ES2326787T3 - 17-beta-acil-alfa-propinil-11beta-(amino ciclico)aril-esteroides y sus derivados que tienen propiedades hormonales antagonistas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de estructura I, **(Ver fórmula)** en la que R 1 es **(Ver fórmula)** en la que q es 0 ó 1, Y es -(CH2)m- en el que m es un número entero de 0 a 5, o Y es -(CH2)n-Z-(CH2)p- en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido cuando las consideraciones de la valencia lo permitan) y en el que cualquiera de los grupos CH 2 puede estar opcionalmente sustituido; R 2 es CH3-, CF3- o HOCH2-; R 3 es H-, CH 3-, CH 3O- CH 3COO- o halógeno; R 4 es H-, CH3-, F- o Cl-; y X es O, (H,H), NOH o NOCH 3, y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
17\beta-acil-17\alpha-propinil-11\beta-(amino
cíclico)aril-esteroides y sus derivados que
tienen propiedades hormonales antagonistas.
Esta invención se refiere a una nueva clase de
17\beta-acil-17\alpha-propinil-11\beta-(amino
cíclico)aril-esteroides que se cree que se
unen al receptor de progestina y que presentan potente actividad
antiprogestacional. Dichos compuestos son útiles para el
tratamiento de fibroides, endometriosis y algunos tumores, para
producir la madurez del cuello de útero antes del parto, en la
terapia de sustitución hormonal y en el control de la fertilidad y
reproducción.
La progesterona tiene una función principal en
la salud y función reproductora. Sus efectos, por ejemplo, en el
útero, pecho, cuello de útero y unidad
hipotalámica-hipofisaria están bien establecidos.
También tiene actividades fuera de la reproducción que están menos
estudiadas, como efectos en el cerebro, sistema inmunitario,
sistema endotelial vascular y en el metabolismo de lípidos. Dado
este amplio conjunto de efectos, está claro que los compuestos que
mimeticen algunos de los efectos de la progesterona (agonistas),
antagonicen estos efectos (antagonistas) o presentan efectos mixtos
(agonistas parciales o agonista/antagonista mixto) pueden ser
útiles para el tratamiento de una variedad de estados patológicos y
afecciones.
Las hormonas esteroideas ejercen sus efectos, en
parte por unión a receptores intracelulares. Se conocen desde hace
tiempo los compuestos que se unen a los receptores adecuados y son
antagonistas o agonistas parciales de las hormonas estrógenas y
andrógenas, pero no fue hasta alrededor de 1982 que se anunció el
descubrimiento de compuestos que se unen al receptor de
progesterona y antagonizan los efectos de la progesterona. Desde
entonces, se ha descrito una serie de dichos compuestos en la
bibliografía científica y de patentes, y se han estudiado sus
efectos in vitro, en animales y en seres humanos. Aunque
compuestos como los estrógenos y algunos inhibidores de enzimas
pueden prevenir los efectos fisiológicos de la progesterona
endógena, en esta discusión "antiprogestina" se restringe a
los compuestos que se unen al receptor de progestina.
Ahora está disponible la información que indica
que las antiprogestinas serían eficaces en una serie de afecciones
médicas. Esta información se ha resumido en un informe del Instituto
de Medicina (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L; Brown, Sarah S.;
Benet, Leslie Z., Editors, "Clinical Application of Mifepristone
(RU 486) and Other Antiprogestins", Committee on Antiprogestins:
Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy
Press, 1993). En vista de la función central que tiene la
progesterona en la reproducción, no es sorprendente que las
antiprogestinas puedan tener una función en el control de la
fertilidad, incluyendo la anticoncepción (a largo plazo y de
emergencia o postcoital), inducción de menstruaciones y terminación
médica del embarazo, pero hay muchos otros usos potenciales que se
han apoyando mediante pequeños estudios clínicos o preclínicos.
Entre estos están los siguientes:
1. Parto y alumbramiento -
las antiprogestinas se pueden usar para la maduración del cuello del
útero antes de inducir el parto tal como al término o cuando el
parto debe ser inducido debido a la muerte fetal. También se pueden
usar para ayudar a inducir el parto al término o en embarazos
prolongados.
2. Tratamientos de leiomiomas uterinos
(fibroides) - estos tumores no malignos pueden
afectar hasta al 20% de las mujeres de más de 30 años y son una de
las razones más comunes de cirugía en mujeres durante sus años
reproductores. La histerectomía, el tratamiento común de los
síntomas persistentes, da como resultado, por supuesto, la
esterilidad.
3. Tratamiento de la endometriosis
- esta afección común (5 a 15% de incidencia,
mucho mayor en mujeres infértiles) y a menudo dolorosa, ahora se
trata con fármacos tales como el danazol o análogos de la hormona
liberadora de gonadotropina que tienen efectos secundarios
significativos, o deben tratarse quirúrgicamente.
4. La terapia de sustitución hormonal, cuando
puede darse para interrumpir o reducir la actividad de
progestinas.
5. Cánceres, en particular cánceres de mama
- la presencia de receptores de progestina en
muchos cánceres de mama ha sugerido el uso de antiprogestinas en el
tratamiento del cáncer metastático o en la prevención de la
recurrencia o desarrollo inicial del cáncer.
6. Otros tumores tales como meningiomas
- estos tumores de la membrana cerebral,
aunque no son malignos, dan como resultado la muerte del paciente y
se carece de tratamientos no quirúrgicos.
7. Anticoncepción masculina
- las antiprogestinas pueden interferir en la
viabilidad del esperma, aunque es polémico si esto es o no un
efecto antiprogestacional, ya que puede estar relacionado con la
actividad antiglucocorticoide de dichos compuestos.
\newpage
8. Efectos antiestrógenos
- al menos algunas antiprogestinas se oponen a
la acción de los estrógenos en algunos ensayos, pero parece que a
través de un mecanismo que no implica receptores hormonales
clásicos. Esto abre una variedad de posibilidades para su uso
médico.
9. Efectos antiglucocorticoides
- este es un efecto secundario común de las
antiprogestinas, que puede ser útil en algunos casos, tales como el
tratamiento del síndrome de Cushing, y puede tener una función en
trastornos inmunitarios, por ejemplo. En otros casos, es
conveniente minimizar dichos efectos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos y usos de los agonistas de la
progesterona están bien documentados. Además, recientemente se ha
mostrado que algunos compuestos estructuralmente relacionados con
las antiprogestinas conocidas tienen una fuerte actividad agonista
en algunos sistemas biológicos (p. ej., los efectos clásicos de la
progestina en el útero de conejo inmaduro cebado por estrógenos,
véase C.E. Cook y col., Life Sciences, 52,
155-162 (1993)). Dichos compuestos son agonistas
parciales en sistemas de receptores derivados de células humanas,
donde se unen a un sitio distinto de los sitios tanto de la
progestina como de la antiprogestina (Wagner y col., Proc. Natl.
Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). Por lo tanto,
la clase general de antiprogestinas puede tener subclases, que
pueden variar en sus perfiles
clínicos.
clínicos.
La actividad antiprogestacional en general se ha
asociado con la presencia de un sustituyente
11\beta-arilo en el núcleo de esteroide, junto
con un resto
\Delta^{4,9}-3-cetona o
\Delta^{4}-3-cetona. Sin
embargo, se ha mostrado que los sustituyentes en el anillo D del
esteroide pueden tener una notable influencia en el perfil
biológico de estos compuestos (véase antes). Las primeras
antiprogestinas estaban sustituidas con un grupo
17\beta-hidroxilo y diferentes sustituyentes en
17\alpha (véase, por ejemplo, Teutsch, Jean G.; Costerousse,
Germain; Philibert, Daniel, y Deraedt, Roger. "Novel steroids".
Documento U.S. 4.386.085. 1983; Philibert, Daniel; Teutsch, Jean
G.; Costerousse, Germain, y Deraedt, Roger.
"3-Keto-19-nor-\Delta-4,9-steroids".
Documento U.S. 4.477.445. 1983; Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain;
Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philibert; La
Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt, inventores. "Steroid
derivatives". Roussel Uclaf, concedida. Documento U.S.
4.447.424. 1984; Cook, C. Edgar; Tallent, C. Ray; Reel, Jerry R., y
Wani, Mansukh C.
"17\alpha-(Substituted-methyl)-17\beta-hydroxy/esterified
hydroxy steroids and pharmaceutical compositios containing
them". Documento U.S. 4.774.236 (1988) y 4.861.763 (1989)).
Después, se descubrió que un grupo 17\beta-acetil,
17\alpha-aciloxi también podía generar efectos
antiprogestacionales (Cook, C. Edgar; Lee, Y.-W.; Reel, Jerry R.;
Wani, Mansukh C., Rector, Douglas.
"11\beta-Substituted Progesterone Analogs".
Patentes de EE.UU. nº 4.954.490 (1990) y 5.073.548 (1991)), y
también es han hecho diferentes permutaciones de estos
descubrimientos. Sin embargo, la introducción de un grupo
16\alpha-etilo o un sustituyente hidrógeno en la
posición 17\alpha en la serie de 17\beta-acilo
de compuestos, conduce a la actividad agonista o agonista parcial
(C.E. Cook y col., Life Sciences, 52, 155-162
(1993)). Por lo tanto, los cambios en el anillo D del esteroide dan
como resultado una amplia variedad de efectos en la
actividad
biológica.
biológica.
Cook y col., documento U.S. 5.073.548 describen
17\alpha-alquinil-11\beta-(fenil
sustituido)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona,
pero no ilustran compuestos de
17\beta-acil-17\alpha-propin-1-ilo.
Cook y col., en el documento de EE.UU. en
tramitación junto con la presente nº de serie 09/035.949, presentada
el 16 de marzo, 1998, describe
17\beta-acil-11\beta-(amino
cíclico)fenil-esteroides.
Cook y col., documento de EE.UU. en tramitación
junto con la presente nº de serie 09/205.395, presentado el 4 de
diciembre, 1998, describen
17\beta-acil-17\alpha-propinil-11\beta-(dialquilamino)fenil-esteroides,
y una actividad antiprogestina mejorada para los compuestos que
llevan el grupo 17\alpha-propinilo.
A pesar de la promesa clínica de las
antiprogestinas, el 1 de noviembre de 1998 no había fármacos
antiprogestina comercializados en EE.UU. ni en muchos otros países.
Sólo hay un fármaco antiprogestina aprobado y disponible para uso
clínico en cualquier parte del mundo, y este fármaco, la
mifepristona, se usa principalmente para la terminación médica del
embarazo. Hay una serie de factores que son la causa de esta
situación, pero sin duda son necesarios nuevos fármacos
antiprogestacionales que se puedan usar para las afecciones
descritas antes.
Por lo tanto, el propósito de la presente
invención, es proporcionar nuevos y potentes antagonistas de
progestina (antiprogestinas) y agonistas de progestina mixtos o
parciales, proporcionar dichos compuestos para usar como un
medicamento, y proporcionar usos de dichos compuestos para preparar
un medicamento para ajustar terapéuticamente la actividad de la
progesterona en mamíferos, incluyendo seres humanos.
Esta invención proporciona un grupo de nuevos
17\beta-acil-17\alpha-propinil-11\beta-(amino
cíclico)aril-esteroides, que se caracterizan
por la sustitución 11\beta-(arilo sustituido con
4-amino cíclico).
\newpage
De acuerdo con una realización de la presente
invención, es un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de
estructura I,
en la
que
R^{1} es
en la que q es 0 ó 1, Y es
-(CH_{2})_{m}- en el que m es un
número entero de 0 a 5, o Y es
-(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-
en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de
0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido cuando las
consideraciones de la valencia lo permitan) y en el que cualquiera
de los grupos CH_{2} puede estar opcionalmente
sustituido;
R^{2} es CH_{3}-, CF_{3}- o
HOCH_{2}-;
R^{3} es H-, CH_{3}-, CH_{3}O-
CH_{3}COO- o halógeno;
R^{4} es H-, CH_{3}-, F- o Cl-;
y
X es O, (H,H), NOH o NOCH_{3},
y sales del mismo farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, es un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de
estructura II
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en N-piperidino,
N-pirrolidino o
N-morfolino.
\newpage
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, es un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de
estructura III
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en N-piperidino,
N-pirrolidino o
N-morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos y otros objetivos de la presente invención
son posibles por el descubrimiento de que los
17\beta-acil-17\alpha-propinil-11\beta-(4-amino
cíclico)aril-esteroides presentan una
actividad hormonal antagonista excepcional.
Se obtendrá una apreciación más completa de la
invención y muchas de sus ventajas relacionadas, cuando esta se
entienda mejor por referencia a la siguiente descripción detallada,
cuando se considera en conexión con los dibujos que acompañan, en
los que:
la fig. 1 representa un esquema de reacción
para preparar los compuestos de
17\beta-acil-17\alpha-propinilo
de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, es un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de
estructura I,
en la
que
R^{1} es
en la que q es 0 ó 1, Y es
-(CH_{2})_{m}- en el que m es un
número entero de 0 a 5, o Y es
-(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-
en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de
0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido cuando las
consideraciones de la valencia lo permitan) y en el que cualquiera
de los grupos CH_{2} puede estar opcionalmente
sustituido;
R^{2} es CH_{3}-, CF_{3}- o
HOCH_{2}-;
R^{3} es H-, CH_{3}-, CH_{3}O-
CH_{3}COO- o halógeno;
R^{4} es H-, CH_{3}-, F- o Cl-;
y
X es O, (H,H), NOH o NOCH_{3},
y sales del mismo farmacéuticamente
aceptables.
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De acuerdo con otra realización de la presente
invención, es un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de
estructura II
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en N-piperidino,
N-pirrolidino o
N-morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, es un compuesto esteroide hormonal o antihormonal de
estructura III
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en N-piperidino,
N-pirrolidino o
N-morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I identificados antes,
incluyen específicamente compuestos que están sustituidos en el
anillo A en la posición 3 con 2 átomos de hidrógeno. Se cree que
estos compuestos sufren la oxidación in vivo al
correspondiente compuesto carbonílico.
Los compuestos de la presente invención también
pueden comprender una sal formada con la amina. Las sales
farmacéuticamente aceptables son conocidas para los expertos en la
materia y comprenden carboxilatos, sulfatos, fosfatos y
haluros.
\newpage
Dentro del contexto de la presente invención, el
grupo R^{4} en la estructura I puede estar en la configuración
estereoquímica \alpha o \beta.
Los compuestos específicos de acuerdo con la
presente invención son:
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dienona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dienona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-l-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
\newpage
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,
9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,
9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino-)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19
norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-l-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-di-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-di-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
\newpage
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
y
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
sintetizar por procedimientos convencionales conocidos para los
expertos en la materia, tal como el esquema mostrado en la figura
1. En la figura 1, el grupo R^{1} se ilustra como un grupo
(N-piperidino)fenilo. Sin embargo, se pueden
sintetizar compuestos amino cíclicos por procedimientos
análogos.
Los compuestos de esta invención se pueden hacer
como se ilustra mediante la síntesis de la
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona
(8, RTI-6617-041), como se resume
en la figura 1. El material de partida para el compuesto 1 (los
números se refieren a los números de compuesto en la figura), el
17\beta-ciano-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-17\alpha-trimetilsililoxiestra-5(10),9(11)-dieno,
se puede obtener por procedimientos convencionales conocidos para
los expertos en la materia, tal como por el procedimiento descrito
por V. Crocq, y col., Organic Process Research &
Development, 1: 2-13(1997). Este
compuesto se trata con bromuro de metilmagnesio para dar el
compuesto ceto 1, que después se convierte en el compuesto acetoxi
2 con mezcla de ácido acético/anhídrido trifluoroacético. La
cetalización de nuevo del sistema de dienona de 2 con etilenglicol
en presencia de un catalizador ácido da el compuesto 3, que se
convierte en el epóxido 4 por tratamiento con un peroxiácido o más
preferiblemente con peróxido de hidrógeno en presencia de una
cetona fluorada tal como por ejemplo hexafluoroacetona. El
tratamiento de la mezcla de epóxidos así obtenida (el compuesto 4 y
su epímero \beta) con una sal de cobre (I) (preferiblemente CuI)
y un reactivo arílico de Grignard [ilustrado por el bromuro de
4-(N-piperidino)fenilmagnesio] conduce al
producto intermedio arilado 5. Cuando este compuesto se trata con
litio en amoniaco líquido, el anión resultante se puede alquilar
con bromuro de propargilo para dar la cetona sustituida con
propargilo intermedia 6. Se ha descubierto que la generación del
anión se podía hacer de forma selectiva, en presencia de grupos
potencialmente reducibles con litio/amoniaco líquido, tal como el
grupo aminoarilo. El triple enlace terminal del compuesto 6 se
puede transponer a la posición interna para dar el compuesto 7 por
tratamiento con t-butóxido potásico en
dimetilsulfóxido anhidro. (Para que esta reacción se produzca
rápidamente y con buen rendimiento se prefiere que el
dimetilsulfóxido esté seco. Normalmente, el dimetilsulfóxido anhidro
(DMSO) comercial para uso de laboratorio, que se ha protegido de la
humedad, es aceptable). La hidrólisis ácida y deshidratación, tal
como por ejemplo con ácido trifluoroacético y agua, conduce al
compuesto de propinilo 8
(RTI-6617-041).
Se pueden usar procedimientos análogos para
hacer otros compuestos de la invención, así como otras
11\beta-aril-17\alpha-propinil-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-dionas,
tal como por ejemplo los compuestos aminoarílicos acíclicos de la
solicitud de EE.UU. 09/205.395, presentada en la oficina de
patentes de EE.UU. el 4 de diciembre, 1998.
La síntesis de otros compuestos de
17\alpha-propinilo se puede lograr por
procedimientos análogos (véase los Ejemplos).
Los esteroides que tienen actividad
progestacional, antiprogestacional y/o antiglucocorticoide tienen
uso en el control de la fertilidad en seres humanos y en mamíferos
no humanos tales como primates, animales domésticos y animales de
granja, y en el tratamiento de afecciones médicas en animales o
seres humanos en las que estas actividades son beneficiosas. Por lo
tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones tales como
fibroides, síndrome de Cushing, glaucoma, endometriosis, madurez
del cuello de útero antes del alumbramiento, terapia de sustitución
hormonal, síndrome premenstrual y cáncer, además de su uso en el
control de la fertilidad y la reproducción.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar por una variedad de procedimientos. Por lo tanto,
aquellos productos de la invención que son activos por la vía oral
se pueden administrar en disoluciones, suspensiones, emulsiones,
comprimidos, incluyendo comprimidos sublinguales e intrabucales,
cápsulas de gelatina blanda, incluyendo disoluciones usadas en
cápsulas de gelatina blanda, suspensiones acuosas y aceitosas,
emulsiones, píldoras, pastillas, trociscos, comprimidos, jarabes o
elixires y similares. Los productos de la invención activos en la
administración parenteral, se pueden administrar por inyección de
depósito, implantes incluyendo Silastic^{TM} e implantes
biodegradables, inyecciones intramusculares e intravenosas.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo
con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la
fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones
pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que
consiste en agentes edulcorantes, agentes de sabor, agentes
colorantes y agentes conservantes. Son aceptables los comprimidos
que contienen el principio activo mezclado con excipientes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la
fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por
ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio;
agentes de granulación y disgregantes, tales como almidón de maíz, o
ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina
o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio,
ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos
o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retrasar la
disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal y de esta
forma proporcionar una acción sostenida a lo largo de un periodo
más largo. Por ejemplo, se puede usar un material de retraso de
tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también se
pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el
principio activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla
con agua o un medio aceitoso, tal como aceite de cacahuete,
parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención
contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados
para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes
incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes
dispersantes o humectantes, tales como un fosfátido natural (p.
ej., lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno
con un ácido graso (p. ej., estearato de polioxietileno, un
producto de condensación del óxido de etileno con un alcohol
alifático de cadena larga (p. ej.,
heptadecaetilen-oxicetanol), un producto de
condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de
un ácido graso y un hexitol (p. ej., monooleato de sorbitol
polioxietilénico), o un producto de condensación de óxido de
etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido
de hexitol (p. ej., monooleato de sorbitán polioxietilénico). La
suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes de sabor y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones oftálmicas, como
se conoce en la materia, se ajustarán para la presión osmótica.
Las formulaciones en aceite se pueden formular
mediante suspensión del principio activo en un aceite vegetal, tal
como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite
de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, tal como
cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir
agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral
palatable. Estas composiciones se pueden conservar por adición de un
antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la
invención adecuados para preparar una suspensión acuosa por adición
de agua, se pueden formular a partir de los principios activos
mezclados con un agente de dispersión, suspensión y/o humectante, y
uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y
los agentes de suspensión adecuados se ilustran con los descritos
antes. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por
ejemplo agentes edulcorantes, de sabor y colorantes.
La composición farmacéutica de la invención
también puede estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase de aceite puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva
o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina
líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados
incluyen gomas naturales, tales como goma arábiga y goma de
tragacanto, fosfátidos naturales, tales como lecitina de soja,
ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos
de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de
condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal
como monooleato de sorbitán polioxietilénico. La emulsión también
puede contener agentes edulcorantes y de sabor.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa.
Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un
conservante, un agente de sabor o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal
como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta
suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida
usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes
de suspensión que se han mencionado antes. La preparación
inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión
inyectable estéril en un disolvente o diluyente no tóxico aceptable
por vía parenteral, tal como una disolución de
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden usar están el agua y la disolución de
Ringer, una disolución isotónica de cloruro sódico. Además, se
pueden usar aceites fijos estériles de forma convencional como un
disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede usar
cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos
sintéticos. Además, se pueden usar igualmente ácidos grasos tales
como ácido oleico en la preparación de productos inyectables. La
esterilización se puede llevar a cabo por procedimientos
convencionales conocidos para los expertos en la materia, tales como
filtración aséptica, irradiación o esterilización terminal (p. ej.,
en autoclave).
Las formulaciones acuosas (es decir, emulsiones
de aceite en agua, jarabes, elixires y preparaciones inyectables)
se pueden formular para alcanzar el pH de estabilidad óptimo. La
determinación del pH óptimo se puede hacer por procedimientos
convencionales conocidos para el experto en la materia. También se
pueden usar tampones adecuados para mantener el pH de la
formulación.
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar en forma de supositorios para la administración
rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando
el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a
temperaturas ordinarias pero líquido a las temperaturas rectales y
por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los
ejemplos no limitantes de dichos materiales son manteca de cacao y
polietilenglicoles.
Se pueden administrar por vía intranasal,
intraocular, intravaginal e intrarrectal, que incluyen supositorios,
insuflación, polvos y formulaciones en aerosol.
Los productos de la invención que se administran
preferiblemente por vía tópica, se pueden administrar como barras
aplicadoras, disoluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas,
pomadas, pastas, gelatinas, pinturas, polvos y aerosoles.
Los productos que tienen actividad
antiglucocorticoide tienen un valor particular en afecciones
patológicas caracterizadas por el exceso de glucocorticoide
endógeno tal como el síndrome de Cushing, hirsutismo y en
particular cuando está asociado con el síndrome adrenogenital,
afecciones oculares asociadas con exceso de glucocorticoides, tales
como glaucoma, síntomas de estrés asociados con el exceso de
secreción de glucocorticoides y similares.
Los productos que tienen actividad
progestacional tiene valor particular como agentes progestacionales,
inhibidores de ovulación, reguladores de la menstruación, agentes
anticonceptivos, agentes para la sincronización de periodos
fértiles en el ganado, y similares. Cuando se usan con propósitos de
anticoncepción, se pueden mezclar de forma conveniente con agentes
estrógenos, tales como por ejemplo etinilestradiol o ésteres de
estradiol.
Los productos que tienen actividad
antiprogestacional se caracterizan por antagonizar los efectos de la
progesterona. Como tales, tienen valor para ayudar al alumbramiento
y el parto, en el tratamiento de fibroides y endometriosis y en la
terapia de sustitución hormonal.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para controlar la fertilidad durante todo el ciclo reproductivo.
Tienen valor particular como anticonceptivos postcoitales, para
hacer el útero hostil para la implantación, y como agentes
anticonceptivos de "una vez al mes". Se pueden usar junto con
prostaglandinas, oxitócicos, estrógenos y similares.
Una utilidad adicional importante para los
productos de la invención está en su capacidad para ralentizar el
crecimiento de cánceres dependientes de hormonas. Dichos cánceres
incluyen cánceres de riñón, mama, endometrio, ovario y cáncer de
próstata, que se caracterizan por tener receptores de progesterona y
se puede esperar que respondan a los productos de esta invención.
Otras utilidades de los agentes antiprogestacionales incluye el
tratamiento de la enfermedad fibrocística de mama. Algunos cánceres
y en particular melanomas y gliomas, pueden responder
favorablemente a la terapia de corticoides/anticorticoides.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención, se pueden administrar a cualquier mamífero de sangre
caliente tal como seres humanos, animales domésticos y animales de
granja. Los animales domésticos incluyen perros, gatos, etc. Los
animales de granja incluyen ganado, caballos, cerdos, ovejas,
cabras, etc.
La cantidad de principio activo que se puede
combinar con un material vehículo para producir una sola forma de
dosificación, variará dependiendo de la enfermedad tratada, la
especie de mamífero y el modo de administración particular. Una
cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar por
experimentación rutinaria y por analogía con las cantidades usadas
para tratar los mismos estados patológicos con compuestos
esteroideos análogos. Por ejemplo, una dosis unitaria del esteroide
puede contener preferiblemente entre 0,1 miligramos y 1 gramo del
principio activo. Una dosis unitaria más preferida es entre 0,001 y
0,5 gramos. Para el tratamiento específico de la endometriosis o
fibroides, se puede administrar una cantidad de 0,01 a 10 mg/kg de
peso corporal, preferiblemente de 0,1 a 3 mg/kg. Se pueden usar
dosificaciones similares para otros propósitos terapéuticos de estos
compuestos. Normalmente estos compuestos se pueden administrar
diariamente de 1 a 4 veces al día, preferiblemente 1 a 2 veces al
día, pero para usos como por ejemplo la terapia de sustitución
hormonal, se pueden administrar en un régimen ciclofásico. En
cualquier caso, la frecuencia y planificación de la dosificación
dependerán de factores tales como la semivida del compuesto
específico en el cuerpo, la formulación de la dosificación y la vía
de administración. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis
específico para cualquier paciente particular dependerá de una
variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto
específico usado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y
dieta del individuo que se va a tratar; el tiempo y vía de
administración; la tasa de excreción; otros fármacos que se han
administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular
que se trata con la terapia, como entenderán bien los expertos en la
materia.
Dichos compuestos son útiles en el tratamiento
de la endometriosis, leiomiomas uterinos (fibroides) y algunos
cánceres y tumores, en terapia de sustitución hormonal así como en
el control de diferentes etapas en la reproducción y la fertilidad,
tal como la anticoncepción. Se da una descripción más detallada de
los usos potenciales de dichos compuestos en Donaldson, Molly S.;
Dorflinger, L; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical
Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins,
Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of
Medicine, National Academy Press, 1993. También son útiles como
productos intermedios para la síntesis de otros esteroides.
Procedimientos generales. Salvo que se indique
lo contrario, los productos químicos de calidad de reactivo y los
disolventes se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin
purificación adicional. Todas las reacciones y transferencias de
reactivos sensibles al aire y a la humedad se llevaron a cabo en
atmósfera de nitrógeno seco o argón. La cromatografía en capa fina
(TLC) se realizó en placas de gel de sílice 60 F-254
EM Science. Los compuestos se visualizaron normalmente con luz UV
(254 nm) o por pulverización con para-anisladehído.
La cromatografía en columna preparativa usaba gel de sílice de EM
Science, 60 \ring{A} (nº de malla 230-400). Las
relaciones de disolventes dadas son en volumen:volumen. Las
disoluciones se concentraron mediante el uso de un rotavapor con
presión de aspiración del agua a temperatura ambiente. Los puntos de
fusión se midieron en un MeI-Temp II y no están
corregidos. Salvo que se indique lo contrario, los espectros de RMN
de ^{1}H se obtuvieron a 250 MHz en un espectrómetro Bruker AC
250 en CDCl_{3} como disolvente con tetrametilsilano (TMS) como
patrón interno. Los desplazamientos químicos se dan en unidades de
ppm a campo bajo respecto al TMS. Los espectros de masas se
obtuvieron normalmente por impacto electrónico a 70 eV en un
instrumento Hewlett Packard 5989A. Los análisis elementales se
realizaron en Atlantic Microlab Inc., Atlanta, GA.
A una disolución de 112,8 g (0,27 mol) de
17\beta-ciano-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-17\alpha-trimetilsililoxiestra-5(10),9(11)-dieno
en 855 ml de tolueno anhidro y 255 ml de tetrahidrofurano seco
(THF) en atmósfera de argón, se añadieron 806 ml de bromuro de
metilmagnesio (1,4 M en tolueno/THF 3:1, 1,13 mol) en una porción.
La disolución verde oscuro se llevó a temperatura de reflujo y se
mantuvo a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente, y después se vertió sobre 2,0
litros de disolución acuosa fría de NH_{4}Cl al 10%. Se separó la
fase orgánica y la fase acuosa se extrajo 2 veces con tolueno. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución de HCl
(disolución acuosa concentrada de HCl/agua 1:99) hasta que la fase
acuosa tuvo pH 5 y se lavó inmediatamente con una disolución de
NaHCO_{3} al 2,5% hasta que la fase acuosa permaneció básica.
Después de lavar con salmuera, la disolución se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se evaporó y se secó para dar un residuo
bruto (55 g). La extracción de nuevo de los lavados dio otros 21 g.
La purificación por cromatografía en gel de sílice con elución
isocrática (hexano: EtOAc: CH_{2}Cl_{2}, 31:8:1) dio 45,1 g
(46,7% de rendimiento) del compuesto 1 en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (250 MHz; CDCl_{3}) \delta 5,57 (s ancho, 1,
11-H), 3,98 (s, 4,
O-CH_{2}-CH_{2}-O),
2,83 (s, 1, -OH), 2,27 (s, 3, 21-CH_{3}), 0,69
(s, 3, 18-CH_{3}).
A una suspensión a 0ºC de ácido
p-tolueno sulfónico (57 g, 0,302 mol) y ácido
acético (216 ml, 3,78 mol) en 450 ml de CH_{2}Cl_{2} se
añadieron lentamente en porciones 534 ml (3,78 mol) de anhídrido
trifluoroacético mientras se mantenía la temperatura a 0ºC. Después
de obtener una disolución transparente, se añadió en una porción
una disolución fría (0ºC) del compuesto 1 (50 g, 0,14 mol) en 300 ml
de CH_{2}Cl_{2}. La disolución marrón-amarilla
resultante se agitó a 0ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se
vertió sobre agua helada y se hizo básica con 2 litros de
disolución saturada de K_{2}CO_{3} y K_{2}CO_{3} sólido
adicional para llevar el pH a 9,0. El producto se extrajo con
CHCl_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó y
se secó para dar 49,72 g (99% de rendimiento) del compuesto 2 en
forma de un sólido cristalino amarillo claro, usado sin
purificación adicional. RMN ^{1}H (250 MHz; CDCl_{3}) \delta
5,70 (s ancho, 1, 11-H), 2,12 (s, 3,
21-Me), 2,08 (s, 3, 17-OCOCH_{3}),
0,80 (s, 3, 18-Me).
Una mezcla de ácido
p-toluenosulfónico (1,33 g, 7,0 mmol), 115 ml (2,1
mol) de etilenglicol y 1,0 litro de tolueno se llevó a temperatura
de reflujo y se destilaron 300 ml de tolueno. Se añadió el compuesto
2 (49,72 g, 0,14 mol) en 250 ml de tolueno, la mezcla resultante se
calentó a reflujo y se destilaron 300 ml de tolueno. La mezcla de
reacción se vertió en agua helada y se neutralizó con disolución
saturada de NaHCO_{3}. El producto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
evaporó y se secó para dar 54 g del compuesto 3, que se usó sin
purificación adicional. RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
5,57 (s ancho, 1, 11-H), 3,99 (s, 4,
3-cetal), 2,07 (s, 3, 21-Me), 2,06
(s, 3, 17-OCOCH_{3}), 0,62 (s, 3,
18-Me).
El compuesto 3 (14,82 g, 37 mmol) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (220 ml) y la disolución se enfrió a 0ºC en un
baño de hielo. Se añadió Na_{2}HPO_{4} sólido (3,15 g, 22,24
mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadieron
hexafluoroacetona (3,1 ml, 22,24 mmol) y H_{2}O_{2} al 50% (5,3
ml, 91,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar
a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó
con disolución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo 3 veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con
agua y salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se separó el
disolvente a vacío para dar el compuesto 4 en forma de un sólido
amarillo mullido (15,40 g) con rendimiento cuantitativo. El producto
bruto era una relación 4:1 de isómeros \alpha a \beta del
epóxido. No se realizó purificación
adicional.
adicional.
Una mezcla del compuesto 4 (6,3 g, 15,13 mmol) y
CuI (5,76 g, 30,25 mmol) en THF seco (115 ml) se agitó y se enfrió
a 0ºC en atmósfera de argón. Se añadió mediante una cánula una
disolución de Grignard recientemente preparada, hecha a partir de
1-bromo-4-(N-piperidino)benceno
(14,55 g, 60,6 mmol) y virutas de Mg (1,50 g, 61,70 mmol) en THF
seco (130 ml). La reacción se inactivó después de 10 min con
disolución saturada de NH_{4}Cl y se agitó enérgicamente a
temperatura ambiente durante 30 min. Se separaron las dos capas y la
capa acuosa se extrajo 2 veces con una mezcla de EtOAc y éter
dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con
disolución saturada de NH_{4}Cl, agua y salmuera y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se separó a vacío. La
purificación del residuo por cromatografía en columna [SiO_{2},
700 ml; hexanos-EtOAc 1:1 (1 litro) aumentado
gradualmente a hexanos-EtOAc 2:3] proporcionó el
compuesto 5 (6,5 g) con 75% de rendimiento para las dos etapas. RMN
^{1}H \delta 7,02 (d, 2, J = 8,5 Hz, ArH), 6,81 (d, 2,
J = 8,7 Hz, ArH), 4,46 (s, 1, C_{5 \alpha}OH), 4,29 (d, 1,
J = 7,1 Hz, C_{11 \alpha} H), 3,98 (m, 4, cetal), 3,09 (m,
4, N(CH_{2})_{2}), 2,11 (s, 3, C_{21} H), 2,06
(s, 3, OAc), 0,27 (s, 3, C_{18}H).
Un matraz de 1 litro de fondo redondo y 3 bocas,
se cargó con NH_{3} líquido (250 ml) en atmósfera inerte a
-78ºC. Se añadió hilo de litio (540 mg, 77,8 mmol) en
trozos pequeños, que volvió la reacción azul oscuro. La reacción se
agitó a -78ºC durante 30 min seguido de la adición de THF
seco (40 ml). Después de 5 min, se añadió el compuesto 5 (6,45 g,
11,2 mmol) en THF seco (110 ml) a lo largo de 25 min. La reacción
permaneció azul oscuro y se agitó a -78ºC durante 90
min. Se añadió bromuro de propargilo en tolueno (al 80% en peso,
24,5 ml, 220 mmol), que volvió la reacción de color crema. La mezcla
se agitó enérgicamente y se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente durante una noche. La reacción se inactivó con agua (300
ml) y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las dos capas y
la capa acuosa se extrajo 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Se
combinaron las capas orgánicas, después se lavaron con disolución
saturada de NH_{4}Cl y salmuera. La disolución lavada se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó a vacío. El
producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
[SiO_{2}, 1400 ml; hexanos-EtOAc 3:2 (2,5 litros)
aumentado gradualmente a hexanos-EtOAc 1:1] para
dar el compuesto 6 (4,96 g) con 79,5% de rendimiento. RMN ^{1}H
\delta 7,03 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 6,81 (d, 2, J
= 8,7 Hz, ArH), 4,39 (s, 1, C_{5 \alpha} OH), 4,24 (d, 1,
J = 6,4 Hz, C_{11 \alpha} H), 3,99 (m, 4, cetal), 3,10 (m,
4, N(CH_{2})_{2}), 2,17 (s, 3, C_{21} H), 0,30
(s, 3, C_{18} H).
Se enfrió ligeramente en un baño de agua fría
(aproximadamente 10ºC), t-BuOK (820 mg, 7,3 mmol)
disuelto en DMSO seco (16 ml) en atmósfera de argón. Se añadió el
compuesto 6 (3,7 g, 6,34 mmol) en DMSO seco (65 ml) que volvió la
reacción marrón-rojizo oscuro. Después de 10 min, la
reacción se inactivó con disolución saturada de NH_{4}Cl y se
diluyó con EtOAc. Después de agitar enérgicamente durante 30 min, se
separaron las 2 capas. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc.
Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con disolución
saturada de NH_{4}Cl, agua y salmuera. La disolución lavada se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se separó a vacío. No
se llevó a cabo purificación adicional y el producto bruto 7 se usó
en la siguiente etapa. RMN ^{1}H \delta 7,04 (d, 2, J =
8,6 Hz, ArH), 6,80 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 4,43 (s, 1,
C_{5 \alpha} OH), 4,11 (d, 1, J = 6,4 Hz, C_{11 \alpha}
H), 3,97 (m, 4, cetal), 3,08 (m, 4,
N(CH_{2})_{2}), 2,25 (s, 3, C_{21} H), 1,86 (s,
3, CH_{3} de propinilo), 0,21 (s, 3, C_{18} H).
El producto bruto 7 (se supone 6,34 mmol) se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se enfrió en atmósfera de
Ar a 0ºC. Se añadieron ácido trifluoroacético (7,5 ml) y agua (6
ml). Después de 40 min de agitación a 0ºC, la reacción se inactivó
con disolución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y se dejó calentar a
temperatura ambiente. Las dos capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron las capas
orgánicas, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se separó a vacío, dando el
compuesto 8 con rendimiento bruto cuantitativo. La purificación por
cromatografía en columna (hexanos-EtOAc 5:4) dio el
compuesto 8 (1,96 g) con 60% de rendimiento para las 2 etapas. RMN
^{1}H \delta 7,01 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 6,83 (d, 2, J
= 8,6 Hz, ArH), 5,77 (s, 1, C_{4} H), 4,39 (d, 1, J = 6,9 Hz,
C_{11 \alpha}H), 3,10 (m, 4, N(CH_{2})_{2}),
2,29 (s, 3, C_{21} H), 1,89 (s, 3, CH_{3} de propinilo), 0,29
(s, 3, C_{18} H).
Este material se combinó con un lote previo y se
purificó adicionalmente por cromatografía en columna (SiO_{2},
500 ml; hexanos-EtOAc 3:2) para dar el compuesto 8
(2,41 g) que era más de 98% puro por HPLC analítico. (columna
C-18, MeOH-H_{2}O 9:1, 1 ml/min,
t_{R} 6,4 min. EM (EI, m/z), 495 (M^{+}). Análisis calculado
C_{34}H_{41}NO_{2}: C, 82,38; H, 8,34; N, 2,83. Encontrado C,
82,09; H, 8,38; N, 2,73.
Los ejemplos dados en el presente documento
tienen el propósito de ilustrar la invención y no deben considerarse
limitantes. Otros procedimientos para la síntesis de los compuestos
de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica.
Por lo tanto, se pueden invertir las etapas de
17\alpha-propargilación y
11\beta-arilación haciendo el compuesto
17\alpha-propargilo a partir del compuesto 3,
seguido de epoxidación y reacción de Grignard. Esto es útil si el
sustituyente arilo es sensible a las condiciones de litio/amoniaco.
Están disponibles procedimientos conocidos para los expertos en la
técnica para otros compuestos de la invención. Por ejemplo la
síntesis de los análogos de
17\alpha-hidroxipropinilo y
17\alpha-trifluoropropinilo se puede llevar a
cabo a partir de compuestos tales como el
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-17\alpha-etinil-20-trimetilsililoxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno
(hecho como se describe en la solicitud de EE.UU. 09/205.395) por
tratamiento con formaldehído en presencia de base por
procedimientos estándar de la química del acetileno o por
trifluorometilación como se describe en la bibliografía para
acetilenos.
La epoxidación, arilación en
C-11, desililación, hidrólisis ácida suave y
oxidación del 20-ol a 20-ona
conducen al análogo trifluoro deseado. En el caso de los compuestos
de hidroxipropinilo, el OH primario debe protegerse, por ejemplo,
por acetilación, y el grupo protector debe eliminarse en la última
etapa por hidrólisis ácida suave.
Se examinó la actividad biológica mediante el
ensayo anti-McGinty para la actividad
antiprogestacional. Conejos hembra inmaduros, que pesaban de 1000 a
1100 gramos, se cebaron por estrógenos (5 \mug de estradiol en
aceite de sésamo como vehículo, administrado por vía subcutánea)
durante 6 días, seguido de un procedimiento quirúrgico para
introducir los compuestos de ensayo en el cuerno uterino [véase, por
ejemplo, Teruhiko Tamaya, y col., "Local progestational and
antiprogestational effects of steroids and their metabolites on the
rabbit uterus". Japanese Journal of Fertility and
Sterility 24:48-51 (1979)]. Se administró una
sola dosis de compuesto de ensayo en aceite de sésamo como
vehículo, acompañado de una sola dosis de progesterona (0,3 \mug
en aceite de sésamo como vehículo). El tercer día (siendo el día 1
la dosificación) se sacrificaron los animales. Se sacaron los
úteros, se pesaron y se conservó una sección en formalina al 10%
para la preparación para el portaobjetos para determinar el índice
de McPhail Index [M. K. McPhail, The Journal of Physiology,
83: 10 (1934)].
La tabla 1 muestra los datos
anti-McGinty (el índice de McPhail) para el vehículo
solo, progesterona sola y progesterona más compuestos de ensayo.
Los compuestos antiprogestacionales deben bloquear el efecto de la
progesterona en el índice de McPhail, que es 0 en ausencia de
progesterona. Como muestra la Tabla 1, el compuesto de propinilo
RTI-6617-041 de esta invención es un
agente antiprogestacional excepcionalmente potente, que tiene un
efecto notable con dosis de solo 0,3 \mug. También es notablemente
más potente que RTI-6617-048, que
es el análogo 17-\alpha-etinilo, y
RTI-6617-040, que es su análogo con
un grupo acíclico (dimetilamino) en la posición 4 del grupo
11\beta-arilo en lugar de un grupo amino
cíclico.
Obviamente son posibles numerosas modificaciones
y variaciones de la presente invención, a la luz de las enseñanzas
anteriores. Por lo tanto, se entiende que dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas, la invención se puede practicar de otra
forma a la descrita aquí específicamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el autor
de la solicitud es sólo para la conveniencia del lector. No forma
parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido mucho
cuidado al recopilar las referencias, no se pueden excluir errores
u omisiones y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este
aspecto.
- \bullet US 4386085 A [0006]
- \bullet US 4477445 A
- \bullet US 4447424 A [0006]
- \bullet US 1984 A [0006]
- \bullet US 4774236 A [0006]
- \bullet US 4861763 A [0006]
- \bullet US 4954490 A [0006]
- \bullet US 5073548 A [0006] [0007]
- \bullet US 09035949 B [0008]
- \bullet US 09205395 B [0009]
- \bullet US 20539598 A [0027]
- \bullet US 205395 A [0061]
\bullet Clinical Application of Mifepristone
(RU 486) and Other Antiprogestins. National Academy Press,
1993 [0004]
\bullet C.E. COOK y col. Life
Sciences, 1993, vol. 52, 155-162 [0005]
[0006]
\bulletWAGNER y col. Proc. Natl.
Acad. Sci., 1996, vol. 93, 8739-8744
\bullet V. CROCQ y col. Organic
Process Research & Development, 1997, vol. 1,
2-13 [0026]
\bullet Clinical Applications of Mifepristone
(RU 486) and Other Antiprogestins. National Academy Press,
1993 [0050]
\bulletTERUHIKO TAMAYA y col l. Local
progestational and antiprogestational effects of steroids and their
metabolites on the rabbit uterus. Japanese Journal of Fertility
and Sterility, 1979, vol. 24, 48-51
[0062]
Claims (18)
1. Un compuesto esteroide hormonal o
antihormonal de estructura I,
en la
que
R^{1} es
en la que q es 0 ó 1, Y es
-(CH_{2})_{m}- en el que m es un
número entero de 0 a 5, o Y es
-(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{p}-
en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de
0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido cuando las
consideraciones de la valencia lo permitan) y en el que cualquiera
de los grupos CH_{2} puede estar opcionalmente
sustituido;
R^{2} es CH_{3}-, CF_{3}- o
HOCH_{2}-;
R^{3} es H-, CH_{3}-, CH_{3}O-
CH_{3}COO- o halógeno;
R^{4} es H-, CH_{3}-, F- o Cl-;
y
X es O, (H,H), NOH o NOCH_{3},
y sales del mismo farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto esteroide hormonal o
antihormonal de estructura II
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en N-piperidino,
N-pirrolidino o
N-morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto esteroide hormonal o
antihormonal de estructura III
en la que R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en N-piperidino,
N-pirrolidino o
N-morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El esteroide de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dienona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dienona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-l-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-N-morfolinofenil)-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
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11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
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11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metoxi-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
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11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,
9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-21-metil-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6,21-dimetil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino-)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19
norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-l-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-di-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-di-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-(4-(N-morfolino)fenil)-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-fluoro-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3-hidroxipropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona;
y
21-acetoxi-11\beta-[4-(N-pirrolidino)fenil]-6-metil-3-oximino-17\alpha-(3,3,3-trifluoropropin-1-il)-19-norpregna-4,9-dien-20-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de la reivindicación 1, para usar
como un medicamento.
6. Uso del compuesto de la reivindicación 1,
para preparar un medicamento para ajustar terapéuticamente la
actividad de la progesterona, administrando una cantidad
terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, a un paciente que lo
necesite para un propósito terapéutico.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que
dicho propósito terapéutico es el tratamiento de la endometriosis o
fibroides uterinos.
8. El uso de la reivindicación 6, en el que
dicho propósito terapéutico es la maduración del cuello del útero
preparatoria para el parto y alumbramiento de la descendencia.
9. El uso de la reivindicación 6, en el que
dicho propósito terapéutico es el tratamiento de tumores o
cánceres.
10. El uso de la reivindicación 6, en el que
dicho propósito terapéutico es la terapia de sustitución
hormonal.
11. El uso de la reivindicación 6, que además
comprende administrar uno o más compuestos farmacológicamente
activos.
12. Un procedimiento para sintetizar
11\beta-aril-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregnadieno-3,20-dionas
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que
comprende:
a) tratar un
17\alpha-aciloxi-17\beta-acil-esteroide
con un metal reductor en un disolvente;
b) tratar dicho
17\alpha-aciloxi-17\beta-acil-esteroide
tratado, con un haluro de propargilo para proporcionar sustitución
con un grupo 17\alpha-(3-propinilo); y
c) transponer un
17\beta-acil-17\alpha-propargil-esteroide
para dar un
17\beta-acil-17\alpha-(1-propinil)-esteroide.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que dicho metal reductor se selecciona del grupo que consiste en
sodio, calcio, litio y una mezcla de los mismos, dicho disolvente se
selecciona del grupo que consiste en una amina líquida y un
éter.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en
el que dicho metal reductor es litio y dicho disolvente comprende
amoniaco líquido y tetrahidrofurano.
15. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que dicha transposición se realiza con butóxido de potasio en
dimetilsulfóxido.
16. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que dicho esteroide contiene un sistema
3-cetal-5(10),9(10)-dieno
o un sistema
3-cetal-5\alpha-hidroxi-11\beta-aril-9-eno.
\newpage
17. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que dicho esteroide es la
17\alpha-acetoxi-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-20-ona
o una
17\alpha-acetoxi-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha-hidroxi-11\beta-aril-19-norpregn-9-en-20-ona.
18. Un método de síntesis de la
11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona
por tratamiento de la
17\alpha-acetoxi-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-19-norpregn-9-en-20-ona
con litio en amoniaco líquido y tetrahidrofurano, seguido de
bromuro de propargilo para hacer la
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(3-propinil)-19-norpregn-9-en-20-ona,
y tratamiento de este compuesto con t-butóxido
potásico en dimetilsulfóxido para hacer la
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5\alpha-hidroxi-11\beta-[4-(N-piperidino)fenil]-17\alpha-(1-propinil)-19-norpregn-9-en-20-ona,
y tratamiento de este compuesto con ácido.
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