, una dosis unitaria del esteroide puede contener
preferiblemente entre 0,1 miligramos y 1 gramo del ingrediente
activo. Una dosis unitaria más preferida está entre 0,001 y 0,5
gramos. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosificación
específico para cualquier paciente particular dependerá de una
diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto
específico empleado; la edad, peso corporal, estado de salud
general, sexo y dieta del individuo que se trate; el tiempo y vía de
administración; la velocidad de excreción; otros fármacos que se
han administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad
particular que se está tratando con la terapia, como se entiende
bien por los especialistas en este área.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse mediante una diversidad de vías. Por lo tanto, los
productos de la invención que son activos por la vía oral pueden
administrarse en soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos,
incluyendo comprimidos sublinguales e intrabucales, cápsulas de
gelatina blandas, incluyendo soluciones usadas en cápsulas de
gelatina blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones,
píldoras, pastillas, trociscos, comprimidos, jarabes o elixires y
similares. Los productos de la invención activos tras la
administración parenteral pueden administrarse por inyección de
depósito, implantes que incluyen Silastic TM e implantes
biodegradables, inyecciones intramusculares e intravenosas.
Las composiciones pueden prepararse de acuerdo
con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de
composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener
uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en
agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y
agentes conservantes. Son aceptables los comprimidos que contienen
el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente
aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de
comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes
inertes tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa,
fosfato cálcico o fosfato sódico, agentes de granulación y
disgregación tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes
aglutinantes, tales como almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes
lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y
talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o, como
alternativa, pueden recubrirse por métodos conocidos para retrasar
la disgregación y adsorción en el tracto gastrointestinal y
proporcionar de esta manera una acción sostenida durante un periodo
más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un agente de retardo
en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también pueden
presentarse en forma de cápsulas de gelatina duras en las que el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o en forma de
cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se
mezcla con agua o un medio oleoso, tal como aceite de cacahuete,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención
contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados
para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes
incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes
de dispersión o humectantes, tales como fosfátidos naturales (por
ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de
alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de
polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con
un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno
oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un
éster parcial obtenido a partir de un ácido graso y un hexitol (por
ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol), o un producto de
condensación de óxido de etileno con un éster parcial obtenido a
partir de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo,
monooleato de polioxietileno sorbitán). La suspensión acuosa
también puede contener uno o más conservantes, tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones oftálmicas, como
se conoce en la técnica, se ajustarán con respecto a la
osmolaridad.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como
cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse
agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral
apetitosa. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de
un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Pueden formularse polvos y gránulos dispersables
de la invención adecuados para la preparación de una suspensión
acuosa por la adición de agua a partir de los ingredientes activos
en mezcla con un agente de dispersión, suspensión y/o humectante, y
uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes
adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por los
descritos anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina líquida,
o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen
gomas naturales tales como goma arábiga y goma de tragacanto,
fosfátidos naturales, tales como lecitina de soja, ésteres o
ésteres parciales obtenidos as partir de ácidos grasos y anhídridos
de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de
condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales
como monooleato de polioxietileno sorbitán. La emulsión también
puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa.
Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un
conservante, un aromatizante o un agente colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal
como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta
suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida
usando los agentes de dispersión o humectantes y agentes de
suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La
preparación inyectable estéril también puede ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse se encuentran agua y solución de
Ringer, un cloruro sódico isotónico. Además, pueden emplearse
convencionalmente como disolvente o medio de suspensión aceites
fijos estériles. Para este propósito puede emplearse cualquier
aceite fijo insípido, incluyendo mono- y diglicéridos sintéticos.
Además, análogamente, pueden usarse ácidos grasos tales como ácido
oleico, en la preparación de
inyectables.
inyectables.
Los compuestos de esta invención también pueden
administrarse en forma de supositorios para administración rectal
del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el
fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a
temperaturas convencionales pero líquido a la temperatura rectal y
que por lo tanto se funda en el recto para liberar el fármaco.
Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
También pueden administrarse por vía intranasal,
intraocular, intravaginal e intrarrectal, incluyendo supositorios,
insuflación, polvos y formulaciones de aerosol.
Los productos de la invención que se administran
preferiblemente por la vía tópica pueden administrarse en forma de
barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles,
cremas, pomadas, pastas, gelatinas, pinturas, polvos y
aerosoles.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Este ejemplo ilustra la preparación y
propiedades de
17\alpha,21-dimetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona
(113a) (Figura 8)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución del
17\alpha-metoxi-3-cetal
(94, 10,0 g, 27,1 mmol) en THF seco (150 ml) se le añadió diacetato
de yodobenceno (Moriarty, et al., J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 541-642 (1981); Velerio, et al.,
Steroids, 60: 268-271 (1995)) (34,59 g, 4x) en
forma de un sólido. La suspensión se agitó en una atmósfera de
nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Se añadió H_{2}O (7,73 ml, 429,6
mmol, 16x), seguido de una solución 0,5 M de
KO-tBu (1400 ml, 700 mmol, 26x) mediante una aguja
de transferencia. (Se preparó una mezcla 50:50 (v/v) de metanol
recién abierto (700 ml) y t-butóxido potásico 1,0 M en THF
(700 ml; Aldrich) y se enfrió a 0ºC para dar una solución base 0,5
M). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción
se retiró del baño de hielo y la solución se dejó calentar a
temperatura ambiente. La reacción se controló cada hora por TLC
(acetona al 5% en CH_{2}Cl_{2}) y después de 4 h, prácticamente
todo el material de partida se había convertido en una mezcla
aproximadamente 80:20 de dos componentes más polares. La mezcla de
reacción se diluyó con H_{2}O (500 ml) y salmuera (500 ml) y se
extrajo en éter (3x). Las fracciones orgánicas se lavaron de nuevo
con H_{2}O y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se
secaron por filtración a través de Na_{2}SO_{4}, se evaporaron
al vacío y se secaron adicionalmente a alto vacío para recuperar
13,84 g de un aceite naranja. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (acetona al 5% en CH_{2}Cl_{2}) dio 6,0 g de una
espuma de color amarillo pálido (107) con un rendimiento del 57,5%.
La trituración con pentano produjo 107 que se secó al vacío para
recuperar 5,36 g de un polvo de color blanco con un rendimiento del
51,0%; p.f. = 147-152ºC. FTIR (KBr, reflectancia
difusa): v_{max} 3478, 2900, 2825, 1712, 1437, 1384 y 1372
cm^{-1}. RMN (300 MH, CDCl_{3}): \delta 0,550 (s, 3H,
C18-CH_{3}), 3,159 (s, 3H,
C17\alpha-OCH_{3}), 3,981 (s, 4H,
C3-OCH_{2}CH_{2}O), 4,251 y 4,471
(AB, 2H, J_{AB} = 19,81 Hz, C21-CH_{2}) y 5,544
(s a, 1H, C11-CH=). MS (EI) m/z (intensidad
relativa) 388 (M^{+}, 54,8), 356 (13,8), 297 (100,0), 211 (65,0),
169 (51,1) y 99 (56,3). Anál Calc. para
C_{23}H_{32}O_{5}\cdot1/4H_{2}O: C, 70,29; H, 8,34.
Encontrado: C, 70,21, H, 8,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución del compuesto
3-cetal-21-hidroxi
(107, 5,0 g, 12,87 mmol) en 500 ml de
1,2-dimetoxietano (DME) se le añadió
Proton-Sponge®
[1,8-bis(dimetilamino)naftaleno]
(13,79 g, 64,35 mmol, 5x) en forma de un sólido. La solución se
enfrió a 0ºC en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió
tetrafluoroborato de trimetiloxonio (9,52 g, 64,35 mmol, 5x) en
forma de un sólido. La suspensión se mantuvo a 0ºC en una atmósfera
de nitrógeno durante 3 h. En ese momento, el análisis por TLC
(acetona al 5% en CH_{2}Cl_{2}) indicó que todo el material de
partida se había convertido limpiamente en el compuesto
3-cetal-17\alpha,21-dimetoxi
menos polar (108). Se añadieron H_{2}O y EtOAc, la mezcla se
transfirió a un embudo de decantación y las capas se dejaron
separar. La fracción orgánica se lavó con HCl 1 N enfriado con
hielo (2x); H_{2}O (1 vez), NaHCO_{3} saturado (1 vez),
H_{2}O (1 vez) y salmuera (1 vez). Los extractos de EtOAc
combinados (3x) se secaron por filtración a través de
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. El aceite incoloro
resultante se secó durante una noche a alto vacío para recuperar
una espuma de color blanco (108, 5,28 g) con un rendimiento
cuantitativo. El análisis por TLC y RMN indicó que el material en
bruto era lo suficientemente puro para llevarlo directamente a la
siguiente reacción. Se trituró una pequeña cantidad con pentano y se
secó durante una noche a alto vacío para dar 120 mg de 108 en forma
de un sólido de color blanco; p.f. = 104 - 110ºC. FTIR (KBr,
reflectancia difusa): v_{max} 2926, 2884, 2828, 1722, 1447, 1380,
1322 y 1252 cm^{-1}. RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,585
(s, 3H, C18-CH_{3}), 3,175 (s, 3H,
C17\alpha-OCH_{3}), 3,442 (s, 3H,
C21-OCH_{3}), 3,983 (s, 4H,
C3-OCH_{2}CH_{2}O), 4,182 y 4,367
(AB, 2H, J_{AB} = 18,1 Hz, C21-CH_{2}) y 5,555
(s a, 1H, C11-CH=). MS (EI) m/z (intensidad
relativa): 402 (M^{+}, 27,7), 370 (7,2), 297 (100,0), 211 (62,1),
169 (41,6) y 99 (62,7). Anál. Calc. para
C_{24}H_{94}O_{5}\cdot3/5H_{2}O: C, 69,74; H, 8,58.
Encontrado: C, 69,82; H, 8,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El 3-cetal
17\alpha,21-dimetoxi-20-ona
(108, 5,0 g, 12,42 mmol) se disolvió en THF seco (100 ml) y se
añadieron 2 equivalentes de LiAlH_{4} (25 ml, 25 mmol, 1,0
M en éter) mediante una jeringa. La solución se agitó
magnéticamente a temperatura ambiente con una atmósfera de
nitrógeno. Después de 15 minutos, el examen por TLC (acetona al 5%
en CH_{2}Cl_{2}) indicó que el material de partida se había
convertido limpiamente en un solo producto más polar (109). La
mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a
gota Na_{2}SO_{4} saturado (\sim2 - 3 ml) mediante una
pipeta. Cuando la reacción se interrumpió, se añadieron varias
cucharadas de Na_{2}SO_{4} y la mezcla se dejó en agitación
durante 1 h. La filtración a través de un embudo de vidrio
sinterizado, seguido de evaporación al vacío, produjo un jarabe
concentrado. El jarabe se recogió en H_{2}O y CH_{2}Cl_{2},
se transfirió a un embudo de decantación y las capas se dejaron
separar. La fracción orgánica se lavó de nuevo con salmuera. Los
extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados (3x) se secaron por
filtración a través de Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío.
La espuma de color blanco resultante se secó adicionalmente a alto
vacío para recuperar 4,69 g de 109 bruto. La purificación de este
producto bruto por cromatografía ultrarrápida (isopropanol al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) dio 4,24 g de 109 en forma de una espuma de color
blanco con un rendimiento del 84,4%.
Las dos fracciones más puras se combinaron y se
recogieron en una cantidad mínima de acetona/hexano. Después de un
periodo de reposo de seis días a temperatura ambiente, se formaron
cristales grandes incoloros. Los cristales se recogieron por
centrifugación, se lavaron con varias porciones de hexano y se
secaron a alto vacío para recuperar 177 mg. El análisis por TLC
(acetona al 10% en CH_{2}Cl_{2}) indicó que los cristales eran
los de mayor pureza. El análisis de este material por RMN indicó un
solo isómero. No se realizó ningún trabajo adicional para la
identificación de este único isómero. Se obtuvo una segunda
extracción de 78 mg con una cantidad muy pequeña de impurezas a
partir de las aguas madre; p.f. = 111 - 115ºC. FTIR (KBr,
reflectancia difusa): v_{max} 3576, 3456, 2930, 2891, 2827, 1460
y 1372 cm^{-1}. RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,824 (s, 3H,
C18-CH_{3}), 3,298 (s, 3H,
C17\alpha-OCH_{3}), 3,392 (s, 3H,
C21-OCH_{3}), 3,416 (dd, 1H, J_{1} = 9,30 Hz,
J_{2} = 8,10 Hz, C21-CH_{2}), 3,490 (dd, 1H,
J_{1} = 9,30 Hz, J_{2} = 3,30 Hz,
C21-CH_{2}), 3,923 (dd, 1H, J_{1} = 8,10 Hz,
J_{2} = 3,30 Hz, C20-CH), 3,980 (s, 4H,
C3-OCH_{2}CH_{3}O) y 5,595 (s a,
1H, C11-CH=). MS (EI) m/z (intensidad relativa): 404
(M^{+}, 2,1), 372 (5,7), 329 (1,7), 297 (100,0) y 211 (35,7).
Anál. Calc. para C_{24}H_{36}O_{5}\cdot1/5C_{6}H_{14}:
C, 71,76; H, 9,27. Encontrado: C, 71,83; H, 9,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una solución de hexafluoroacetona (2,0 ml,
14,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadieron
Na_{2}HPO_{4} sólido (1,36 g, 9,59 mmol) y H_{2}O_{2} al
30% (2,16 ml, 21,1 mmol). La mezcla se transfirió a la habitación
fría y se agitó vigorosamente durante 1/2 hora a 4ºC. Se añadió una
solución enfriada del 20-alcohol (109, 3,88 g, 9,59
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) mediante una pipeta y se aclaró
con más cantidad de CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Después de agitar
durante una noche a 4ºC, el análisis por TLC (acetona al 7,5% en
CH_{2}Cl_{2}) indicó que prácticamente todo el material de
partida se había convertido en un producto principal más polar,
sólo con una cantidad muy pequeña de subproductos. La mezcla de
reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con
Na_{2}SO_{3} 10% (1 vez), H_{2}O (1 vez) y salmuera (1 vez).
Los extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados (3x) se secaron por
filtración a través de Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío
para recuperar una espuma. El análisis por RMN del material bruto
indicó que los epóxidos \alpha y \beta estaban presentes en una
proporción de aproximadamente 9:1. La trituración con éter produjo
2,27 g del epóxido 5\alpha,10\alpha puro (110) en forma de un
polvo de color blanco con un rendimiento del 56,3%; p.f. =146 -
153ºC. FTIR (KBr, reflectancia difusa): V_{max} 3558, 2939, 1638,
1446, 1373 y 1247 cm^{-1}. RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,824 (s, 3 H, C18-CH_{3}), 3,273 (s, 3 H,
C17\alpha-OCH_{3}), 3,389 (s, 3 H,
C21-OCH_{3}), 3,402 (dd, 1 H, J-, = 9,61 Hz,
J_{2} = 8,10 Hz, C21-CH_{2}), 3,476 (dd, 1 H,
J_{1} = 9,1 Hz, J_{2} = 3,30 Hz, C21-CH_{2}),
3,908 (m, 5 H, C3-OCH_{2}CH_{2}O y
C20-CH) y 6,053 (s a, 1 H, C11-CH=).
MS (El) m/z (intensidad relativa): 420 (M^{+}, 1,7), 402 (6,0),
370 (672), 345 (20,0), 313 (77,8), 295 (100,0) y 99 (95,4). Anál.
Calc. para C_{24}H_{36}O_{5}\cdot1/10H_{2}O: C, 68,25; H,
8,64, Encontrado: C, 68,31; H,
8,71.
8,71.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Un matraz seco de 2 bocas de 50 ml se equipó con
un agitador, un condensador de reflujo y un tabique de goma. Se
añadió magnesio (191 mg, 7,85 mmol) y el aparato entero se secó
adicionalmente, en una atmósfera de nitrógeno, con una pistola de
calor. Después de enfriar ligeramente, se añadió un cristal de yodo.
El aparato se dejó enfriar completamente y se añadió THF seco (4
ml) de una gota de 1,2-dibromoetano. Se añadió una
solución de
4-bromo-N,N-dimetilanilina
(1,43 g, 7,14 mmol) en THF (2 ml) mediante una aguja de
transferencia y se aclaró con una cantidad adicional de THF (2,0
ml). La mezcla se calentó suavemente con una pistola de calor para
iniciar la reacción (como se demostró por la decoloración) y después
se dejó en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió
cloruro de cobre (I) (78,2 mg, 0,79 mmol) en forma de un sólido y la
agitación se continuó durante 20 min. Se añadió una solución del
5\alpha,10\alpha-epóxido (110, 1,0 g, 2,38 mmol)
en THF (4,0 ml, calentado suavemente para conseguir una solución)
mediante una aguja de transferencia y se aclaró con una cantidad
adicional de THF (2 x 2,0 ml). Después de agitar durante 2 h a
temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante la
adición de NH_{4}Cl saturado (16 ml). Se extrajo aire a través de
la mezcla durante 1/2 h con agitación vigorosa. La mezcla se
transfirió a un embudo de decantación, se añadió éter y las capas
se dejaron separar. La fracción orgánica se lavó de nuevo con
H_{2}O (1 vez), y salmuera (1 vez). Los extractos de éter
combinados (3x) se secaron por filtración a través de
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para recuperar un residuo
oleoso. La trituración con éter produjo un sólido 111a. Los
cristales se recogieron en un embudo Buchner, se trituraron con más
cantidad de éter y se secaron a alto vacío para recuperar 1,02 g de
un sólido de color beige (111a) con un rendimiento del 79%; p.f.
=195-199ºC. FTIR (KBr, reflectancia difusa):
v_{max} 3534, 3418, 2938, 2875, 2820, 1868, 1614, 1560,1519, 1443,
1353 y 1328 cm^{-1}. RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,493
(s, 3 H, C18-CH_{3}), 2,896 (s, 6 H,
-N(CH_{3})_{2}), 3,289 (s, 3 H,
C17\alpha-OCH_{3}), 3,362 (s, 3 H, C21
-OCH_{3}), 3,340 - 3,448 (m, 2 H, C21-CH_{2}),
3,747 - 4,075 (m, 5 H,
C3-OCH_{2}CH_{2}O y
C20-CH), 4,171 (s a, 1 H, C 11a-CH),
6,635 (d, 2 H, J = 8,70 Hz, CH 3',5'-aromáticos) y
7,070 (d, 2 H, J = 8,70 Hz, CH 2',6'-aromáticos).
MS (EI) m/z (intensidad relativa): 541 (M+, 61,0), 523 (19,7), 416
(7,6), 134 (37,4), 121 (100,0) y 99 (20,2). Anál. Calc. para
C_{32}H_{47}NO_{6}: C, 70,95; H, 8,74; N, 2,59, Encontrado:
C, 70,92; H, 8,77; N, 2,65.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
(a) Preparación de ácido
o-yodoxibenzoico (Dess, et al., J Org. Chem., 48:
4155-4156 (1983)): La preparación inicial de IBX
dio un material que parecía ser una mezcla tal como se probó
mediante análisis por ^{13}C RMN. Aunque el oxidante no era
homogéneo, 3 equivalentes de este material (asumiendo IBX al 100%)
convirtieron limpiamente el 20-OH (111a) en la
20-cetona (112a). La preparación de IBX se ha
modificado desde entonces para obtener un material homogéneo con
^{1}H RMN y ^{13}C RMN idénticos a los espectros presentados
(Frigerio, et al., Tet. Letters, 35:
8019-8022 (1994)). Sólo son necesarios 1,5
equivalentes para la oxidación (Frigerio, et al., Tet. Letters,
35: 8019-8022 (1994); Frigerio, et al.,
J. Org. Chem., 60: 7272-7276 (1995)). Este
nuevo material se usó para la preparación de 112b y 112c.
Se añadió bromato potásico (7,6 g, 45,5 mmol)
durante un periodo de 10 minutos a una suspensión agitada
vigorosamente de ácido 2-yodobenzoico (8,52 g, 34,4
mmol) en H_{2}SO_{4} 0,73 M (150 ml). Después de que se
completara la adición, la mezcla se calentó a 65ºC en un baño de
agua. Durante la siguiente hora, se desprendió bromo tal como se
demostró por un cambio en el color de naranja a blanco. En ese
momento, se añadió una segunda alícuota de bromato potásico (7,6 g,
45,5 mmol) y la agitación se continuó a 65ºC durante 2 h más. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró en un embudo
Buchner y se lavó con H_{2}O, seguido de acetona. El sólido de
color blanco resultante se secó al vacío para recuperar 7,74 g con
un rendimiento del 80,2%. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): \delta
7,845 (t, 1 H, J = 7,20 Hz), 7,96 - 8,06 (m, 2 H) y 8,148 (d, 1 H, J
= 7,80 Hz). ^{13}C RMN (300 MHz, DMSO): \delta 125,011,
130,093, 131,398, 132,963, 133,406, 146,525 y 167,499.
(b) Oxidación del 20-ol
(111a) para dar la 20-ona (112a): A una solución
de IBX (2,42 g, 8,64 mmol) en DMSO (16,0 ml) a temperatura
ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió una solución
del producto de Grignard (111a, 1,56 g, 2,88 mmol) en DMSO (16,0
ml) mediante una aguja de transferencia. Se usó una cantidad
adicional de DMSO (2 x 4,0 ml) para aclarar el esteroide residual.
La solución de color púrpura resultante se agitó durante 1/2 hora.
En ese momento, el examen por TLC (acetona al 10% en
CH_{2}Cl_{2}; la alícuota se diluyó en H_{2}O y se extrajo en
EtOAc) reveló que todo el material de partida se había convertido
limpiamente en un solo producto menos polar. La reacción se
transfirió a un embudo de decantación, se añadieron H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2} y las capas se dejaron separar. Las fracciones
orgánicas se lavaron de nuevo con H_{2}O (1 vez) y después con
salmuera (1 vez). Los extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados (3x)
se secaron por filtración a través de Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron al vacío. El residuo resultante se secó durante una noche
a alto vacío para recuperar una goma de color
parduzco-púrpura (1,79 g). La goma se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de sílice (\sim250 ml) en
un embudo de vidrio sinterizado. Después de eluir con
CH_{2}Cl_{2} para retirar el DMSO (2 x 250 ml), el producto
puro se eluyó con acetona al 10% en CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml).
Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se
evaporaron al vacío y se secaron brevemente a alto vacío para
producir 1,29 g de 112a en forma de una espuma incolora con un
rendimiento del 83%: Se reservó una pequeña muestra (\sim100 mg),
se trituró con pentano y se secó para dar un sólido cristalino de
color blanco; p.f. =160-165ºC. FTIR (KBr,
reflectancia difusa): v_{max} 3514, 2938, 2824, 1724, 1616, 1521,
1520, 1447 y 1354 cm^{-1}. RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,250 (s, 3 H, C18-CH_{3}), 2,894 (s, 6 H,
-N(CH_{3})_{2}), 3,137 (s, 3 H,
C17\alpha-OCH_{3}), 3,435 (s, 3 H, C21
-OCH_{3}), 3,998 (m, 4 H,
C3-OCH_{2}CH_{2}O), 4,231 y 4,363
(AB, 2 H, J_{AB} =18,01 Hz, C21-CH_{2}), 4,250
(d a, 1 H, C11\alpha-CH), 4,288 (s a, 1 H,
C5\alpha-OH), 6,619 (d, 2 H, J = 8,85 Hz, CH
3',5'-aromáticos) y 7,016 (d, 2 H, J = 8,85 Hz, CH
2',6'-aromáticos). MS (El) m/z (intensidad
relativa): 539 (M^{+}, 71,4), 521 (34,8), 134 (52,9), 121 (100,0)
y 99 (23,5). Anál. Calc. para C_{32}H_{45}NO_{6}: C, 71,21;
H, 840; N, 2,60, Encontrado: C, 71,41; H, 8,60; N,
2,63.
2,63.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
A una solución de la
3-cetal-5\alpha-hidroxi-20-ona
(112a, 1,20 g, 2,22 mmol) en THF (15,0 ml) se le añadió ácido
acético glacial (45,0 ml, 783 mmol), seguido de H_{2}O (15,0 ml).
La mezcla se llevó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de
nitrógeno. Después de 1 h, el análisis por TLC (EtOAc al 25% en
CH_{2}Cl_{2}) indicó que el 3-cetal se había
hidrolizado para dar la cetona ligeramente menos polar. La reacción
se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó durante una noche
en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió NH_{4}OH concentrado
(53,0 ml, 783 mmol) para neutralizar la reacción y se añadió una
cantidad adicional de NH_{4}OH para llevar la mezcla a un valor
de pH de 7,0 (papel). La mezcla se transfirió a un embudo de
decantación y se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3x). Las fracciones
orgánicas se lavaron de nuevo con H_{2}O (1 vez) y salmuera (1
vez). Los extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados se secaron por
filtración a través de Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío
para dar 1,21 g de un aceite de color amarillo. El producto bruto se
purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida (acetona al 7,5%
en CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones que contenían el producto puro
se combinaron y se evaporaron para dar una goma de color amarillo.
La trituración con heptano produjo 350 mg de un polvo de color
amarillo pálido. Todo el material restante (fracciones impuras más
aguas madre) se combinó y se cromatografió de nuevo para dar 305 mg
más: El rendimiento total fue 655 mg de 113a con un rendimiento del
61,7%; p.f. =132 - 136ºC. El análisis por HPLC de 113a sobre una
columna Waters Assoc. NovaPak C_{18} eluyendo con 30% de
KH_{2}PO_{4} 50 mM (pH = 3,0) en MeOH a un caudal de 1 ml
por min y a \lambda = 302 nm indicó una pureza del 97,9% con un
tiempo de retención (t_{R}) de 7,87 min. FTIR (KBr, reflectancia
difusa): v_{max} 2946, 1724, 1665, 1599, 1518, 1445 y 1348
cm^{-1}. RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,322 (s, 3 H,
C18-CH_{3}), 2,904 (s, 6 H,
-N(CH_{3})_{2}), 3,173 (s, 3 H,
C17\alpha-OCH_{3}), 3,453 (s, 3 H,
C21-OCH_{3}), 4,234 y 4,375 (AB, 2H, J_{AB} =
17,86 Hz, C21-CH_{2}), 4,367 (s, 1 H,
C11\alpha-CH), 5,750 (s, 1 H,
C4-CH=), 6,634 (d, 2H, J = 8,55 Hz, CH
3',5'-aromáticos) y 6,979 (d, 2 H, J = 8,55 Hz, CH
2',6'-aromáticos). MS (El) m/z (intensidad
relativa): 477 (M^{+}, 83,2), 372 (10,3), 251 (17,1), 209 (20,4),
134 (35,3) y 121 (100,0). Anál. Calc. para
C_{30}H_{39}NO_{4}: C, 75,44; H, 8,23; N, 2,93, Encontrado: C,
75,54; H, 8,14; N,
2,94.
2,94.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Este ejemplo ilustra la preparación y las
propiedades de
17\alpha-Acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-(2'-metoxiacetil)oxi-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona
(126b) (Figura 11):
\newpage
Etapa
1
En una atmósfera de nitrógeno, una solución del
17\alpha,21-diol (124, 1,0 g, 2,22 mmol), piridina
(1 ml, 12,41 mmol) y trietilamina (1 ml, 7,11 mmol) en benceno seco
(40 ml) se trató con cloruro de metoxiacetilo (0,5 ml, 5,47 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h,
tiempo después del cual el análisis por TLC (isopropanol al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) indicó que la reacción se había completado. Los
disolventes se retiraron al vacío en una corriente de nitrógeno y el
residuo se diluyó con H_{2}O (\sim50 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Las fracciones orgánicas se lavaron con
H_{2}O (3x), se filtraron a través de Na_{2}SO_{4} anhidro,
se combinaron y se concentraron al vacío para dar 1,4 g del residuo
en forma de un sólido de color amarillo. Este material se purificó
por cromatografía ultrarrápida (isopropanol al 3% en
CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,05 g del producto en forma de una
espuma de color amarillo. La cristalización en éter que contenía
una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2} dio 0,73 g del derivado de
21-(2'-metoxi)-acetiloxi puro 125b
en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del
62,9%; p.f. = 197 - 199ºC. FTIR (KBr, reflectancia difusa):
V_{max} 3329, 2948, 2888, 1754, 1729, 1637, 1602 y 1518 cm^{-1}.
RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,399 (s, 3 H,
C18-CH_{3}), 2,906 (s, 6 H,
-N(CH_{3})_{2}), 3,488 (s, 3 H,
C21-OCH_{3}), 4,181 (s, 2 H,
C21-OC(O)CH_{2}-), 4,384 (d, 1 H, J
= 4,384, C11\alpha-CH), 4,975 y 5,234 (ambos d, 2
H, J = 17,4 Hz, C21-CH_{2}), 5,760 (s, 1 H,
C4-CH=), 6,654 (d, 2 H, J = 8,7 Hz, CH
3',5'-aromáticos) y 7,012 (d, 2 H, J = 8,7 Hz, CH
2',6'-aromáticos). MS (EI) m/z (intensidad
relativa): 521 (M^{+}, 26,4), 431 (7,1), 134 (17,3) y 121
(100,0). Anál. Calc. para C_{31}H_{39}NO_{3}: C, 71,38; H,
7,54; N, 2,69, Encontrado: C, 71,48; H, 7,59; N, 2,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En una atmósfera de nitrógeno, se combinaron
anhídrido trifluoroacético (2,98 g, 14,16 mmol), ácido acético
glacial (0,84 g, 13,98 mmol) y CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1/2 h. Se añadió
ácido toluenosulfónico monohidrato (0,15 g, 0,79 mmol) y la mezcla
se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió una solución del
21-(2'-metoxi)acetiloxi-17\alpha-ol
(125b, 0,612 g, 1,173 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml) y la
reacción se agitó a 0ºC y se controló por TLC (isopropanol al 3% en
CH_{2}Cl_{2}) que indicó que la reacción se había completado
después de 4 h. La mezcla se diluyó con H_{2}O (\sim10 ml), se
agitó a 0ºC durante 15 minutos más y después se neutralizó
cuidadosamente con la adición gota a gota de una solución
concentrada de NH_{4}OH (\sim3 ml). La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Las fracciones orgánicas se lavaron con
H_{2}O (2x) y salmuera (1 vez), se filtraron a través de
Na_{2}SO_{4} anhidro, se combinaron y se concentraron al vacío
para dar 0,72 g del residuo en forma de un aceite. Este material se
purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20% en
CH_{2}Cl_{2}) para dar 0,34 g de 126b en forma de una espuma de
color amarillo. La trituración de este material con pentano dio 0,26
g del compuesto del título puro (126b) en forma de un sólido amorfo
de color amarillo claro con un rendimiento del 39,3%; p.f.
=110-
113ºC.
113ºC.
El análisis de 126b por HPLC sobre una columna
Waters NovaPak, C_{18}, eluyendo con tampón KH_{2}PO_{4} 0,05
M[pH = 3,0]/MeOH, 35:65 a un caudal de 1 ml por min y a
\lambda = 302 nm indicó que este material tenía una pureza
>99% con un tiempo de retención (t_{R} = 6,04 min). FTIR (KBr,
reflectancia difusa): v_{max} 2947, 1766, 1737, 1663, 1612 y 1518
cm^{-1}. RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,447 (s, 3 H,
C18-CH_{3}), 2,129, (s, 3 H,
C17\alpha-OAc), 2,907 (s, 6 H, -
N(CH_{3})_{2}), 3,473 (s, 3 H,
C21-OC(O)CH_{2}OCH_{3}),
4,176 (s, 2 H, C21-OC(O)CH_{2}-),
4,392 (d, 1 H, J = 6 Hz, C11\alpha-CH), 4,792 y
5,029 (ambos d, 2 H, J = 17,4 Hz, C21-CH_{2}),
5,777 (s, 1 H, C4-CH=), 6,644 (d, 2 H, J = 9 Hz, CH
3',5'-aromáticos) y 7,002 (d, 2 H, J = 9 Hz, CH
2',6'-aromáticos). MS (El) m/z (intensidad
relativa): 563 (M+ 42,8), 503 (12,6), 134 (17,2) y 121 (100,0).
Anál. Calc. para C_{33}H_{41}NO_{7}: C, 70,32; H, 7,33; N,
2,48, Encontrado: C, 70,14; H, 7,59; N,
2,41.
2,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Este ejemplo ilustra la preparación y las
propiedades de
17\alpha-Acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-(1'-eteniloxi)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona
(129) (Figura 11):
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El 17\alpha,21-diol (10) (124,
1,6 g, 3,56 mmol), ortoacetato de trietilo (5,59 g, 3,45 mmol) y
tosilato de piridinio (200 mg, 0,93 mmol) se disolvieron en benceno
seco en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo
durante 75 min usando un purgador Dean Stark para retirar el agua.
En este momento, la reacción se completó. Se añadió piridina (1 ml)
y el disolvente se evaporó usando nitrógeno y vacío. Se añadió agua
y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos de
CH_{2}Cl_{2} se lavaron con H_{2}O y salmuera y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó al vacío.
La purificación por cromatografía en columna seca, la
recristalización y finalmente la cromatografía en columna
ultrarrápida usando CH_{2}Cl_{2}:acetona (97:3) dio 1,028 g del
orto éster (127) con un rendimiento del 55,8%. RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,334 (s, 3 H, C18-CH_{3}), 1,620 (s, 3
H,
C17\alpha,21-etilidenodioxi-CH_{3}),
2,909 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}), 3,55 (c, 2 H,
C21-etilidendioxi-OCH_{2}CH_{3}),
4,404 (d a, 1 H, C11\alpha-CH), 5,769 (s, 1 H,
C4-CH=), 6,641 (d, 2 H, CH
3',5'-aromáticos) y 7,003 (d, 2 H, CH
2',6'-aromático).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El orto éster cíclico (127, 1,028 g, 1,99 mmol)
se suspendió en metanol (60 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se
añadieron una solución de NaOAc (8,2 ml, 0,1 M) y una
solución de HOAc (16,4 ml, 0,2 M). La mezcla se calentó a reflujo
durante 3 h. El disolvente se evaporó usando nitrógeno y vacío. Se
añadió H_{2}O (\sim50 ml) y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Las fracciones orgánicas se lavaron con
H_{2}O y salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro
para dar 1,0112 g del compuesto
17\alpha-acetoxi-21-hidroxi
(128) en forma de un polvo de color blanquecino que contenía una
cantidad muy pequeña del compuesto
17\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-acetoxi-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona
(8). El producto bruto se cromatografió sobre una columna
ultrarrápida de gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:acetona (8:2)
como disolvente. Las fracciones se recogieron y cada fracción se
comprobó por TLC. Las fracciones 5 - 7 eran esencialmente el
compuesto 128 puro y se combinaron para dar 108,5 mg de buen
producto. El residuo se cristalizó en éter para dar 75 mg de una
cantidad adicional del compuesto puro 128. La cantidad total del
producto 128 era de 183,5 mg en forma de un polvo de color
blanquecino con un rendimiento del 18,8%; p.f. = 205 -210ºC. RMN
(CDCl_{3}): \delta 0,364 (s, 3 H, C18-CH_{3}),
2,112 (s, 3 H, C17\alpha-OAc), 2,902 (s, 6 H,
-N(CH_{3})_{2}), 4,190 - 4,405 (d a y m, 3 H,
C11\alpha-CH y C21-CH_{2}-),
5,779 (s a, 1H, C4-CH=), 6,629 (d, 2 H, CH
3',5'-aromáticos) y 6,967 (d, 2 H, CH
2',6'-aromáticos).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto 21-hidroxi (128,
682 mg, 1,39 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (14 ml) en una
atmósfera de nitrógeno y se añadió etil vinil éter (5,27 g, 7,32
mmol). Se añadió trifluoroacetato de mercurio (II) (25 mg, 0,059
mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla se vertió en una
columna de gel de sílice seca que se había lavado con
CH_{2}Cl_{2} en un embudo de vidrio sinterizado. El compuesto
se eluyó con EtOAc y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo
(744 mg) se cromatografió sobre una columna ultrarrápida de gel de
sílice usando CH_{2}Cl_{2}:acetona (95:5) como disolvente. Se
obtuvieron un total de 141 mg de buen producto 129 en forma de una
espuma de color amarillo con un rendimiento del 19,6%. El compuesto
129 se secó para retirar el éter; p.f. = 114 - 116ºC. El análisis
de 129 por HPLC sobre una columna NovaPak C_{18} con
MeOH:H_{2}O:Et_{3}N (70:30:0,05) a un caudal de 1 ml por min y
a \lambda = 260 nm indicó una pureza mejor que el 99%. FTIR (KBr,
reflectancia difusa): v_{max} 2948, 1733, 1662, 1613, 1560, 1518,
1446, 1369, 1278 y 1235 cm-^{1}. RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,408 (s, 3 H, C18-CH_{3}), 2,118 (s, 3
H, C17\alpha-OAc), 2,901 (s, 6 H,
-N(CH_{3})_{2}), 4,096-4,662 (m,
6 H, C21-Ovinil H, C11\alpha-CH y
C21-CH_{2}-), 5,779 (s a, 1 H,
C4-CH=), 6,625 (d, 2 H, CH
3',5'-aromáticos), y 6,967 (d, 2 H, CH
2',6'-aromáticos). MS (El) m/z (intensidad
relativa): 517 (M^{+}, 73), 134 (18,0) y 121 (100,0). Anál. Calc.
para C_{32}H_{39}NO_{6}\cdot1/3H_{2}O: C, 73,40; H, 7,64;
N, 2,67, Encontrado: C, 73,49; H, 7,62; N, 2,84.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
referencia
Este ejemplo ilustra la preparación del
compuesto 94, que se usa en la preparación del compuesto 113a. Véase
la Figura 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En una atmósfera de nitrógeno, el dicetal (50,
20,0 g, 49,7 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (333 ml) y
H_{2}O (333 ml) seguido de ácido trifluoroacético (1 l, 13,46
mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h, tiempo después del cual el análisis por TLC
(acetona al 10% en CH_{2}Cl_{2}, salpicada con NH_{4}OH
concentrado) indicó que la reacción se había completado. La mezcla
de reacción se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó mediante
la adición gota a gota de NH_{4}OH concentrado (al 29,5%) (862
ml, \sim13,46 mol) durante un periodo de aproximadamente una hora.
La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (\sim500 ml) y se
extrajo con cloruro de metileno (3x). Las fracciones orgánicas se
lavaron con NaHCO_{3} saturado (1 vez) y H_{2}O (1 vez) y
salmuera (1 vez), después se filtraron a través de sulfato sódico
anhidro, se combinaron y se concentraron al vacío. La
cristalización del residuo en acetona/hexanos dio 12 g de el
producto puro 92 en forma de un sólido cristalino de color blanco
con un rendimiento del 76,8%; p.f. = 203-205ºC.
FTIR (KBr, reflectancia difusa) v_{max} 3438, 2950, 1702, 1642 y
1593 cm^{-1}. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,857
(s, 3 H, C18-CH_{3}), 2,289 (s, 3 H,
C21-CH_{3}) y 5,669 (s, 1 H,
C4-CH=). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
14,703, 23,901, 25,341, 25,714, 27,515, 27,615, 30,260, 30,765,
33,470, 36,971, 39,086, 47,846, 50,696, 89,565 (C17), 122,015 (C4),
125,440 (C10). 145,632 (C9). 157,339 (C5), 199,824 (C3) y 211,201
(C20). MS (El) m/z (intensidad relativa): 314 (M^{+}, 100), 296
(13,6), 271 (58,0), 213 (67,0) y 91 (35,9). Anál. calc. para
C_{20}H_{26}O_{3}: C, 76,40; H, 8,34, Encontrado: C, 76,23; H,
8,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una suspensión de la
17\alpha-hidroxi dienodiona (92, 19 g, 31,80 mmol)
en CH_{3}CN (167 ml) se agitó magnéticamente en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió yoduro de metilo (134 ml; recién abierto) y se
formó inmediatamente una solución. Se añadió óxido de plata (8,1
g, 35,0 mmol), las juntas se engrasaron bien para evitar la
evaporación del yoduro de metilo y el matraz se envolvió en papel de
aluminio para proteger el contenido de la luz. La mezcla se llevó a
un reflujo suave y la reacción se dejó continuar durante una noche.
A la mañana siguiente, el análisis por TLC (acetona al 5% en
CH_{2}Cl_{2}) indicó que prácticamente todo el material de
partida se había convertido en un solo componente menos polar. La
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a
través de una torta de filtro de Celite en un embudo de vidrio
sinterizado. El filtrado se evaporó al vacío para recuperar un
jarabe espeso. La cristalización en CH_{3}OH en ebullición produjo
pequeños cristales de color blanco. Los cristales se recogieron en
un embudo Buchner, se trituraron con CH_{3}OH frío y se secaron
al vacío para recuperar 5,74 g. La cromatografía ultrarrápida de las
aguas madre (5% acetona en CH_{2}Cl_{2}) produjo 1,69 g de
material adicional. El producto total purificado recuperado fue 7,43
g de 93 en forma de cristales de color blanco con un rendimiento
del 71,1%; p.f. = 154-155ºC. FTIR (KBr, reflectancia
difusa) v_{max} 2952, 1704, 1660, 1614 y 1583 cm^{-1}. ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,739 (s, 3 H,
C18-CH_{3}), 2,164 (s, 3 H,
C21-CH_{3}), 3,141 (s, 3 H,
C17\alpha-OCH_{3}) y 5,672 (s, 1 H,
C4-CH=). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 14,264,
23,156, 23,431, 23,775, 25,547, 25,753, 26,431, 27,445, 30,755,
30,793, 37,054, 39,220, 47,243, 51,348, 52,258, 96,714 (C17),
122,057 (C4), 125,228 (C10), 145,588 (C9), 157,192 (C5), 199,637
(C3) y 210,479 (C20). MS (El) m/z (intensidad relativa): 328
(M^{+}, 5,8), 285 (66), 253 (64) y 213 (100). Anál. calc. para
C_{21}H_{28}O_{3}: C, 76,79; H, 8,59, Encontrado: C, 76,64;
H, 8,59.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de la
17\alpha-metoxidiona (93, 17,0 g, 51,76 mmol),
ortoformiato de trietilo (42,5 ml, 250 mmol), etilenglicol (14 ml,
250 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,5 g, 2,6
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (500 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. Después de ese tiempo, el análisis por TLC
(acetona al 2% en CH_{2}Cl_{2}) indicó la ausencia de material
de partida con formación de un producto principal. La mezcla de
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (\sim200 ml) y se lavó
con una solución saturada de NaHCO_{3} (1 vez), H_{2}O (1 vez) y
salmuera. Las fracciones orgánicas se filtraron a través de sulfato
sódico anhidro, se combinaron y se concentraron al vacío. La
recristalización del residuo en metanol caliente que contenía una
cantidad muy pequeña de piridina dio 16,2 g del
3-cetal puro 94 en forma de un sólido de color
blanco con un rendimiento del 84,1%; p.f. =
123-125ºC. FTIR (KBr, reflectancia difusa)
v_{max} 2927 y 1705 cm^{-1}. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,553 (s, 3 H, C18-CH_{3}), 2,147 (s, 3
H, C21-CH_{3}), 3,147 (s, 3 H,
C17\alpha-OCH_{3}), 3,983 (s, 4 H,
C3-cetal) y 5,568 (s a, 1 H,
C11-CH=). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta
15,746, 23,123, 24,026, 24,570, 26,422, 27,972, 31,150, 31,298,
31,839, 38,233, 41,238, 46,079, 47,391, 52,318, 64,325, 64,448,
96,792, 108,131, 117,907, 126,081, 129,914 y 135,998 (proporción
señal/interferencias oscurecida C20 a \sim210 ppm). Anál. calc.
para C_{23}H_{32}O_{4}: C, 74,16; H, 8,66, Encontrado: C,
74,16; H,
8,68.
8,68.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis estadístico se realizó usando
métodos convencionales y un sistema de administración de datos
PROPHET que funcionaba en SUN Microsystems OS 4.4.1 (Bliss, CI.,
The Statistics of Bioassay, New York, Academic Press (1952);
Hollister, C., Nucleic Acids Research,
16:1873-1875 (1988)). Se dispone de los datos de
partida, el análisis estadístico y el análisis de regresión.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantuvieron conejos hembra inmaduros de la
variedad New Zealand White (con un peso corporal de aproximadamente
1 kg) en condiciones de laboratorio convencionales y recibieron una
inyección subcutánea de 5 \mug de estradiol en etanol al
10%/aceite de sésamo diariamente durante 6 días consecutivos.
Veinticuatro horas después de la última inyección de estradiol (día
7), los animales se sometieron a una cirugía abdominal estéril para
ligar un segmento de 3-4 cm de los dos cuernos
uterinos. El compuesto experimental en un disolvente apropiado
(normalmente etanol al 10%/aceite de sésamo) se inyectó
intraluminalmente en el segmento ligado de un cuerno uterino y el
vehículo solo se inyectó en el segmento ligado del cuerno
contralateral. El volumen de inyección se limitó a 0,1 ml y se tuvo
cuidado de prevenir fugas. Se administró una dosis estimuladora de
progesterona (0,8 mg/día) por vía subcutánea a cada conejo
diariamente durante los tres días siguientes (días 7, 8 y 9) para
inducir la proliferación endometrial. Todos los animales se
sacrificaron el día 10 cuando se retiró un segmento central a las
ligaduras y se fijó en formalina tamponada neutra al 10% y se
sometió a un procesamiento histológico. Se evaluaron por medio de
un microscopio secciones de cinco micrómetros teñidas con
hematoxilina y eosina (H y E) con respecto al grado de
proliferación glandular endometrial de acuerdo con el método de
McPhail (McPhail, J. Physiol., 83:145 (1934)). Se calculó el
porcentaje de inhibición de la proliferación endometrial para cada
conejo y se registró la media del grupo de cinco
animales.
animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantuvieron conejos hembra inmaduros de la
variedad New Zealand White (con un peso corporal de aproximadamente
1 kg) en condiciones de laboratorio convencionales y recibieron una
inyección subcutánea de 5 \mug de estradiol en etanol al
10%/aceite de sésamo diariamente durante 6 días consecutivos.
Veinticuatro horas después de la última inyección de estradiol (día
7), los animales recibieron progesterona por inyección subcutánea
(0,8 mg/día) y el compuesto experimental en el vehículo apropiado
(normalmente etanol al 10%/aceite de sésamo) por vía oral o
subcutánea durante cinco días consecutivos. Un grupo de conejos
recibió sólo progesterona. Veinticuatro horas después de la última
dosis, todos los animales se sacrificaron para extraer los úteros
que se limpiaron de toda la grasa y tejido conectivo, se pesaron
redondeando hasta los 0,2 mg más próximos y se pusieron en
formalina tamponada neutra al 10% para el procesamiento histológico
posterior. Se evaluaron por medio de un microscopio secciones de
cinco micrómetros teñidas con hematoxilina y eosina (H y E) con
respecto al grado de proliferación glandular endometrial de acuerdo
con el método de McPhail (McPhail, supra). Se obtuvo el
porcentaje de inhibición de la proliferación endometrial a cada
nivel de dosificación del compuesto experimental por comparación
con los animales estimulados con progesterona solos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantuvieron ratas hembra adultas de la cepa
Sprague-Dawley en condiciones de laboratorio
convencionales, con 14 horas de luz y 10 horas de oscuridad cada
día, y junto con machos que habían demostrado ser fértiles cuando
estaban en la fase proestro. Se asignaron aleatoriamente animales
positivos con respecto al esperma a grupos de control y
experimentales. El día en el que se encontraba esperma vaginal en
los lavados vaginales constituía el día 0 de gestación. Las ratas
recibieron compuestos experimentales o vehículo (control)
diariamente por vía oral los días 0-3 ó
4-6, y se sacrificaron entre los días 10 y 17 para
registrar el número y el estado de los embriones.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantuvieron ratas hembra inmaduras de la raza
Sprague-Dawley que pesaban de 200 a 250 g en
condiciones de laboratorio convencionales, con 14 horas de luz y 10
horas de oscuridad cada día. Se obtuvieron lavados vaginales
diariamente y se evaluaron microscópicamente para establecer el
ciclo estro de cada animal. En el ensayo se usaron animales que
presentaban dos ciclos consecutivos de cuatro días. Cada grupo de
dosificación consistía en ocho ratas y un grupo sirvió como control
de vehículo. Los animales recibieron la dosificación en el punto
culminante de la fase proestro y se sacrificaron 24 horas después
cuando los óvulos normalmente pueden visualizarse en la ampolla
distendida del oviducto usando un microscopio de disección. Los
oviductos se escindieron, se hizo una incisión en la ampolla
distendida y los óvulos se separaron en una gota de agua en un
portaobjetos de microscopio de manera que pudiera contarse el número
de óvulos producidos. Históricamente, los animales de control
produjeron entre 12 y 14 óvulos durante el ciclo estro. Los agentes
que inhiben la ovulación normalmente presentan un efecto de "todo
o nada"; es raro que la ovulación se inhiba "parcialmente".
Los grupos de tratamiento se compararon con el grupo de control
usando una tabla de contingencia del 95% o el valor de DE_{100}
se estableció con niveles de dosificación
adicionales.
adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron úteros y glándulas de timo a
partir de conejos hembra inmaduros inducidos con estradiol de la
raza New Zealand White para la preparación de los citosoles para los
ensayos de receptores de progesterona y de glucocorticoides,
respectivamente. Los tejidos se escindieron y se pusieron
inmediatamente en tampón TEGDM enfriado con hielo (Tris 10 mM, pH
7,4; EDTA 1,5 mM; glicerol al 10% vol/vol; ditiotreitol [DTT] 1 mM;
y molibdato sódico 20 mM). Los tejidos se diseccionaron y se
limpiaron de tejido conectivo y de grasa, se pesaron y se picaron
en trozos finos. Los tejidos picados se homogeneizaron en 3
volúmenes de TEGDM/g con cuatro golpes de 10 segundos de un ciclón
VirTis fijado a la mitad de la velocidad máxima con un periodo de
refrigeración de 30 segundos (en hielo) entre golpes. Los
homogeneizados se centrifugaron a 109,663 g a 4ºC durante 1 hora
para producir la fracción de citosol soluble. Se congelaron
inmediatamente alícuotas de citosol y se almacenaron a
-75ºC.
-75ºC.
Todos los ensayos de unión se realizaron a
2-6ºC durante 16-18 horas. Se usaron
los siguientes ligandos radiactivos:
[1,2-^{3}H(N)]-progesterona
(50,0 Ci/mmol) para el receptor de progesterona (PR);
[6,7-^{3}H(N)]-dexametasona
(39,2 Ci/mmol) para el receptor de glucocorticoides (GR) y
[2,4,6,7-^{3}H(N)]-estradiol
para el receptor de estrógenos. Para los ensayos RBA del receptor
de progesterona, se añadieron a tubos duplicados 0,02 ml de citosol
uterino o tampón TEDGM, 0,05 ml de diversas concentraciones de
compuestos de ensayo o progesterona, 0,13 ml de tampón TEGDM y 0,05
ml de [^{3}H]-progesterona. Para el ensayo RBA del
receptor de glucocorticoides, se añadieron a tubos duplicados 0,1
ml de citosol de timo o tampón TEDGM, 0,05 ml de diversas
concentraciones de los compuestos de ensayo o dexametasona, 0,05 ml
de tampón TEDGM y 0,05 ml de [^{3}H]-dexametasona.
Para el ensayo RBA del receptor de estrógenos, se añadieron a tubos
duplicados 0,05 ml de citosol uterino, 0,1 ml de tampón TEDGM, 0,05
ml de diversas concentraciones de compuestos de ensayo o estradiol y
0,05 ml de [^{3}H]-estradiol. Las concentraciones
de los compuestos de ensayo, progesterona, dexametasona y estradiol
variaban de 0,05 a 100 nM y las concentraciones de los competidores
variaban de 0,5 a 500 nM. La unión total se midió a concentraciones
de radioligando de 3,5 nM y la unión no específica se midió en
presencia de un exceso de 200 veces de progesterona (PR),
dexametasona (GR) o dietilestilbestrol (ER) sin marcar,
respectivamente.
En todas las incubaciones se separaron el
ligando unido y el ligando libre usando carbón recubierto con
dextrano (DCC). A cada tubo se le añadió una alícuota de 0,1 ml de
DCC (carbón al 0,5%/Dextrano T-70 al 0,05%). Los
tubos se agitaron vorticialmente y se incubaron en hielo durante 10
minutos. Después se añadieron cincuenta ml de tampón TEG (sin DTT o
molibdato) a todos los tubos para mejorar la recuperación del
sobrenadante después de la centrifugación. El carbón se sedimentó
por centrifugación a 2.100 g durante 15 minutos a 4ºC. Los
sobrenadantes que contenían los complejos de receptor de
[^{3}H]-esteroide se decantaron en viales que
contenían 4 ml de Optifluor (Packard Instrument Co.,), se agitaron
vorticialmente, se equilibraron en un contador de centelleo de
líquidos durante 30 minutos y después se contaron durante 2 minutos.
De esta manera se proporcionó la cantidad de
[^{3}H]-esteroide unido al receptor a cada
concentración de competidor.
Las curvas patrón y los valores de CE_{50}
(Concentración Eficaz) para cada curva patrón y la curva para cada
compuesto de ensayo se determinaron introduciendo los datos de
recuento ([^{3}H]-progesterona,
[^{3}H]-dexametasona y
[^{3}H]-estradiol unidos al receptor) en un
programa informático sigmoideo de cuatro parámetros (RiaSmart®
Immunoassay Data Reduction Program, Packard Instrument Co., Meriden,
Connecticut). El RBA para cada compuesto de ensayo se calculó
usando la siguiente ecuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde CE_{50} Patrón =
concentración molar de progesterona, dexametasona o estradiol sin
marcar necesaria para reducir la
[^{3}H]-progesterona (PR),
[^{3}H]-dexametasona (GR) o
[^{3}H]-estradiol unidos al 50% del control con
tampón respectivo (100% de radioligando unido) y CE_{50} Compuesto
de Ensayo = concentración molar de compuesto de ensayo necesaria
para reducir la [^{3}H]-progesterona (PR),
[^{3}H]-dexametasona (GR) o
[^{3}H]-estradiol unidos al 50% del control con
tampón respectivo (100% de radioligando
unido).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En las Tablas 1 y 2 se muestran los resultados
de los ensayos de antiMcGinty y antiClauberg oral, así como las
afinidades de unión relativas. En comparación con el compuesto
principal (CDB-2914,21-H), los
análogos 21-acetoxi (15) y
21-metoxi (38) presentaron 2,79 y 3,61 veces,
respectivamente, la potencia antiprogestacional, según se evalúa
por el ensayo antiClauberg oral con una reducción sustancial en la
afinidad de unión a glucocorticoides. Además, los resultados del
ensayo antiMcGinty del análogo 21-acetoxi (15)
después de la administración intraluminal son muy paralelos a los
observados en el ensayo antiClauberg después de la dosificación
oral. Como la mifepristona (CDB-2477) se usa con
frecuencia como patrón de referencia, la Tabla 3 contiene datos que
comparan la actividad antiprogestacional y la afinidad de unión
relativa para los receptores de progesterona y de glucocorticoides
de CDB-2914 con este patrón. Ciertos estudios
recientes han demostrado una buena correlación entre la afinidad de
unión relativa por el receptor de glucocorticoides y un ensayo
biológico basado en el antagonismo de la involución del timo
inducida por dexametasona en ratas macho adrenalectomizadas.
Los análogos halogenados (13, 14A, 14B) no
mostraron diferencias significativas en la actividad
antiprogestacional ni una afinidad de unión relativa por el
receptor de progesterona con respecto al compuesto principal,
CDB-2914. Otros análogos
21-sustituidos presentaron generalmente una
actividad antiprogestacional reducida con la excepción del
cipionato (40), que era aproximadamente un 50% más potente en el
ensayo antiClauberg. Esto puede deberse a la hidrólisis del
compuesto 21-hidroxi correspondiente. Sin embargo,
la presencia de un volumen adicional en la posición 21 no siempre
favorece un aumento en la actividad biológica (véase 14B) y un
aumento de la afinidad de unión relativa por el receptor de
progesterona no indicaba necesariamente una mayor actividad
antiprogestacional (véase 21). De esta manera, la ventana de
oportunidades para una mayor actividad antiprogestacional con una
reducción en la afinidad de unión relativa por el receptor de
glucocorticoides para los análogos 21-sustituidos
del compuesto principal (CDB-2914) está muy
restringida y se identificó sólo después de haber sintetizado y
ensayado numerosos
análogos.
análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
2
En las Tablas 1 y 2 se muestran los datos de los
ensayos antiClauberg después de la administración oral. Los
compuestos 15, 38, 40, 41, 46, 71, 97a, 113a, 126a, 126b, 126c y 129
presentaron mayor actividad que el patrón, 69B. Ciertos estudios
previos han demostrado que 69B es significativamente más potente que
la mifepristona (3,27 X; 95% C.I. = 1,41-7,58) en
este ensayo. Los compuestos 15, 38, 71 y 129 representan cuatro de
los compuestos antiprogestacionales más potentes conocidos y su
baja afinidad de unión por el receptor de glucocorticoides
pronosticaría una actividad antiglucocorticoide mínima.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 71 presentó aproximadamente cuatro
veces la actividad anticonceptiva poscoital del patrón, compuesto
69B, después de la administración oral los días 0-3
de gestación.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 71 no fue completamente activo a un
nivel de dosificación de 16 veces el valor de MED_{100} para el
patrón, compuesto 69B, y el compuesto 113a mostró sólo
aproximadamente un 6% de la actividad antiovulatoria del
patrón.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 1 se muestran las afinidades de
unión relativa para el receptor de progesterona (citosol de útero
de conejo inducido con estrógenos) y el receptor de glucocorticoides
(citosol de timo de conejo inducido con estrógenos). También se
ensayaron varios compuestos con respecto a la afinidad de unión por
la isoforma humana A del receptor de progesterona. Los compuestos
12, 13, 14A, 14B, 15, 28, 38, 69A, 91, 71, 72, 73, 97a, 106b, 113a,
113d, 122b y 129 mostraron afinidades de unión mayores que la
observada para el patrón, compuesto 69B. Por otra parte, la mayoría
de los compuestos ensayados presentaron una menor afinidad de unión
tanto para el receptor de progesterona como para el receptor de
glucocorticoides.
\vskip1.000000\baselineskip
Muchos miembros de una serie de derivados de
19-neoprogesterona poseen una potente actividad
antiprogestacional después de la administración oral en animales
experimentales. Presentan una alta afinidad de unión por el
receptor de progesterona (útero de conejo) y una afinidad de unión
relativa sólo modesta por el receptor de glucocorticoides (timo de
conejo). Esto se refleja en ensayos antiprogestacionales
convencionales que muestran una fuerte inhibición de las
alteraciones inducidas por progesterona de endometrio uterino de
conejo. Es previsible que la menor afinidad de unión por el
receptor de glucocorticoides refleje una menor actividad biológica
antigluco-
corticoides.
corticoides.
La Tabla 3 compara la afinidad de unión relativa
por los receptores de progesterona y glucocorticoides, así como la
actividad antiprogestacional medida por los ensayos antiClauberg y
antiMcGinty para el patrón; compuesto 69B, y la mifepristona
(CDB-2477). La mifepristona presentó una afinidad de
unión mayor para las dos proteínas receptoras y fue más potente que
el patrón, compuesto 69B, en el ensayo antiMcGinty. Sin embargo, el
patrón fue 3 veces más potente que la mifepristona en el ensayo
antiClauberg después de la administración oral. Este descubrimiento
no se ha explicado satisfactoriamente, pero puede deberse a la
farmacocinética diferencial de estos dos esteroides después de la
administración oral. Se han observado mayores niveles sanguíneos de
69B después de la administración oral a varias especies, lo cual
indica una mayor biodisponibilidad oral para el patrón.
Se sabe que los agentes antiprogestacionales
incluyendo la mifepristona previenen la implantación en la rata
(Dao, B., et al., Contraception, 54:243-258
(1996); Reel, J., et al., Contraception,
58:129-136 (1998)), en cobaya (Baista, M.,
et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 165:82-86
(1991)) y en el ser humano (Baulieu, E., Clinical Applications
of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins (Donaldson,
M., Dorflinger, L., Brown, S. y Benet, L., (eds), National Academy
Press, páginas 72-119 (1993)). El compuesto 71 fue
cuatro veces más potente que el patrón, el compuesto 69B, en la
prevención de embarazos cuando se administró por vía oral los días
0-3 de una supuesta gestación. Curiosamente, el
compuesto 71 sólo tuvo una potencia de aproximadamente un 5% con
respecto al patrón en la inhibición de la ovulación. Se ha
demostrado que tanto el compuesto 69B como la mifepristona inhiben
la ovulación en la rata (Dao, et al., supra) y se ha
demostrado que la mifepristona afecta a la ovulación en seres
humanos (Baulieu, et al., supra). Se ha demostrado que el
compuesto 69B afecta tanto al desarrollo folicular como a la
ovulación además de a la maduración endometrial en seres humanos
después de una sola dosis oral (datos no
publicados).
publicados).
El compuesto 113a presentó una alta afinidad de
unión tanto por el receptor de progesterona de conejo (isoforma B)
como por el receptor de progesterona humano (isoforma A). Esto se
reflejó en una potente actividad antiprogestacional in vivo
donde fue más de dos veces más activo que el patrón, compuesto 69B.
También demostró una afinidad de unión reducida para el receptor de
glucocorticoides y fue aproximadamente la mitad de eficaz en
comparación con el compuesto 69B en la prevención del embarazo en
el ensayo poscoital. Curiosamente, este compuesto sólo tuvo una
actividad del 6% en comparación con el patrón en la inhibición de la
ovulación. De esta manera, el compuesto 113a puede representar un
esteroide antiprogestacional con una alta especificidad
tisular.
tisular.
Claims (8)
1. Un compuesto que tiene la fórmula general
en la
que:
R^{1} es -N(CH_{3})_{2};
R^{4} es metilo;
X es =O; y
R^{2} y R^{3} son los dos -OCH_{3}, o
R^{3} es acetoxi y R^{2} es un miembro seleccionado entre el
grupo que consiste en -OCH=CH_{2} y -OC(O)R^{6}
donde R^{6} es -CH_{2}OCH_{3}.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
R^{1} es -N(CH_{3})_{2};
R^{2} es -OCH_{3};
R^{3} es -OCH_{3};
R^{4} es metilo; y
X es =O.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
R_{1} es -N(CH_{3})_{2};
R_{2} es
-OC(O)CH_{2}OCH_{3};
R_{3} es acetoxi;
R_{4} es metilo; y
X es =O.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que:
R_{1} es -N(CH_{3})_{2};
R_{2} es -OCH=CH_{2};
R_{3} es acetoxi;
R_{4} es metilo; y
X es =O.
5. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para uso en la producción de un efecto
antiprogestacional en un paciente.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para uso en:
- (a)
- inducción de la menstruación;
- (b)
- tratamiento de endometriosis;
- (c)
- tratamiento de dismenorrea;
- (d)
- tratamiento de un tumor dependiente de hormonas endocrinas;
- (e)
- tratamiento de meningiomas;
- (f)
- tratamiento de fibroides uterinos;
- (g)
- inhibición de proliferación endometrial uterina; o
- (h)
- inducción del parto.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un
medicamento para:
- (a)
- inducir la menstruación;
- (b)
- tratar endometriosis;
- (c)
- tratar dismenorrea;
- (d)
- tratar un tumor dependiente de hormonas endocrinas;
- (e)
- tratar meningiomas;
- (f)
- tratar fibroides uterinos;
- (g)
- inhibir la proliferación endometrial uterina; o
- (h)
- inducir el parto.
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