ES2203233T3 - 17beta-acil-17-alfa-propinil-11beta-arilesteroides y sus derivados que presentan propiedades hormonales agonistas y antagonistas. - Google Patents
17beta-acil-17-alfa-propinil-11beta-arilesteroides y sus derivados que presentan propiedades hormonales agonistas y antagonistas.Info
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Abstract
Un compuesto de estructura I, donde R1 es (CH3)2N-, CH3NH-, NH2-; R2 es CH3-, CF3-, HOCH2-; R3 es H-, CH3-, CH3O-, CH3COO-; R4 es H-, CH3-, F-, Cl-; y X es O, (H, H), NOH, NOCH3 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
17\beta-acil-17-\alpha-propinil-11\beta-arilesteroides
y sus derivados que presentan propiedades hormonales agonistas y
antagonistas.
La presente invención trata de una nueva clase de
17\beta-acil-17\alpha-propinil
esteroides que se cree que se unen al receptor de la progestina y
que presenta una potente actividad antiprogestacional. Dichos
compuestos son útiles para el tratamiento de fibroides,
endometriosis, y ciertos tumores, en la provocación de la maduración
cervical previa al parto, en la terapia de sustitución hormonal y en
el control de la fertilidad y la reproducción.
La progesterona juega un papel importante en la
función y en la salud reproductiva. Sus efectos están bien
establecidos sobre, por ejemplo, el útero, pecho, cervix y la
unidad pituitaria hipotalámica. También tiene actividades extra
reproductivas que están menos estudiadas, tales como efectos sobre
el cerebro, el sistema inmunológico, el sistema vascular endotelial
y sobre el metabolismo lipídico. Dado este amplio surtido de
efectos, es evidente que compuestos que mimetizan alguno de los
efectos de la progesterona (agonistas), que antagonizan estos
efectos (antagonistas) o presentan efectos mixtos (agonistas
parciales o agonistas/antagonistas mixtos) pueden ser útiles en el
tratamiento de una variedad de estados de enfermedad y
dolencias.
Las hormonas esteroideas ejercen sus efectos, en
parte, por unión a receptores intracelulares. Los compuestos que se
unen al receptor apropiado y son antagonistas o agonistas parciales
de las hormonas estrogénicas y androgénicas se conocen desde hace
tiempo, pero no fue hasta aproximadamente 1.982 que se dio a conocer
el descubrimiento de compuestos que se unían al receptor de la
progesterona y antagonizaba los efectos de la progesterona. Desde
entonces, un número de tales compuestos se ha dado a conocer en la
bibliografía científica y de patentes y sus efectos in vitro,
se han estudiado en animales y en humanos. Sin embargo compuestos
como los estrógenos y ciertos inhibidores enzimáticos pueden
prevenir los efectos fisiológicos de la progesterona endógena, en
esta discusión "antiprogestina" se limita a aquellos compuestos
que se unen al receptor de la progestina.
La información que indica que las antiprogestinas
serían efectivas en un número de dolencias médicas está ahora
disponible. Esta información se ha resumido en un informe del
Instituto de Medicina (Donalson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown,
Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editores, Aplicaciones Clínicas de la
Mifepristona (RU 486) y otras Antiprogestinas: Comité sobre
Natiprogestinas: Valorando la Ciencia; Instituto de Medicina,
Prensa de la Academia Nacional, 1993). En vista del papel que
desempeña la progesterona en torno a la reproducción, no sorprende
que las antiprogestinas podrían desempeñar una parte del control de
la fertilidad, incluida la anticoncepción (de larga duración o de
emergencia o post-coital), la inducción menstrual y
la interrupción médica del embarazo, pero hay otros muchos usos
potenciales que han sido mantenidos por pequeños estudios clínicos o
preclínicos. Entre estos se encuentran los siguientes:
- 1.
- Parto: las antiprogestinas pueden usarse para la maduración cervical previa a la inducción del parto tal como el término o cuando el parto debe inducirse debido a la muerte del feto. También se pueden usar para ayudar a inducir el parto o embarazos fuera de cuentas.
- 2.
- Tratamiento de leiomiomas uterinos (fibriodes): estos tumores no malignos pueden afectar hasta el 20% de las mujeres mayores de 30 años y son una de las razones más comunes de la cirugía en mujeres durante su época reproductiva. La histerectomía, el tratamiento habitual para los síntomas persistentes, por supuesto provoca esterilidad.
- 3.
- Tratamiento de la endometriosis: esta dolencia habitual (5 al 15% de incidencia, mucho mayor en mujeres no fértiles) y a menudo dolorosa se trata ahora con medicamentos como el danazol o análogos de la hormona liberadora de gonadotropina que tienen significativos efectos secundarios, o que se debe tratar con cirugía.
- 4.
- Terapia de sustitución hormonal, donde se pueden suministrar para interrumpir o disminuir la actividad de las progestinas.
- 5.
- Los cánceres, en particular los cánceres de pecho: la presencia de receptores de progestina en muchos cánceres de pecho ha sugerido el uso de antiprogestinas en el tratamiento de cánceres metastáticos o en la prevención del cáncer recurrente o en desarrollo inicial.
- 6.
- Otros tumores tales como meningiomas: estos tumores de la membrana del cerebro, aunque no maligno, causa la muerte del paciente y se carece de tratamientos no quirúrgicos.
\newpage
- 7.
- Anticoncepción masculina: las antiprogestinas pueden interferir con la viabilidad del esperma, aunque es controvertido si esto es un efecto antiprogestacional o no, ya que puede tratarse de la actividad antiglucocorticoide de dichos compuestos.
- 8.
- Efectos antiestrogénicos: al menos en ciertas pruebas algunas antiprogestinas se oponen a la acción de los estrógenos, pero aparentemente a través de un mecanismo que no implica a los receptores hormonales clásicos. Esto abre una variedad de posibilidades para su uso médico.
- 9.
- Efectos antiglucocorticoides: este es un efecto secundario habitual de las antiprogestinas, que pueden ser útiles en algunos casos, tales como el tratamiento del síndrome de Cushing, y podrían jugar un papel importante en desordenes inmunológicos, por ejemplo. En otros casos es deseable minimizar tales efectos.
Los efectos y los usos de los agonistas de la
progesterona han sido bien documentados. Además, se ha visto
recientemente que ciertos compuestos relacionados estructuralmente
con las antiprogestinas tienen fuerte actividad agonista en ciertos
sistemas biológicos (por ejemplo; los efectos clásicos de la
progestina preparada de estrógeno en útero de conejo inmaduro;
véase C. E. Cook y colaboradores, Life Sciences, 52,
155-162 (1.993)). Dichos compuestos son agonistas
parciales en sistemas de recepción derivados de células humanas,
donde se unen a un sitio distinto de ambos sitios de la progestina
y la antiprogestina (Wagner y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci.,
93,8.739-8744 (1.996)). Así la clase general de
antiprogestinas puede tener subclases, que pueden variar en sus
perfiles clínicos.
Generalmente la actividad antiprogestacional se
ha asociado con la presencia de un sustituyente
11\beta-arilo en el núcleo esteroídico, junto con
una \Delta^{4,9}-3-cetona o una
fracción \Delta^{4}-3-cetona. Sin
embargo, se ha visto que sustituyentes sobre el anillo D del
esteroide puede tener una influencia muy marcada sobre el perfil
biológico de estos compuestos (ver posteriormente). Las primeras
antiprogestinas estaban sustituidas con un grupo
17\beta-hidroxilo y varios sustituyentes
17\alpha. (Ver por ejemplo, Teutsch, Jean G.; Costerousse,
Germain; Philibert, Daniel, Daraedt, Roger. Nuevos esteroides,
documento de Estados Unidos 4.386.085. 1.983; Philibert, Daniel;
Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain, y Daraedt, Roger.
Esteroides
3-ceto-19-nor-\Delta-4,9.
documento de Estados Unidos 4.477.445. 1.983; Teutsch, Jean G.;
Pantin, Germain; Costerousse, Saint-Maurice; Daniel
Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt, inventores.
Derivados esteroídicos. Roussel Uclaf, cesionario, documento de
Estados Unidos 4.447.424. 1.984; Cook, C. Edgar; Tallent, C. Ray;
Reel, Jerry R., y Wani, Mansukh C. Esteroides 17\alpha-(metil
sustituido)-17\beta-hidroxi/hidroxi
esterificado y composiciones farmaceúticas que los contengan,
documento de Estados Unidos 4.774.236 (1.988) y 4.861.763 (1.989)).
Entonces se descubrió que un grupo
17\beta-acetilo,
17\alpha-aciloxi podría proporcionar también
efectos antiprogestacionales (Cook, C. Edgar; Lee, Y.-W.; Reel,
Jerry R.; Wani, Mansukh C. Análogos de la progesterona
17\alpha-sustituidos, patente de Estados Unidos nº
4.954.490 (1.990) y 5.073.548 (1.991)), y también se han hecho
varias permutaciones de estos descubrimientos. Sin embargo, la
introducción de un grupo 16\alpha-etilo o un
sustituyente hidrógeno en la posición 17\alpha en la serie de
compuestos 17\beta-acilo produce una actividad
agonista o parcialmente agonista (C. E. Cook y colaboradores, Life
Sciences, 52, 155-162 (1.993)). Así, cambios en el
anillo D del esteroide producen una amplia variedad de efectos en
la actividad biológica. Hay un consenso en la necesidad de
compuestos antiprogestina que presenten una mayor
especificidad.
Cook y colaboradores, documento de Estados Unidos
5.073.548, informan de compuestos
17\alpha-alquinil-11\beta-(fenil
sustituidos)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
pero fallan al ejemplificar compuestos
17\beta-acil-17\alpha-propin-1-il.
Cook y colaboradores, en la patente de Estados
Unidos co-pendiente número de serie 09/035.949,
expedido el 16 de marzo de 1.998, informan de esteroides
17\beta-acil-11\beta-fenilaminocíclicos.
Es, por lo tanto, el propósito de la presente
invención proporcionar nuevos y potentes antagonistas de la
progestina (antiprogestinas) y agonistas de la progestina parciales
o mixtos, para proporcionar procedimientos para su uso médico en
mamíferos, incluyendo humanos, y para proporcionar procedimientos
para sus síntesis.
A pesar de las promesas clínicas de las
antiprogestinas, a fecha de 1 de noviembre de 1.998, no había
medicamentos antiprogestínicos comercializados en los Estados
Unidos o en muchos otros países. Sólo está aprobado y disponible
para uso clínico en cualquier parte del mundo un medicamento
antiprogestínico y ese medicamento, mifepristone, se usa
principalmente para la interrupción médica del embarazo. Numerosos
factores son la causa de esta situación, pero ciertamente existe
una necesidad de nuevos medicamentos antiprogestacionales que se
puedan usar para las dolencias descritas anteriormente.
Es, por lo tanto, el propósito de esta invención
proporcionar nuevos y potentes antagonistas de la progestina
(antiprogestinas) y agonistas de la progestina parciales o mixtos,
y proporcionar procedimientos para su uso médico en mamíferos,
incluyendo humanos.
Esta invención proporciona un grupo de nuevos
esteroides
17\beta-acil-17\alpha-propinilo,
que se caracterizan por la sustitución
11\beta-(4-fenil sustituido).
De acuerdo con una forma de realización de la
presente invención es un compuesto esteroídico hormonal o
antihormonal de estructura I,
donde
R^{1} es (CH_{3})_{2}N-,
CH_{3}NH-, NH_{2}-;
R^{2} es CH_{3}-, CF_{3}-, HOCH_{2}-;
R^{3} es H-, CH_{3}-, CH_{3}O-,
CH_{3}COO-;
R^{4} es H-, CH_{3}-, F-, Cl-; y
X es O, (H,H), NOH, NOCH_{3}
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otra forma de realización de la
presente invención, es un compuesto esteroídico hormonal o
antihormonal de estructura II,
donde
R^{5} es CH_{3}CO-, CH_{3}S-,
CH_{3}S(O)-, CH_{3}S(O)_{2}-,
CH_{3}O-;
R^{6} es CH_{3}-, CF_{3}-, HOCH_{2}-;
R^{7} es H-, CH_{3}-, CH_{3}O-,
CH_{3}COO-;
R^{8} es H-, CH_{3}-, F-, Cl-; y
X es O, (H,H), NOH, NOCH_{3}
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Estos y otros objetos de la presente invención
han sido posibles por el descubrimiento de que los estoroides
17\beta-acil-17\alpha-propinil-11\beta-(4-fenil
sustituido) presentan una excepcional actividad hormonal agonista o
antagonista.
Se obtendrá fácilmente una apreciación más
completa de la invención y muchas de las cómodas ventajas de estas
así como las mismas se entienden mejor por referencias a los
siguientes descripciones detalladas cuando se consideran en conexión
con los dibujos que los acompañan, en el que:
La Figura 1 representa un esquema de reacción
para preparar compuestos
17\beta-acil-17\alpha-propinil
de acuerdo con la presente invención
donde
R^{1} es (CH_{3})_{2}N-,
CH_{3}NH-, NH_{2}-;
R^{2} es CH_{3}-, CF_{3}-, HOCH_{2}-;
R^{3} es H-, CH_{3}-, CH_{3}O-,
CH_{3}COO-;
R^{4} es H-, CH_{3}-, F-, Cl-; y
X es O, (H,H), NOH, NOCH_{3}
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otra forma de realización de la
presente invención es un compuesto esteroídico hormonal o
antihormonal de estructura II,
donde
R^{5} es CH_{3}CO-, CH_{3}S-,
CH_{3}S(O)-, CH_{3}S(O)_{2}-,
CH_{3}O-;
R^{6} es CH_{3}-, CF_{3}-, HOCH_{2}-;
R^{7} es H-, CH_{3}-, CH_{3}O-,
CH_{3}COO-;
R^{8} es H-, CH_{3}-, F-, Cl-; y
X es O, (H,H), NOH, NOCH_{3}
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Dentro del alcance de la presente invención se
encuentran específicamente los compuestos
17\alpha-(1-prapanil)-11\beta-(4-aminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
de fórmula (III)
donde
R^{1} es (CH_{3})_{2}N-,
CH_{3}NH-, NH_{2}-;
Un compuesto particularmente preferido es de
fórmula (IV)
Los compuestos de la presente invención también
pueden comprender una sal formada con la amina. Las sales adecuadas
farmacéuticamente aceptables son conocidas por aquellos con
experiencia ordinaria en la materia y comprenden carboxilatos,
sulfatos, fosfatos y haluros.
Dentro del contexto de la presente invención, el
grupo R^{4} en la estructura I y R^{8} en la estructura II
pueden tener ambos configuración estereoquímica \alpha o
\beta.
Los compuestos específicos de fórmula 1 son
1.
11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
2.
11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
3.
11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
4.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
5.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
6.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
7.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
8.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
9.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
10.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propini-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
12.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
13.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
14.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
15.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
16.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
17.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
18.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
19.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
20.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
22.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-17\alpha-(1-propini-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
23.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
24.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
25.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
26.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
27.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
28.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
29.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
30.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
31.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
32.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
33.
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
34.
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
35.
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
36.
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
37.
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
38.
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
39.
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
40.
11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
41.
11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
42.
11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
43.
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(1-propini-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
44.
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
45.
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
46.
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
47.
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
48.
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
49.
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
50.
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
51.
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
52.
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norprogna-4,9-dien-3,20-diona;
53.
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norprogna-4,9-dien-3,20-diona;
54.
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
55.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
56.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
57.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
58.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
59.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
60.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
61.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
62.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
63.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
64.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propini-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
65.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
66.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
67.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
68.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
69.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3
20-diona;
70.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
71.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-i-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
72.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
73.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
74.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
75.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
76.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
77.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
78.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
79.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
80.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
81.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
82.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
83.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
84.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamina)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
85.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
86.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenifl-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
87.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamina)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximina-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
88.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
89.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluaropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
90.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
91.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
92.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
93.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
94.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
95.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
96.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
97.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
98.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
99.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
100.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
101.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
102.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
103.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
104.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
105.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil)-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
106.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
107.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
108.
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
109.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norprogna-4,9-dien-3,20-diona;
110.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
111.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
112.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
113.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
114.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
115.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
116.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
117.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
118.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
119.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
120.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
121.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
122.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
123.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
124.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
125.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
126.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
127.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
128.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
129.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
130.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil)-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
131.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
132.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
133.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norprogna-4,9-dien-3,20-diona;
134.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
135.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil}-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-i-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
136.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-motil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
137.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
138.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
139.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
140.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
141.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
142.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
143.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
144.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
145.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
146.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
147.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
148.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
149.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
150.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
151.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
152.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
153.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
154.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
155.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
156.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
157.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
158.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
159.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
160.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
161.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
162.
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
163.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
164.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
165.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
166.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
167.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
168.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
169.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
170.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
171.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
172.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
173.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
174.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
175.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
176.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
177.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
178.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
179.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
180.
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
181.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
182.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
183.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
184.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
185.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
186.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
187.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
188.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
189.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
190.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
191.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
192.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
193.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
194.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
195.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
196.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
197.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
198.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
199.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil)17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
200.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
201.
21-acetoxi-11\beta-4-(N-metilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
202.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
203.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-diona-3,20-diona;
204.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)feni-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
205.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
206.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
207.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
208.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
\newpage
209.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
210.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
211.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
212.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
213.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
214.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
215.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-diona-3,20-diona;
216.
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona.
Los compuestos específicos de fórmula II son
1.
11\beta-(4-acetilfenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
2.
11\beta-(4-acetilfenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
3.
11\beta-(4-acetilfenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
4.
11\beta-(4-acetilfenil)-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
5.
11\beta-(4-acetilfenil)-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
6.
11\beta-(4-acetilfenil)-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
7.
11\beta-(4-acetilfenil)-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
8.
11\beta-(4-acetilfenil)-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
9.
11\beta-(4-acetilfenil)-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
10.
11\beta-(4-metoxifenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11.
11\beta-(4-metoxifenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
12.
11\beta-(4-metoxifenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
13.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
14.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
15.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
16.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
17.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
18.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
19.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
20.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
22.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
23.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
24.
11\beta-(4-metoxifenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
25.
11\beta-(4-metoxifenil)-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
26.
11\beta-(4-metoxifenil)-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
27.
11\beta-(4-metoxifenil)-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
28.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
29.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
30.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
31.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
32.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
33.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
34.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
35.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
36.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
37.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
38.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
39.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
40.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
41.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
42.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
43.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
44.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
45.
11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
46.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
47.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
48.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
49.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
50.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
51.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
52.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
53.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
54.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
55.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
56.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
57.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
58.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
59.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
60.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
61.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
62.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
63.
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
64.
21-acetoxi-11\beta-(4-acetilfenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
65.
21-acetoxi-11\beta-(4-acetilfenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
66.
21-acetoxi-11\beta-(4-acetilfenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
67.
21-acetoxi-11\beta-(4-metoxifenil)-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
68.
21-acetoxi-11\beta-(4-metoxifenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
69.
21-acetoxi-11\beta-(4-metoxifenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
70.
21-acetoxi-11\beta-(4-metoxifenil)-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
71.
21-acetoxi-11\beta-(4-metoxifenil)-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
72.
21-acetoxi-11\beta-(4-metoxifenil)-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
73.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
74.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
75.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
76.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
77.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
78.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
79.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metiltio)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
80.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metiltio)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
81.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metiltio)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
82.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metiltio)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
83.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metiltio)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
84.
21-acetoxi-11\beta-[4-(metiltio)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
Los compuestos de la invención se pueden
sintetizar por procedimientos convencionales conocidos por aquellos
con experiencia ordinaria en la materia, tales como el esquema
mostrado en el Gráfico 1, empezando con estrona, que se transforma
en su metil éter (2) en cantidades cuantitativas por reacción con
K_{2}CO_{3} y MeI en MeOH. El metil éter de la estrona se
transforma entonces en el correspondiente compuesto
17-ciano (3) por reacción de la cetona con
t-BuOK y TosMIC en DME (Oldenziel, O. H. y van
Leusen, A. M. Tetrahedron Lett., 13,
1.357-1.360 (1.973); Bull J. R. Y Tuinman, A.
Tetrahedron, 31,2.151-2.155 (1.975)). El
17-carbonitrilo se transforma en el correspondiente
compuesto 17-acetilo (4) en cantidades cuantitativas
(cf. Bull y Tuinman, 1.975). Se lleva 4 a reflujo en tolueno con
anhídrido acético y p-TsOH para dar el enol acetato
5 como una mezcla de isómeros E y Z con un rendimiento del 70%.
El enol acetato se transforma en el compuesto
17\beta-acetil-17\alpha-hidroximetilo
(6) con un rendimiento del 65% por uso de ZnCl_{2} fundido en frío
y formaldehído gaseoso en éter seco [cf. J. R. Reel y C. E. Cook,
patente de Estados Unidos nº 4.512.986 (1.985)].
La 20-cetona se reduce a la
mezcla correspondiente de epímeros 20-alcohol con un
rendimiento del 90% con hidruro de aluminio y litio (LAH) en
tetrahidrofurano seco (THF). Estos no necesitan separarse, y la
mezcla se puede llevar a través de las tres etapas siguientes en el
esquema de síntesis sin purificación de los compuestos intermedios.
La reducción de Birch con litio y NH líquido, THF y
t-BuOH da el enol éter 8, que se trata con ácido
oxálico para dar la
5(10)-en-3-ona
(9). El tratamiento de este compuesto con tribromuro de piridina en
piridina seca lo oxida a la
4,9-dien-3-ona (10)
deseada con un rendimiento final de las 3 etapas del
55-60% tras la purificación.
La oxidación de las dos funciones alcohol a la
cetona y al aldehído se lleva a cabo por reacción de 10 bajo
condiciones de Swern para dar el compuesto deseado (11)
17\beta-acetil-17\alpha-formilo
con un rendimiento del 70-75% tras la purificación.
El aldehído reacciona (cf. Reel y Cook, 1.985) con el reactivo
Seyferth/Gilbert (Brown, D. G.; Velthuisen, E. J.; Commenford, J.
R.; Brisbois, R.G.; y Hoye, T. R. J. Org. Chem., 61,
2.540-2.541 (1.996)) para dar el compuesto (12)
17\beta-acetil-17\alpha-etinilo
con un rendimiento del 78%.
La monocetalización del compuesto 12 se lleva a
cabo por tratamiento de la dicetona en benceno con etilenglicol y
una cantidad catalítica de p-TsOH con un rendimiento
del 80% para dar el derivado (13)
3-cetal-5(10),9(11)-dien-20-ona.
La reducción de la 20-cetona con NaBH_{4} y el
tratamiento del alcohol resultante 14 en pirimidina seca con
cloruro de trimetilsililo (TMSCl) produce el TMS éter 15 con un
rendimiento del 80%. El tratamiento de este compuesto con
N-tert-butil-N-trimetilsililamida
litio y yoduro de metilo conduce al compuesto propinilo (16) con un
rendimiento del 80-90%.
La formación del
5(10)\alpha-epóxido 17 se consigue
fácilmente por tratamiento de 16 con haxafluoroacetona,
H_{2}O_{2}, y Na_{2}HPO_{4} en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC
durante toda la noche. Esta reacción da como resultado la formación
de los epóxidos \alpha y \beta, pero en la purificación del
epóxido \alpha se aísla con un rendimiento de aproximadamente el
60% y el 90% de pureza. La reacción del epóxido con el reactivo de
Grignard arilo a partir de bromuro de
p-N,N-dimetilaminofenilo y CuCl da
el compuesto arilo 18a en rendimientos aislados del
70-75%.
La descetalización en la posición 3, la
deshidratación del hidroxilo C5, y la desprotección de la
20-hidroxi dienona se consigue en una única etapa
por tratamiento del compuesto 18a con ácido trifluoroacético acuoso
en CH_{2}Cl_{2}. En la purificación del compuesto 19a deseado
20-hidroxi se obtiene un rendimiento de hasta el
90%. La oxidación de la 20-cetona
A-1 se consigue por tratamiento con ácido
o-yodobenzoico (IBX) (cf. Frigerio, M. y
Santagostino, M. Tetrahedron Lett., 35 (43),
8.019-8.022 (1.994)), aunque se ha informado de que
el IBX no funciona en presencia de anilinas (Frigerio, M. y
Santagostino, M., Sputore, S.; y Palmisano, G. J. Org. Chem.,
60, 7.272-7.276 (1.995)). El uso de un gran exceso
de IBX da el producto deseado (A-1) junto con el
10-20% del correspondiente compuesto
N-formilo formado por oxidación de uno de los grupos
metilo de la fracción N,N-dimetilaminofenilo a
formilo. Mediante el uso de dimetilsulfóxido (DMSO) como único
disolvente y solamente 1,52 equivalentes de IBX, se obtiene
A-1 con un rendimiento del 43-51%
con una recuperación del alcohol de partida (19a) del
20-25%, que se puede reciclar para aumentar el
rendimiento final.
La síntesis de otros compuestos
17\alpha-propinilo se puede conseguir por
procedimientos análogos (ver Ejemplos).
Los esteroides que tienen actividad
progestacional, antiprogestacional y/o antiglucocorticoide tienen
uso en el control de la fertilidad en humanos y en mamíferos no
humanos como primates, mascotas domésticas y animales de granja, y
en el tratamiento de dolencias médicas en animales o humanos en los
que estas actividades son beneficiosas. Así pueden ser útiles en el
tratamiento de dolencias como fibroides, síndrome de Cushing,
glaucoma, endometriosis, maduración cervical previa al parto,
terapia de sustitución hormonal, síndrome premenstrual y cáncer
además de su uso en el control de la fertilidad y la
reproducción.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar mediante unos procedimientos variados. Así, aquellos
productos de la invención que son efectivos por vía oral pueden ser
administrados en disoluciones, suspensiones, emulsiones,
comprimidos, incluyendo comprimidos sublinguales e intrabucales,
cápsulas de gelatina blanda, incluyendo disoluciones usadas en las
cápsulas de gelatina blanda, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, píldoras, losanjes, troches, comprimidos, jarabes o
elixires y similares. Los productos de la invención activos en
administración parenteral se pueden administrar por inyección de
depósito, implantes incluyendo Silastic™ e implantes
biodegradables, inyecciones intramusculares e intravenosas.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo
con cualquier procedimiento conocido en la materia para la
fabricación de las composiciones farmacéuticas y tales
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de un
grupo compuesto por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes,
agentes colorantes y agentes conservantes. Son aceptables los
comprimidos que contienen el compuesto activo en adición con
excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son
adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes
pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato
cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato
sódico, agentes granulantes o desintegrantes, tales como fécula de
maíz, o ácido algínico; agentes agregantes, tales como fécula,
gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser
desnudos o pueden ser recubiertos por técnicas conocidas para
retardar la desintegración y la adsorción en el tracto
gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un
mayor tiempo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardante
como el gliceril monoesterarato o el gliceril diestearato sólo o
con una cera.
Las formulaciones para uso oral también se pueden
presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el compuesto
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo
carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de
gelatina blanda en las que el compuesto activo se mezcla con agua o
con un medio oleoso, tales como aceite de cacahuete, parafina
líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención
contienen los compuestos activos en adición con excipientes
adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales
excipientes incluyen un agente suspensor, tales como
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropiletil
celulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto
y goma de acacia, y agentes dispersantes o hidratantes tales como
fosfuros naturales (por ejemplo, lecitina), un producto de
condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por
ejemplo, polioxietilen estearato), un producto de condensación del
óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por
ejemplo, heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación
del óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido
graso y un hexitol (por ejemplo, pilioxietilen sorbitol
mono-oleato), o un producto de condensación del
óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y
un anhídrido de hexitol (por ejemplo, polioxietilen sorbitan
mono-oleato). La suspensión acuosa también puede
contener uno o más agentes preservantes tales como etil o
n-propil p-hidroxibenzoato, uno o
más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más
agentes edulcorantes, sacarosa, aspartamo o sacarina. Las
formulaciones oftálmicas, como se conocen en la materia, se
ajustarán por presión osmótica.
Las suspensiones oleosas se pueden formular por
suspensión del compuesto activo en un aceite vegetal, tales como
aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante, tales
como cera de abeja, parafina dura o cetil alcohol. Los agentes
edulcorantes se pueden añadir para proporcionar unas preparaciones
orales agradables. Estas composiciones se pueden preparar por la
adición de un antioxidantes tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la
invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por
adición de agua se pueden formular a partir del compuesto activo en
adición con un agente dispersante, suspensor y/o hidratante, y uno o
más agentes preservantes. Los agentes dispersantes o hidratantes
adecuados y los agentes suspensores están ejemplificados en la
descripción anterior. Los excipientes adicionales, por ejemplo
agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes, también pueden
estar presentes.
La composición farmacéutica de la invención
también puede estar en forma de emulsión de aceite en agua. La fase
oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o de
arachis, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla
de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas
naturales, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfuros
naturales, tal como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como
sorbitan mono-oleato, y productos de condensación de
estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como
polioxietilen sorbitan mono-oleato. La emulsión
también puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa.
Dichas formulaciones también pueden contener un agente emoliente,
preservante, aromatizante o colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también puede estar en forma de una preparación estéril inyectable,
tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable. Esta
suspensión se puede formular de acuerdo con las técnicas conocidas
usando aquellos agentes dispersantes o hidratantes adecuados y
agentes suspensores que se han mencionado anteriormente. La
preparación estéril inyectable también puede ser una disolución o
suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico
aceptable parenteralmente, tal como una disolución de
1,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables y
los disolventes que se pueden emplear están el agua y la disolución
de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, se pueden emplear
convencionalmente los aceites estériles fijados como un disolvente
o un medio de suspensión. Se puede emplear para este propósito
cualquier aceite suave fijado incluyendo mono-o
diglicéridos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se
pueden usar asimismo en la preparación de inyectables. La
esterilización se puede realizar por procedimientos convencionales
conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la materia tal
como filtración aséptica, irradiación o esterilización terminal
(por ejemplo, autoclavado).
Las formulaciones acuosas (por ejemplo,
emulsiones de aceite en agua, jarabes, elixires y preparaciones
inyectables) se pueden formular para conseguir el pH de estabilidad
óptima. La determinación del pH óptimo se puede realizar por
procedimientos convencionales conocidos por aquellos con experiencia
ordinaria en la materia. También se pueden usar los tampones
adecuados para mantener el pH de la formulación.
\newpage
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar en forma de supositorios para la administración
rectal del medicamento. Estas composiciones se pueden preparar
mezclando el medicamento con un excipiente no irritante adecuado que
es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura
rectal y se derretirá así en el recto para liberar el medicamento.
Ejemplos no limitantes de tales materiales son mantequilla de coco
polietilen glicoles.
También se pueden administrar por vía intranasal,
intraocular, intravaginal, e intrarectal incluyendo supositorios,
insuflaciones, polvos y formulaciones en aerosol.
Los productos de esta invención que se
administran preferiblemente por vía tópica se pueden administrar
con tubos aplicadores, disoluciones, suspensiones, emulsiones,
geles, cremas, pastas, jaleas, pinturas, polvos, y aerosoles.
Los productos que tienen actividad
antiglucocorticoide tienen un valor particular en estados
patológicos caracterizados por un exceso de glucocorticoide endógeno
tal como síndrome de Cushing, hirsutismo y en particular cuando se
asocia con el síndrome adrenogenital, dolencias oculares asociadas
con exceso de glucocorticoide tal como glaucoma, síntomas de stress
asociados con un exceso de secreción de glucocorticoides y
similares.
Los productos que tienen actividad
antiprogestacional tienen un valor particular como agentes
progestacionales, inhibidores de la ovulación, reguladores
menstruales, agentes anticonceptivos, agentes para la sincronización
de los periodos de fertilidad en el ganado, y similares. Cuando se
usa con fines anticonceptivos, se puede adicionar convenientemente a
agentes estrogénicosm como por ejemplo etinilestradiol o ésteres de
estradiol.
Los productos que tienen actividad
antiprogestacional se caracterizan por antagonizar los efectos de la
progesterona. Como tal, son de valor en asistencia al parto, en el
tratamiento de fibroides y endometriosis y en terapia de sustitución
hormonal.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para el control de la fertilidad durante todo el ciclo reproductivo.
Tienen un valor particular como anticonceptivos postcoitales, para
convertir al útero en desfavorable a la implantación, y como
agentes anticoncentivos de "una vez al mes". Se pueden usar
acompañados con prostaglandinas, oxitocinas, estrógenos y
similares.
Una utilidad más importante para los productos de
la invención radica en su capacidad para disminuir el crecimiento de
cánceres dependientes de hormonas. Dichos cánceres incluyen
cánceres de riñón, de pecho, endometrial, de ovario, y cáncer de
próstata que se caracteriza por la posesión de receptores de
progesterona y se puede esperar que respondan al producto de esta
invención. Otras utilidades de los agentes antiprogestacionales
incluyen el tratamiento de enfermedades fibrocísticas del pecho.
Ciertos cánceres, y en particular los melanomas pueden responder
favorablemente a la terapia corticoide/anticorticoide.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención se pueden administrar a cualquier mamífero de sangre
caliente tales como humanos, mascotas domésticas, y animales de
granja. Las mascotas domésticas incluyen perros, gatos, etc. Los
animales de granja incluyen vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras,
etc.
La cantidad de compuesto activo que se puede
combinar con el vehículo para producir una única forma de
dosificación variará dependiendo de la enfermedad de que se trate,
de las especies de mamíferos, y del modo particular de
administración. Una cantidad terapéuticamente efectiva se puede
determinar mediante experimentación rutinaria y por analogía con
las cantidades usadas para tratar los mismos estados de enfermedad
con compuestos esteroides análogos. Por ejemplo, una dosis unidad
del esteroide puede contener preferiblemente entre 0,1 miligramo y
1 gramo del compuesto activo. Una dosis unidad más preferida está
entre 0,001 y 0,5 gramos. Para el tratamiento específico de la
endometriosis o de fibroides una cantidad de 0,01 a 10 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente se puede administrar de 0,1 a 3 mg/kg.
Dosificaciones similares se pueden usar para otros propósitos
terapéuticos de estos compuestos. Normalmente los compuestos se
pueden administrar diariamente de 1 a 4 veces por día,
preferiblemente de 1 a 2 veces por día, pero para usos tales como
por ejemplo terapia de sustitución hormonal, se pueden administrar
en un régimen ciclofásico. En cualquier caso la frecuencia y el
tiempo de dosificación dependerá de factores tales como la vida
media del compuesto específico empleado, la dosificación de la
formulación y la vía de administración. Se entiende, sin embargo,
que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular
dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del
compuesto específico empleado; la edad, el peso, el estado de salud
general, el sexo y la dieta del individuo tratado; el tiempo y la
vía de administración; la tasa de eliminación; otros medicamentos
que se hayan administrado previamente; y la gravedad de la
enfermedad particular con la que se experimenta la terapia, como
comprenderán perfectamente aquellos expertos en la materia.
Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de
endometriosis, leiomiomas uterinos (fibroides) y ciertos cánceres y
tumores, en terapia de sustitución hormonal así como en el control
de varias etapas de la reproducción y en la fertilidad, tal como la
anticoncepción. Una descripción más detallada de los usos
potenciales de dichos compuestos se da en Donaldson, Molly S.;
Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editores;
Aplicaciones Clínicas de la Mifepristona (RU 486) y Otras
Antiprogestinas, Comité sobre Antiprogestinas: Descubriendo la
Ciencia, Instituto de Medicina, Prensa de la Academia Nacional,
1.993. También son útiles como productos intermedios para la
síntesis de otros esteroides.
Habiendo descrito generalmente esta invención, se
puede obtener una mayor comprensión mediante referencias a ciertos
ejemplos específicos que se proporcionan aquí con el único
propósito de ilustrar y no se pretende que sea limitante a menos
que se especifique otra cosa. Los compuestos de la presente
invención se pueden preparar por procedimientos convencionales
conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la materia con
la debida experimentación.
A menos que se establezca otra cosa, los
reactivos químicos de calidad se obtuvieron por canales comerciales
y se usaron sin una purificación mayor. El éter y el
tetrahidrofurano (THF) se destilaron recientemente a partir del par
benzofenona sódica cetilo bajo atmósfera de nitrógeno. Todas las
reacciones sensibles a la humedad y al aire y las transferencias de
reactivos se llevaron a cabo bajo nitrógeno seco y argón. La
cromatografía de capa fina (TLC) se realizó en un gel de sílice
prerecubierto EM Science 60 F254 platos. Los compuestos se
visualizaron normalmente por luz UV (254 nm) o spray
para-anisaldehído. La columna cromatográfica
preliminar empleada gel de sílice EM Science, 60\ring{A}; (tamiz
230-400). Las disoluciones se concentraron usando
un rotoevaporador bajo presión aspiradora de agua a temperatura
ambiente. Los puntos de fusión se tomaron en un
Mel-Temp II y están sin corregir. A menos que se
señale otra cosa, el espectro RMN ^{1}H se obtuvo a 250 MHz en un
espectrómetro Bruker AC 250 en CDCl_{3} como disolvente con
tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los desplazamientos
químicos se representan en unidades de ppm a campos más bajos a
partir del TMS. El espectro de masas se obtuvo normalmente por
impacto electrónico a 70 eV en un aparato
Hewlett-Packard 5989A. Los análisis elementales se
realizaron por Atlantic Microlab Inc., Atlanta, GA.
Se disolvió la estrona (1, 100,0 g, 370 mmol) en
MeOH (1,5 L), seguido de adición de K_{2}CO_{3} (300,0 g, 2,17
mol). Se añadió MeI (310 mL, 4,98 mol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 70 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío para eliminar parte del MeOH y entonces se
vertió en agua helada, formándose un precipitado. Se recogió el
sólido por separación en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, y el disolvente se eliminó al vacío para dar el
compuesto 2 (105,0 g) como cristales blancos en rendimiento
cuantitativo. RMN ^{1}H \delta 0,91 (s, 3, C-18
H), 3,78 (s, 3, MeO), 6,65 (s, 1, C-4 H), 6,72 (d,
1, J=8,6 Hz, C-1 H).
Se disolvió el compuesto 2 (50,0 g, 176,0 mmol)
dimetoxietano (DME, 1,2 L) en atmósfera inerte. Se añadió
t-BuOH (170 mL) seguido de adición de
t-BuOK (197,0 g, 1,76 mol) en DME (50 mL). Se
añadió lentamente p-toluensulfonilisocianato
(TosMIC, 68,7 g, 352,0 mmol) en DME (600 mL) y
t-BuOH (50 mL) durante 1,5 h. Se inactivó la
reacción tras 1,3 h con NH_{4}Cl (2 L) saturado. Después de haber
agitado durante muchas horas, la mezcla de reacción se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases orgánicas y se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se eliminó el disolvente al
vacío, dando un sólido oleoso marrón. La purificación en columna de
cromatografía súbita (SiO_{2}; 3:1 EtOAc/hexanos incrementada a
5:1 EtOAc/hexanos) produjo el compuesto 3 (39,8 g) como una mezcla
de isómeros 17 \alpha/\beta con un rendimiento del 76%. RMN
^{1}H \delta 0,86 (s, 3, C-18 H, principal),
0,96 (s, 3, C-18 H, secundario), 3,78 (s, 3, MeO),
6,64 (s, 1, C-4 H), 6,71 (d, 1, J=8,5 Hz,
C-2 H), 7,21 (d, 1, J=8,7 Hz, C-1
H).
Se disolvió el compuesto 3 (73,0 g, 247 mmol) en
THF seco en atmósfera inerte. Se añadió MeMgBr en THE (800 mL, 1,12
mol) y se calentó la mezcla de reacción hasta llevarla a reflujo
durante 3,5 h, entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se
inactivó la reacción con NH_{4}Cl saturado frío y entonces se
acidificó con HCl. Se extrajo la mezcla de reacción con
CH_{2}Cl_{2} (2x300 mL). Se mezclaron las fases orgánicas y se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
al vacío para dar el compuesto 4 (77,0 g) en forma de sólido
amarillo pálido en rendimiento cuantitativo. El producto era una
mezcla de isómeros 17 \alpha/\beta, y no se realizó ninguna
purificación posterior. RMN ^{1}H \delta 0,65 (s, 3,
C-18 H, principal), 0,94 (s, 3, C-18
H, secundario), 2,16 (s, 3, C-21 H), 3,78 (s, 3,
MeO), 6,63 (d, 1, J=2,7 Hz, C-4 H), 6,71 (dd, 1,
J=8,6, 2,8 Hz, C-2 H), 7,21 (d, 1, J=8,7 Hz,
C-1 H).
Se disolvió el compuesto 4 en bruto (56,0 g,
179,0 mmol) en tolueno (900 mL), seguido de adición de Ac_{2}O
(300 mL, 3,17 mol) y p-TsOH (5,0 g, 45 mmol). Se
calentó la mezcla hasta llevarla a reflujo y se destilaron 500 mL de
tolueno. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió más Ac_{2}O
(210 mL, 2,22 mol) y p-TsOH (5,0 g, 45 mmol). La
mezcla de reacción se calentó entonces hasta llevarla a reflujo
durante toda la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se inactivó con una mezcla helada de NaOH y
NaHCO_{3} hasta eliminar la acidez de la mezcla de reacción. Se
separaron las fases acuosa y orgánica. Se extrajo la fase acuosa
con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases orgánicas, se lavaron
con salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. Se eliminó el
disolvente al vacío para dar un sólido oleoso marrón. La
purificación en columna de cromatografía súbita (SiO_{2}; 4:1
CH_{2}Cl_{2}/hexanos) produjo el compuesto 5 (44,5 g) como una
mezcla de isómeros E/Z con un rendimiento del 70%. RMN ^{1}H
\delta 0,87 (s, 3, C-18 H, principal), 0,92 (s,
3, C-18 H, secundario), 2,11 (s, 3,
C-21 H, secundario), 2,14 (s, 3,
C-21 H, principal), 3,77 (s, 3, MeO), 6,63 (s, 1,
C-4 H), 6,71 (d, 1, J=8,4 Hz, C-2
H), 7,21 (d, 1, J=8,5 Hz, C-1 H).
Se disolvió el compuesto 5 (49,0 g, 138,4 mmol)
en éter seco (1,3 L) en atmósfera inerte y se enfrió a 0ºC. Se
añadió lentamente MeLi (252 mL, 352,8 mmol) en 5 minutos y se agitó
a 0ºC durante 20 minutos seguido de adición de ZnCl_{2} (39,0 g,
286,1 mmol) recién fundido en éter seco (250 mL). Tras agitar
durante 20 minutos más a 0ºC, se calentó paraformaldehído (20,0 g,
605 mmol) y se burbujeó en la mezcla de reacción, cambiándola a un
color crema nublado. La mezcla de reacción se calentó a temperatura
ambiente, se inactivó con NHCl_{4} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases orgánicas, se lavaron con
salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente al
vacío para dar un sólido amarillo. La purificación en columna de
cromatografía súbita (CH_{2}Cl_{2} puro incrementado al 5% en
acetona) produjo el compuesto 6 (32,4 g) como un sólido blanco con
un rendimiento del 68%. RMN ^{1}H \delta 7,18 (d, 1, J=8,5 Hz,
C-1 H), 6,70 (d, 1, J=8,6 Hz, C-2
H), 6,63 (s, 1, C-4 H), 4,24 (dd, 1, J=4,2, 10,2 Hz,
CH_{2}OH), 3,77 (s, 3, MeO), 3,64 (dd, 1, J=3,7, 10,4 Hz,
CH_{2}OH), 2,26 (s, 3, C-21 H), 0,71 (s, 3,
C-18 H).
Se disolvió el compuesto 6 (12,0 g, 35,0 mmol) en
THF seco (300 mL) en atmósfera inerte y se enfrió a 0ºC. Se añadió
LAH (2,7 g, 71,1 mmol) por partes en 10 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 h y entonces se inactivó
lentamente con una disolución saturada de sal de Rochelle (60 mL).
Se separaron las fases acuosa y orgánica. La fase acuosa se extrajo
con éter (5x75 mL). Se mezclaron las fases orgánicas y se secaron
sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío para dar un
sólido blanco como una mezcla de epímeros C-20. La
purificación en columna de cromatografía súbita (SiO_{2};
CH_{2}Cl_{2} puro hasta el 10% en acetona) produjo tres
fracciones [isómero puro menos polar (3,7 g, 31%), mezcla de los
isómeros más y menos polares (3,45 g, 26%), y el isómero puro más
polar (3,85 g, 32%)] para dar el compuesto 7 con un rendimiento
total del 89%. RMN ^{1}H (isómero menos polar) \delta 1,01 (s,
3, C-18 H), 1,34 (d, 3, J=6,5 Hz,
C-21 H), 3,78 (s, 3, MeO), 6,62 (dd, 1, J=2,7 Hz,
C-4 H), 6,75 (d, 1, J=2,75, 8,6 Hz,
C-2 H), 7,21 (d, 1, J=8,53 Hz, C-1
H).
Se condensó NH_{3} líquido (250 mL) a
-78ºC en atmósfera inerte. Se añadió lentamente el
compuesto 7 (isómero puro menos polar; 2,75 g, 7,98 mmol) en THF
(150 mL) y t-BuOH (30 mL) en 20 minutos, seguido de
adición de litio en virutas (1,0 g, 144,0 mmol). La mezcla de
reacción se volvió azul se agitó durante 2 h a -78ºC. Se
inactivó lentamente el residuo con MeOH (30 mL) y se calentó a
temperatura ambiente para evaporar el NH_{3}. La mezcla de
reacción se separó con NH_{4}Cl insaturado y la fase acuosa se
extrajo con EtOAc. Se mezclaron las fases orgánicas, se lavaron con
NH_{4}Cl y salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se
eliminó el disolvente al vacío para dar el compuesto 8 como un
sólido blanco. Este se usó inmediatamente sin una purificación
posterior.
Se disolvió el compuesto 8 en bruto (7,98 mmol
supuestos) en una mezcla de THF y dioxano seguido por la adición de
ácido oxálico (1,8 g, 20,0 mmol) en agua (50 mL). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche y se inactivó
lentamente con NaHCO_{3} diluido. Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases orgánicas, se lavaron con
NH_{4}Cl, H_{2}O, y salmuera, y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío para dar el
compuesto 9 como un sólido blanco. Este se usó inmediatamente sin
una purificación posterior.
Se disolvió el compuesto 9 en bruto (7,98 mmol
supuestos) en piridina seca (75 mL) en atmósfera inerte y se enfrió
a 0ºC. Se añadió tribromuro de piridina (3,11 g, 9,72 mmol)
volviéndose naranja la mezcla de reacción. Se inactivó la reacción
con Na_{2}CO_{3} al 5% (100 mL) y la mezcla se extrajo tres
veces con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases orgánicas y se
lavaron con HCl diluido, CuSO_{4}, H_{2}O, y salmuera. Esto se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para
dar un sólido marrón. Este se usó inmediatamente sin una
purificación posterior. La purificación en columna de cromatografía
súbita (SiO_{2}; 1:1 EtOAc/hexanos hasta 3:2 EtOAc/hexanos)
produjo el compuesto 10 (1,38 g) como un sólido blanco con un
rendimiento total del 53% para las tres etapas.
Se condensó NH_{3} líquido (1,5 L) a
-78ºC en atmósfera inerte. Se añadió lentamente el
compuesto 7 (mezcla de isómeros; 39,0 g, 113,2 mmol) en THF (1,1 L)
y t-BuOH (400 mL) en 50 minutos, seguido de adición
de litio en virutas (8,3 g, 1,195 mol). La mezcla de reacción azul
se agitó durante 3 h a -78ºC. Se inactivó lentamente la
reacción con MeOH (250 mL) y se calentó a temperatura ambiente para
evaporar el NH_{3} durante toda la noche. La mezcla de reacción
se separó con NH_{4}Cl y la fase acuosa se extrajo con EtOAc
(3x500 mL). Se mezclaron las fases orgánicas, se lavaron con
H_{2}O y salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. Se eliminó el
disolvente al vacío para dar el compuesto 8 como un sólido blanco
con un rendimiento bruto cuantitativo. Este se usó inmediatamente
sin una purificación posterior.
Se disolvió el compuesto 8 en bruto (113,2 mmol
supuestos) en una mezcla de THF (650 mL) y dioxano (800 mL) seguido
por la adición de ácido oxálico (22,5 g, 250,0 mmol) en agua (500
mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante
toda la noche y se inactivó lentamente con NaHCO_{3} diluido. Se
extrajo tres veces la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se
mezclaron las fases orgánicas, se lavaron con NH_{4}Cl insaturado
y salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente
al vacío para dar el compuesto 9 como un sólido blanco. La
purificación en columna de cromatografía súbita (1:1 EtOAc/hexanos)
produjo el compuesto 9 (35,7 g) como un sólido blanco con un
rendimiento del 95% para las dos etapas.
Se disolvió el compuesto 9 en bruto (35,5 g,
106,7 mmol) en piridina seca (600 mL) en atmósfera inerte y se
enfrió a -20ºC. Se añadió tribromuro de piridina (41,7
g, 117,3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se inactivó la reacción
con Na_{2}SO_{3}. Se eliminó la mayor parte del disolvente al
vacío. La mezcla restante se diluyó con agua y se extrajo tres
veces con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases orgánicas y se
lavaron con H_{2}O, CuSO_{4} diluido, H_{2}O, y salmuera y se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío
para dar un sólido naranja. La purificación en columna de
cromatografía súbita (1:1 EtOAc/hexanos hasta 2:1 EtOAc/hexanos)
produjo el compuesto 10 (22,32 g, 63% rendimiento) como un sólido
blanco. RMN ^{1}H (isómero menos polar) \delta 1,14 (s, 3,
C-18 H), 1,33 (d, 3, J=6,47 Hz,
C-21 H), 3,74 (d, 3, J=9,2 Hz), 3,97 (dd, 1, J=3,3,
8,0 Hz), 5,67 (s, 1, C-4 H); (isómero más polar)
\delta 0,93 (s, 3, C-18 H), 1,35 (d, 3, J=6,42 Hz,
C-21 H), 3,52 (t, 1, J=3,52 Hz), 5,67 (s, 1,
C-4 H).
Se enfrió cloruro de oxalilo (31,8 mL, 63,6 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) en atmósfera inerte a 60ºC. Se añadió
gota a gota dimetilsulfóxido (DMSO, 6,0 mL, 84,6 mmol); se observó
la evolución del gas. Se agitó la mezcla de reacción durante 30
minutos seguido de adición lenta del compuesto 10 (7,0 g, 21,2
mmol; mezcla de isómeros) en CH_{2}Cl_{2} seco (44 mL). Se
agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 60ºC. Se añadió
entonces Et_{3}N (19,5 mL, 140 mmol) y se agitó la mezcla durante
20 minutos a 60ºC y entonces se calentó lentamente a temperatura
ambiente en 1 hora. La mezcla se inactivó con H_{2}O, se extrajo
tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases orgánicas y
se lavó con H_{2}O, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para dar un sólido
oleoso marrón. El producto se usó directamente en la etapa
siguiente. RMN ^{1}H \delta 9,84 (s, 1, formil H), 5,68 (s, 1,
C-4 H), 2,34 (s, 3, C-21 H), 0,96
(s, 3, C-18 H).
Se enfrió independientemente
t-BuOH (3,08 g, 25,2 mmol) en THF seco (50 mL) y
(CH_{3}O)_{2}POCHN_{2} (3,78 g, 25,18 mmol; reactivo
Seyferth/Gilbert) en THF seco (25 mL) en atmósfera inerte a
-78ºC. El reactivo Seyferth/Gilbert se trató entonces
lentamente con la disolución de t-BuOK y se agitó
durante 10 minutos a -78ºC. Se añadió lentamente el
compuesto 11 (19,0 mmol supuestos) de la reacción anterior en THF
seco (80 mL). La mezcla de reacción se agitó a-78ºC
y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante toda la
noche. La mezcla de reacción se inactivó con H_{2}O y se extrajo
cuatro veces con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases orgánicas,
se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. Se eliminó
el disolvente al vacío para dar un sólido marrón. La purificación
en columna de cromatografía súbita (1:1 EtOAc/hexanos) produjo el
compuesto deseado 12 como un sólido amarillo pálido (4,98 g) con un
rendimiento total del 73% partiendo de 10. RMN ^{1}H \delta
5,70 (s, 1, C-4 H), 2,45 (s, 1, etinil H), 2,32 (s,
3, C-21 H), 0,76 (s, 3, C-18 H).
Se disolvió el compuesto 12 (5,67 g, 17,6 mmol)
en benceno (300 mL) y se trató con etilen glicol (11,8 mL, 211,8
mmol) y p-TsOH (330 mg, 1,74 mmol). Se calentó la
mezcla de reacción hasta llevarla a reflujo durante 1,5 h, se enfrió
a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO_{3} acuoso. Se
extrajo la fase acuosa con EtOAc dos veces. Se mezclaron las fases
orgánicas y se lavaron con H_{2}O y salmuera, y se secaron sobre
MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío para dar un sólido
amarillo. La purificación por medio de columna de cromatografía
súbita (1:1 EtOAc/hexanos) produjo el compuesto deseado 13 (6,11 g,
95% de rendimiento). RMN ^{1}H \delta 5,60 (br s, 1,
C-11 H), 4,04 (s, 4, cetal), 2,43 (s, 1, etinil H),
2,31 (s, 3, C-21 H), 0,59 (s, 3,
C-18 H).
Se disolvió el compuesto 13 (6,1 g, 16,6 mmol) en
THF seco (90 mL) y EtOH (50 mL) en atmósfera inerte. Se añadió
NaBH_{4} (1,26 g, 33,3 mmol) y se calentó la mezcla de reacción
durante 8 h. Se inactivó la reacción con
NH_{2}OH-HCl acuoso (ajustado a pH 7). La mezcla
de reacción se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron
las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío para dar un
sólido blanco. El rendimiento bruto fue cuantitativo y se usaron los
compuestos sin más purificación en la siguiente etapa. RMN ^{1}H
\delta 5,59 (br s, 1, C-11 H), 3,99 (s, 4,
cetal), 3,94 (m, 1, C-20 H), 2,29 (s, 1, etinil H),
1,27 (d, 3, J=6,2 Hz, C-21 H), 0,82 (s, 3,
C-18 H).
Se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo
(TMSCl, 10,6 mL, 83, 5 mmol) al compuesto 14 (16,64 mmol) en
piridina seca (60 mL) en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se
calentó lentamente a temperatura ambiente en 2 h y se inactivó con
H_{2}O. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc, se lavó
con H_{2}O y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se
eliminó el disolvente al vacío. El compuesto se purificó en columna
de cromatografía súbita (3:1 EtOAc/hexanos) para dar el compuesto 15
(6,63 g) con un rendimiento total del 85% a partir de 13. RMN
^{1}H \delta 5,58 (br s, 1, C-11 H), 3,94 (s,
4, cetal), 3,85 (q, 1, J=6,1 Hz, C-20 H), 2,24 (s,
1, etinil H), 1,22 (d, 3, J=6,2 Hz, C-21 H), 0,73
(s, 3, C-18 H), 0,11 (s, 9,
(CH_{3})_{3}Si).
Se disolvió el compuesto 15 (280 mg, 0,64 mmol)
en THF seco (3,5 mL) y se enfrió a -78ºC en atmósfera de
argón. Se añadió entonces 1 mL de diisopropilamida de litio recién
preparada (LDA, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 1,5 h y entonces se añadió MeI (0,2 mL,
3,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a
-40ºC en 2 h. Se inactivó la reacción con
Na_{2}CO_{3} saturado y se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases orgánicas, se lavaron con
agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente
al vacío para dar un aceite amarillo pálido. De acuerdo con la RMN
^{1}H, el 33% del compuesto etenilo fue metilado. La mezcla de
productos/materiales de partida se sometió a las mismas condiciones
anteriores para incrementar la cantidad de producto deseado (16) en
la mezcla.
Se enfrió
N-tert-butiltrimetilsililamina (6,2
mL, 32,5 mmol) disuelto en THF seco (31 mL) a -78ºC en
atmósfera inerte, se añadió n-BuLi (13,0 mL, 32,5
mmol) en 3 minutos, volviéndose la disolución amarillo pálido. Se
agitó el anión durante 20 minutos a -78ºC y entonces se
calentó a 0ºC en 40 minutos previos a su uso.
Se disolvió el compuesto 15 (5,7 g, 12,93 mmol)
en THF seco (40 mL) y se enfrió a -78ºC en atmósfera
inerte. Se añadió entonces 25 mL de la disolución aniónica anterior
recién preparada (16,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 1,75 h y entonces se añadió MeI (5,0 mL,
80,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente en 2,25 h.
Se inactivó la reacción con Na_{2}CO_{3} saturado y se extrajo
cuatro veces con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases orgánicas,
se lavaron con agua y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Se eliminó el disolvente al vacío para dar un aceite amarillo
pálido. La purificación en columna de cromatografía súbita (3:1
hexanos/EtOAc) produjo el compuesto 16 (5,40 g) con un rendimiento
del 92%. RMN ^{1}H \delta 5,60 (br s, 1, C-11
H), 3,97 (s, 4, cetal), 3,82 (q, 1, J=6,1 Hz, C-20
H), 1,80 (s, 3, propinil CH_{3}), 1,19 (d, 3, J=6,2 Hz,
C-21 H), 0,72 (s, 3, C-18 H), 0,12
(s, 9, (CH_{3})_{3}Si). MS (E1, m/z) 454 (M^{+}).
El compuesto 16 (3,68 g, 8,1 mmol) disuelto en
CH_{2}Cl_{2} (80 mL) se enfrió a 0ºC en atmósfera inerte,
seguido de adición de Na_{2}HPO_{4} sólido (575 mg, 4,05 mmol).
Tras 5 minutos se añadieron hexafluoroacetona (0,63 mL, 4,5 mmol) y
H_{2}O_{2} al 50% (1,10 mL, 16,2 mmol). La mezcla de reacción
se calentó lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche.
Se inactivó la reacción con NaHCO_{3} saturado y la mezcla se
extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las fases
orgánicas, se lavaron con NaHCO_{3} y salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío para dar una
mezcla de epóxidos \alpha y \beta en rendimiento bruto
cuantitativo. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente.
RMN ^{1}H \delta 6,02 (br s, 1, C-11 H), 3,92
(s, 4, cetal), 3,82 (d, 1, J=6,1 Hz, C-20 H), 1,80
(s, 3, propinil CH_{3}), 1,18 (d, 3, J=6,2 Hz,
C-21 H), 0,70 (s, 3, C-18 H), 0,10
(s, 9, (CH_{3})_{3}Si).
Se disolvió CuCl (1,45 g, 14,64 mmol) en THF seco
(30 mL) y se enfrió a 0ºC en atmósfera inerte. Se añadió lentamente
una disolución 2,0 M de reactivo de Grignard recién preparada a
partir de
4-bromo-N,N-dimetilanilina
(36,0 mL, 72 mmol). Tras 10 minutos, se añadió el compuesto 17
(3,35 g, 7,12 mmol) en THF seco (35 mL) vía cánula. La mezcla de
reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente en 1,5 h y
entonces se inactivó con NH_{4}Cl saturado. La fase acuosa se
extrajo tres veces con EtOAc. Se mezclaron las fases orgánicas, se
lavaron con NH_{4}Cl saturado y salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío para dar un
sólido verde. La purificación en columna de cromatografía súbita
(3:1 hexanos/EtOAc) produjo el compuesto 18a (2,52 g) con un
rendimiento del 60% para las dos etapas. RMN ^{1}H \delta 7,04
(d, 2, J=8,5 Hz, ArH), 6,62 (d, 2, J=8,8 Hz, ArH), 4,38 (s, 1,
C-5 OH), 4,16 (br s, 1, C-11 H),
3,95 (m, 4, cetal), 3,68 (d, 1, J=6,1 Hz, C-20 H),
2,89 (s, 6, (CH_{3})_{2}N), 1,86 (s, 3, propinil
CH_{3}), 1,14 (d, 3, J=6,2 Hz, C-21 H), 0,38 (s,
3, C-18 H), 0,11 (s, 9,
(CH_{3})_{3}Si).
Se disolvió el compuesto 18a (2,85 g, 4,81 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se enfrió a 0ºC. A continuación, se
añadieron H_{2}O y ácido trifluoroacético (TFA, 6 mL). La
reacción se inactivó tras 45 minutos con NaHCO_{3} saturado y la
mezcla se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las
fases orgánicas, se lavaron con H_{2}O y salmuera, y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío para dar
un sólido amarillo. La purificación en columna de cromatografía
súbita (1:1 EtOAc/hexanos) produjo el compuesto 19a (1,9 g) con un
rendimiento del 86,4%. RMN ^{1}H \delta 7,02 (d, 2, J=8,6 Hz,
ArH), 6,64 (d, 2, J=8,8 Hz, ArH), 5,75 (s, 1, C-4
H), 4,29 (br d, 1, J=6,6 Hz, C-11 H), 3,70 (d, 1,
J=4,2, 6,1 Hz, C-20 H), 3,68 (d, 1, J=6,1 Hz,
C-20 H), 2,90 (s, 6, (CH_{3})_{2}N), 1,90
(s, 3, propinil CH_{3}), 1,19 (d, 3, J=6,2 Hz,
C-21 H), 0,51 (s, 3, C-18 H).
Se disolvió el compuesto 19a (1,9 g, 4,15 mmol)
en DMSO (30 mL) y entonces se añadió ácido
o-yodoxibenzoico (IBX, 1,75 g, 6,25 mmol) sólido. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche. La TLC indicó una mezcla de producto y materiales de
partida. La reacción se inactivó con NaHCO_{3} diluido (pH=9). La
mezcla resultante se extrajo cinco veces con éter. Se mezclaron las
fases orgánicas, se lavaron con H_{2}O y salmuera, y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío para dar
una mezcla de producto en bruto y materiales de partida. La
purificación en columna de cromatografía súbita (2:1 hexanos/EtOAc)
produjo el compuesto A-1 (800 mg) con un
rendimiento del 43% y también se aisló el material de partida 19a
(500 mg, 26% recuperado). Para A-1: RMN ^{1}H
\delta 7,00 (d, 2, J=8,6 Hz, ArH), 6,64 (d, 2, J=8,8 Hz, ArH),
5,76 (s, 1, C-4 H), 4,39 (br d, 1, J=6,6 Hz,
C-11 H), 2,91 (s, 6, (CH_{3})_{2}N),
2,29 (s, 3, C-21 H), 1,89 (s, 3, propinil CH_{3}),
0,31 (s, 3, C-18 H).
Este producto se mezcló con un lote previo (total
900 mg) y se purificó por HPLC preliminar de fase inversa (85% MeOH:
15% H_{2}O como eluyente en una columna C-18)
para dar 700 mg de A-1 que era de una pureza
superior al 97% por HPLC analítica. MS (EI, m/z) 455 (M^{+}).
Anal. Calcd para C_{31}H_{37}NO_{2}: C, 81,72; H, 8,19; N,
3,07. C determinado, 81,55, H, 8,24, N, 3,06.
Se agitó CuCl (461 mg, 4,66 mmol) en THF seco (7
mL) y se enfrió a 0ºC en atmósfera inerte. Se añadió lentamente una
disolución 0,5 M de reactivo de Grignard recién preparada a partir
de cetal p-bromoacetofenona etileno (41,1 mL, 23,0
mmol). Tras 10 minutos, se añadió el epóxido 17 (1,095 g, 2,33
mmol) en THF seco (18 mL) vía cánula. La mezcla de reacción se
calentó lentamente a temperatura ambiente en 1,5 h y entonces se
inactivó con NH_{4}Cl saturado. La fase acuosa se extrajo tres
veces con EtOAc. Se mezclaron las fases orgánicas, se lavaron con
NH_{4}Cl saturado y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Se eliminó el disolvente al vacío. La purificación en bruto en
columna de cromatografía súbita (3:2 hexanos-EtOAc)
produjo el compuesto 18b que se usó inmediatamente en la siguiente
etapa.
Se disolvió el compuesto en bruto 18b (2,0 mmol
supuestos) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y se enfrió a 0ºC. Se
añadió H_{2}O y ácido trifluoroacético (3,0 mL). La reacción se
inactivó tras 1 h con una disolución de NAHCO_{3} saturada y la
mezcla se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las
fases orgánicas, se lavaron con agua y salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío para dar un
sólido verde-amarillento. La purificación del
sólido en columna de cromatografía súbita (3:2
EtOAc-hexanos) produjo el compuesto 19b (690 mg)
con un rendimiento del 62% para las tres etapas. RMN ^{1}H
\delta 7,87 (d, 2, J=8,2 Hz, ArH), 7,29 (d, 2, J=8,0 Hz, ArH),
5,79 (s, 1, C-4 H), 4,40 (d, 1, J=5,9 Hz,
C-11\alpha H), 3,68 (m, 1, C-20
H), 2,57 (s, 3, arilacetil CH_{3}), 1,92 (s, 3, propinil
CH_{3}), 1,20 (d, 3, J=6,1 Hz, C-21 H), 0,45 (s,
3, C-18 H).
Se disolvió el compuesto 19b (1,9 g, 4,15 mmol)
en DMSO seco (15 mL) y entonces se añadió ácido
o-yodoxibenzoico (IBX) (2,95 g, 10,53 mmol) sólido.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda
la noche. La reacción no se llevó hasta completarse. La mezcla se
diluyó con H_{2}O y se extrajo cuatro veces con éter. Se
mezclaron las fases orgánicas, se lavaron con H_{2}O y salmuera, y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío
para dar un sólido naranja. La purificación en columna de
cromatografía súbita (3:2 EtOAc-hexanos) produjo el
compuesto A-16 (480 mg) con un rendimiento del 70%
y parte del material de partida recuperado. Se purificó
posteriormente el compuesto por HPLC preliminar (80% MeOH/20%
H_{2}O) para dar el compuesto A-16 como un sólido
blanco que tenía una pureza superior al 97%: P.F.
113-118ºC; RMN ^{1}H \delta 7,88 (d, 2, J=8,4
Hz, ArH), 7,28 (d, 2, J=8,5 Hz, ArH), 5,80 (s, 1,
C-4 H), 4,50 (d, 1, J=7,7 Hz,
C-11\alpha H), 2,57 (s, 3, arilacetil CH_{3}),
2,28 (s, 3, C-21 H), 1,90 (s, 3, propinil
CH_{3}), 0,25 (s, 3, C-18 H). MS (EI, m/z) 454
(M^{+}). Anal. Calcd para
C_{31}H_{34}O_{3}-0,25 H_{2}O: C, 81,10; H,
7,57. C determinado, 81,15, H, 7,60.
Se agitó CuCl (400 mg, 4,0 mmol) en THF seco (8
mL) y se enfrió a 0ºC en atmósfera inerte. Se añadió lentamente una
disolución 1,0 M de reactivo de Grignard recién preparada a partir
de 4-bromotioanisol (20,0 mL, 20 mmol). Tras 10
minutos, se añadió el compuesto 17 en bruto (2,0 mmol supuestos) en
THF seco (15 mL) vía cánula. La mezcla de reacción se calentó
lentamente a temperatura ambiente en 1,5 h y entonces se inactivó
con una disolución de NH_{4}Cl saturada. La fase acuosa se extrajo
tres veces con EtOAc. Se mezclaron las fases orgánicas, se lavaron
con NH_{4}Cl saturado y salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío. La purificación
rápida en columna de cromatografía súbita (3:1
hexanos-EtOAc) produjo el compuesto 18c que se usó
inmediatamente en la siguiente etapa.
Se disolvió el compuesto en bruto 18c (2,0 mmol
supuestos) en CH_{2}Cl_{2} (80 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
H_{2}O (3 mL) y ácido trifluoroacético (2,5 mL). La reacción se
inactivó tras 1 h con una disolución de NaHCO_{3} saturada y la
mezcla se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se mezclaron las
fases orgánicas, se lavaron con agua y salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío. La purificación del
residuo en columna de cromatografía súbita (1:2
EtOAc-hexanos) produjo el compuesto 19c (495 mg) con
un rendimiento del 46% para las tres etapas. RMN ^{1}H \delta
7,15 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 7,09 (d, 2, J=8,5 Hz, ArH), 5,76 (s, 1,
C-4 H), 4,32 (d, 1, J=6,6 Hz,
C-11\alpha H), 3,69 (br t, 1,
C-20 H), 2,45 (s, 3, SCH_{3}), 1,91 (s, 3,
propinil CH_{3}), 1,19 (d, 3, J=6,15 Hz, C-21 H),
0,48 (s, 3, C-18 H).
Se disolvió el compuesto 19c (495 mg, 1,07 mmol)
en DMSO seco (15 mL) y entonces se añadió IBX (1,5 g, 5,36 mmol)
sólido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche. La reacción se inactivó con H_{2}O y la
mezcla se extrajo cuatro veces con éter. Se mezclaron las fases
orgánicas, se lavaron con H_{2}O y salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente al vacío. La
purificación del residuo en columna de cromatografía súbita (3:2
hexanos-EtOAc) produjo el compuesto
A-31 que tenía una pureza inferior al 97% por HPLC
analítica. Se purificó posteriormente el compuesto por HPLC
preliminar (85% MeOH/15% H_{2}O) para dar el compuesto
A-31 (340 mg) con un rendimiento del 69%: P.F.
164-167,5ºC; RMN ^{1}H \delta 7,16 (d, 2, J=8,5
Hz, ArH), 7,08 (d, 2, J=8,5 Hz, ArH), 5,78 (s, 1,
C-4 H), 4,35 (d, 1, J=7,3 Hz,
C-11\alpha H), 2, (s, 3, SCH_{3}), 2,28 (s, 3,
C-21 H), 1,89 (s, 3, propinil CH_{3}), 0,28 (s,
3, C-18 H). MS (EI, m/z) 458 (M^{+}). Anal. Calcd
para C_{30}H_{34}O_{2}S: C, 78,56; H, 7,47; S, 6,99. C
determinado, 78,48; H, 7,50, S, 6,91.
La actividad biológica de los compuestos de esta
invención se examinó por medio de ensayos in vitro e in
vivo.
La afinidad de los compuestos por los receptores
de la hormona se determinó mediante procedimientos estándar
similares a aquellos que se han descrito, entre alia, por Wagner y
colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci., 93,
8.739-8.744 (1.996) para células
COS-1. Se utilizó la línea celular de carcinoma de
pecho humano (T-47D) para determinar la RBA para el
receptor de la progestina. La línea celular utilizada se obtuvo de
la ATCC (Colección de Cultivos Tipo Americana) y se almacenó
congelada a -135ºC hasta una semana antes de que se
llevasen a cabo los ensayos. Se descongelaron las células y se
cultivaron para conseguir el número de células deseado (de 5 a 7
días de media). Se mantuvieron a 37ºC en medio de cultivo hasta que
estuvieron en confluencia en un 90-100%, en ese
momento se recuperaron de los frascos de cultivo y se separaron en
pocillos individuales en una placa de cultivo de tejidos de 12
pocillos en una cantidad de 4,0x10^{5} células en un mL de medio
por pocillo. Tras 24 h, las células se adhirieron al fondo de las
placas de 12 pocillos. En este punto, el procedimiento del ensayo
de unión al receptor se inició por adición de los compuestos de
prueba o de los compuestos patrón con ^{3}H-R5020
(promegestona). Tras incubar durante toda la noche, se retiró el
medio, se lavaron las células y se solubilizaron, y se midió la
radioactividad por espectrometría de escintilación líquida. Se
determinaron las uniones no específicas por incubación con un
exceso de ^{3}H-R5020 no marcado y restándolo de
las uniones totales para calcular las uniones específicas.
El ensayo de unión de progesterona se llevó a
cabo con muchas concentraciones del patrón de referencia
(promegestona, R5020) y un patrón interno (progesterona). Se dejó
competir a estas hormonas con un competidor tritiado
(^{3}H-promegestona,
^{3}H-R5020) para estimar las uniones relativas.
Los esteroides de prueba se testaron a tres o más concentraciones.
Si no se alcanzaba el 50% del desplazamiento del
^{3}H-R5020 del receptor por el compuesto
desconocido, se probaban concentraciones mayores o menores, según
se necesitase, para conseguir este objetivo. Todos los compuestos se
probaron por duplicadoen al menos dos ensayos.
Se calculó el porcentaje de unión específica
^{3}H-R5020 para concentración probada y se
generaron las curvas de unión representando el porcentaje de uniones
especificas ^{3}H-R-5020 frente a
la concentración del competidor. La actividad de unión relativa
(RBA) de los compuestos probados, relativa al patrón de referencia
(R5020) así como el patrón interno, se determinó a partir del
intervalo de concentraciones que producían el 50% del desplazamiento
para el compuesto desconocido y el patrón, y expresada como un
valor porcentual. Estas concentraciones se obtuvieron por
interpolación gráfica de los diagramas. Cuando se hizo esto, se
encontró que el compuesto
1\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
(A-1) tenía una RBA de 313% del
R-5020. El compuesto análogo
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
(A-16) tenía una RBA de 439% del
R-5020.
La actividad antiprogestacional se determinó
in vivo por estudios de respuesta a dosis en conejos hembra
inmaduros estrógeno-preparado,
progesterona-estimulada, y los resultados se
obtuvieron de acuerdo con McPhail (McPhail, J. Physiol. 83; 146
(1.934)). Estos son procedimientos estándar bien conocidos por
aquellos expertos en la materia. Para determinar la actividad
antiprogestacional (antagonista) se administró oralmente el
compuesto de prueba junto con administración subcutánea de
progesterona. Los conejos, que pesaban aproximadamente 1,5 kg, se
prepararon con estrógeno, uno al día durante 6 días, y entonces se
trataron una vez al día durante 5 días con una dosis total de 0,8
mg de progesterona -por ejemplo, 160 \mug/día-
mientras al mismo tiempo se administraba oralmente el
compuesto de prueba una vez al día en un vehículo de etanol/aceite
de sésamo al 10% (volumen 0,5 mL). Se realizó la necropsia un día
después de la última dosis. Los efectos endometriales uterinos se
obtuvieron de acuerdo con McPhail y se evaluó la potencia por
comparación estadística con el compuesto patrón
17\alpha-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona.
Sorprendentemente, la introducción de la fracción
17\alpha-propinilo produjo una respuesta
antiprogestacional excepcionalmente potente, de manera que la
administración oral del compuesto
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
(A-1) 5-fold era tan potente como el
compuesto patrón. En cambio (ver C. E. Cook y colaboradores, Human
Reproduction, 9, Suplemento 1, 32-39, Junio 1.994)
el compuesto patrón 3-fold es tan potente como el
medicamento mifepristona, que se usa actualmente en humanos por su
actividad antiprogestacional, haciendo al compuesto propinilo de la
presente invención 15-fold como mucho tan potente
como la mifepristona.
El compuesto análogo
11\beta-[4-(metiltio)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
(A-16) también tiene actividad antiprogestacional, y
era 0,15 a 0,23-fold tan potente como el compuesto
patrón. La mucha menor potencia comparada con la del patrón y
particularmente la del análogo dimetilamino frente a la alta
afinidad de unión para el receptor de la progestina sugiere que el
compuesto A-16 tiene actividad agonista, así como
actividad antagonista moderada.
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones
y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas
anteriores. Se entiende aquí que con el alcance de las
reivindicaciones añadidas, se puede realizar la invención de otra
manera que la específicamente descrita aquí.
Claims (12)
1. Un compuesto de estructura I,
donde
R^{1} es (CH_{3})_{2}N-,
CH_{3}NH-, NH_{2}-;
R^{2} es CH_{3}-, CF_{3}-, HOCH_{2}-;
R^{3} es H-, CH_{3}-, CH_{3}O-,
CH_{3}COO-;
R^{4} es H-, CH_{3}-, F-, Cl-; y
X es O, (H,H), NOH, NOCH_{3}
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, de
fórmula III
donde
R^{1} es (CH_{3})_{2}N-,
CH_{3}NH-, NH_{2}-;
3. El compuesto de la reivindicación 1, de
fórmula IV
\newpage
4. El compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo compuesto por:
11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norprogna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norprogna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3
20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamina)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propini-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamina)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximina-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluaropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil)-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propini-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil}-17\alpha-(1-propinil)-19-norprogna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil)-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norprogna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil}-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-i-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-motil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-aminofenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
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21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil)17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-4-(N-metilamino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-diona-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)feni-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
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21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-diona-3,20-diona;
y
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-metilamino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona.
5. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva
del compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la actividad de la
progesterona.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el
medicamento es para el tratamiento de endometriosis o fibroides
uterinos.
7. El uso de la reivindicación 5, en el que el
medicamento es para la maduración cervical preparatoria para el
parto de la cría.
8. El uso de la reivindicación 5, en el que el
medicamento es para el control o la regulación de la
fertilidad.
9. El uso de la reivindicación 5, en el que el
medicamento es para el tratamiento de tumores o cánceres.
10. El uso de la reivindicación 7, en el que el
medicamento es para la terapia de sustitución hormonal.
11. El uso de la reivindicación 5, en el que el
medicamento comprende además uno o más compuestos
farmacológicamente activos.
12. Un compuesto de estructura II,
donde
R^{5} es CH_{3}CO-, CH_{3}S-,
CH_{3}S(O)-, CH_{3}S(O)_{2}-,
CH_{3}O-;
R^{6} es CH_{3}-, CF_{3}-, HOCH_{2}-;
R^{7} es H-, CH_{3}-, CH_{3}O-,
CH_{3}COO-;
\newpage
R^{8} es H-, CH_{3}-, F-, Cl-; y
X es O, (H,H), NOH, NOCH_{3}
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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