NO322108B1 - 17<beta>-acyl-17<alfa>-propynyl-11<beta>-(cyklisk amino) arylsteroider og dere derivater som har hormonelle antagonistegenskaper - Google Patents
17<beta>-acyl-17<alfa>-propynyl-11<beta>-(cyklisk amino) arylsteroider og dere derivater som har hormonelle antagonistegenskaper Download PDFInfo
- Publication number
- NO322108B1 NO322108B1 NO20021037A NO20021037A NO322108B1 NO 322108 B1 NO322108 B1 NO 322108B1 NO 20021037 A NO20021037 A NO 20021037A NO 20021037 A NO20021037 A NO 20021037A NO 322108 B1 NO322108 B1 NO 322108B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- norpregna
- phenyl
- dien
- dione
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 aryl steroids Chemical class 0.000 title claims description 30
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title claims description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 281
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 13
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 8
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000005070 ripening Effects 0.000 claims description 4
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 21
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SQWBBFUHZKCYCT-YSTOQKLRSA-N (8s,13s,14s,17s)-17-acetyl-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 SQWBBFUHZKCYCT-YSTOQKLRSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 208000005676 Adrenogenital syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036877 Prolonged Pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002196 ecbolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003100 hypothalamo-hypophyseal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006702 propargylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny klasse av 17p-acyI-I7ot-l lp-(cyklisk amino) arylsteroider som antas å bindes til progestinreseptoren og som utviser potent anti-progestasjonell aktivitet. Slike forbindelser er nyttige for behandling av fibroider, endometrioser og visse tumorer, i forårsakelse av cervical modning før fødsel, i hormonerstatningsterapi og i regulering av fertilitet og reproduksjon.
Progesteron spiller en større rolle i reproduktiv helse og funksjon. Dets effekter på f.eks. uterus, bryst, cervix og hypotalamisk-hypofyseenhet er godt etablert. Det har også ekstra-reproduktive aktiviteter som er mindre godt studert, slik som effekter på hjernen, immunsystemet, det vaskulære endotelsystemet og på lipidmetabolisme. Gitt denne brede rekken av effekter så er det klart at forbindelser som etterligner noen av effektene til progesteron (agonister), antagoniserer disse effektene (antagonister) eller utviser blandede effekter (delvis agonister eller blandet agonist/antagonist) kan være nyttige når det gjelder behandling av en rekke forskjellige sykdomstilstander og -betingelser.
Steroidhormoner utøver sine virkninger, delvis, ved binding til intracellulære reseptorer. Forbindelser som bindes til de passende reseptorene og er antagonister eller delvis agonister av østrogen- og androgenhorrnonene har lenge vært kjent, men det var ikke før omkring 1982 at oppdagelsen av forbindlser som bindes til progesteronreseptoren og antagoniserer effekten av progesteron ble kjentgjort. Etter dette har en rekke slike forbindelser blitt rapportert i vitenskapelig litteratur og patentlitteraturen og deres effekter in v/fro, i dyr og i mennesker har blitt studert. Selv om forbindelser slik som østrogener og visse enzyminhibitorer kan forebygge de fysiologiske effektene av endogent progesteron, så er de foreliggende omtale "antiprogestin" begrenset til de forbindelser som bindes til progestinreseptoren.
Informasjon som indikerer at antiprogestiner vil være effektive i en rekke medisinske tilstander er nå tilgjengelig. Denne informasjonen har blitt oppsummert i en rapport fra Institute of Medicine (Donaldson, Molly S.; Dorfinger, L; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie 2., Editors, Clinical Applications of Mife<p>ristone ( RU 4861 and Other Antiprogestins. Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993). I betraktning av den sentrale rollen som progesteron spiller i reproduksjon er det ikke overraskende av antiprogestiner kan spille en rolle i befruktnmgsregulering, inkludert prevensjon (langvarig og nødsituasjon eller etter samleie), mens induksjon av medisinsk terminering av graviditet, men det er mange andre potensielle anvendelser som har blitt understøttet av små kliniske eller prekliniske studier. Blant disse er følgende:
1. Fødselsveer og nedkomst - antiprogestiner kan benyttes for cervikal modning før veer-induksjon slik som ved termin eller når veer må induseres på grunn av fosterdød. De kan også benyttes for å hjelp indusering av veer i termin- eller post-termingraviditeter. 2. Behandling av uterinleiomyromer (fibroider) • disse ikke-maligne tumorene kan påvirke opptil 20% kvinner som er over 30 år gamle og er en av de vanligste grunnene for kirurgisk inngrep hos kvinner i løpet av deres forplantningsdyktige år. Hysterektomi, den vanlige behandlingen for vedvarende symptomer resulterer naturligvis i sterilitet. 3. Behandling av endometiose - denne vanlig (5 til 15% innsidens, mye høyere hos ufruktbare kvinner) og ofte smertefulle tilstand behandles nå med legemidler slik som danazol eller gonadotrofin-frigjørende hormonanaloger som har betydelige bivirkninger, eller må behandles kirurgisk. 4. Hormonerstatningsterapi, hvor de kan gis for å avbryte eller avkorte aktiviteten til progestiner. 5. Kreft, spesielt brystkreft - tilstedeværelsen av progestinreseptorer i mange brystkreft-typer har henledet tanken på bruken av antiprogestiner i behandling av metastatisk kreft eller i forebyggelse av rekurens eller innledende utvikling av kreft. 6. Andre tumorer slik som miningiomer - selv om de er ikke-maligne så resulterer disse hjernemembrantumorene i pasientdød og ikke-kirurgiske behandlinger mangler. 7. Mannlig prevensjon - antiprogestiner kan forstyrre sædlevedyktighet, skjønt hvor vidt dette er en antiprogestasjonell effekt eller ikke er kontroversielt, siden det kan angå anti-glukokortikoidaktivitet hos slike forbindelser. 8. Antiøstrogeniske effekter - i det minste noen antiprogestiner gjør motstand mot virkningen av østrogener i visse tester, men tydligvis gjennom en mekanisme som ikke involverer klassiske hormonreseptorer. Dette åpner for en rekke forskjellige muligheter med hensyn til deres medisinske bruk. 9. Antigluokokortikoideffekter - dette er en vanlig bivirkning av antiprogestiner, som kan være nyttige i noen tilfeller, slik som behandling av Cushing's syndrom, og kan spille en rolle i f.eks. immunforstyrrelser. I andre tilfeller er det ønskelig å minimalisere slike virkninger.
Virkningene til og anvendelsene av progesteronagonister har blitt godt dokumenter. I tillegg har det nylig blitt vist at visse forbindelser som er strukturelt beslektet med de kjente antiprogestinene har sterk agonistaktivitet i visse biologiske systemer (f.eks. de klassiske progestineffektene i den østrogen-primete umodne kaninuterus; kfr. CE. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Slike forbindelser er delvis agonister i humane celleavledede reseptorsystemer, hvor de bindes til et sete som er fjerntliggende fra bade progestin- og antiprogestinsetene (Wagner et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 93, 8739-8744 (1996)). Den generelle klassen av antiprogestiner kan således ha underklasser som kan variere i deres kliniske profiler.
Generell antiprogestasjonell aktivitet har blitt forbundet med tilstedeværelsen av en 1 lp-arylsubstituent på steroidkjernen, sammen med en A<4,9> - 3-keton eller A<4> - 3-keton-gruppe. Det har imidlertid blitt vist at substituenter på D-ringen i et steroid kan ha en markert innvirkning på disse forbindelsenes biologiske profil (se ovenfor). De tidligste antiprogestinene var substituert med en 17p-hydroksylgruppe og forskjellige 17a-substituenter (se f.eks. Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain; Philibert, Daniel, og Deraedt, Roger. Novel steroids. U.S. 4,386,085.1983; Philibert, Daniel; Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain, og Deraedt, Roger. 3-keto-19-nor-A-4,9-steroids. U.S. 4,477,445.1983; Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain; Costerousse, Saint_aurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt, oppfinnere. Steriod derivatives. Roussel Uclaf, assignee. U.S. 4,447,424.1984; Cook, C. Edgar; Tallent, C. Ray; Reel, Jerry R., og Wani, Mansukh C. 17a-(Substituted-methyl)-17P-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them. U.S. 4,774,236
(1988) og 4,861,763 (1989)). Det ble deretter oppdaget at en 17p-acetyl, 17ot-acyloksy-gruppe også kunne utvikle antiprogestasjonelle effekter (Cook, C. Edgar; Lee, Y.-W.; Reel, Jerry R.; Wani, Mansukh C, Rector, Douglas. lip-Substituted Progesterone Analogs. U. S. Patent nr. 4,954,490 (1990) og 5,073,548 (1991)), og forskjellige permutasjoner av disse funnene har også blitt foretatt. Innføring av en 16ct-etylgruppe eller en hydrogensubstituent ved 17a-stillingen i 17P-acylseriene av forbindelsene leder imidlertid til agonist- eller delvis agonistaktivitet (CE. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Endringer i D-ringen i steroider resulterer således i en bred mang-foldighet av effekter på den biologiske aktiviteten. Cook et al., U.S. 5,073,548 rapporterer 17a-alkynyl-l ip-(substituert fenyl)-19-norpregna-4,9 dien-3,20 dionforbindelser, men eksemplifiserer ikke 17P-acyl-17cc-propy 1-1 -y lforbindelser.
Cook et al., raporterer i U.S. serienummer 09/035,949, inngitt 16. mars 1998,17p-acyl-1 ip-(cyklisk amino) fenolsteroider.
Cook et al. rapporterer i U.S. serienummer 09/205,395, inngitt 4. desember 1998,17p-acyl-17a-propynyl-l ip-(dialkylamino)fenylsteroider, og en forbedret antiprogestin-aktivitet for forbindelsen som bærer 17a-propynylgruppen.
Til tross for de kliniske forventningene til antiprogestiner, per 1. november 1998, var det ingen antiprogestinlegemidler som ble markedsført i USA eller mange andre land. Kun ett antiprogestinlegemiddel er godkjent og tilgjengelig for klinisk bruk i verden og dette legemidlet, mifeproston, benyttes hovedsakelig for medisink terminering av svangerskap. En rekke faktorer er årsak til denne situasjonen, men det eksisterer unektelig et behov for nye antoprogestasjonelle legemidler som kan anvendes for de ovenfor beskrevne tilstander.
Det er derfor formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye og potente progestinantagonister (antiprogestiner) og blandede eller partielle progestinagonister, og å tilveiebringe fremgangsmåter for medisinske anvendelse i pattedyr, inkludert mennesker.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en gruppe av nye 17p-acyl-17a-propynyl-l lp-(cyklisk amino) arylsteroider, som er kjennetegnet ved 1 ip-(4-cyklisk aminosubsituert aryl) substitusjon.
Ifølge en utførelse av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en hormonell eller antihormonell steroidforbindelse av struktur I,
hvor R<1> er
hvor q er 0 eller 1, Y er -(CKb)™- hvor m er et helt tall på 0 til
5, eller Y er -(CH2)n-Z-(CH2)p- hvor n er et helt tall på 0 til 2, p er et helt tall på 0 til 2 ogZer N eller O;
<1> i
R<2> er CH3-, CF3- eller HOCH2-;
R<3> er H-, CH3-, CH30-, CH3COO- eller halogen;
R<4> er H-, CH3-, F- eller Cl; og
X er O, (H,H), NOH eller NOCH3,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ifølge en annen utførelse av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en hormonell eller antihormonell steroidforbindelse av struktur II
hvor R<1> er valgt fra gruppen bestående av N-piperidino, N-pyrrolidino eller N-morfolino. Ifølge en annen utførelse av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en hormonell eller antihormonell steroidforbindelse av struktur III
hvor R<1> er valgt fra gruppen bestående av N-piperidino, N-pyrrolidino eller N-morfolino.
Disse og andre formål med foreliggende oppfinnelse er gjort mulig ved oppdagelsen av at 17p-acyl-17a-propynyl-l ip-(4-cyklisk amino) aryl) steroider utviser eksepsjonell hormonell antagonistaktivitet.
Beskrivelse av tegningene
En mer fullstendig forståelse av oppfinnelsen og mange av de ledsagende fordeler derav vil lett oppnås under henvisning til følgende detaljerte beskrivelse sett i sammenheng med de medfølgende tegninger, hvor: Figur 1 viser et reaksjonsskjema for fremstilling av 17P-acyl-17a-propynylforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Beskrivelse av foretrukne utførelser
Ifølge en utførelse av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en hormonell eller antihormonell steroidforbindelse av struktur I
hvor R<1> er
hvor q er 0 eller 1, Y er -(CH2)m- hvor m er et helt tall på 0 til
5, eller Y er -(CH2)„-Z-(CH2)P- hvor n er et helt tall på 0 til 2, p er et helt tall på 0 til 2
og Z er et heteroatom (eventuelt substituert der valensbetrakninger tillater dette) og hvor hvilket som helst av CO2 gruppene kan være eventuelt substituert;
R<2> er CH3-, CF3- eller HOCH2-;
R<3> er H-, CH3-, CH30-, CH3COO- eller halogen;
R<4> er H-, CH3-, F- eller Cl; og'
X er O, (H,H), NOH eller NOCH3,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ifølge en annen utførelse av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en hormonell eller antihormonell steroidforbindelse av struktur II
hvor R<1> er valgt fra gruppen bestående av N-piperidino, N-pyrrolidino eller N-morfolino.
Ifølge en annen utførelse av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en hormonell eller antihormonell steroidforbindelse av struktur III hvor R<1> er valgt fra gruppen bestående av N-piperidino, N-pyrrolidino eller N-morfolino.
De ovenfor angitt forbindelsene av formel I innbefatter spesielt forbindelser som er substituert på A-ringen ved 3-stillingen med to hydrogenatomer. Disse forbindelsene antas å gjennomgå oksidasjon in vivo til den tilsvarende karbonylforbindelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også innbefatte et salt dannet med aminet. Egnede farmasøytiske akseptable salter er kjent for fagfolk innen teknikken og innbefatter karboksylater, sulfater, fosfater og halogenider.
I foreliggende sammenheng kan gruppen R<4> i struktur I være i enten den a- eller 0-stereokjemiske konfigurasjon.
Spesifikke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: II P-(4-N-morfolinofenyl)-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-17cc-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-3-oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-fluor-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-(4-N-morfolinofenyl)-21-metoksy-6-fluor-17a-(3,3,3-trilfuropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-fluor-3-oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-fluor-3-oksimmo-17a-(3s3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-fluor-3 -oksimino-17a-(3 -hydroksypropyn-1 - yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-(4-N-mofrblinofenyl)-21 -metoksy-6-metyl-17o>( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-metyl-17a-(3,3,3-trilfuropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-metyl-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-metyl-3 -oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-(4-N-morfolmofenyl)-21-metoksy-6-metyl-3-oksimmo-17a-(3,3,3-M^ I -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-(4-N-morfolmofenyl)-21-metoksy-6-metyl-3-oksimino-17a-(3-hydroksy^ yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; II P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-3-oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
np-(4-N-mofrolmofenyl)-21-metyl-3-oksim^ norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-6-fluor-l 7a-( 1 -propynyO-l^norpregna^^-dien-3,20-dion; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21^^ 19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-6-lfuor-l 7a-(3-hydroksypropyn-l -yl)-l 9-noipregna^,9-dienO,20-dion; 11 p-(4-N-mofrolinofenyl)-21-metyl-6-lfuor-3-oksmim norpregna^^-dien-^O-on; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-2 l-metyl-6-fluor-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-trifluropropyH - yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-(4-N-mofrolinofenyl)-21-metyl-6-fluor-3-oksiir^ 19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-(4-N-morfolinofenyl)-6,21 -dimetyl-17a-(l -propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 1 lp-(4-N-morfolinofenyl)-6,21^ 4,9-dien-3,20-dion;
llp-(4-N-mofrolinofenyl)-6,21-dimetyl-17a-(3-hydro 4,9-dienO^O-dion;
llp-(4-N-morfolmofenyl)-6,21^^ 4,9-dien-20-on;
llp-(4-N-morfolinofe^ norpregna-4,9-dien-20-on;
llp-(4-N-morfolmofenyl)-6,21^^ norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-3 -oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-(4-(N-morfolmo)fenyl)-3-oksim^ 4,9-dien-20-on; 11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-3 -oksimino-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-lfuor-l 7a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluro-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-l^ dien-3,20-dion; 11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-lfuor-3-oksiminol7a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
llp-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluro-3-oksinimo-17a-(3,3,3-triflu^ norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluor-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-(4-(N-morfoHno)fenyl)-6-metyl-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; U p-(4-(N-morfolmo)fenyl)-6-metyM ^ dien-3,20-dion;
liP-(4-(N-morfolmo)fenyl)-6-metyl-17a-(3-hy dien-3,20-dion; 11 p^4-(N-morfolmo)fenyl)-6-metylO-oksuTiino-l 7ct-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p<4-(N-morfolino)feny])-6-metylO-oksimino-l 7a-(33,3-trilfuropropyH-yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-(4-(N-morfolino)fenyl>6-metyl-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn- 1-yl)-19-norpregna^-dien^O-on;
I ip-[4-(N-piperidtoo)fenyI]-17a^
II p-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(3,3>3-tirfluropropyl-l -ylJ-^-norpregna^-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-pipeirdino)frøyl>^ dion; Up-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-metoks^ 3,20-dion;
llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-me^^ 4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-17<x-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-2 l-metoksy-3-oksimino-17a-(3,3>3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-3 -oksimino-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on;
llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-metote^ dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-17a-(3,3,3-tf fluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip- [4-(N-piperidino)feny l]-21 -metoksy-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-metoksy-6-fl^^ I -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; II P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-3 -oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-I -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; II p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-17oc-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-l 7a-(3,3,3-trilfuropropyl-l -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-17a- (3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-3-oksimino-l 7a-( 1-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-metoksy-6-metyl-3-oksimino-17a-(3,3,3-tirfluropro^ I -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
II P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-I -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
II p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-17<x-(3,3,3-tirfluropropyl-1 -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p - [4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-3-oksimino-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3-on;
lip-[4-(N-piperidmo)fenyl]-21-metyl-6-fluor-17a-(l-propynyl)-19-noipregna-4,9-dien-3,20-dion;
np-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-metyl-6-fluor-17a-(3,3,3-tirfluropropyl-l-yl> norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-6-lfuor-3-olcsirnino-l 7a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-3-oksinimo-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-3-oskimino-l 7a-(3-hydroksypropyn-1 - yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-17a-(l -propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-1 Ta-CS.S.S-trifluropropyl-l-yl)-^-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-3-oksimino-17a-(3,3,3-rrifluropropyl-1 -yl> 19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-3 -oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-3-oksimino-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-tirfiuropropyl-l -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-l -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-lfuor-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-l -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-3-oksimmo-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-lfuor-3-oksiinino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-17a-(3,3,3-trifluroporpyl-l-yl)-19-norp dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
liP-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-3-oksimmo-^^ dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidmo)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-3-oksirnino-17o>(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-17a-(3,3,3-tirfluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-17a-(3-hydroksypropyn-l -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11P - [4-(N-pyrrolidino)feny 1] -21 -metoksy-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21-metoksy-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-3-oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-lfuor-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21-metoksy-6-fluor-3-oksirnino-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
np-[4-(N-pyiToli(h^o)fenyl]-21-metoksy-6-fluor-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-I -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; II p- [4-(N-pyrrolidino)feny l]-21 -metoksy-6-metyl-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-[4-(N-pyrfolidino)fenyl]-21-metoksy-6-me norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-3-oksirnino-17a-(3,3,3-trifluropropyl- 1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; UP-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21-metoksy-6-^ I -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on; II P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-17cc-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-[4-(N-pyiToliå1no)fenyl]-21-metyl-17a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-19-norpregrm 4,9-dien-3,20-dion;
llp-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21-metyl-3-oksimino-17a-(l-propynyl)-19-norpregm 4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-pyirolidino)fenyl]-21-metyl-3-oksimmo-17a-(3,3,3-Mfluropr^ norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-6-lfuor-l 7a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21-metyl-6-fluor-l 7a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-3-oskimino-17a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-17a-(l -porpynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11P- [4-(N-pyrrolidino)fenyl] -6,21 -dimetyl-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-3 -oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6,21-dim 19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-[4-(N-pyn-olidino)fenyl]-3-oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-pyiTolidino)fenyl]-3-oksimmo-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-nor^ 4,9-dien-20-on; 11 p-[4-(N-pyirolidmo)fenyl]-3-oksirnino-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyn-olidmo)fenyl]-6-fluo^ dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-6-fluor-3-oksimmo-17a-(l-propynyl)-19-norpregrø dien-20-on;
llp-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-3-oksimino-17a-(3,3,3-trilfuropropy^ norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-3-oksiniino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-[4-(N-pyirolidmo)fenyl]-6-metyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norp^ dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-l 7a-(l -propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyn-olidmo)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-trilfuropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-6-metyl-3-oks^ norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-lip-(4-(N-morfolmo)fenyl)-17a-0^ 3,20-dion;
21-acetoksy-lip-(4-(N-morfolino)fenyl)-17a-(3,3,3-tirfluropropyl-l-yl) 4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l 1 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-17a-(3-hydroksypropyn^ 4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-3-oksimono-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-llp-(4-(N-morfolmo)fenyl)-3-^^ 19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 p-(4-(K-morfolino)fenyl)-3-olcsimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 p-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluor-17oc-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-11 p-(4-(N-morfolmo)fenyty norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 p-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluor-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetolcsy-llp-(4-(N-morfolmo)fenyl^ 1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluor-3-olcsirnino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-llp-(4-(N-morfolmo)fenyl)-6-metyl-17a-(3,3,3-trifluro norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 p-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-liP-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-3-o^^ 1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-llp-(4-(N-morfolmo)fenyl)-6-metyl-3-oksimmo-17a-(3-hydroksypro 1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-l 7a-(l -propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(3,3,3-tirfluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-3 -oksimono-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-lip-[4-(N-piperi(h^o)fenyl]-3-oksimmo-17a-(3,3,3-trifluro 19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-11 p-[4-(N-piperidmo)fenyl]-3-oksimino-l 7a-(3-hydroksypropyn-l -yl)-19-norpregna^-dien^O-on;
21-acetoksy-llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-17a-(l-propyn^ dienO^O-dion;
21-acetoksy-llp-[4-(N-piperidirø^ norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l ip-[4-(N-piperidi^ nororegna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l lp-[4-(N-pipeirdino)fen^ norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l 1 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-flro 1 -yl)-19-norpregna-4)9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 p-[4-(N-piperidmo)fenyl]-6-fluo^ l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l 1 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l 1 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-l 7a-(33,3-trifluropropyl-l-yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l 1 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-11 p-[4-(N-pipeirdino)f^^^ norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-llp-[4-(N-pipeirdno)fenyl]-6-metyl-3-oksmim trifluropropyl-l-yl)-19-norprcgna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 p-[4-(N-piperimno)fenyl]-6-metyl-3-olcsimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l 1 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-l 7a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-3 -oksimono-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l ip-[4-(N-pyrroliidmo)fenyl]-3^^ 19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-3-oksiniino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-17o>(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-17a-(3,3,3 -trilfuropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-l -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-6-fluor-3-oksirnino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 p-[4-(N-pyirolidino)fenyl]-6-fluor-3-oksimino-17ct-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-6-fluor-3-oksimino-l 7a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 21 -acetoksy-11P- [4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-17o>( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl] -6-metyl-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 21 -acetoksy-11 p-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l 1 P-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-l 7cc-(3,3,3-trifluropropyl- 1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l ip-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved konvensjonelle metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken, slik som vist på reaksjonsskjemaet i figur 1.1 figur 1 er gruppen R<1> illustrert som en (N-piperidino)fenylgruppe. Analoge cykliske amino-forbindelser kan imidlertid syntetiseres ved analoge fremgangsmåter.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som eksemplifisert ved syntesen av 1 ip-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(l-propynyl)-19 norpregna-4,9-dien-3,20 dion (8 RTI-6617-041), som vist i figur 1. Utgangsmaterialet for forbindelse 1 (nummere refererer til forbindelsesnummerene i figuren),
17P-cyano-3,3-[ 1,2-etandiylbis(oksy)]-17a^ oppnås ved konvensjonelle metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken, slik som ved den fremgangsmåten som er beskrevet av V. Crocq, et al., Organic Pxocess Reserach & Development, 1: 2-13 (1997). Denne forbindelsen behandles med metylmagnesiumbromid til oppnåelse av ketoforbindelsen 1, som deretter omdannes til acetoksyforbindelsen 2 med eddiksyre/tirfluoreddiksyrearmydridblanding. Reketalisering av dienonsystemet 2 med etylenglykol i nærvær av en syrekatalysator gir 3 som omdannes til eposidet 4 ved behandling med en peroksysyre eller mer foretrukket med en peroksid i nærvær av et fluorert keton slik som f.eks. heksafluoraceton. Behandling av blandingen av således oppnådde eposkider (4 og dens p-epimer) med et kobber(I) salt (fortrinnsvis Cul) og en aryl-Grignardreagens [eksemplifisert ved 4-(N-piperidino)fenylmagnesiumbromid] leder til det arylerte mellomproduktet 5. Når denne forbindelsen behandles med litium i flytende ammoniakk kan det resulterende anionet alkyleres med propargylbromid til oppnåelse av det propargyl-substituerte keton-mellomproduktet 6. Det har blitt oppdaget at utviklingen av anionet kan foretas selektivt, i nærvær av grupper som potensielt er reduserbare med litium/flytende ammoniakk, slik som aminoarylgruppen. Den terminale trippelbindingen i 6 kan omleires til den indre posisjonen til oppnåelse av forbindelse 7 ved behandling med kalium t-butoksid i vannfritt dimetylsulfoksid. (For at denne reaksjonen skal forløpe hurtig og i godt utbytte er det foretrukket at dimetylsulfoksidet er tørt. Kommersielt vannfritt dimetylsulfoksid (DMSO) for laboratoriebruk, som har blitt beskyttet ovenfor fuktighet, er vanligvis akseptabelt). Syrehydrolyse og dehydratisering, slik som f.eks. med trifluoreddiksyre og vann, leder til propynylforbindelsen 8 (RTI-6617-041).
Analoge prosedyrer kan benyttes for å fremstille andre forbindelser ifølge oppfinnelsen samt andre 1 lp-aryl-17a-propynyl-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dioner, slik som f.eks. de acykliske aminoarylforbindelsene i U.S. søknad 09/205,395, inngitt i U.S. patent office den 4. desember 1998, og det vises til denne søknaden med henblikk på detaljer.
Syntesen av andre 17a-propynylforbindelser kan gjennomføres ved bruk av analoge prosedyrer (se eksempler).
Steroider som har prgestasjonell, antiprogestasjonell og/eller antoglukokrotikoid-aktivitet har anvendelse i reguleringen av fruktbarhet hos mennesker og ikke-humane pattedyr slik som primater, kjæledyr, husdyr og i behandlingen av medisinske tilstander i dyr eller mennesker hvor disse aktivitetene er nyttige. De kan således også være nyttige i behandlingen av tilstander slik som fibroider, Cushing's syndrom, glaukom, endometriose, cervikal modning før nedkomst, homonerstatningsterapi, premenstruelt syndrom og kreft i tillegg til deres anvendelse i reguleringen av fruktbarhet og forplantning.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved en rekke forskjellige metoder. De produkter ifølge oppfinnelsen som er aktive gjennom oral vei kan således administreres i oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, tabletter, inkludert sublinguale og intrabukkale tabletter, myke gelatinkapsler, inkludert oppløsninger benyttet i myke
gelatinkapsler, vandige eller oljeholdige suspensjoner, emulsjoner, piller, sugetabletter, flate pastiller, tabletter, siruper eller eleksirer og lignende. Produkter ifølge oppfinnelsen som er aktive gjennom parenteral administrasjon kan administreres ved depotinjeksjon, implantater inkludert Silastic™- og bionedbrytbare implantater, intramuskulære og
intravenøse injeksjoner.
Preparater kan fremstilles ifølge hvilken som helst fremgangsmåte som er kjent innen teknikken for fremstilling av farmasøytisk preparater og slike preparater kan inneholde et eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsstoffer, smaksstoffer, fargestoffer og preserveringsmidler. Tabletter inneholdene den aktive bestanddelen i blanding med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstilling av tabletter er akseptable. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, slik som maisstivelse, eller alginsyre; bindemidler slik som stivelse, gelatin eller akasie; og smøremidler slik magnesiumstearat, stearinsyre eller talk. Tabletter kan underbelegges eller kan belegges ved bruk av kjente teknikker for å forsinke desintegrering og absorpsjon i den gastro-intestinale kanal og derved gi en vedvarende virkning over en lengre periode. Eksempelvis kan det benyttes et tidsforsinkelsesmateriale slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat alene eller med en voks.
Formuleringer for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddelen er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalisiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddelen er blandet med vann eller et oljemedium, slik som peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser som er egnet for fremstilling av vandig suspensjoner. Slike eksipienser inkluderer et suspenderingsmiddel, slik som natriumkarboksymetylcellulose, metyl-cellulose, hydroksypropyletylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og acaciegummi, og dispergerings- eller fuktemidler slik som et naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lecitin), et konsensasjonsprodukt av et alkylenoksid med en fettsyre (f.eks. polyoksyetylenstearat), et kondensasjonsprodukt av etylenbksid med en langkjedet alifatisk alkohol (f.eks. heptadekaetylenoksycetanol), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid med en partial ester avledet fra en fettsyre og en heksitol (f.eks. polyoksyetylensorbitol mono-oleat), eller et kondsasjonsprodukt av etylenoksid med en partial ester avledet fra fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitan mono-oleat). Den vandige suspensjonen kan også inneholde et eller flere preservativer slik som etyl- eller n-propyl p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargestoffer, ett eller flere smaksstoffer og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose, aspartam eller sakkarin. Oftalmiske formuleringer vil, som kjent innen teknikken, bli justert for osmotisk trykk.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved suspendering av den aktive bestanddelen i en
vegetabils olje, slik som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje slik som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortyknings-middel, slik som bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler kan tilsettes for å oppnå et velsmakende oralt preparat. Disse preparatene kan preserveres ved tilsetning av et anitoksidasjonsmiddel slik som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler ifølge oppfinnelsen egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, kan formuleres fra de aktive bestanddelene i blanding med et dispergerings-, suspenderings- og/eller fukterniddel, og ett eller flere perservativer. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler eksemplifiseres ved de som er angitt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargestoffer, kan også være tilstede.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Den oljeholdige fasen kan være en vegetabilsk olje, slik som olivenolje eller jordnøttolje, en mineralolje, slik som flytende parafin, eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmidler inkluderer naturlig forekommende gummier, slik som akasiegummi og tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, slik som soyabønne-lecitin, estere elelr partiale estere avledet fra fettsyrer og eksitolanhydrider, slik som sorbitan mono-oleat, og kondensasjonsprodukter av disse partialesterene med etylenoksid, slik som polyoksyetylensorbitan mono-oleat. Emulsjonen kan også inneholde søtnings- og smaksstoffer.
Siruper og eleksirer kan formuleres med søtningsstoffer, slik som glycerol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et Undrene middel, et preservativ, et smaks- eller et fargestoff.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan være i form av et sterilt injiserbart preparat, slik som en steril injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres ifølge kjent teknikk ved bruk av de egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler som er nevnt i det ovenstående. Det sterile injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, slik som en oppløsning av 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og oppløsningsmidlene som kan benyttes er vann og Ringer's oppløsning, et isotonisk natriumklorid. I tillegg kan sterile fikserte oljer konvensjonelt anvendes som et oppløsningsmiddel eller suspenderingsmedium. For dette formålet kan en hvilken som helst mild fiksert olje benyttes inkludert mono- eller diglycerider. Videre kan fettsyrer slik som olefinsyre likeledes anvendes i fremstillingen av injiserbare produkter. Sterilisering kan utføres ved konvensjonelle metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken slik som ved aseptisk filtrering, bestråling eller terminalsterilisering (f.eks. autoklavering).
Vandige formuleringer (dvs. olje-i-vann-emulsjoner, siruper, eleksirer og injiserbare preparater) kan formuleres til oppnåelse av pH-verdien for optimal stabilitet. Bestemmelen av den optimale pH-verdien kan utføres ved konvensjonelle metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken. Egnede buffere kan også benyttes for opprettholdelse av formuleringens pH-verdi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon av legemidler. Disse preparatene kan fremstilles ved blanding av legemidddelet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektaltemperaturene og vil derfor smelte i rektum slik at legemidlet frigjøres. Ikke-begrensende eksempler på slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler.
De kan også administreres ved intranasale, intraokulare, intravaginale og intrarektale veier inkludert suppositorier, insufflasjon, pulvere og aerosolformuleringer.
Produkter ifølge oppfinnelsen som fortrinnsvis administreres ad den topiske vei kan administreres som applikatorstifter, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, geler, kremer, salver, pastaer, geleer, sminker, pulvere og aerosoler.
Produkter som har anti-glukokortikoidaktivitet er av spesiell verdi i patologiske tilstander som er kjennetegnet ved overskudd av endogent glukokortikoid slik som Cushing's syndrom, hirsutisme og spesielt i forbindelse med det adrenogenitale syndrom, okulare tilstander forbundet med glukokortikoidoverskudd slik som glaukom, stressymptomer forbundet med overskudd glukokortikoidutskillelse og lignende.
Produkter som har progestasjonell aktivitet er av spesiell verdi som progestasjonelle midler, ovalusjonsinhibitorer, menstruasj onsregulerende midler, prevensjonsmidler, midler for synkronisering av fertile perioder hos kveg, og lignende. Ved benyttelse for prevensjonsformål kan de hensiktsmessig blandes med østrogene midler, slik som f.eks. etynyløstradiol eller østradiolestere.
Produkter som har anti-progestasjonell aktivitet er kjennetegnet ved antagonisering av effektene til progesteron. Som sådan er de av verdi for assistanse under fødselsveer og nedkomst, i behandling av fibroider og endometriose og i hormonerstatningsterapi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for regulering av fruktbarhet under hele befruktningssyklusen. De er av spesiell verdi som postcoitus preservativer, for å gjøre uterus ugunstig for implantasjon, og som "en gang i måneden"-prevensjonsmidler. De kan benyttes i forbindelse med prostaglandiner, oksytokiske stoffer, østrogener og lignende.
En ytterligere viktig nyttevirkning for produktene ifølge oppfinnelsen ligger i deres evne til å moderere vekst av hormonavhengige krefttyper. Slike krefttyper inkluderer nyre-, bryst-, endometrial, ovariekreft, og prostatakreft som er kjennetegnet ved at de har progesteronreseptorer og kan forventes å respondere til produktene ifølge oppfinnelsen. Andre nyttevirkninger som innehas av antiprogestasjonelle midler inkluderer behandling av fibrocystisk sykdom i brystet. Visse krefttyper og spesielt melanomer og gliomer kan respondere gunstig til kortikoid/antikortikoidterapi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til et hvilket som helst varmblodig dyr slik som mennesker, kjæledyr og husdyr. Kjæledyr inkluderer hunn, katter, osv. Husdyr inkluderer kuer, hester, griser, sauer, geiter, osv.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermateriale for dannelse av en enkelt doseringsform vil variere avhengig av sykdommen som behandles, pattedyr-arten, og den spesielle administrasjonsmåten. En terapeutisk effektiv mengde kan bestemmes ved rutinemessig eksperimentering og ved analogi fra de mengder som benyttes til å behandle de samme sykdomstilstandene med analoge steroidforbindelser. En enhetsdose av steroide kan f.eks. fortrinnsvis inneholde mellom 0,1 milligram og 1 gram av den aktive bestanddelen. En mer foretrukket enhetsdose er mellom 0,001 og 0,5 gram. For den spesifikke behandlingen av endometriose eller fibroider kan en mengde på 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra 0,1 til 3 mg/kg achninistreres. Lignende doseringer kan benyttes for disse forbindelsenes andre terapeutiske formål. Vanligvis kan forbindelsene administreres daglig 1 til 4 ganger per dag, fortrinnsvis 1 til 2 ganger per dag, men for anvendelser slik som f.eks. i hormonerstatningsterapi kan de administreres i en cyklofasekur. Under alle omstendigheter vil doseringshyppigheten og - timingen avhenge av faktorer slik som den spesifikke forbindelsens halveringstid i kroppen, doseringsformuleringen og administrasjonsveien. Det vil imidlertid forstås at det spesifikke dosenivået for en hvilken som helst spesiell pasient vil avhenge av en rekke forskjellige faktorer inkludert aktiviteten til den spesielle forbindelsen som anvendes; alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstanden, kjønn og diett til det individ som behandles; administrasjonstid og -vei; sekresjonshastigheten; andre legemidler som har blitt administrert tidligere; og alvorligheten av den spesielle sykdom som gjennomgår terpi, slik det vil forstås av fagfolk innen teknikken.
Slike forbindelser er nyttige i behandlingen av endometriose, uterin leiomyomer (fibroider) og visse krefttyper og tumorer, i hormonerstatningsterapi samt i reguleringen av forskjellige trinn i forplantning og fertilitet, slik som prevensjon. En mer detaljert beskrivelse av de potensielle anvendelsene av slike forbindelser er gitt i Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical A pplications of Mifepristone ( RU 486) and Other Antiprogestins. Committee on Antiprogestins: Assesing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993. De er også nyttige som mellomprodukter for syntesen av andre steroider.
Generelle fremgangsmåter. Med mindre annet er angitt ble kjemikalier og oppløsninger av reagenskvalitet oppnådd fra kommersielle kilder og ble benyttet uten ytterligere rensing. Alle fuktighet- og luftsensitive reaksjoner og regensoverføringer ble utført under tørr nitrogen eller argon. Tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført på EM Science-forbelagte silikagel 60 F-254-plater. Forbindelser ble normalt visualisert ved bruk av UV-lys (254 nm) eller para-anisaldehydspray. Preparativ kolonnekromatografi benyttet EM Science-silikagel, 60Å (230-400 mesh). Gitte oppløsningsmiddelforhold er volum:volum. Oppløsninger ble konsentrert ved bruk av en rotasjonsevaporator under vannaspiratortrykk ved omgivelsestemperatur. Smeltepunkter ble tatt på et Mel-Temp II og er ukorrigerte. Med mindre annet er angitt ble <*>H NMR spektra oppnådd ved 250 mHz på et Bruker AC 250 spektrometer i CDCI3 som oppløsningsmiddel med tetrametylcilan (TMS) som indre standard. Kjemiske skift er rapportert i ppm-enheter nedfelt i forhold til TMS. Massespektra ble normalt oppnådd ved elektronkortisjon ved 70 eV på et Hewlett Packard 5989A-instrument. Elementanalyse ble utført av Atlantic Microlab Inc., Atlanta, GA.
33-[lv2-etandiylbis(oksy)]-17a-hydroksy-19-norpregna-5(10),9(ll)-dien-20-on (1).
Til en oppløsning av 112,8 g (0,27 mol) av
17p-cyanoO,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-17a-trimetylsilyloksyøstra-5(10),9(ll)-dieni 855 ml vannfri toluen og 255 ml tørr tetrahydrofuran (THF) under argon ble det tilsatt 806 ml metylmagnesiumbromid (1,4 M i 3 :1 toluen/THF, 1,13 mol) i en porsjon. Den
mørke grønne oppløsningen ble brakt til tilbakeløpskoking og fikk tilbakeløpskoke i 16 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter helt over 2,0 L kald 10% vandig NH4CI oppløsning. Den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med toluen. De kombinerte organiske ekstraktene ble
vasket med HC1 oppløsing (1:99 konsentrert vandig HCl/vann) inntil den vandige fasen hadde pH 5 og ble umiddelbart vasket med en 2,5% oppløsning av NaHCC>3 inntil den vandige fasen forble basisk. Etter vasking med saltoppløsing ble oppløsningen tørket over MgSC>4, filtrert, inndampet og tørket og dette gav en uren rest (55 g). Re-ekstraksjon av vaskeoppløsningene gav ytterligere 21 g. Rensing ved silikgalkromato-grafi med isokratisk eluering (heksan: EtOAc: CH2C12, 31:8:1) gav 45,1 g (46,7% utbytte) av 1 som et hvitt fast stoff.
<l>H NMR (250 MHz; CDC13) 8 5,57 (br s, 1,11-H), 3,98 (s, 4,0-CH2-CH2-0), 2,83 (s, 1, -OH), 2,27 (s, 3,2I-CH3), 0,69 (s, 3,18-CH3).
17a-acetoksy-19-norpregna-4,9-dien-3,20 dion (2).
Til en 0°C suspensjon av/7-toluensulfonsyre (57 g, 0,302 mol) og eddiksyre (216 ml, 3,78 mol) i 450 ml CH2C12 ble det langsomt og i porsjoner tilsatt 534 ml (3,78 mol) av trifluoreddiksyreanhydrid under opprettholdelse av en temperatur på 0°C. Etter at en klar oppløsning var oppnådd ble en kald (0°C) oppløsning av 1 (50 g, 0,14 mol) i 300 ml CH2CI2 tilsatt i en porsjon. Den resulterende gulbrune oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over isvann og gjort basisk med 2 L mettet K2CC>3 oppløsning og ytterligere fast K2CO3 for å bringe pH-verdien til 9,0. Produktet ble ekstrahert med CHCI3, tørket over Na2SC>4, filtrert, inndampet og tørket og dette gav 49,72 g (99% utbytte) av 2 som et lysegult krystallinsk fast stoff, som ble benyttet uten ytterligere rensing.
<*>H NMR (250 MHz; CDC13) 6 5,70 (br s, 1,11-H), 2,12 (s, 3,21-Me), 2,08 (s, 3,17-OCOCH3), 0,80 (s, 3,18-Me).
17a-acetoksy-3r3-[l^-etandiylbis(oksy)]-norpregna-5(10),9(ll)-dien-20-on(3).
En blanding av p-toluensulfonsyre (1,33 g, 70,0 mmol), 115 ml (2,1 mol) etylenglykol og 1,0 L toluen ble brakt til tilbakeløpskoking og 300 ml toluen ble avdestillert. Forbindelse 2 (49,72 g, 0,14 mol) i 250 ml toluen ble tilsatt, den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp og 300 ml toluen ble destillert. Reaksjonsblandingen ble helt over isvann og nøytralisert med mettet NaHCC>3 oppløsning. Produktet ble ekstrahert med CH2CI2, tørket over Na2SC>4, filtrert, inndampet, og tørket og dette gav 54 g av 3, som ble benyttet uten ytterligere rensing.
'H NMR (250 MHz, CDC13) 8 5,57 (br s, 1,11-H), 3,99 (s, 4,3-ketal), 2,07 (s, 3,21-Me), 2,06 (s, 3,17- OCOCH3), 0,62 (s, 3,18-Me).
17a-acetoksy-3^-[l,2-etandiylbis(oksy)l-510a-oksido-19nirpregn-9(ll)-en-20-on (4).
Forbindelse 3 (14,82 g, 37 mmol) ble oppløst i CH2C12 (220 ml) og oppløsningen ble avkjølt til 0°C i et isbad. Fast Na2HP04 (3,15 g, 22,24 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Heksafluoraceton (3,1 ml, 22,24 mmol) og 50% H2O2 (5,3 ml, 91,9 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Reaksjonen ble stoppet med mettet NaHCC>3 oppløsning og ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann og saltoppløsning, og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette gav 4 som et dunaktig gult fast stoff (15,40 g) i kvantitativt utbytte. Råproduktet var et 4:1 forhold av a- til (3-epoksidisomerer. Ingen ytterligere rensing ble utført.
17a-acetoksy-33-[l,2-etoDdiylbis(oksy)]-5a-hydroksy-llp-[4<N-piperidmo)fenyl]-19-norpregna-9-en-20-on (5).
En blanding av 4 (6,3 g, 15,13 mmol) og Cul (5,76 g, 30,25 mmol) i tørr THF (115 ml) ble omrørt og avkjølt til 0°C under argon. En nyfremstilt Grignardoppløsning, fremstilt fra l-brom-4-(N-piperidino)benzen (14,55 g, 60,6 mmol) og Mg-spon (1,50 g, 61,70 mmol) i tørr THF (130 ml) ble tilsatt via sprøyte. Reaksjonen ble stoppet etter 10 min med mettet NH4CI og ble sterkt omrørt ved romtemperatur i 30 min. De to lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med en blanding av EtO Ac og eter. De organiske lagene ble kombinert, vasket med mettet NH4CI oppløsning, vann og saltoppløsning, og tørket over Na2SC>4. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Rensing av resten ved kolonnekromatografi [Sid,700 ml; 1:1 heksaner-EtOAc (11) forøket gradvis til 2:3 heksaner-EtOAc] gav forbindelse S (6,5 g) i 75% utbytte for de to trinnene.
<l>H NMR 8 7,02 (d, 2, J = 8,5 Hz, ArH), 6,81 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 4,46 (s, 1, C5«OH), 4,29 (d, l, J = 7,1 Hz, CuaH), 3,98 (m, 4, ketal), 3,09 (m, 4, N(CH2)2)t 2,11 (s, 3, C21 H), 2,06 (s, 3, Oac), 0,27 (s, 3, Cu H).
33-[U-etandiylbk(oksy)]-5a-hydro^ propynyl)-19-norpregn-9-en-20-on (6).
En 113-halset runbunnet kolbe ble tilført flytende NH3 (250 ml) under en inert atmosfære ved -78°C. Litiumtråd (540 mg, 77,8 mmol) ble tilsatt i små biter, hvilket resulterte at reaksjonsblandingen ble farget blå. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
-78°C i 30 minutter fulgt av tilsetning av tørr THF (40 ml). Etter 5 minutter ble forbindelse 5 (6,45 g, 11,2 mmol) i tørr THF (110 ml) tilsatt i løpet av 25 minutter. Reaksjonsblandingen forble mørkeblå og ble omrørt ved -78°C i 90 minutter. Propargylbromid i toluen (80 vekt%, 24,5 ml, 220 mmol) ble tilsatt, hvilket resulterte i at reaksjonsblandingen fikk en kremfarge. Blandingen ble sterkt omrørt og fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur natten over. Reaksjonen ble stoppet med vann (300 ml) og fortynnet med CH2CI2. De to lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert to ganger med CH2CI2. De organiske lagene ble kombinert, deretter vasket med mettet NH4CI oppløsning og saltoppløsning. Den vaskede oppløsningen ble tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Produktet ble renset ved flash-
kolonnekromatografi [Si02,1400 ml; 3:2 heksaner-EtOAc (2,5 1) øket gradvis til 1:1 heksaner-EtOAc] hvilket gav forbindelse 6 (4,96 g) i et utbytte på 79,5%.
<!>H NMR 8 7,03 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 6,81 (d, 2, 5 = 8,7 Hz, ArH), 4,39 (s, 1, C5a OH), 4,24 (d, 1, J = 6,4 Hz, Cna H), 3,99 (m, 4, ketal), 3,10 (m, 4, N(CH2)2,2,17 (s, 3, C21H),0,30(s,3,C,8H).
33-[lv2-etandiylbis(oksy)]-5a-hydroksy-lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(l-propynyl)-19-norpregn-9-en-20-on(7).
t-BuOK (820 mg, 7,3 mmol) oppløst i tørr DMSO (16 ml) under Ar ble litt avkjølt i et kjølig vannbad (ca. 10°C). Forbindelse 6 (3,7 g, 6,34 mmol) i tørr DMSO (65 ml) ble tilsatt, hvilket resulterte i at reaksjonsblandingen ble farget mørke rødbrun. Etter 10 minutter ble reaksjonen stoppet med mettet NH4CI oppløsning og fortynnet med EtOAc. Etter å ha blitt sterkt omrørt i 30 minutter ble de to lagene separert. Det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De organiske lagene ble kombinert og vasket med NH4CI oppløsning, vann og saltoppløsning. Den vaskede oppløsningen ble tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Ingen ytterligere rensing ble foretatt og råproduktet 7 ble benyttet i det neste trinnet.
'H NMR 8 7,04 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 6,80 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 4,43 (s, 1, C5a OH), 4,11 (d, 1, J = 6,4 Hz, Cna H), 3,97 (m, 4, ketal), 3,08 (m, 4, N(CH2)2), 2,55 (s, 3, C2i H), 1,86 (s, 3, propynyl CH3), 0,21 (s, 3, dg H).
lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20dion(8, RTI-6617-041).
Råprodukt 7 (antatt 6,34 mmol) ble oppløst i CH2C12 (300 ml) og avkjølt under Ar under 0°C. Trifluoreddiksyre (7,5 ml) og vann (6 ml) ble tilsatt. Etter 40 minutter ved omrøring ved 0°C ble reaksjonen stoppet med mettet NaHC03 oppløsning (100 ml) og fikk oppvarmes til romtemperatur. De to lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med CH2C12. De organiske lagene ble kombinert, vasket med vann og saltoppløsning, og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum hvilket gav forbindelse 8 i kvantitativt urent utbytte. Rensing ved kolonnekromatografi (5:4 heksaner-EtOAc) gav forbindelse 8 (1,96 g) i et utbytte på 60% for to trinn.
'H NMR 8 7,01 (d, 2, 5 = 8,6 Hz, ArH), 6,83 (d, 2, 5 = 8,6 Hz, ArH), 5,77 (s, 1, C4H), 4,39 (d, 1, J = 6,9 Hz, C„„ H), 3,10 (m, 4, N(CH2)2), 2,29 (s, 3, C2i H), 1,89 (s, 3, propynyl CH3), 0,29 (s, 3, C,8 H).
Dette materialet ble kombinert med en tidligere porsjon og ytterligere renset ved kolonnekromatografi (Si02,500 ml; 3:2 heksaner-EtOAc) og dette gav forbindelse 8 (2,41 g) som var mer enn 98% ren ved analyttisk HPLC. (C-18 kolonne, 9:1 MeOH-H20,1 ml/min tg 6,4 min. MS (EI, m/z), 495 (M<*>). Analyse beregnet C34H4iN02: C, 82,38; H, 8,34; N, 2,83. Funnet C, 82,09; H, 8,38, N, 2,73.
De heri angitte eksemplene er for det formål å illustrere oppfinnelsen og skal ikke ansees som begrensende. Andre fremgangsmåter for syntese av forbindelser ifølge oppfinnelsen vil være åpenbare for fagfolk innen teknikken. Det er således mulig å reversere trinnene med 17a-propargylering og 11 p-arylering ved å fremstille 17a-propargylforbindelsen fra forbindelse 3, fulgt av epoksidering og Grignard-reaksjon. Dette er nyttig dersom arylsubstituenten er følsom overfor litium/ammoniakk-betingelser. Fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken er tilgjengelig for andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. Syntesen av 17a-hydroksypropynyl og 17a-trifluorpropynylanaloger kan f.eks. gjennomføres fra forbindelser slik som 3,3-[l,2-etandiylbis(oksy)]-17a-etynyl-20-trimetylsilyloksy-19-norpregna-5( 10),9( 11 )-dien (fremstilt som beskrevet i U.S. søknad 09/205,395) ved behandling med formaldehyd i nærvær av base ved standard prosedyrer innen acetylenkjemien eller ved trifluor-metylering som beskrevet i litteraturen for acetylenen
Epoksidering, arylering ved C-l 1, desilylering, mild syrehydrolyse og oksidasjon av 20-ol-forbindelsen til 20-on-forbindelsen leder til den ønskede trifluoranalogen. I tilfeller for hydroksypropynylforbindelsene må den primære OH beskyttes som f.eks. acetylering og beskyttelsesgruppen fjernes ved det siste trinnet ved mild basehydrolyse.
Biologisk aktivitet ble undersøkt ved hjelp av anti-McGinty-testen for antiprogestasjonell aktivitet. Ikke fult utviklede hunnkaniner med vekt i området 1000 til 1100 gram ble forbehandlet med østrogen (5 ug østradiol i sesamolje som vehikkel, gitt subkutant) i 6 dager, fulgt av en kirurgisk prosedyre for å innføre testforbindelsene i livmorhalskanalen [se f.eks. Teruhiko Tamaya, et al., Local Prgestational and antiprogestational effects of steroids and their metabolites on the rabbit uterus. Japanese Journal of Fertility andSterility 24:48-51 (1979)]. En enkelt dose av testforbindelse i sesamolje som vehikkel ledsaget av en enkelt dose av progesterone (0,3 ug i sesamolje som vehikkel) ble gitt. På den tredje dagen (dosering var dag en) ble dyrene avlivet. Dyrenes livmor ble deretter fjernet, veid og en del ble holdt i 10% formalin for mikro-objektglasspreparering for McPhail Index [M.K. McPhail, The Journal of Physiology, 83: 10 (1934)] -bestemmelse.
Tabell 1 viser anti-McGintydata (McPhail indeks) for vehikkel alene, progesteron alene, og progesteron pluss testforbindelser. Antiprogestasjonelle forbindelser bør blokkere effekten av progesteron på McPhail-indeksen, som er null i fravær av progesteron. Som det fremgår fra tabell 1 er propynylforbindelsen RTI-6617-041 ifølge oppfinnelsen et eksepsjonelt potent antiprogestasjonelt middel, som har en markert effekt ved kun 0,3 Hg dose. Den er også markert mer potent enn RTI-6617-048, som er dens 17a-etynyl-analog, og RTI-6617-040, som er dens analog med en acyklisk (dimetylamino) gruppe i 4-stillingen i 11 p-arylgruppen isteden for en cyklisk aminogruppe.
Det er alt åpenbart at tallrike modifikasjoner og variasjoner av foreliggende oppfinnelse er mulig i lys av den ovenfor angitt lære. Det skal derfor forstås at innenfor omfanget av de medfølgende krav så kan oppfinnelsen utføres på annen måte enn det som er spesifikt beskrevet heri.
Claims (12)
1.
Hormonell eller antihormonell steroidforbindelse, karakterisert ved at den har struktur I,
hvor
R1 er
hvor q er 0 eller 1, Y er -(CH2)m- hvor m er et helt tall på 0 til
5, eller Y er -(CH2)„-Z-(CH2)p- hvor n er et helt tall på 0 til 2, p er et helt tall på 0 til 2 ogZer ft eller O;
R<2> er CH3-, CF3- eller HOCH2-;
R<3> er H-, CH3-, CH30-, CH3COO- eller halogen;
R<4> er H-, CH3-, F- eller Cl; og
X er O, (H,H), NOH eller NOCH3,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2.
Hormonell eller anti-hormonell steroidforbindelse, karakterisert ved at har struktur II
hvor R<1> er valgt fra gruppen bestående av N-piperidino, N-pyrrolidino eller N-morfolino.
3.
Hormonell eller anti-hormonell steroidforbindelse, karakterisert ved at den har struktur III
hvor R<1> er valgt fra gruppen bestående av N-piperidino, N-pyrrolidino eller N-morfolino.
4.
Steorid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen bestående av:
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-l 7a-(l llp-(4-N-morfolmofenyl)-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-noipre dion;
lip-(4-N-morfolinofenyl)-17a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien^ dion;
lip-(4-N-morfolinofenyl)-21-metoksy-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,2 dion;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-17ct-(3,3,3 -trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
liP-(4-N-morfolinofenyl)-21-metoksy-17a-(3-hydorksypropyn-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-3-oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(3,3,3 -trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-fluor-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-(4-N-mofrolinofenyl)-21 -metoksy-6-fluor-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
llp-(4-N-morfolmofenyl)-21-metoksy-6-flu^ norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-(4-N-morfolmofenyl)-21-metoksy-6-fluor-3-oksirmno-n yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-fluor-3-oksimino-l 7a-(3-hydroksypropyn-1-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-metyl-17o>( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-metyl-17a-(3,3,3 -trilfuropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-metyl-l 7a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-(4-N-morfolinofenyl)-21-metoksy-6-metyl-3-olcsimmo-17a-(l-propyny norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-(4-N-morfolinofenyl)-21-metoksy-6-me I -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; II p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metoksy-6-metyl-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 - yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-17o>( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
113-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-3-oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-2 l-metyl-3-oksimino-l 7a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-6-fluor-17oc-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
llp-(4-N-morfolmofenyl)-21-metyl-6-fluor-17a-(3,3,3-trifluro^ norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-6-fluor-3-oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-6-fluor-3-oksimino-17o>(3,3,3-trifluropropyl-1 - yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-(4-N-morfolinofenyl)-21 -metyl-6-fluor-3-oksirnino-17a-(3 -hydroksypropyn- 1-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-(4-N-morfolmofenyl)-6,21-dimetyl-17^ dion;
llp-(4-N-morfolinofenyl)-6,21-dimetyl-17a-(3,3,3-tirfluropropyl-l-yl^ 4,9-dien-3,20-dion;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-6,21 -dimetyl-17<x-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-6,21 -dimetyl-3-oksimino-l 7a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-(4-N-morfolinofenyl)-6,21-dimetyl-3-oksimmo-17a-(3,3,3-trifl^ norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-(4-N-morfolinofenyl)-6,21 -dimetyl-3 -oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-(4-(N-morfolino)fenyl)-3-oksimmo-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-m^n-20-on;
np-(4-(N-morfolino)fenyl)-3-oksrniino-17a-(3,33-trifluropropyl-l-yl)-19 4,9-dien-20-on;
11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-3 -oksimino-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-lfuor-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
llp-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluro-17a-(3,33-trifluropropyl-l-yl)-19-no dien-3,20-dion;
11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-lfuor-3-o^ dien-20-on;
11 p-(4-(N-morfolmo)fenyl)-6-fluro-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-trilfuropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-(4-(N-moifolmo)fenyl)-6-fl^^ norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-(4-(N-morforino)fenyl)-6-metyl-l 7a-(l -propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 pK4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-l Ta-fa.S^-trifluropropyl-l-yl)-! 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-l 7a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
llp-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-m^ dien-20-on;
11 p-(4-(N-moifolmo)fenyl)-6-metyl-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-trifluropropyl-1-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-(4-(N-morfolbo)fenyl>6-metyl-3-oksm^ norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-l 7a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-17a-(3,3,3-ti^ 3,20-dion;
I lp-[4-(N-piperidmo)fenyl]-17a<^ dion; II p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-metoksy-l 7a-(l-propynyl)-l 9-noipregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-17a-(3,3,3-trifluro<p>ro<p>yl-l -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
llp-[4-(N-piperidmo)fenyl]-21-meto^ 4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-3-oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-piperidmo)fenyl]-21-metoksy-6-fluor-17a-(l-propynyl)-19-noipreg^^ dien-3,20-dion;
llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-metoksy^ norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11P- [4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 P-[4-(N-piperidmo)fen<y>l]-21-metoks<y>-6-fluor-3-oksimino-l 7a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-metoksy-6-fluor-3-oksimmo-17a-(3-hydro^ I -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; II P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-17a-(l -propynyl)-19-norpre gna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
I lp-[4-(N-piperidmo)fe^ norpregna-4,9-dien-20-on;
11P- [4-(N-piperidino)feny 1] - 21 -metoksy-6-metyl- 3 -oksimino-17a-(3,3,3 -trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; II p-[4-(N-piperidmo)fenyl]-21-metoksy-6-metyl-3-oksim I -yl)-19-norpregna-4)9-dien-20-on; II p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-17a-(l -propynyl)-19-norpregria-4,9-dieri-3,20-dion;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1-yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-3-oksimino-l 7a-(3,3)3-tirfluropropyH-yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on;
llp-[4-(N-pipeirdmo)fenyl]-21-metyl-3-oksimmo-17a-(3-hydroksyp norpregna-4,9-dien-3-on;
llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-metyl-6-fl^^ 3,20-dion;
llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-21-me^^ norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-l -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-3-oksirruno-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperiamo)fenyl]-21-m^ yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-piperidmo)fenyl]-21-metyl-6-fluor-3-osk^ yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-17o>(3,3,3 -trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11P- [4-(N-piperidino)feny 1] -6,21 -dimetyl-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6,21 -dimetyl-3 -oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
llp-[4-(N-piperidmo)fenyl]-6,21-d^metyl-3-oksinimo-17a-(3,3,3-trifluro 19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-piperidmo)fenyl]-6,21-dime1yl-3-oksimmo-17a-(3-hydroks^ 19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl] -3 -oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
np-[4-(N-piperidino)fenyl]-3-oksimmo-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpre 4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-19-no 4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-l 7<x-(l -propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-l 7ct-(3,3,3-trifluropropyl-1-yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-lfuor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-3-oksimmo-17a-(l-propynyl)-19-norpreg^ dien-20-on;
I ip-[4-(N-pipericuno)fenyl]-6-fl^ norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-3-oksimmo-17a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; II P-[4-(N-piperidino)fenyI]-6-metyl-17o>(3,3,3 -trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
llp-[4-(N-piperidmo)fenyl]-6-metyl-17a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-19-norpregr^ dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-3-oksiniino-l 7a-(l -propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on;
llp-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-3-oksimmo-17a-(3,3,3-trilfuropropyl-l-yl)-l^ norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-l 7a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 P-[4-(N-pyirolidino)fe^^ 3,20-dion;
11P" [4-(N-pyrrolidino)fenyl]-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21-metoksy^ 19-norpregna-4,9-dien-20-on; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip- [4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-17o>( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-17a-(3,3,3-trilfuropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11P- [4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; 11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-3-oksimino-l 7a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-fluor-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-trifliuro<p>rop<y>l-l-<y>l)-19-nor<p>re<g>na-4,9-men-20-on;
1 ip-[4-(N-pyCTolidmo)fenyl]-21-m I -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip- [4-(N-pyrrolidino)fenyl] -21 -metoksy-6-metyl-17<x-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
rip-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-21-metoksy-6-metyl-17a-(3,3,3-trifl^ norpregna-4,9-dien-3,20-dion; II P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metoksy-6-metyl-3-oksirnino-17a-( 1-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21-metoksy-6-metyl-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl- 1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21-meto^ I -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on; II P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-17a-(l -propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
liP-[4-(N-pyrroli(hno)fenyl]-21-metyl-17a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-19-^^ 4,9-dien-3,20-dion;
lip-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21-metyl-3-oksinimo-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
llp-[4-(N-pyrrotiamo)fe^^ norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-3 oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3-on;
11 p-[4-(N-pyrfolidino)fenyl]-21 -metyl-6-lfuor-l 7a-(l -propynyl)-! 9-norpregna-4,9-dten-3,20-dion;
11 p-{4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-6-lfuor-17a-(3)3,3-trifluropropyl-l-yl>19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-l -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion; . 11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-3-oksirnino-l 7o>(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
Up-[4-(N-pviTolidino)fenyl]^^ yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-21 -metyl-6-fluor-3-osldrm^o-17a-(3-hydroksvpropyn-l-yl> 19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6,21-dimetyl-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
llp-[4-(N-pynolidmo)feny^ norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
llp-[4-(N-pyrorlidino)fenyl]-6,21-dimetyl-17a-(3-hydrote norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p-[4-(N-pym>lidino)f^^ 17a-(l-propynyl)-l9-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6,21 -<hmelyl-3-oksimmo-l 7a-(3,3,3-trifluroporpyl-1 -yl>-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6^1 -61metyl-3-oksirm^o-l 7a-(3-hydroksyporpyn-l-yl> 19-norpregna-4,9-dien-20-on;
llp-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-3-oks^ on;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fcnyl]-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-tirfluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-3-oksiniino-l 7a-(3-hydroksypropyn-l -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-17a-(l-propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 p- [4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-lfuor-17a-(3)3,3-trilfuropropyl- l-yl> 19-norpregna-4,9-dicn-3,20-dion;
11 p-t4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
lip-[4-{N-pyrrolidmo)fenyl]-6-fluor-3-oksimmo-17a-(l-porpynyl)-19-norpre dien-20-on;
11 p-t4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-lfuor-3-oksimmo-17a-(3,3,3-trifl norpregna-4,9-dien-20-on;
11 p-[4-(N-pyirolidino)fenyl]-6-fluor-3-oksmiino-l 7a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
lip-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-6-metyl-17a-(l-propynyl)-19-norpr^ dion;
11 P-[4-(N-pyrorlimno)fenyy^ dien-3,20-dion;
11 p- [4-(N-pyrrolidino)feny 1]-6-metyl-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-l 7a-(3-hydroksypropyn-1-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 p-(4-(N-morfolino)fenyl)-17o>(3,3,3 -tirfluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-3 -oksimono-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l ip-(4-(N-morfolmo)fenyl)-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifl^ 19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-3-oksimino-17 a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfblino)fenyl)-6-fluor-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l lp-(4-(N-morfol^ norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 p-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-fluor-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 p-(4-(N-morfolmo)fenyl)-6-fluor-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l ip-(4-(N-morfolmo)fenyl)-6-fluor-3-oksimmo-17a-(3,3,3-trifl 1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 p-(4-(N-morfolmo)fenyl)-6-fluor-3-oksimino-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-11 p-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l lp-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-17o>(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-3-oksimino-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 p-(4-(N-morfolmo)fenyl)-6-metyl-3-oksiniino-l 7a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l ip-(4-(N-morfolino)fenyl)-6-metyl-3-oksimmo-17a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-17o>( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l lp-[4-(N-piperimno)fenyl>^ 4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-17ct-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11P- [4-(N-piperidino)feny 1] -3 -oksimono-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-piperidmo)fenyl]-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-trifluropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l ip-[4-(N-piperidmo)fenyl]-3-oksimmo-17a-(3-hydroksypropyn-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy- lip- [4-(N-piperidino)fenyl] -6-fluor-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l lp-[4-(N-pipeirdmo)feny^ norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 p- [4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-3 -oksimino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-piperim^o)fenyl]-6-lfuor-3-oksimino-l 7a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-fluor-3-oksimino-l 7a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-17a-(3,3,3-trilfuropropyl-1 -yl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 p-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l lp-[4-(N-piperidino)fenyl]-6-metyl-3-oksinuno-17a-(l-propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 p-[4-(N-pipeirdmo)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l ip-[4-(N-piperidmo)fenyl]-6-metyl-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-17a-(l -propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l 1 p-[4-(N-pyn:olidmo)fenyl]-17a-(3,3,3-trifluro^ norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-17a-(3 -hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-acetoksy-l 1 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-3-oksimono-17a-(l -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l ip-[4-(N-pyrroliidmo)fenyl]-3-oksimmo-17a-(3,3,3-trifluro 19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 p-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-3-oksiniino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-17a-(3,3,3-trilfuropropyl-l-yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-6-fluor-3-oksirnino-17a-( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l 1 p-[4-(N-pyiTolidmo)fenyl]-6-lfuor-3-oksiniino-l 7o>(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-fluor-3-oksimino-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-17a-(l -propynyl)-l 9-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-17a-(3,3,3-trifluropropyl-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-17a-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyrrolidino)fenyl]-6-metyl-3 -oksiniino-17o>( 1 -propynyl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21-acetoksy-l ip-[4-(N-pyrrolidmo)fenyl]-6-metyl-3-oksimmo-17a-(3,3,3-trifluropropyl- 1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
21 -acetoksy-11 P-[4-(N-pyirolidmo)fenyl]-6-metyl-3-oksiniino-17oc-(3-hydroksypropyn-1 -yl)-19-norpregna-4,9-dien-20-on;
5.
Anvendelse av forbindelsen som definert i krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling som innebærer justering av aktiviteten til progesteron.
6.
Anvendelse ifølge krav 5, for behandling av endometriose eller uterus fibroider.
7.
Anvendelse ifølge krav 5, hvor behandlingen er for cervikal modning som forberedelse til fødselsveer og nedkomst av avkom.
8.
Anvendelse ifølge krav 5, hvor behandlingen er for kontroll eller regulering av fruktbarhet.
9.
Anvendelse ifølge krav 5, hvor behandlingen for tumorer eller krefttyper.
10.
Anvendelse ifølge krav S, hvor behandlingen er honnonerstatningsterapi.
11.
Anvendelse ifølge krav 5, hvor det benyttes en eller flere farmakologisk aktive forbindelser.
12.
Fremgangsmåte for syntese av lip-aryl-17a-(l-propynyl)-19-norpregnadien-3,20-dioner, karakterisert ved at den innbefatter: a) behandling av 17a-acyloksy-17P-acylsteroid med et reduserende metall i et oppløsningsmiddel; b) behandling av nevnte behandlede 17a-acyloksy-17p-acylsteroid med et propargylhalogenid for oppnåelse av substitusjon med en 17a-(3-propynyl) gruppe; og c) omleiring av et resulterende 17p-acyl-17a-propargylsteroid til oppnåelse av et 17p-acyl-17a-( 1 -propynyl) steroid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/389,212 US6740645B1 (en) | 1999-09-03 | 1999-09-03 | 17β-acyl-17α-propynyl-11β-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties |
| PCT/US2000/024274 WO2001018025A2 (en) | 1999-09-03 | 2000-09-05 | 17alpha propynyl 11-aryl steroids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20021037D0 NO20021037D0 (no) | 2002-03-01 |
| NO20021037L NO20021037L (no) | 2002-04-05 |
| NO322108B1 true NO322108B1 (no) | 2006-08-14 |
Family
ID=23537322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20021037A NO322108B1 (no) | 1999-09-03 | 2002-03-01 | 17<beta>-acyl-17<alfa>-propynyl-11<beta>-(cyklisk amino) arylsteroider og dere derivater som har hormonelle antagonistegenskaper |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6740645B1 (no) |
| EP (1) | EP1208113B1 (no) |
| JP (1) | JP4837858B2 (no) |
| KR (1) | KR100733932B1 (no) |
| AT (1) | ATE431832T1 (no) |
| AU (1) | AU780077B2 (no) |
| CA (1) | CA2384184C (no) |
| CY (1) | CY1109451T1 (no) |
| DE (1) | DE60042238D1 (no) |
| DK (1) | DK1208113T3 (no) |
| ES (1) | ES2326787T3 (no) |
| NO (1) | NO322108B1 (no) |
| PT (1) | PT1208113E (no) |
| WO (1) | WO2001018025A2 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0900234T3 (da) | 1996-05-01 | 2000-11-06 | Us Gov Health & Human Serv | 21-substituerede progesteronderivater anvendt som nye antigestagener |
| US6900193B1 (en) | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| CA2403756C (en) * | 2000-03-17 | 2010-02-09 | Hyun K. Kim | Structural modification of 19-norprogesterone i: 17-.alpha.-substituted, 11-.beta.-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| AU2004217988C1 (en) * | 2003-02-28 | 2010-06-03 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates |
| TWI477276B (zh) | 2008-04-28 | 2015-03-21 | Repros Therapeutics Inc | 抗黃體素給藥方案 |
| KR102166867B1 (ko) * | 2010-03-22 | 2020-10-19 | 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 | 항프로게스틴의 비독성 전달을 위한 조성물들과 그 방법들 |
| CN103130862B (zh) * | 2011-11-30 | 2016-04-13 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 醋酸乌利司他关键中间体3,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5,9-二烯-17-醇的合成方法 |
| ES2701400T3 (es) | 2012-05-31 | 2019-02-22 | Repros Therapeutics Inc | Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas |
| EP2914268B1 (en) | 2012-11-02 | 2018-07-04 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions |
| WO2016090139A1 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Evestra, Inc. | Combination of estrogens plus antiprogestins with significant partial agonistic effect as an effective treatment of menopausal symptoms and for prevention of the occurrence of breast cancer |
| CN115521352B (zh) * | 2022-11-01 | 2024-05-14 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种甲基双烯醇酮的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954490A (en) | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| DK0900234T3 (da) * | 1996-05-01 | 2000-11-06 | Us Gov Health & Human Serv | 21-substituerede progesteronderivater anvendt som nye antigestagener |
| IL122740A (en) | 1997-01-15 | 2003-09-17 | Akzo Nobel Nv | 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5952319A (en) | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
-
1999
- 1999-09-03 US US09/389,212 patent/US6740645B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-05 DE DE60042238T patent/DE60042238D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 DK DK00959867T patent/DK1208113T3/da active
- 2000-09-05 AT AT00959867T patent/ATE431832T1/de active
- 2000-09-05 KR KR1020027002738A patent/KR100733932B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 ES ES00959867T patent/ES2326787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 AU AU71113/00A patent/AU780077B2/en not_active Ceased
- 2000-09-05 PT PT00959867T patent/PT1208113E/pt unknown
- 2000-09-05 WO PCT/US2000/024274 patent/WO2001018025A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-05 EP EP00959867A patent/EP1208113B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 JP JP2001522248A patent/JP4837858B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-05 CA CA002384184A patent/CA2384184C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-01 NO NO20021037A patent/NO322108B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-24 CY CY20091100796T patent/CY1109451T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20021037L (no) | 2002-04-05 |
| JP4837858B2 (ja) | 2011-12-14 |
| DE60042238D1 (de) | 2009-07-02 |
| AU780077B2 (en) | 2005-02-24 |
| PT1208113E (pt) | 2009-08-25 |
| CY1109451T1 (el) | 2014-08-13 |
| WO2001018025A3 (en) | 2001-09-20 |
| CA2384184A1 (en) | 2001-03-15 |
| ATE431832T1 (de) | 2009-06-15 |
| AU7111300A (en) | 2001-04-10 |
| ES2326787T3 (es) | 2009-10-20 |
| KR100733932B1 (ko) | 2007-07-03 |
| JP2003508540A (ja) | 2003-03-04 |
| CA2384184C (en) | 2008-07-08 |
| US6740645B1 (en) | 2004-05-25 |
| EP1208113A2 (en) | 2002-05-29 |
| DK1208113T3 (da) | 2009-08-31 |
| WO2001018025A2 (en) | 2001-03-15 |
| EP1208113B1 (en) | 2009-05-20 |
| NO20021037D0 (no) | 2002-03-01 |
| EP1208113A4 (en) | 2003-01-02 |
| KR20020092906A (ko) | 2002-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2322862C (en) | 20-keto-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
| JP2009167188A (ja) | 新規１９−ノル−プレグネン誘導体類 | |
| EP1135403B1 (en) | 17beta-acyl-17alpha-propynyl-11beta-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
| NO322108B1 (no) | 17<beta>-acyl-17<alfa>-propynyl-11<beta>-(cyklisk amino) arylsteroider og dere derivater som har hormonelle antagonistegenskaper | |
| JP4545929B2 (ja) | アゴニストまたはアンタゴニストホルモン特性を有する１７β−アミノおよびヒドロキシルアミノ−１１β−アリルステロイドとその誘導体 | |
| CA2614667C (en) | 20-keto-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |