KR100733932B1 - 호르몬 길항제 특성이 있는17β-아실-17α-프로피닐-11β-(시클릭 아미노)아릴스테로이드 및 그의 유도체 - Google Patents

호르몬 길항제 특성이 있는17β-아실-17α-프로피닐-11β-(시클릭 아미노)아릴스테로이드 및 그의 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 강력한 항황체호르몬성 활성이 있는 17β-아실-17α-프로피닐 스테로이드의 신규 클래스에 관한 것이다.
항황체호르몬성 활성, 프로게스틴, 프로게스테론, 호르몬, 스테로이드

Description

호르몬 길항제 특성이 있는 17β-아실-17α-프로피닐-11β-(시클릭 아미노)아릴 스테로이드 및 그의 유도체 {17β-acyl-17α-propynyl-11β-(cyclic amino)aryl Steroids and Their Derivatives Having Antagonist Hormonal Properties}
본 발명은 프로게스틴 수용체에 결합한다고 여겨지고 강력한 항황체호르몬성 (antiprogestational) 활성이 있는 17β-아실-17α-프로피닐-11β-(시클릭아미노)아릴 스테로이드의 신규 클래스에 관한 것이다. 상기 화합물들은 섬유종, 자궁내막증, 및 특정 종양, 출산 전의 경부 성숙 유도, 호르몬 대체 요법 및 임신 및 생식의 조절에 유용하다.
프로게스테론은 생식 건강 및 기능에 중요한 역할을 한다. 자궁, 유방, 자궁 경부 및 시상하부-뇌하수체 유닛 등에 대한 그의 효과는 잘 구축되어 있다. 또한, 뇌, 면역계, 혈관 내피계 및 지질 대사에 대한 효과와 같이 생식 이외의 활성도 갖는데, 이에 대해서는 덜 연구된 상태이다. 상기 나열한 광범위한 효과들에 비추어 볼 때, 프로게스테론의 효과 중 일부를 모방하거나 (아고니스트), 이러한 효과들을 길항하거나 (길항제), 또는 복합 효과를 나타내는 (부분 아고니스트 또는 복합 아고니스트/길항제)화합물들이 각종 질병 및 상태에 유용할 수 있음이 명백하 다.
스테로이드 호르몬의 효과는 세포내 수용체와 결합하여 일부 발휘된다. 적합한 수용체와 결합하고, 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬의 길항제 또는 부분 아고니스트인 화합물은 오랫동안 공지되어 있었으나, 프로게스테론 수용체와 결합하고 프로게스테론의 효과를 길항하는 화합물에 대한 발견이 알려진 것은 1982년경에 이르러서였다. 그 이후부터, 다수의 이러한 화합물들이 과학 문헌 및 특허 문헌에 보고되었으며, 시험관내에서 동물 및 인간에 대한 효과가 연구되었다. 에스트로겐 및 특정 효소 억제제와 같은 화합물이 내인성 프로게스테론의 생리적 효과를 저해할 수 있으나, 본 논의에서 "항프로게스틴"은 프로게스틴 수용체와 결합하는 화합물로 국한된다.
항프로게스틴이 다수의 의학적 상태에 효과적임을 나타내는 정보는 오늘날에 이르러 통용되고 있다. 이러한 정보는 의학 연구소의 보고서에 요약되어 있다 [Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993]. 프로게스테론이 생식에 중추적인 역할을 한다는 점에서는 항프로게스틴이 피임 (장기간 및 긴급 또는 성교후), 월경 유도 및 임신의 의학적 종결을 포함하는 임신의 조절에서 일부 역할을 할 수 있다는 것은 놀라운 것이 아니지만, 이는 또한 소규모의 임상 또는 임상전 연구에 의해 지지되는 많은 다른 잠재적인 용도도 있다. 이들로는 하기를 들 수 있다.
1. 분만 및 출산 - 자연 분만시 또는 태아의 사산으로 분만을 유도해야만 할 때와 같이, 항프로게스틴을 사용하여 분만 유도 전에 경부를 성숙시킬 수 있다. 또한, 출산 예정일에 또는 예정일이 지났을 때의 분만 유도에 사용될 수 있다.
2. 자궁근종 (섬유종)의 치료 - 이러한 비악성 종양은 30세 이상의 여성에게서 20%까지 이를 정도로까지 나타나고 있으며, 생식 기간 동안 여성들이 수술하는 가장 평범한 이유 중 하나이다. 지속적인 증상에 대한 통상적인 치료인 자궁적출술은 물론 불임을 야기시킨다.
3. 자궁내막증의 치료 - 이러한 통상적이고 (5 내지 15 % 발병률, 불임 여성은 보다 큰 발병률), 빈번한 통증 상태는 지금까지는 심각한 부작용이 있는 다나졸 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체와 같은 약물로 치료되거나, 수술되어야 했다.
4. 호르몬 대체 요법 - 투여되면, 프로게스틴의 활성을 저해 또는 감소시킬 수 있는 호르몬을 사용하는 요법이다.
5. 암, 특히 유방암 - 많은 유방암에 프로게스틴 수용체가 존재하기 때문에, 전이성 암의 치료, 또는 암의 재발 또는 초기 발병의 예방을 위한 항프로게스틴 사용이 제안된 바 있다.
6. 수막종과 같은 다른 종양 - 비악성이지만, 이러한 뇌막 종양은 환자를 사망하게 하고, 수술 이외의 치료법은 없는 실정이다.
7. 남성 피임 - 항프로게스틴의 정자 생존 방해 작용이 항황체호르몬성 효과인지 아닌지에 대해서는 논쟁의 여지가 있으나, 이런 작용이 상기 화합물들의 항글 루코코르티코이드 활성과 관련될 수 있기 때문에 항프로게스틴은 정자 생존을 방해할 수 있다.
8. 항에스트로겐 효과 - 적어도 몇몇의 항프로게스틴은 특정 시험에서 에스트로겐의 작용과 반대되지만, 분명한 것은 전형적인 호르몬 수용체와 관계없는 메카니즘을 통해 작용한다는 점이다. 이는 항프로게스틴의 의학적 용도에 대하여 다양한 가능성을 열었다.
9. 항글루코코르티코이드 효과 - 이는 항프로게스틴의 통상적인 부작용으로서, 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome)의 치료와 같이 몇몇의 경우에 유용할 수 있고, 예를 들어 면역 장애에서 역할을 할 수 있다. 다른 경우에 있어서는, 이러한 효과를 최소화시키는 것이 바람직하다.
프로게스테론 아고니스트의 효과 및 용도는 잘 입증되어 있다. 또한, 공지된 항프로게스틴과 구조적으로 관련된 특정 화합물이 특정 생물계에서 강한 아고니스트 활성을 갖는다는 것이 최근에 알려졌다 (예를 들어, 에스트로겐으로 프라이밍된 미성숙 토끼의 자궁에서의 전형적인 프로게스틴 효과 [C.E.Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)]). 상기 화합물은 인간 세포-유래된 수용체 시스템에서 부분 아고니스트이며, 이들은 프로게스틴과 항프로게스틴 부위 둘다로부터 멀리 떨어진 부위와 결합한다 (Wargner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). 그러므로, 항프로게스틴의 통상적인 클래스는 임상 프로파일에 따라 다양할 수 있는 서브클래스를 가질 수 있다.
통상적으로 항황체호르몬성 활성은 △4.9-3-케톤 또는 △4-3-케톤 잔기와 함께 스테로이드 핵 상의 11β-아릴 치환체의 존재와 관련되어 있다. 그러나, 스테로이드의 D-고리 상의 치환체는 이 화합물들의 생물학적 프로파일에 두드러진 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났다 (상기 참조). 최초의 항프로게스틴은 17β-히드록실기 및 다양한 17α-치환체로 치환된 것이었다 (예를 들어, [Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain; Philibert, Daniel, and Deraedt, Roger. Novel Steroids, 미국 특허 제4,386,085호, 1983; Philibert, Daniel; Teutsch, Jean G., Costerousse, Germain, and Deraedt, Roger. 3-Keto-19-nor-Δ-4,9-steroids. 미국 특허 제4,477,445호, 1983; Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain; Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt, inventors. steroid derivatives. Roussel Uclaf, assignee. 미국 특허 제4,447,424호, 1984; Cook, C. Edgar; Tallent, C. Ray; Reel, Jerry R., and Wani, Mansukh C. 17α-(Substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them. 미국 특허 제4,774,236호 (1988) 및 동 제4,861,763호 (1989)] 참조). 이후, 17β-아세틸, 17α-아실옥시기도 항황체호르몬성 효과를 발휘할 수 있음을 밝혀내었으며 [Cook, C. Edgar; Lee, Y.-W.; Reel, Jerry R.; Wani, Mansukh C., Rector, Douglas. 11β-Substituted Progesterone Analogs. 미국 특허 제4,954,490호 (1990) 및 동 제5,073,548호 (1991)), 또한 이러한 화합물에 대한 각종의 치환물이 만들어졌다. 그러나, 17β-아실 종의 화합물의 17α-위치에 16α-에틸기 또는 수소 치환체의 도입은 아고니스트 또는 부분 아고니스트 활성을 유도하였다 [C.E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)]. 그러므로, 스테로이드의 D-고리에 있어서의 변화는 생물 활성에 광범위하게 다양한 효과를 야기시킨다.
쿡 (Cook) 등의 미국 특허 제5,073,548호는 17α-알키닐-11β-(치환된 페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 화합물을 보고했으나, 17β-아실-17α-프로핀-1-일 화합물을 예시하지는 못했다.
쿡 등의 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제09/035,949호 (1998년 3월 16일 출원)는 17β-아실-11β-(시클릭 아미노)페닐 스테로이드를 보고했다.
쿡 등의 동시 계류 중인 미국 특허 출원 제09/205,395호 (1998년 12월 4일 출원)는 17β-아실-17α-프로피닐-11β-(디알킬아미노)페닐 스테로이드를 보고했으며, 이는 17α-프로피닐기를 함유하는 화합물과 비교할 때, 항프로게스틴 활성이 개선된 것이었다.
항프로게스틴의 임상적 유망성에도 불구하고, 1998년 11월 1일까지는 미국 또는 다른 많은 국가들에서 시판된 항프로게스틴 약물은 없었다. 단 하나의 항프로게스틴 약물만이 전세계 모든 곳에서 임상용으로 승인되어 사용가능하며, 미페프리스톤이라는 이 약물은 주로 임신의 의학적 종결에 사용된다. 다수의 인자들이 이러한 상황의 원인이 되지만, 특히 상기 기재한 상태에 사용될 수 있는 신규한 항황체호르몬성 약물에 대한 요구가 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 신규하고 강력한 프로게스틴 길항제 (항프로게 스틴) 및 복합 또는 부분 프로게스틴 길항제를 제공하고, 인간을 포함하는 포유 동물에서의 그들의 의약적 사용 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 11β-(4-시클로 아미노 치환된 아릴) 치환을 특징으로 하는, 신규한 17β-아실-17α-프로피닐-11β-(시클릭 아미노)아릴 스테로이드의 군을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
Figure 112002006115638-pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure 112002006115638-pct00002
이고,
여기서, q는 0 또는 1이고; Y는 -(CH2)m- (이때, m은 0 내지 5의 정수 임), 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (이때, n은 0 내지 2의 정수이고, p는 0 내지 2의 정수이고, Z는 헤테로원자 (원자가를 고려할때 허용된다면 임의로 치환될 수 있다)임)이고, 이때 임의의 CH2기는 임의로 치환 될 수 있고;
R2는 CH3-, CF3- 또는 HOCH2-이고;
R3은 H-, CH3-, CH30-, CH3COO- 또는 할로겐이고;
R4는 H-, CH3-, F- 또는 Cl-이며;
X는 O, (H,H), NOH 또는 NOCH3이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물이다.
Figure 112002006115638-pct00003
상기 식에서, R1은 N-피페리디노, N-피롤리디노, 또는 N-모르폴리노로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 III의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물이다.
Figure 112002006115638-pct00004
상기 식에서, R1은 N-피페리디노, N-피롤리디노, 또는 N-모르폴리노로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 목적 및 다른 목적은 17β-아실-17α-프로피닐-11β-(시클릭 아미노)아릴 스테로이드가 예외적인 호르몬 길항제 활성을 나타낸다는 것을 발견함으로써 달성될 수 있었다.
하기의 상세한 설명을 참고하면 본 발명을 보다 잘 이해할 수 있는 것과 마찬가지로, 첨부한 도면과 관련지어 본 발명을 고려하면, 본 발명을 보다 완벽하게 평가할 수 있고, 이에 수반되는 다수의 장점을 쉽게 알 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 17β-아실-17α-프로피닐 화합물을 제조하는 반응 개략도를 나타낸다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
<화학식 I>
Figure 112002006115638-pct00005
상기 식에서,
R1은
Figure 112002006115638-pct00006
이고,
여기서, q는 0 또는 1이고; Y는 -(CH2)m- (이때, m은 0 내지 5의 정수 임), 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)p- (이때, n은 0 내지 2의 정수이고, p는 0 내지 2의 정수이고, Z는 헤테로원자 (원자가를 고려할때 허용된다면 임의로 치환될 수 있다)임)이고, 이때 임의의 CH2기는 임의로 치환 될 수 있고;
R2는 CH3-, CF3- 또는 HOCH2-이고;
R3은 H-, CH3-, CH30-, CH3COO- 또는 할로겐이고;
R4는 H-, CH3-, F- 또는 Cl-이며;
X는 O, (H,H), NOH 또는 NOCH3이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물이다.
<화학식 II>
Figure 112002006115638-pct00007
상기 식에서, R1은 N-피페리디노, N-피롤리디노, 또는 N-모르폴리노로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 III의 호르몬 또는 항호르몬 스테로이드 화합물이다.
<화학식 III>
Figure 112002006115638-pct00008
상기 식에서, R1은 N-피페리디노, N-피롤리디노, 또는 N-모르폴리노로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체적으로, 화학식 I의 상기 확인된 화합물은 A 고리의 3-위치에서 2 개의 수소 원자로 치환된 화합물을 포함한다. 이런 화합물은 생체내에서 산화되어 상응하는 카르보닐 화합물이 된다고 여겨진다.
또한, 본 발명의 화합물은 아민으로 형성된 염을 포함할 수 있다. 적합한 제약상 허용가능한 염은 당업자들에게 공지되어 있으며, 카르복실산염, 황산염, 인산염 및 할라이드를 포함한다.
본 발명과 관련해서, 상기 화학식 I의 R4기는 α 또는 β 입체화학 배열일 수 있다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 하기와 같다:
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11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메톡시-6-메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프 레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메톡시-6-메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메톡시-6-메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메톡시-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메톡시-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메톡시-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로 프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-6-플루오로-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-6-플루오로-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-6-플루오로-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-21-메틸-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-6,21-디메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-6,21-디메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-6,21-디메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19- 노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-6,21-디메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-6,21-디메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-N-모르폴리노페닐)-6,21-디메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)- 19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노 르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-6-플루오로-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-6-플루오로-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-6-플루오로-17α-(3-히드록시프로핀 -1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
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11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메톡시-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
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11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메틸-6-플루오로-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메틸-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메틸-6-플루오로-3-옥스이미노-17α- (3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-21-메틸-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6,21-디메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6,21-디메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6,21-디메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6,21-디메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6,21-디메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6,21-디메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)- 19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노 르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루 오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-플루오로-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-플루오로-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-플루오로-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1- 일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메톡시-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-6-플루오로-17α-(1-프로피닐)-19-노 르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-6-플루오로-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-6-플루오로-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-21-메틸-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6,21-디메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6,21-디메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6,21-디메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6,21-디메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6,21-디메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플 루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6,21-디메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-플루오로-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-플루오로-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-플루오로-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프 로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)- 19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로 프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-(4-(N-모르폴리노)페닐)-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프 로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프 로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
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21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-플루오로-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
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21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
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21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-플루오로-3-옥스이미노-17α-(3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
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21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-메틸-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온,
21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α-(3-히드록시프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온, 및
21-아세톡시-11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-6-메틸-3-옥스이미노-17α- (3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일)-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-온.
본 발명의 화합물들은 도 1의 개략도에 나타낸 바와 같이, 당업자에게 공지된 통상적인 방법으로 합성될 수 있다. 도 1에서, R1기는 (N-피페리디노)페닐기로 예시된다. 그러나, 유사한 시클릭 아미노 화합물들을 유사한 방법으로 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 도 1에 약술한 바와 같이, 11β-[4-(N-피롤리디노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (8, RTI-6617-041)의 합성으로 예시되는 것처럼 제조될 수 있다. 화합물 1 (번호는 도에 나타낸 화합물의 번호를 지칭함)의 출발 물질인 17β-시아노-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-트리메틸실릴옥시에스트라-5(10),9(11)-디엔은 문헌 [V. Crocq, et al., Organic Process Research & Development, 1:2-13 (1997)]에 기재된 방법 등과 같이 당업자에게 공지된 통상적인 방법으로 수득될 수 있다. 상기 화합물을 메틸마그네슘 브롬마이드로 처리하여 케토 화합물 1을 수득한 다음, 아세트산/트리플루오로아세트산 무수물 혼합물을 사용하여 이를 아세톡시 화합물 2로 전환시킨다. 산 촉매의 존재하에 에틸렌 글리콜을 사용하여 화합물 2의 디엔온 시스템을 재케탈화시켜 화합물 3을 수득하고, 여기에 과산화 산 또는 더욱 바람직하게는 과산화수소를 헥사플루오로아세톤 등의 플루오르화된 케톤 존재하에 처리하여 이를 에폭시드 4로 전환시킨다. 이렇게 수득된 에폭시드 혼합물 (화합물 4 및 그의 β-에피머)를 구리 (I) 염 (바람직하게는 CuI) 및 아릴 그리그나르드 (Grignard) 시약 (예를 들면, 4-(N-피페리디노)페닐마그네슘 브로마이드)으로 처리하여 아릴화된 중간체 5를 생성한다. 이 화합물을 액체 암모니아 중의 리튬으로 처리하고, 생성된 음이온을 프로파르길 브로마이드로 알킬화시켜 프로파르길-치환된 케톤 중간체 6을 수득할 수 있다. 아미노아릴기와 같은 리튬/액체 암모니아를 사용하여 잠재적으로 환원가능한 기의 존재하에서, 음이온의 생성은 선택적으로 수행될 수 있음이 밝혀졌다. 무수 디메틸술폭시드 중의 칼륨 t-부톡시드로 처리하면, 화합물 6의 말단 삼중 결합을 내부 위치로 재배열시켜 화합물 7을 생성할 수 있다. (이 반응을 신속하게 양호한 수율로 일어나도록 하기 위해서, 디메틸술폭시드는 건조된 것이 바람직하다. 습기로부터 보호된 실험용 시판 무수 디메틸술폭시드 (DMSO)가 보통 허용가능하다.) 트리플루오로아세트산 및 물 등을 사용한 산 가수분해 및 탈수로 프로피닐 화합물 8 (RTI-6617-041)을 생성한다.
유사한 방법을 이용하여 본 발명의 다른 화합물 및 미국 특허청에 1998년 12월 4일에 출원된 미국 특허 출원 제09/205,395호의 비고리형 아미노아릴 화합물과 같은 다른 11β-아릴-17α-프로피닐-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 제조할 수 있다 (상기 문헌의 해당 부분은 본원에 참고로 도입됨).
유사한 방법에 따라, 다른 17α-프로피닐 화합물들을 합성할 수 있다 (실시예 참조).
황체호르몬성, 항황체호르몬성 및(또는) 항글루코코르티코이드 활성을 갖는 스테로이드는 인간 및 영장류, 애완용 동물 및 가축과 같은 인간 이외의 포유 동물 에서의 임신 조절, 및 상기 활성이 유익한 동물 또는 인간의 의학적 상태의 치료에 사용된다. 그러므로, 이들은 임신 및 생식의 조절에 유용할 뿐 아니라 섬유종, 쿠싱 증후군, 녹내장, 자궁내막증, 출산 전의 경부 성숙 유도, 호르몬 대체 요법, 월경전 증후군 및 암과 같은 상태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 즉, 경구 경로 후에 활성인 본 발명의 이러한 생성물들은 용액제, 현탁액제, 에멀젼제, 설하 및 협내 정제를 포함하는 정제, 연질 젤라틴 캡슐 안에 용액을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐제, 수성 또는 오일 현탁액제, 에멀젼제, 환제, 로젠지제, 트로키제, 정제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등으로 투여될 수 있다. 비경구 투여 후에 활성인 본 발명의 생성물은 데포 (depot) 주사, 실라스틱 (Silastic) (등록상표) 및 생분해성 이식물을 포함하는 이식, 근육내 및 정맥내 주사로 투여될 수 있다.
조성물은 제약 조성물의 제조에 있어서 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 제약상 허용가능한 무독성 부형제의 혼합물 중에 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립제 및 붕해제; 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 오랜 기간 동안 서방성 작용으로 작용하게 하 는 공지된 기술에 의해서 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
또한, 경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 수성 또는 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 혼합물 중에 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필에틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무와 같은 현탁제, 및 천연 인지질 (예를 들어, 레시틴), 지방산과 산화 알킬렌의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 산화 에틸렌의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화 에틸렌의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트), 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 산화 에틸렌의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트)와 같은 분산제 또는 습윤제 등이 있다. 또한, 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 1종 이상의 보존제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 수크로스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 1종 이상의 감미제를 함유할 수 있다. 당업계에 공 지된 바와 같이, 안과용 제제는 삼투압에 따라 조절될 수 있다.
오일 현탁액은 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성 오일 또는 액상 파라핀과 같은 광유 중에 활성 성분을 현탁함으로써 제제화될 수 있다. 오일 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 감미제를 첨가하여 맛이 좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존시킬 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁액 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립을 분산제, 현탁제 및(또는) 습윤제 및 1종 이상의 보존제가 있는 혼합물 중의 활성 성분으로부터 제제화할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 기재된 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 제공된다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 수중유 에멀젼제 형태일 수 있다. 오일상은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성유, 액상 파라핀과 같은 광유 또는 그들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼제로는 아카시아 고무 및 트라가칸트 고무와 같은 천연 고무, 대두 레시틴과 같은 천연 인지질, 소르비탄 모노-올레에이트와 같은 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 또는 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트와 같이 상기 부분 에스테르와 산화 에틸렌의 축합 생성물 등이 있다. 또한, 에멀젼제는 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제제화할 수 있다. 또한, 상기 제제는 진통제, 보존제, 향미제 또는 착색제 도 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급한 바와 같이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제제화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 1,3-부탄디올의 용액과 같은 비경구적으로 허용가능한 무독성 담체 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물 및 링거액, 등장성 염화나트륨 등이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용할 수도 있다. 이러한 목적상, 자극성이 적은 임의의 고정유는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 것을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 마찬가지로 주사용 제제 중에 사용할 수 있다. 멸균은 무균 여과, 방사 또는 최종 멸균 (예를 들어, 오토클레이브)과 같이 당업자들에게 공지된 통상적인 방법에 의하여 수행할 수 있다.
수성 제제 (즉, 수중유 에멀젼제, 시럽제, 엘릭시르제 및 주사용 제제)는 최적의 pH 안정성을 달성하도록 제형화할 수 있다. 최적 pH의 결정은 당업계의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 또한, 적합한 완충액을 사용하여 제제의 pH를 유지할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여할 수도 있다. 이 조성물들은 보통 온도에서 고체이나 직장내 온도에서는 액체인 적합한 무자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있으므로, 직장 내에서 용해되어 약물을 방출한다. 상기 물질의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 이들은 좌제, 취입제, 분말제 및 에어로졸 제제를 포함하는 비내, 안구내, 질내 및 직장내 경로로 투여될 수 있다.
바람직하게는 국소 경로로 투여되는 본 발명의 생성물은 애플리케이터 막대, 용액제, 현탁액제, 에멀젼제, 겔제, 크림제, 연고제, 페이스트제, 젤리제, 페인트제, 분말제 및 에어로졸제로 투여될 수 있다.
항글루코코르티코이드 활성을 갖는 생성물은 쿠싱 증후군, 다모증과 같이 과도한 내인성 글루코코르티코이드를 특징으로 하는 병리적 상태, 특히 아드레날린성 증후군, 녹내장과 같은 글루코코르티코이드 과잉과 연관된 안구 상태, 과잉 글루코코르티코이드 분비와 연관된 스트레스 증상 등과 관련될 때 특히 효과적이다.
황체호르몬성 활성을 갖는 생성물은 황체호르몬제, 배란 억제제, 월경 조절제, 피임제, 가축의 가임기를 동시화 (synchronization)하는 작용제 등으로서 특히 효과적이다. 피임용으로 사용되는 경우, 이들을 에티닐에스트라디올 또는 에스트라디올 에스테르 등과 같은 에스트로겐성 작용제와 편리하게 혼합할 수 있다.
항황체호르몬성 활성을 갖는 생성물은 프로게스테론의 효과를 길항하는 것을 특징으로 한다. 이와 같이, 이들은 분만 및 출산의 보조, 섬유종 및 자궁내막증의 치료 및 호르몬 대체 요법에 효과적이다.
본 발명의 화합물을 사용하여 생식의 전체 주기 동안 임신을 조절할 수 있다. 이들은 자궁에 착상하기 어렵게 하는 성교후 피임제 및 "한 달에 한 번" 사용하는 피임제로서 특히 효과적이다. 이들은 프로스타글란딘, 옥시토식, 에스트로겐 등과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 생성물에 대한 추가의 중요한 유용성은 이들의 호르몬 의존성 암의 성장 저하력에 있다. 상기 암들로는 프로게스테론 수용체를 보유하는 것을 특징으로 하는 신장암, 유방암, 자궁내막암, 난소암 및 전립선암 등이 있으며, 본 발명의 생성물에 반응할 것이라 기대할 수 있다. 항황체호르몬성 작용제의 다른 유용성으로는 유방의 섬유낭성병의 치료를 들 수 있다. 특정 암 및 특히 흑색종 및 신경교종은 코르티코이드/항코르티코이드 요법에 유리하게 반응할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 인간, 애완용 동물 및 가축과 같은 임의의 온혈 동물에 투여할 수 있다. 애완용 동물로는 개, 고양이 등이 있다. 가축으로는 소, 말, 돼지, 양, 염소 등이 있다.
담체 물질과 배합하여 단일 투여형으로 제조되는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 질병, 포유 동물의 종 및 특정한 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 치료 유효량은 동일한 질병의 상태의 치료에 사용되는 유사 스테로이드 화합물의 양과 유사하게 일상적인 경험에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 스테로이드의 단위 투여형은 바람직하게는 0.1 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 더욱 바람직한 단위 투여량은 0.001 내지 0.5 g이다. 자궁내막증 또는 섬유종의 구체적인 치료를 위해, 0.01 내지 10 mg/kg(체중)의 양, 바람직하게는 0.1 내지 3 mg/kg의 양을 투여할 수 있다. 이 화합물들의 다른 치료 목적을 위해 유사한 투여량을 사용할 수 있다. 통상적으로, 화합물들을 일일 1 내지 4 회, 바람직하게는 일일 1 내지 2 회 투여할 수 있으나, 예를 들어 호르몬 대체 요법에 사용하는 경우에는 이 들을 시클로패이직 (cyclophasic) 섭생법으로 투여할 수 있다. 임의의 경우에 있어서, 투여 빈도 및 시간은 특정 화합물의 신체 내 반감기, 투여 제제 및 투여 경로와 같은 인자들에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자들에 대한 특정 투여량은 사용되는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개체의 나이, 체중, 통상적인 건강, 성별 및 식이요법; 투여 시간 및 경로; 배설률; 먼저 투여되었던 다른 약물; 및 현재 요법을 수행중인 특정 증상의 심각도 등의 다양한 인자들에 따라 달라질 것이며, 당업자라면 이를 잘 이해할 것이다.
상기 화합물들은 자궁내막증, 자궁근종 (섬유종) 및 특정 암 및 종양의 치료, 호르몬 대체 요법 뿐 아니라 피임과 같이 생식 및 임신의 다양한 단계 조절에 유용하다. 상기 화합물들의 잠재적인 용도에 대한 더욱 상세한 설명은 문헌 [Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993]에 기재되어 있다. 또한, 이들은 다른 스테로이드 합성의 중간체로서도 유용하다.
통상의 방법
별도로 언급하지 않는 한, 상업적 공급처로부터 시약 등급의 화학물질 및 용매를 구입하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 모든 수분-민감성 및 공기-민감성 반응물 및 시약은 건조 질소 또는 아르곤 하에서 운반했다. 박층 크 로마토그래피 (TLC)는 미리 코팅된 실리카겔 60 F-254 플레이트 (EM 사이언스 (EM Science) 제품) 상에서 수행하였다. 화합물은 일반적으로 UV광 (254 nm) 또는 파라-아니스알데히드 분무로 가시화했다. 예비 컬럼 크로마토그래피는 EM 사이언스 실리카겔, 60Å (230-400 메쉬)를 사용하였다. 용매 비율은 부피 : 부피로 나타냈다. 상온에서 아스피레이터 수압하에서 회전증발기를 사용하여 용액을 농축하였다. 융점을 Mel-Temp II에서 취하고 보정하지 않았다. 별도로 나타내지 않는 한, 1H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)을, 용매로서 CDCl3을 사용하는 브루커 AC 250 (Bruker AC 250) 분광계로 250 MHz에서 얻었다. 화학물질 이동은 TMS로부터 다운필드에 ppm의 단위로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 통상적으로 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 5989A 장치에서 70 eV의 전자 충격으로 얻었다. 원소 분석은 미국 조지아주 아틀란타 소재의 아틀란틱 마이크로랩 인크 (Atlantic Microlab Inc.)에서 수행하였다.
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-히드록시-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온 (1)
아르곤 하에서, 무수 톨루엔 855 mL 및 건조 테트라히드로푸란 (THF) 255 mL 중의 17β-시아노-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-트리메틸실릴옥시에스트라-5(10),9(11)-디엔 112.8 g (0.27 mol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 806 mL (3 : 1 톨루엔/THF 중 1.4 M, 1.13 mol)을 한꺼번에 첨가했다. 상기 짙은 녹색의 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 10% NH4Cl 냉각 수용액 2.0 L에 부었다. 유기 상이 분리되었고, 수성상을 톨루엔으로 2회 추출했다. 수성상이 pH 5가 될 때까지, 합한 유기 추출물들을 HCl 용액 (1 : 99 물 중 진한 HCl 수용액)으로 세척한 다음, 수성상이 염기성으로 남아있을 때까지 2.5% NaHC03 용액으로 즉시 세척했다. 염수로 세척한 다음, 상기 용액을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과, 증발, 및 건조시켜 조 잔사 (55 g)를 생성했다. 세척물을 재추출하여 21 g을 더 수득했다. 이소크래틱 (isocratic) 용출액 (헥산 : EtOAc : CH2Cl2, 31 : 8 : 1)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 백색 고체로 45.1 g (46.7% 수율) 수득했다.
Figure 112002006115638-pct00009
17α-아세톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 (2)
CH2Cl2 450 mL 중의 아세트산 (216 mL, 3.78 mol) 및 p-톨루엔 술폰산 (57 g, 0.302 mol)의 0 ℃ 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 534 mL (3.78 mol)를 서서히 조금씩 첨가하면서, 온도는 0 ℃로 유지시켰다. 맑은 용액이 생성된 후에, CH2Cl2 300 mL 중의 화합물 1 (50 g, 0.14 mol)의 냉각 (0 ℃) 용액을 한꺼번에 첨가했다. 생성된 황갈색 용액을 0 ℃에서 10분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, K2CO3 포화 용액 2 L 및 추가의 고체 K2CO3으로 염기화시켜 pH를 9.0으로 조절했다. 상기 생성물을 CHCl3로 추출하고, Na2S04 상에서 건조시켰으며, 여 과, 증발, 및 건조시켜 화합물 2를 밝은 황색 결정형 고체로서 49.72 g (99% 수율) 생성했으며, 이를 추가의 정제 없이 사용했다.
Figure 112002006115638-pct00010
17α-아세톡시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온 (3)
p-톨루엔 술폰산 (1.33 g, 7.0 mmol), 에틸렌 글리콜 115 mL (2.1 mol), 및 톨루엔 1.0 L의 혼합물을 환류시키고, 톨루엔 300 mL를 증류제거했다. 톨루엔 250 mL 중의 화합물 2 (49.72 g, 0.14 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 가열하고 톨루엔 300 mL를 증류시켰다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, NaHC03 포화 용액으로 중화시켰다. 상기 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과, 증발, 및 건조시켜 화합물 3을 54 g 수득했으며, 이를 추가의 정제 없이 사용했다.
Figure 112002006115638-pct00011
17α-아세톡시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5,10α-옥시도-19-노르프레그느-9(11)-엔-20-온 (4)
화합물 3 (14.82 g, 37 mmol)을 CH2Cl2 (220 mL) 중에 용해하고, 이 용액을 빙욕조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 고체 Na2HP04 (3.15 g, 22.24 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반했다. 헥사플루오로아세톤 (3.1 mL, 22.24 mmol) 및 50% H2O2 (5.3 mL, 91.9 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 교반하고, 밤새 실온으로 가온되게 했다. 상기 반응물을 NaHC03 포화 용액으로 급냉시키고, CH2Cl2 로 3회 추출했다. 유기층들을 합해 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 화합물 4를 보슬보슬한 황색 고체 (15.40 g)로 정량적인 수율로 수득했다. 조 생성물은 α : β 에폭시드 이성질체의 비율이 4 : 1이었다. 추가로 정제하지 않았다.
17α-아세톡시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-19-노르프레그느-9-엔-20-온 (5)
건조 THF (115 mL) 중의 화합물 4 (6.3 g, 15.13 mmol) 및 CuI (5.76 g, 30.25 mmol)의 혼합물을 교반하고, 아르곤 하에 0 ℃로 냉각시켰다. 건조 THF (130 mL) 중의 1-브로모-4-(N-피페리디노)벤젠 (14.55 g, 60.6 mmol) 및 Mg 터닝 (turning) (1.50 g, 61.70 mmol)으로부터 신선하게 제조한 그리그나르드 용액을 캐뉼라를 통해 첨가했다. 10분 후에, 상기 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고, 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반했다. 2개의 층이 분리되었고, EtOAc 및 에테르의 혼합물로 수성 층을 2 회 추출했다. 유기층들을 합해 NH4Cl 포화 용액, 물 및 염수로 세척하여, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 [SiO2, 700 mL; 1 : 1 헥산-EtOAc (1 L)를 2 : 3 헥산- EtOAc로 점차 증가시킴]로 정제하여 2 단계 동안 화합물 5 (6.5 g)를 75% 수율로 수득했다.
Figure 112002006115638-pct00012
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α- (3-프로피닐)-19-노르프레그느-9-엔-20-온 (6)
-78 ℃의 불활성 대기하에서 1 L 3-구 둥근 바닥 플라스크에 액체 NH3 (250 mL)를 충전했다. 리튬 와이어 (540 mg, 77.8 mmol)를 작은 조각으로 첨가하여, 반응물을 짙은 청색으로 전환시켰다. 상기 반응물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 건조 THF (40 mL)를 첨가했다. 5분 후에, 건조 THF (110 mL) 중의 화합물 5 (6.45 g, 11.2 mmol)를 25분에 걸쳐 첨가했다. 반응물은 여전히 짙은 청색이었고, 이를 -78 ℃에서 90분 동안 교반했다. 톨루엔 중의 프로파르길 브로마이드 (80 중량%, 24.5 mL, 220 mmol)를 첨가하여, 반응물을 크림색으로 전환시켰다. 상기 혼합물을 격렬하게 교반하고, 밤새 서서히 실온으로 가온되게 했다. 상기 반응물을 물 (300 mL)로 급냉시키고 CH2Cl2로 희석했다. 2개의 층이 분리되었고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출했다. 2개의 층이 분리되었고, 수성 층을 CH2Cl2 로 2회 추출했다. 유기층들을 합한 다음, NH4Cl 포화 용액 및 염수로 세척했다. 세척된 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 용매를 제거했다. 상기 생성물을 속성 컬럼 크 로마토그래피 [SiO2, 1400 mL; 3 : 2 헥산-EtOAc (2.5 L)를 1 : 1 헥산-EtOAc로 점차 증가시킴]로 정제하여 화합물 6 (4.96 g)를 79.5% 수율로 수득했다.
Figure 112002006115638-pct00013
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α- (1-프로피닐)-19-노르프레그느-9-엔-20-온 (7)
아르곤 하에, 건조 DMSO (16 mL) 중에 용해된 t-BuOK (820 mg, 7.3 mmol)를 저온 (약 10 ℃) 수조 중에서 다소 냉각시켰다. 건조 DMSO (65 mL) 중의 화합물 6 (3.7 g, 6.34 mmol)을 첨가하여, 반응물을 짙은 적갈색으로 전환시켰다. 10 분 후에, 상기 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고, EtOAc로 희석했다. 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 2개의 층이 분리되었다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출했다. 유기층들을 합해 NH4Cl 포화 용액, 물 및 염수로 세척했다. 세척된 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 용매를 제거했다. 추가로 정제하지 않았으며, 조 생성물 7을 다음 단계에 사용했다.
Figure 112002006115638-pct00014
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20- 디온 (8, RTI-6617-041)
조 생성물 7 (6.34 mmol이라 추정됨)을 CH2Cl2 (300 mL) 중에 용해하고, 아르곤 하에 0 ℃로 냉각했다. 트리플루오로아세트산 (7.5 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가했다. 0 ℃에서 40분 동안 교반한 후에, 상기 반응물을 NaHCO3 포화 용액 (100 mL)으로 급냉시켰다가 실온으로 가온되게 했다. 2개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출했다. 유기층들을 합해 물 및 염수로 세척하고, Na2SO 4 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여, 화합물 8을 정량적인 조 수율로 생성했다. 컬럼 크로마토그래피 (5 : 4 헥산-EtOAc)로 정제하여, 2 단계 동안 화합물 8 (1.96 g)을 60% 수율로 수득했다.
Figure 112002006115638-pct00015
이 물질을 그 전의 배치 (batch)와 합해 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 500 mL; 3 : 2 헥산-EtOAc)로 추가 정제하여 분석용 HPLC에 의해 순도가 98%가 넘는 화합물 8 (2.41 g)을 수득했다. (C-18 컬럼, 9 : 1 MeOH-H2O, 1 mL/분, tR 6.4 분. MS (EI, m/z), 495 (M+). 분석된 계산치 C34H4NO2: C, 82.38; H, 8.34; N, 2.83. 측정치 C, 82.09; H, 8.38; N, 2.73.
상기의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해서이지. 제한하는 것으로 간주되 어서는 안된다. 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 다른 방법들은 당업자에게 명백할 것이다. 그러므로, 화합물 3으로부터 17α-프로파르길 화합물을 제조한 다음, 에폭실화 및 그리그나르드 반응시켜 17α-프로파르길화 및 11β-아릴화시키는 단계를 바꿀 수 있다. 이는 아릴 치환체가 리튬/암모니아 조건에 민감한 경우에 유익하다. 본 발명의 다른 화합물들에 대해 당업자에게 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 17α-히드록시프로피닐 및 17α-트리플루오로프로피닐 유사체는 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-17α-에티닐-20-트리메틸실릴옥시-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔 (미국 출원 제09/205,395호에 기재된 바와 같이 제조함)과 같은 화합물을 아세틸렌 화학의 표준 방법에 의해 염기가 존재하는 포름알데히드로 처리하거나, 아세틸렌에 관한 문헌에 기재된 바와 같이 트리플루오로메틸화시켜 합성할 수 있다.
에폭시화, C-11에서의 아릴화, 탈실릴화, 경미한 산 가수분해 및 20-올을 20-온으로 산화시켜 원하는 트리플루오로 유사체를 생성한다. 히드록시프로피닐 화합물의 경우, 대부분의 OH는 아세틸화 등으로 보호하고 이 보호기를 마지막 단계에서 경미한 염기 가수분해시켜 제거해야 한다.
생물학적 활성
항황체호르몬성 활성에 대한 항-맥긴티 (anti-McGinty) 시험법을 통해 생물학적 활성을 시험했다. 무게가 1000 내지 1100 g인 미성숙 토끼 암컷을 에스트로겐 (비히클로서의 참깨유 중 에스트라디올 5 ㎍, 피하 투여)으로 6일 통안 프라이밍한 다음, 외과 수술 절차에 의해 시험 화합물을 자궁뿔 (uterine horn)로 도입했 다 (예를 들면, 문헌 [Teruhiko Tamaya, et al., Local progestational and antiprogestational effects of steroids and their metabolites on the rabbit uterus. Japanese Journal of Fertility and Sterility 24:48-51 (1979)] 참조). 비히클로서의 참깨유 중 시험 화합물 단일 투여량, 및 프로게스테론 단일 투여량 (비히클로서의 참깨유 중 0.3 ㎍)을 투여했다. 제3일 (투여일이 제1일)에 이 동물들을 죽였다. 그 다음, 자궁을 절개하여 무게를 측정하고 맥파일 (McPhail) 지수 [M.K. McPhail, The Journal of Physiology, 83: 10 (1934)] 측정용 마이크로슬라이드 표본으로 절편을 10% 포르말린 중에 보관했다.
표 1은 비히클 단독, 프로게스테론 단독 및 프로게스테론 및 시험 화합물에 대한 항-맥긴티 데이타 (맥파일 지수)를 나타낸다. 항황체호르몬성 화합물은 프로게스테론이 없을 때가 0인 맥파일 지수에 대한 프로게스테론의 영향을 차단해야한다. 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 프로피닐 화합물 RTI-6617-041은 단지 0.3 ㎍의 투여량으로도 두드러진 효과가 있는 예외적으로 강력한 항황체호르몬성 작용제이다. 또한, 그의 17α-에티닐 유사체인 RTI-6617-048, 및 시클릭 아미노기 대신 11β-아릴기의 4-위치에 비고리형 (디메틸아미노)기가 있는 그의 유사체인 RTI-6617-040 보다 훨씬 더 두드러지게 강력하다.
항황체호르몬성 활성에 대한 항-맥긴티 분석
처치 비히클a, n=3 프로게스테론 (P) 단독, n=3 RTI-6617-041b+P, n=3 RTI-6617-048c+P, n=3 RTI-6617-040d+P, n=3
총 투여량 맥파일 지수 맥파일 지수 맥파일 지수 맥파일 지수 맥파일 지수
0 0+/-0.0
0.3 2.2 +/- 0.3 0.78+/-0.21 1.94+/-0.31 1.83+/-0.36
3 0.0+/-0.0 0.89+/-0.3 0.0+/-0.0
30 0.0+/-0.0 0.0+/-0.0 0.0+/-0.0
a참깨유
b11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
c11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-에티닐-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
d11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온

분명히, 상기 교시한 내용으로부터 본 발명의 수많은 변경 및 변형이 가능하다. 그러므로, 첨부된 청구의 범위 내에서 본원에 구체적으로 기재한 내용 이외로도 본 발명을 수행할 수 있음이 이해되어야 한다.








Claims (18)

11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온,
11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-에티닐-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온, 및
11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
삭제
삭제
삭제
삭제
치료 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 프로게스테론의 활성을 치료적으로 조정하여 자궁내막증 또는 자궁 섬유종을 치료하기 위한 제약 조성물.
삭제
삭제
치료 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 프로게스테론의 활성을 치료적으로 조정하여 종양 또는 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
삭제
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a) 용매 중에서 17α-아실옥시-17β-아실 스테로이드를 환원성 금속으로 처리하는 단계;
b) 상기 처리된 17α-아실옥시-17β-아실 스테로이드를 프로파르길 할라이드로 처리하여 17α-(3-프로피닐)기를 갖는 치환체를 생성하는 단계; 및
c) 생성된 17β-아실-17α-프로파르길 스테로이드를 재배열시켜 17β-아실-17α-(1-프로피닐) 스테로이드를 수득하는 단계
를 포함하는, 제1항의 화합물의 합성 방법.
제12항에 있어서, 상기 환원성 금속이 나트륨, 칼슘, 리튬 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것이고, 상기 용매가 액체 아민 및 에테르로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 환원성 금속이 리튬이고, 상기 용매가 액체 암모니아 및 테트라히드로푸란을 포함하는 것인 방법.
제12항에 있어서, 상기 재배열이 디메틸술폭시드 중의 칼륨 부톡시드에 의해 이룩되는 것인 방법.
제12항에 있어서, 상기 스테로이드가 3-케탈-5(10),9(11)-디엔 시스템 또는 3-케탈-5α-히드록시-11β-아릴-9-엔 시스템을 함유하는 것인 방법.
제12항에 있어서, 상기 스테로이드가 17α-아세톡시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온 또는 17α-아세톡시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-11β-아릴-19-노르프레그느-9-엔-20-온인 것인 방법.
17α-아세톡시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-19-노르프레그느-9-엔-20-온을 테트라히드로푸란 및 액체 암모니아 중의 리튬으로 처리한 다음, 프로파르길 브로마이드로 처리하여 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(3-프로피닐)-19-노르프레그느-9-엔-20-온을 제조하고, 이 화합물을 디메틸술폭시드 중의 칼륨 t-부톡시드로 처리하여 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-5α-히드록시-11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그느-9-엔-20-온을 제조하고, 이 화합물을 산으로 처리하여 11β-[4-(N-피페리디노)페닐]-17α-(1-프로피닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 합성하는 방법.
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