NO161498B - 11beta-aryl-oestradiener og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. - Google Patents

11beta-aryl-oestradiener og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. Download PDF

Info

Publication number
NO161498B
NO161498B NO845195A NO845195A NO161498B NO 161498 B NO161498 B NO 161498B NO 845195 A NO845195 A NO 845195A NO 845195 A NO845195 A NO 845195A NO 161498 B NO161498 B NO 161498B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
enyl
hydroxy
stirred
hydroxyprop
Prior art date
Application number
NO845195A
Other languages
English (en)
Other versions
NO161498C (no
NO845195L (no
Inventor
Ralph Rohde
Klaus Annen
Guenter Neef
Rudolf Wiechert
Sybille Beier
Walter Elger
David Henderson
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO845195L publication Critical patent/NO845195L/no
Priority to NO872643A priority Critical patent/NO161499C/no
Publication of NO161498B publication Critical patent/NO161498B/no
Publication of NO161498C publication Critical patent/NO161498C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
    • C07F7/0827—Syntheses with formation of a Si-C bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 116-aryl-østra-diener som er karakterisert ved at de har generell formel I
hvori R^" betegner
hvori R<1> og R<11> betegner hydrogen,
alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller alkanoyl med 1 til
8 carbonatomer, eller hvor R og R<11> sammen med N betegner en piperidin- eller pyrrolidinring, og syreaddisjonssalter, eller hvor R1 og R11 sammen med N kan betegne en eventuelt methyl-substituert pyrrolring, -OR111 hvori R111 betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, -SRIV hvori RIV betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, og R betegner et hydrogenatom eller én alkanoylgruppe med 1 til 8 carbonatomer, og
hvori R 4 betegner alkyl med 1 til 4 carbonatomer i
5
a- eller 3-stilling, og R betegner en E- eller Z-konfigurert alkylidengruppe, og C2q/C2-^""dobbeltbindingen ut-
viser en Z- eller E-konfigurasjon, og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse forbindelser.
113-arylsteroider er tidligere kjent. Således er eks-empelvis 113-aryl-17ct-propynyl- og -ethynyl-4,9(10)-østradien beskrevet i Europa-patentsøknad 82400025.1 (pub-likasjonsnr. 0057115) og US patentskrift 4 386 085 som forbindelser med antigestagene og antiglucocorticoide egenskaper.
Det er nå funnet at de nye forbindelser av generell formel I utviser antigestagene og antimineralcorticoide virkninger. En samtidig opptreden av antigestågen og antimineralcorticoid virkning for en substans er tidligere ikke beskrevet. Overraskende opptrer begge virkninger av de nye forbindelser også ved oral administrering i en sammenlignbar virkningsstyrke som forbindelser ifølge teknikkens stand, hvorved den antigestagene virkning ved enkelte av de nye forbindelser er mest utpreget, men den antimineralcorticoide virkning er mest fremtredende for andre. De nye forbindelser av generell formel I er dermed anvendbare til fertilitets-regulering. Den antiglucocorticoide virkning som finnes hos forbindelsene ifølge teknikkens stand, opptrer ikke.med de nye forbindelser.
For karakterisering av den antigestagene virkning ble den abortive virkning bestemt.
Forsøkene ble utført på hunnrotter med en vekt på ca. 200 g. Etter paring ble drektighetsstarten garantert ved på-visning av spermier i vaginalavstryk. Dagen for spermie-påvisning ble angitt som dag 1 av graviditeten (= dl p.c.).
Behandlingen av dyrene med den substans som skulle testes, hhv. løsningsmidlet, fant sted etter nidasjon av blastocyster fra d5 p.c. til d7 p.c. På d9 p.c. ble dyrene avlivet, og livmoren ble undersøkt med hensyn til implantat og resorpsjonssteder. Av alle livmorer ble det tatt foto. Manglene implantat ble vurdert som abort.
Testsubstansen ble løst i en benzylbenzoat-ricinusolje-blanding (forhold 1 + 9). Bærervolumet pr. enkeltdose utgjorde 0,2 ml. Behandlingen fant sted subkutant.
Den overlegne virkning av de nye forbindelser ble vist ved sammenligning av de biologiske egenskaper av 113_(4-dimethylaminof enyl) -17B-hydroxy-17ot- ( 3-hydroxyprop-l (Z) - enyl)-4,9(10)-østradien-3-on (A), det i Europa-patentsøknad 82 400 025.1 beskrevne 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(propyn-l-yl)-4,9(10)-østradien-3-on (B), 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-163-methyl-4,9(10)-østradien-3-on (C), 173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl-113-(4-methylaminofenyl)-4,9(10)-østradien-3-on (D) og 113-(4-dimethylaminofenyl)-17a3-hydroxy-17aa-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-D-homo-4,9,16-østra-trien-3-on (E):
Fra tabell 1 fremgår det at bare de nye forbindelser A, C, D og E var fullt ut abortiv virksomme ved en dose på 1,0 mg.
Som antigestagener er de nye forbindelser egnet for av-brytelse av et svangerskap hhv. fremkallelse av en menstrua-sjon. Den derved opptredende antimineralcorticoide virkning er ikke skadelig og er ønsket ved foreliggende hyperaldoster-onisme.
De abortivt virksomme nye forbindelser av generell formel I kan tilberedes etter kjente metoder innen det galeniske fag til antikonsepsjonsmidler for oral eller paren-teral administrering.
Doseringen av de nye forbindelser ligger hos mennesker ved 10 til 1000 mg pr. dag.
De nye 116-aryl-østradiener inneholder i 17a-stilling av steroidskjelettet en 3-hydroxy- hhv. alkanoyloxyprop-1-enyl-sidekjede med Z- hhv. E-konfigurert dobbeltbinding. Foretrukne er alkanoylgrupper slik som acetyl-, propionyl-, butyryl-, pentanoyl-, hexanoyl- og heptanoylgruppen.
Dimethylamino- og formylamino-resten er de foretrukne grupper for R,.
1 4
Den i formel I ved R betegnende substituent er en alkylrest med 1 til 4 carbonatomer, fortrinnsvis methyl-eller ethylresten, og R"* betegner en alkylidenrest, fortrinnsvis ethylidenresten.
De nye forbindelser av generell formel I fremstilles etter den fremgangsmåte som er beskrevet i norsk patentsøk-nad 872643, som er avdelt fra foreliggende.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling
av de nye forbindelser.
Eksempel 1
lip-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on a) En løsning av 2,23 g (3,5 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-17a-[3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol i 100 ml ethanol og 2 ml triethylamin ble under tilsetning av 200 mg Pd/BaSO^ (10%) hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk. Etter opptagelse av 80 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysatoren ble filtrert fra, løsningen ble inndampet og residuet ble kromatografert på A^O^ (III/ nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,50 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst skum.
H H
<1>H-NMR (CDC1«-3 ): = 5,3-5,8 ppm (m, -C=C-, J c 1 . s =12 Hz) 90 MHz
b) 1,1 g (1,7 mmol) av det under a) erholdte produkt ble omrørt i 10 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur
og under argon. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved 50°C for å fullføre reaksjonen. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over en blanding av 25 g is/10 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester.
Etter tørking over Na2S0^ ble løsningen inndampet og kromatograf ert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,42 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-l (Z) -enyl) -4, 9 (10) -østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
[aJD (CHC13) = +203,5°
Eksempel 2
II3-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( E)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) Til en løsning av 4,0 g (6,3 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-17a-[3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-estren-5a,173-diol i 100 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon porsjonsvis
tilsatt 4,8 g (60,13 mol) lithiumaluminiumhydrid. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter i 1 time ved 50°C. Under isavkjøling ble deretter 4,8 ml vann, 4,8 ml 4 N NaOH og 14,4 ml vann dråpevis tilsatt. Det dannede bunnfall ble oppslemmet med en vann/eddikester-blanding, ble fraskilt over en fritte og vasket grundig med eddikester. Eddikesterfasen ble tørket med Na2S02, ble inndampet og kromatografert med n-hexan/eddikester på Al202 (III, nøytralt). Det ble erholdt 1,05 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1, 3-dioxy) -113- (4-dimethylaminof enyl-17ct- ( 3-hydroxy-prop-l (E)-enyl)-9 (10)-østren-5a, 173-diol som farveløst skum. """H-NMR (CDC13) : £ = 5,5-6,0 ppm
J. = 15 Hz)
trans
90 MHz
b) 1,0 g (1,8 mmol av det under a) erholdte produkt ble i
30 ml 70%-ig eddiksyre omrørt over natten ved romtemperatur
og under argon. Reaksjonsløsningen ble helt over på en blanding av 25 g is/10 ml konsentrert ammoniakkvann og ble, ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet og kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,59 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(E)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
La]D (CHC13) = +157,3°
Eksempel 3
173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-II3-(4-methylaminof enyl) - 4, 9 ( 10) - østradien- 3- on
a) En løsning av 2,6 g av det ifølge eksempel la) frem-stilte produkt i 100 ml methylenklorid ble under tilsetning
av 3,55 g brunstein (Mn02) omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble løsningen vasket med methylenklorid, inndampet og kromatografert med n-hexan/eddikester på Al203 (III, nøytralt). Det ble ved siden av 1,3 g utgangsmateriale erholdt 0,86 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-II3-(4-methylaminofenyl)-173-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-
enyl]-9(10)-østren-5a,17B-diol som farveløst, fast skum.
b) 0,86 g av det under a) erholdte produkt ble omrørt i 8,6 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og under
argon. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1,5 time ved 50°C for å fullføre reaksjonen. Blandingen ble deretter helt over i vann og bragt til pH 10 med konsentrert ammoniakkvann. Reaksjonsløsningen ble ekstrahert med methylenklorid, vasket nøytral med vann, tørket over Na2S04, inndampet, og residuet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på Al203 (III/ nøytralt). Det ble erholdt 0,25 g 17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -HB- (4-methylaminof enyl) -4 , 9 (10) - østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
■""H-NMR (CDC13) : = 6,98; 6,52 (dd, 4H, aromatisk C-H,
J = 8 Hz), 5,7-5,6 (m, 2H, -CH=CH-,
J . = 12,5 Hz), 5,74 (s, 1H, H-4) ,
cis
4,4-4,2 (m, 2H, -CH20H), 2,80 (s, 3H,
-NCH3), 0,62 (s, 3H, CH3)
Alternativ fremstilling
Fremstilling av p- brom- N- methyl- N- trimethylsilylanilin
Til 20 g p-brom-N-methylanilin i 50 ml absolutt tetrahydrofuran ble under en beskyttelsesgass dråpevis tilsatt en lithiumdiisopropylamidløsning fremstilt fra 12,12 g diiso-propylamin i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og 68 ml 1,6 m n-butyllithium/n-hexan ved en temperatur på -50°C, hvorved et farveløst bunnfall ble dannet. Etter ytterligere omrøring i 1 time ved -20°C ble dråpevis tilsatt 11,6 g (= 13,5 ml) tri-methylsilylklorid, hvorved bunnfallet igjen ble oppløst. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Det dannede lithiumklorid under reaksjonen ble fraskilt, filtratet ble inndampet, og residuet ble destillert i vannstrålevakuum. Det ble erholdt 23,9 g p-brom-N-methyl-N-trimethylsilylanilin med kokepunkt (16 torr) 131-135°C.
a) Til en suspensjon av 2,25 g magnesium i 20 ml absolutt tetrahydrofuran og 0,1 ml methyljodid ble under argon dråpevis tilsatt 23,9 g p-brom-N-methyl-N-trimethylsilylanilin i 10 ml tetrahydrofuran. Det ble observert en svak eksoterm reak-sjon, og blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved +50°C for å bevirke en fullstendig oppløsning av magnesiumet. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til +5°C, og 1 g kobber-klorid ble tilsatt. Etter ytterligere omrøring i 15 minutter ble dråpevis tilsatt 10 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,I0a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-173-ol i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble blandingen helt over i 100 g is/10 ml mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med eddikester.
De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Det inndampede residuum ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 10,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methylaminofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl] -9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
b) 10,7 g av den i a) erholdte forbindelse ble hydrogenert i 250 ml absolutt ethanol og 9,6 ml triethylamin i nærvær av
0,96 g palladium/BaS04 (10%) under normale betingelser. Etter opptak av 300 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysatoren ble filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/10-70% eddikester. Det ble erholdt 6,3 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-II3-(4-methylaminofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10) -østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
<1>H-NMR (CDClg) : 6,98; 6,52 ppm (dd, 4H, arom. C-H, 90 MHz,
J = 8 Hz), 5,7-5,6 (m, 2H, -CH=CH-,
Jcis = 12'5 Hz)
c) 4,25 g av det i b) erholdte produkt ble løst i 100 ml 70% eddiksyre, og løsningen ble omrørt i 1 time ved 50°C.
Blandingen ble deretter innrørt i 100 g is/100 ml konsentrert vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel med en n-hexan/eddikesterblanding. Det ble erholdt 1,86 g 17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-11B-(4-methylaminofenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
[0JD (CHC13) = +196,2°
Eksempel 4
113-(4-aminofenyl)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) Til en suspensjon av 2,64 g magnesium og 0,05 ml methyljodid i 20 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon tilsatt
en løsning av 18,5 g N,N-bis-[trimethylsilylj-4-bromanilin (J. Org. Chem. 40, 1090 (1975)) i 50 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaks jons forløpet ikke overskred 45°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, tilsatt 500 mg CuCl og omrørt i 15 minutter ved 0°C. Deretter ble en løsning av 6,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-L3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-17B-ol
i 80 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. Etter tørking av den organiske fase over Na2S04 ble denne filtrert, inndampet, og residuet ble omrørt i 4 timer ved 50°C under argon i 200 ml 20% ethanolisk kaliumhydroxydløsning. Deretter ble reaksjonsblandingen innrørt i en is/vannblanding og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket nøytral med vann og tørket over Na2S04. Etter inndampning ble residuet kromatograf ert på Al203 (III, nøytralt) med hexan/eddikester. Det ble erholdt 5,27 g 113-(4-aminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
b) 3,8 g av det i a) erholdte produkt ble hydrogenert i 100 ml ethanol og 3,6 ml triethylamin under tilsetning av
3 60 mg palladium/BaS04 (10%) under normalbetingelser. Etter
opptak av 141 ml hydrogen ble hydrogeneringen stanset, katalysator ble filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på Al203 (III, nøytralt). Det ble erholdt 2,98 g 11B-(4-aminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum. <1>H-NMR (CDC13) : <£ = 5,3-5,7 ppm
J . = 12,5 Hz)
cis
90 MHz
c) 2,97 g av det i b) erholdte produkt ble omrørt i 50 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og under argon.
For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 50 g is/50 ml konsentrert ammoniakkvann og ble ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,57 g 11B-(4-aminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
[a]D (CHC13) = +185,7°
Eksempel 5
113"(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 163- methyl- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) 2,67 g (4,1 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl)-163_methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble i 100 ml ethanol hydrogenert under tilsetning av 2,3 ml triethylamin og 235 mg Pd/BaS04 (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 100 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet og residuet kromatografert på A1203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,9 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl) -163-methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum. """H-NMR (CDC13) : 6 = 5,3-5,7 ppm b) 1,9 g (2,9 mmol) av det i a) erholdte produkt ble omrørt i 40 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og under argon. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/40 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,92 g 113-(4-dimethylaminofenyl) -173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-163-methyl-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum. [a] (CHC13) = +210,8° Eksempel 6 113-(4-dimethylaminofenyl)-173_hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 16a- methyl- 4, 9( 10)- østradien- 3- on a) 700 mg (1,08 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113- (4-dimethylaminofenyl) -16a-methyl-17cx- [ 3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble hydrogenert i 100 ml ethanol under tilsetning av 0,62 ml triethylamin og 6 2 mg Pd/BaS04 (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 24 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatograf ert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 525 mg 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-16a-methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farve-løst. fast skum. <1>H-NMR (CDC13): & = 5,4-5,8 ppm
J . = 12,5 Hz)
cis
90 MHz
b) 500 mg (0,77 mmol) av det i a) erholdte produkt ble omrørt i 20 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og
under argon. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over på 20 g is/20 ml konsentrert ammoniakkvann og ble ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 289 mg 113-(4-dimethylaminofenyl) -173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-16a-
methyl-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
[o]D (CHC13) = +194,6°
Eksempel 7
173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-113-[4-(piperidin-1- yl)- fenyl]- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) 5,3 g (7,9 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble hydrogenert i 220 ml ethanol under tilsetning av 4,5 ml triethylamin og 450 mg Pd/BaSO^ (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 180 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert på ^"*"2°3 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,41 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(piperidin-l-yl) -fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum. <1>H-NMR (CDC13): 6= 5,3-5,8 ppm J . =12 Hz) 90 MHz cis b) 3,37 g (5 mmol) av det 1 a) erholdte produkt ble i 60 ml 70% eddiksyre omrørt over natten ved romtemperatur og under argon. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time ved 50°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over på 60 g is/60 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,75 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-II3-[4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum. [a] (CHC13) = +209° Eksempel 8 173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-113-[4-(pyrrolidin-1- yl) - fenyl] - 4, 9 ( 10) - østradien- 3- on a) 4,36 g (6,6 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble hydrogenert i 200 ml ethanol under tilsetning av 3,8 ml triethylamin og 380 mg Pd/BaSO^ (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 160 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet og residuet kromatografert på A1203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 2,91 g 3, 3-( 2, 2-dimethylpropan-l, 3-dioxy)-HB-[4-(pyrrolidin-1-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum. <1>H-NMR (CDC13): & = 5,3-5,8 ppm
J . =12 Hz)
cis
90 MHz
b) 2,91 g (4,4 mmol) av det i a) erholdte produkt ble omrørt i 50 ml 70% eddiksyre i 5 timer ved 50°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over på 50 g is/50 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester.
Etter tørking over Ha^ SQ^ ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,66 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-II3-[4-(pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
[a]Q (CHC13) = +214,1°
Eksempel 9
II3-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenyl]-173~hydroxy-17a-( 3- hydroxyprop- l( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- ø stradien- 3- on
a) 1,4 g (2,1 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenyl]-173-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble hydrogenert i 60 ml ethanol under tilsetning av 1,2 ml triethylamin og 120 mg Pd/BaSO^ (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 4 8 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert på A1203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 758 mg 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pro-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farve-
løst, fast skum. <1>H-NMR (CDC13): & = 5,4-5,8 ppm
90 MHz
b) 2,57 g (3,7 mmol) av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol omrørt i 2 timer ved romtemperatur og under argon
under tilsetning av 300 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat.
For opparbeidelsen ble blandingen helt over på 50 ml isvann/
5 ml konsentrert aramoniakkløsning og ble ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na^SO^ ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,85 g 11B-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl) -fenyl] -173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som gult, fast skum. [a]D (CHC13) = +152,4° E ksempel 10 lip-(4-dimethylaminofenyl)-16(E)-ethyliden-173_hydroxy-17a-( 3- hydroxyprop- l( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østrådlen- 3- on a) En suspensjon av 29,3 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on og 28,6 g bis-dimethylamino-t-butoxymethan ble omrørt under argon i 60 minutter ved 160°C, Etter avkjøling ble det urene produkt triturert med 50 ml ethylacetat, blandingen ble filtrert og residuet krystallisert fra ethylacetat. Det ble således erholdt 27,6 g 16-dimethylaminomethylen-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on med smp. 208-211°C. b) En løsning av 14,4 g 16-dimethylaminomethylen-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on i
220 ral toluen ble under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 85 ml av en 5%-ig løsning av methyllithium i diethylether. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 15 minutter ved +5 til +10°C, det overskytende reagens ble spaltet ved forsiktig tilsetning av ca. 20 ml vann, reaksjonsløsningen ble deretter helt over i 3 1 isvann og ekstrahert med methylenklorid. Det urene produkt ble kromatografert på nøytralt aluminium-oxyd med hexan/ethylacetat. Etter krystalliseririg av hoved-
fraksjonen fra ethylacetat ble det erholdt 13,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11) -østra-dien-17-on med smp. 121-123°C.
c) Til en løsning av 9,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11)-østradien-17-on i 43 ml
methylenklorid, 0,34 ml hexakloraceton og 0,01 ml pyridin ble under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 4,3 ml 30% hydrogen-peroxyd, og blandingen ble deretter omrørt i 16 timer ved 25°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsløsningen fortynnet med 100 ml methylenklorid, vasket med 5% Na2S203~løsning og vann, methylenkloridfasen ble tørket over Na2S04 og deretter inndampet. Den således erholdte 5,10-epoxydblanding ble kromatografert på Al203, (nøytralt, trinn III) med hexan/ethylacetat. Det ble erholdt 4,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-9(11)-østren-17-on med smp. 139-141°C (ethylacetat/diisopropylether).
d) En løsning av 1,95 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn i 41 ml absolutt tetrahydrofuran (THF) ble ved 0 til
+5°C dråpevis tilsatt 11,3 ml av en 15% løsning av n-butyllithium i hexan. Deretter ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,25 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,I0a-epoxy-16(E)-ethyliden-9 (11)-iøstren-17-on, og blandingen ble omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. For opparbeidelsen for reaksjonsblandingen helt over i isvann og ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble krystallisert fra diisopropylether. Det ble erholdt 2,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a, I0a-epoxy-16(E)^ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(11)-østren-173-ol med smp. 196-198°C.
e) Til en suspensjon av 604 mg magnesium i 10 ml absolutt THF ble ved romtemperatur suksessivt tilsatt 0,05 ml methyljodid og dråpevis en løsning av 6,4 2 g 4-brom-dimethylanilin i 30 ml absolutt THF slik at den indre temperatur ikke over-steg 45°C Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, ble tilsatt 124 mg CuCl
(fast) og ble omrørt i 15 minutter ved 0°C. Deretter ble en løsning av 3,5 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(11)-østren-17B-ol i 25 ml absolutt THF dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 timer ved 25°C. For opparbeidelse ble blandingen helt over i vandig NH^-løsning og ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble kromatografert på A^O^ med hexan/ethylacetat. Den oljeaktige hovedfraksjon (4,3 g) ble anvendt i neste trinn. f) En løsning av 4,3 g av det i e) erholdte 113-(4-dimethyl-aminof enyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(10)-østren-5a, 173-diol i 300 ml ethanol, og 7 ml triethylamin ble etter tilsetning av 500 mg Pd/BaSO^ (10%) hydrogenert . ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 140 ml hydrogen ble hydrogeneringen stanset, katalysatoren ble filtrert fra, og løsningen ble inndampet. Det ble erholdt 4,3 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z) - enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløs olje. g) En løsning av 3,63 g av det i f) erholdte produkt i 17 ml 70% vandig eddiksyre ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og under argon. Blandingen ble deretter helt over i isvann, pH-verdien ble innstilt på 10,5 ved tilsetning av konsentrert, vandig NH^-løsning og ble ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med hexan/ethylacetat. Hovedfraksjonen ble krystallisert fra hexan/ethanol. Det ble erholdt 1,3 g 113-(4-dimethylaminofenyl) -16(E)-ethyliden-173_hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on med smp. 127-130°C (forbindelsen krystalliserte med 1 mol ethanol).
Eksempel 11
lip-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-9-østren-5a,173-diol
En løsning av 500 mg 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-9-østren-5a,173-diol i 5 ml ethanol ble etter tilsetning av 5 mg Lindlar-katalysator (Pd/CaCO^ (5%) hydrogenert i 16 timer ved romtemperatur og under normaltrykk under tilsetning av Pb (0 acetyl)2) • Hydrogenopptaket utgjorde 22,7 ml. Reaksjonsløsningen ble filtrert over "Celite", vasket med eddikester, og løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det urene produkt ble renset på 100 g kiselgel med en methylenklorid-acetongradient (0-20% aceton). Det ble isolert 420 mg 113-(4-dimethylaminofenyl) -3,3-éthylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-9-østren-5a,173-diol som farveløst skum.
r ,25 ._o
[a]D = -13 .
b) 113-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-l (Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on
En løsning av 255 mg 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 9- østren-5a,173-diol i 4 ml ethanol ble omrørt med 15 mg pyridiniumtosylat i 15 minutter ved 55 oC badtemperatur. Etter tilsetning av noen få dråper pyridin ble løsningsmidlet avdampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på 50 g kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble isolert 210 mg 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som fast skum.
Eksempel 12
17a-(3-acetoxyprop-l(Z)-enyl)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-173- hydroxy- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
1,1 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on ble omrørt i 3 timer i 20 ml pyridin og 10 ml acetanhydrid ved romtempera-
tur og under beskyttelsesgass. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen innrørt i en is/vannblanding og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket med NaHCO^-løsning og vann og tørket over Na2S04. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,15 g 17a-(3-acetoxyprop-l(Z)-enyl)-113-(4-dimethyl-aminof enyl)-17B-hydroxy-4,9(10)-østradien-3-on som et sitrongult, fast skum.
[a]D (CHC13) = +197°.
Eksempel 13
173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-II3-(4-trimethyl-silylfenyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
Fremstilling av p- bromtrimethylsilylbenzen
94,4 g p-dibrombenzen ble avkjølt i 400 ml absolutt ether til -20°C under argon. 255 ml 15% butyllithium i hexan ble dråpevis tilsatt på en slik måte at temperaturen ikke overskred -10°C. Deretter ble blandingen omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Etter en negativ Gilman-test [H. Gilman, J. Swiss, J. Amer. Chem. Soc. 62, 1847
(1940)] ble blandingen avkjølt til -20°C og dråpevis tilsatt 46 ml trimethylklorsilan i 200 ml absolutt ether slik at temperaturen ikke overskred -10°C. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur og i 1 time under tilbakeløpskjøling. Det dannede bunnfall ble fraskilt og vasket grundig med ether. Det erholdte filtrat ble inndampet og deretter destillert i vannstrålevakuum. Det ble erholdt 6 5,52 g p-bromtrimethylsilylbenzen med kokepunkt (16 torr) på 103-110°C.
a) Til en suspensjon av 4,86 g magnesium og 0,1 ml methyljodid i 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon tilsatt
en løsning av 4 5,84 g p-bromtrimethylsilylbenzen i 50 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaksjonsforløpet ikke overskred +45°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til
-20°C, tilsatt 2 g kopperklorid og omrørt i 15 minutter. Der-
etter ble en løsning av 19,49 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl] -9(11)-østren-173-ol i 130 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt ved -20°C. Etter endt tilsetning fikk reaksjonsblandingen anta romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2 timer. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 200 g is/20 ml mettet ammoniumkloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og ble tørket over natriumsulfat. Det inndampede residuum ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 21,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-113-(4-trimethylsilylfenyl)-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
b) 2,2 g av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol og 2,2 ml triethylamin hydrogenert under normalbetingelser
under tilsetning av 0,22 g palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 74 ml hydrogen ble hydrogeneringen avsluttet, katalysatoren ble filtrert fra, løsningen ble inndampet, og res-duet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på A^O^ (III, nøytralt). Det ble erholdt 1,62 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-113-(4-trimethylsilylfenyl)-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): 7,5-7,15 ppm (qu., 4H, arom. CH, JAB = 5 Hz)
5,8-5,5 (m, 2H,
J . =12 Hz)
cis
0,31 (s, 9H, Si(CH3)3)
c) 5,98 g av det i b) erholdte produkt ble omrørt i 50 ml 70% eddiksyre i 3 timer ved 50°C. For opparbeidelsen ble
reaksjonsblandingen helt over i 50 g is/50 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Det inndampede, urene produkt ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,08 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-l(Z)-enyl)-113-(4-
trimethylsilylfenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som farveløse krystaller med smp. 198-20l°C.
[a]D (CH30H) = +189,3°
Eksempel 14
17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-llB-fenyl-4,9(10)-østrådlen- 3- on
a) Til en suspensjon av 2,43 g magnesium og 0,015 ml methyljodid i 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon
dråpevis tilsatt 15,7 g brombenzen i 70 ml absolutt tetra-hydrof uran på en slik måte at den indre temperatur ikke overskred +45°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen tilsatt 0,54 g kopperklorid ved +5°C og ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble det dråpevis tilsatt en løsning av 18,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-17B-ol i 100 ml absolutt tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur.
For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av 20 g is/20 ml mettet ammoniumkloridløsning jo og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Det inndampede residuum ble kromatografert på A^O^ (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 21,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-HB-fenyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,17B-diol som farveløst, fast skum.
b) 3 g av det i a) erholdte produkt ble hydrogenert i 150 ml absolutt ethanol og 3 ml triethylamin under normalbetingelser og under tilsetning av 0,3 g palladium/BaSO^ (10%). Etter opptak av 112 ml hydrogen ble hydrogeneringen avsluttet, katalysator ble filtrert fra, og løsningen ble inndampet. Residuet ble kromatografert på A^O^ (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 2,18 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-HB-fenyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farve-
løst, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): 7,13 ppm (s, 5H, arom. CH), 90 MHz
5,8-5,4 ppm (m, 2H,
J . =11 Hz) cis c) 2,18 g av den i b) erholdte forbindelse ble løst i 50 ml 70%-ig eddiksyre og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Opparbeidelsen fant sted ved innføring i 50 g is/50 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstraksjon med eddikester. Etter at de organiske faser var vasket nøytrale med vann og var tørket over natriumsulfat, ble disse etter inndampning kromatografert på kiselgel med n-hexan/20-50% eddikester. Det ble erholdt 0,43 g 17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-HB-f enyl-4, 9 (10) -østradien-3-on som f arveløse krystaller med smp, 245-247°C.
[a]D (CHC13) = +148,1°
Eksempel 15
113-(4-N-formyl-N-methylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop- 1( Z)- enyl)- 4, 9 ( 10)- østradien- 3- on
3,15 g av det i 3a) erholdte produkt ble under argon oppløst i 60 ml absolutt tetrahydrofuran og ble ved en temperatur på -20°C dråpevis tilsatt 0,9 ml eddiksyre-maursyre-anhydrld under fuktighetsutelukkelse. Etter 1 times reaksjonstid ved romtemperatur ble løsningen innrørt i 60 g is/5 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det erholdte residuum ble omrørt med 100 ml 70% eddiksyre i 3 timer ved 50°C. Løsningen ble deretter helt over i 100 g is/100 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat, inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med methylenklorid/aceton. Det ble erholdt 1,84 g 113-(4-N-formyl-N-methylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10) -østradien-3-on.
[a]D (CH30H) = +185,7°
Eksempel 16
lip- (4-N-acetyl-N-methylaminof enyl) -17B-hydroxy-17ct- (3-hydroxyprop- 1( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
3,15 g av det i 3a) erholdte produkt ble løst i 40 ml absolutt pyridin under argon. Løsningen ble ved +5°C dråpevis tilsatt 0,41 ml acetylklorid på en slik måte at temperaturen ikke overskred +10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved +5°C, ble deretter helt over i 80 g is/40 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet, og det erholdte residuum ble omrørt i 100 ml 70% eddiksyre i 3 timer ved 50°C. For opparbeidelsen ble løs-ningen helt over i 100 g is/100 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytralt med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel med methylenklorid/20-50% aceton. Det ble erholdt 1,8 g 11B-(4-N-acetyl-N-methylaminofenyl)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l (Z) -enyl)-4, 9 (10) -østradien-3-on.
[<x]D (CH30H) = +156,4°
Eksempel 17
lip-(4-formylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
1,2 g av det i 4b) erholdte produkt ble oppløst i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og ble ved en temperatur på -20°C og under utelukkelse av fuktighet tilsatt 0,5 2 ml eddiksyre/maur-syreanhydrid. Etter 30 minutters reaksjonstid ble løsningen helt over i 30 g is/5 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. Etter tørking over natriumsulfat ble det urene produkt oppløst i 50 ml 70% eddiksyre og omrørt ved 50°C i 3 timer for å bevirke forsåpning. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 50 g is/50 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med methylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat ble løs-ningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med methylenklorid/30-100% aceton. Det ble erholdt 0,6 2 g
113-(4-formylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on.
[a]D (CH30H) = +193,7°
Eksempel 18
113-(4-acetylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
1,6 g av det i 4b) erholdte produkt ble oppløst i 40 ml absolutt pyridin under argon. Løsningen ble ved +5°C dråpevis tilsatt 0,21 ml acetylklorid på en slik måte at temperaturen ikke overskred +10°C. Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningen innført i 50 g is/40 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med methylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat ble det erholdte urene produkt omrørt med 70 ml 70% eddiksyre ved 50°C i 3 timer. For opparbeidelsen ble løsningen helt over i 70 g is/70 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, inndampet, og det erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med methylenklorid/50-100% aceton. Det ble erholdt 0,97 g 113~(4-acetylaminofenyl) -173-hydroxy-17ct- (3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) - 4,9(10)-østradien-3-on.
ta] (CH30H) = +196°
Eksempel 19
113-(4-dimethylaminofenyl)-17a3~hydroxy-17aa-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- D- homo- 4, 9, 16- østratrien- 3- on
a) En løsning av 22,4 g D-homo-4,9,16-østratrien-3,17a-dion i 225 ml methylenklorid ble suksessivt tilsatt 22,4 g
2,2-dimethylpropan-l,3-diol, 11,2 ml ortho-maursyre-trimethyl-ester og 20 mg p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 2,5 timer ved romtemperatur, fortynnet med 150 ml methylenklorid, vasket med mettet natriumhydrogencarbonatløs-ning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det oljeaktige residuum ble kromatografert over Al203 (nøytralt, III) med hexan/eddikester. Etter omkrystallisering av hovedfraksjonen fra diisopropylether ble det erholdt 19,1 g 3,3-(2,2-dimethyl-
propan-1,3-dioxy)-D-homo-5(10),9(11)-16-østratrien-17a-on med smp. 154-156°C.
b) Til en løsning av 19,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-D-homo-5(10),9(11)-16-østratrien-17a-on i 75 ml
methylenklorid, 0,6 ml hexakloraceton og 0,1 ml pyridin ble under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 7,6 ml 30% Ho02« Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med 100 ml methylenklorid, vasket med 5% Na2S20.j-løsning og inndampet. Den således erholdte blanding av 5a,10a-epoxyd og 5B,10B-epoxyd ble separert ved kromatografi på Al203 med hexan/eddikester. Etter krystallisering fra eddikester/diisopropylether ble det erholdt 9,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-D-homo-9(11),16-østra-dien-17a-on med smp. 188-191°C.
c) Til en løsning av 9,24 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn i 183 ml absolutt tetrahydrofuran ble ved 0°C og under
beskyttelsesgass dråpevis tilsatt 53 ml n-butyllithium/n-hexan (1,6 mol/l), og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble en løsning av 9,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-D-homo-9(11),16-østradien-17a-on i 183 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen forsiktig tilsatt is/vann og ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, tilsatt aktivt carbon, filtrert over "Celite" og inndampet. Det ble således erholdt 17,4 g
3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17aB-hydroxy-17aa-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-D-homo-9(11),16-østradien som gulaktig olje som uten ytterligere rensing ble anvendt i neste trinn.
d) Til en suspensjon av 2,27 g magnesium og 0,05 ml methyljodid i 42 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt
en løsning av 24,8 g 4-brom-N,N-dimethylanilin i 124 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under
reaksjonsforløpet ikke overskred 45°C. For å bevirke fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time, hvoretter den ble avkjølt til 0°C, tilsatt 4 80 mg kopper(I)-klorid og omrørt i 15 minutter. Deretter ble en løsning av 17,4 g av det i c) erholdte urene produkt i 83 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt,
og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, ble tilsatt eddikester, filtrert over "Celite", og filtratet ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på A1203 (nøytralt, III) med hexan/eddikester. Det ble således erholdt 10,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-HB-(4-dimethylaminofenyl) -17aa-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-D-homo-9(10),16-østradien-5a,17aB-diol som lysegul olje.
e) 10,8 g av den i d) erholdte produkt ble i 182 ml tetrahydrofuran og 5,3 ml pyridin hydrogenert under normalbetingelser og under tilsetning av 1,1 g palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 410 ml hydrogen ble hydrogeneringen avsluttet, hydrogeneringsblandingen ble filtrert over "Celite" og inndampet. Det således erholdte, urene produkt ble deretter tatt opp i 55 ml 70% eddiksyre og ble omrørt i 1 time ved 60°C under beskyttelsesgass. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen etter avkjøling helt over i isvann, ble innstilt til pH 10-11 ved forsiktig tilsetning av konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med eddikester. Eddik-esterfåsene ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Fra residuet ble det ved kromatograf! på kiselgel med hexan/eddikester erholdt 5,1 g 118-(4-dimethylaminofenyl)-17a3~hydroxy-17aa-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-D-homo-4,9,16-0stratrien-3-on som sitrongult, fast skum. UV (CH30H) : A (6) = 205 nm (36.800), 259 nm (17.400), 304 nm (21.500). Eksempel 20 173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-113-(4-methoxy-fenyl)- 4, 9( 10)- ø stradien- 3- on a) Til en suspensjon av 970 mg magnesium og 0,01 ml methyljodid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon dråpevis tilsatt en løsning av 7,46 g (5 ml) p-bromanisol i 5 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaksjonsforløpet ikke overskred 4 5°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble løsningen avkjølt til 0°C, og 400 mg kopper(I)-klorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og ble deretter dråpevis tilsatt en løsning av 3,9 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl] -9(11)-østren-173-ol i 20 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/10 ml konsentrert ammonium-kloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket med vann og tørket med natriumsulfat. Deretter ble løsningen filtrert, inndampet> og residuet ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 4,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methoxyfenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum. b) 4,1 g av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol og 4 ml pyridin hydrogenert under normalbetingelser i nærvær av 400 mg palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 150 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysator ble filtrert fra, og residuet ble kromatografert på A1203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,6 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l, 3-dioxy)-113-(4-methoxyfenyl)-17a-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum. ^"H-NMR (CDC13) : 8 = 7'05* 6'75 PP™ (<3d' 4H' arcm- CH' J=8 Hz) 90 mz 5,8-5,5 (m, 2H, -CH=CH-, J ± = 12 Hz) 3,75 (s, 3H, -0CH3) c) 3,5 g av det i b) erholdte produkt ble i 50 ml 70% eddiksyre og under beskyttelsesgass omrørt i 2 timer ved 50°C.
For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen innrørt i 50 g is/50 ml konsentrert vandig ammoniakkgass og ble ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av residuet på kiselgel med n-hexan/eddikester ble det erholdt 2,2 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -UB- (4-methoxyfenyl) -4,9 (10) -østradien-3-on som lysegult, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): & = 7,03; 6,75 ppm (dd, 4H, arom. CH, J = 8 Hz)
5,8-5,6 (m, 2H, -CH=CH-, J . = 12,5 Hz)
c i s
3,77 (s, 3H, -0CH3)
[<x]D (CHC13) = +178°
Eksempel 21
17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-lip-(4-methyl-mercaptofenyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) Til en suspensjon av 486 mg magnesium og 0,01 ml methyljodid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon
dråpevis tilsatt 4,06 g 4-bromthioanisol i 10 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reak-sjonsforløpet ikke overskred 45°C. Etter fullstendig oppløs-ning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og 100 mg kopper(I)-klorid ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutters omrøring ble dråpevis tilsatt en løsning av 3,68 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-173-ol
i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/40 ml konsentrert ammoniumkloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert, inndampet, og residuet ble kromatografert på A1?03 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble således erholdt 3,41 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-118-(4-methylmercaptofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
b) 3,41 g av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol og 4 ml pyridin hydrogenert under normalbetingelser i nærvær
av 350 mg palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 125 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysator ble filtrert fra, og residuet ble kromatografert på Al2C>3 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,04 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methylmercapto-fenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): S = 7,05 ppm (s, 4H, arom. CH), 90 MHz 5,75-5,5 (m, 2H, -CH=CH-, J . =12 Hz)
C IL S
2,36 (s, 3H, -SCH3)
c) 2,9 g av det i b) erholdte produkt ble i 40 ml 70% eddiksyre og under beskyttelsesgass omrørt i 2 timer ved 50°C.
For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/40 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på kiselgel. Det ble således erholdt 1,58 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-113-(4-methylmercaptofenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som blekgult, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): $ = 7,03 ppm (s, 4H, arom. CH)
5,8-5,5 (m, 2H, -CH=CH-, Jcis<=><1>2 Hz)
2,35 (s, 3H, -SCH3)

Claims (3)

1. HB-aryl-østradiener, karakterisert ved at de har generell formel I hvori R"'" betegner hvori R<1> og R<11> betegner hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller alkanoyl med 1 til 8 carbonatomer, eller hvor R<1> og R<11> sammen med N betegner en piperidin- eller pyrrolidinring, og syreaddisjonssalter, eller hvor R<1> og R<11> sammen med N kan betegne en eventuelt methyl-substituert pyrrolring, -OR111 hvori R111 betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, -SR<IV> hvori RIV betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, og R 3 betegner et hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med 1 til 8 carbonatomer, og betegner hvori R 4 betegner alkyl med 1 til 4 carbonatomer i 5 a- eller B-stilling, og R betegner en E- eller Z-konfigurert alkylidengruppe, og C^/C^-dobbeltbindingen utviser en Z- eller E-konfigurasjon.
2. HB-aryl-østradiener ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er 113-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl)-4, 9 (10) -østradien-3-on, 11B- (4-dimethylaminofenyl) -17(3-hydroxy-17a- ( 3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -16(3-methy 1-4 , 9 (10) -østradien-3-on og llf3- (4-dimethylaminofenyl) -17af3-hydroxy-17aa- (3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-D-homo-4,9,16-østratrien-3-on.
3. Antikonsepsjonsmiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1-2.
NO845195A 1983-12-22 1984-12-21 11beta-aryl-oestradiener og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. NO161498C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO872643A NO161499C (no) 1983-12-22 1987-06-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833347126 DE3347126A1 (de) 1983-12-22 1983-12-22 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO845195L NO845195L (no) 1985-06-24
NO161498B true NO161498B (no) 1989-05-16
NO161498C NO161498C (no) 1989-08-23

Family

ID=6218184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845195A NO161498C (no) 1983-12-22 1984-12-21 11beta-aryl-oestradiener og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4609651A (no)
EP (1) EP0147361B1 (no)
JP (1) JPS60226893A (no)
AT (1) ATE40696T1 (no)
AU (1) AU573294B2 (no)
CA (1) CA1308095C (no)
DD (1) DD229132A5 (no)
DE (2) DE3347126A1 (no)
DK (1) DK161708C (no)
ES (1) ES8600772A1 (no)
FI (1) FI81588C (no)
GR (1) GR82548B (no)
HU (1) HU191739B (no)
IE (1) IE57834B1 (no)
IL (1) IL73893A (no)
NO (1) NO161498C (no)
NZ (1) NZ210627A (no)
PT (1) PT79735A (no)
ZA (1) ZA8410021B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8502612A1 (es) * 1983-06-15 1985-02-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos
DE3506785A1 (de) * 1985-02-22 1986-08-28 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3531903A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Schering Ag Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet
DE3533175A1 (de) * 1985-09-13 1987-03-19 Schering Ag Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3633244A1 (de) * 1986-09-26 1988-03-31 Schering Ag Antigestagene zur hemmung der uterinen prostaglandinsynthese
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
DE3866410D1 (de) * 1987-04-24 1992-01-09 Akzo Nv 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate.
DE3723788A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
AU625450B2 (en) * 1987-07-16 1992-07-09 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen 11beta-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture, and pharmaceutical preparations containing them
FR2620707B1 (fr) * 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ATE85342T1 (de) * 1987-12-12 1993-02-15 Akzo Nv 11-arylsteroid-derivate.
BE1004905A4 (fr) * 1987-12-30 1993-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JP3202224B2 (ja) * 1989-08-04 2001-08-27 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト １１β―アリール―ゴナ―４，９―ジエン―３―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤
US5276023A (en) * 1989-08-08 1994-01-04 Roussel Uclaf 19-nor-steroid esters
FR2650748B1 (fr) * 1989-08-08 1991-11-08 Roussel Uclaf Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools derives de 19-nor steroides et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR2654337B1 (fr) * 1989-11-15 1994-08-05 Roussel Uclaf Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant.
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
DE4042005A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag D-homo-(16-en)-11(beta)-aryl-4-estrene
US5214035A (en) * 1992-04-16 1993-05-25 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Thixotropic formulations
US5439913A (en) 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
US5681817A (en) 1994-02-04 1997-10-28 The Medical College Of Hampton Roads Treatment of ovarian estrogen dependent conditions
DE69500542T2 (de) * 1994-05-19 1998-01-02 Akzo Nobel Nv 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate
DE4434488A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Schering Ag Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5521166A (en) * 1994-12-19 1996-05-28 Ortho Pharmaceitical Corporation Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US5962444A (en) * 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
AU2004238607B2 (en) * 2003-05-16 2010-05-27 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors
MX343130B (es) 2006-10-24 2016-10-26 Repros Therapeutics Inc Composiciones y métodos para suprimir la proliferación endometrial.
DE102006054535A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
WO2008137050A2 (en) * 2007-05-01 2008-11-13 Sicor Inc. A process for preparing drospirenone and intermediate thereof
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) * 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
US20130018027A1 (en) 2010-03-22 2013-01-17 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins
FR3055626B1 (fr) * 2016-09-08 2018-10-12 Hra Pharma Lab Procede de synthese d'un compose steroide comprenant un substituant n-methylaniline en position 11
FR3055627A1 (fr) * 2016-09-08 2018-03-09 Laboratoire Hra-Pharma Methode de preparation du compose cdb-3877

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
DE3130644A1 (de) * 1981-07-29 1983-02-17 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE3461090D1 (en) * 1983-02-18 1986-12-04 Schering Ag 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK161708C (da) 1992-01-20
DK623784D0 (da) 1984-12-21
ES538757A0 (es) 1985-11-01
HU191739B (en) 1987-04-28
ATE40696T1 (de) 1989-02-15
IE843293L (en) 1985-06-22
PT79735A (de) 1985-01-01
ZA8410021B (en) 1985-08-28
GR82548B (en) 1985-04-08
IE57834B1 (en) 1993-04-21
FI845066A0 (fi) 1984-12-20
HUT36840A (en) 1985-10-28
IL73893A (en) 1993-01-31
IL73893A0 (en) 1985-03-31
DK161708B (da) 1991-08-05
CA1308095C (en) 1992-09-29
DE3476665D1 (en) 1989-03-16
US4609651A (en) 1986-09-02
EP0147361B1 (de) 1989-02-08
DE3347126A1 (de) 1985-07-11
NO161498C (no) 1989-08-23
JPH0559918B2 (no) 1993-09-01
EP0147361A2 (de) 1985-07-03
ES8600772A1 (es) 1985-11-01
AU3701384A (en) 1985-07-04
FI845066L (fi) 1985-06-23
NZ210627A (en) 1988-06-30
DD229132A5 (de) 1985-10-30
EP0147361A3 (en) 1986-03-26
AU573294B2 (en) 1988-06-02
JPS60226893A (ja) 1985-11-12
FI81588C (fi) 1990-11-12
DK623784A (da) 1985-06-23
NO845195L (no) 1985-06-24
FI81588B (fi) 1990-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO161498B (no) 11beta-aryl-oestradiener og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse.
KR930005993B1 (ko) 위치 10에 치환된 스테로이드의 제조방법
US4814327A (en) 11 β-(4-isopropenylphenyl)estra-4,9-dienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
US4774236A (en) 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US4829060A (en) 11 Beta-N,N-dimethylaminophenyl-estradienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
EP0549041B1 (en) 17-Spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
FR2598421A1 (fr) Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US4861763A (en) 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
RU2187510C2 (ru) Производные 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диена, соединение, фармацевтическая композиция
DK168444B1 (da) 7beta-methyl- eller 7beta-ethyl-11-aminophenylsteroidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse
JP2001503024A (ja) ７α―（ξ―アミノアルキル）―エストラトリエン、その製造方法、７α―（ξ―アミノアルキル）―エストラトリエンを含有する製剤学的調製剤ならびに医薬の製造のためのその使用
NO160521B (no) Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 13alfa- alkylgonaner.
JPH03505727A (ja) １３―アルキル―１１β―フエニルゴナン
IL118974A (en) History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP2792876B2 (ja) １１β−フェニル−４，９，１５−エストラトリエン，その製法ならびに該化合物を含有する医薬品
JP5399711B2 (ja) 高純度な１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン及びその合成方法
NO178768B (no) 11 disse
EP0254341A1 (en) Novel 18-phenyloestrane derivatives
KR940008596B1 (ko) 위치 10에 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 기로 치환된 스테로이드류의 제조방법
JPH02111787A (ja) １０β，１１β―架橋ステロイド、中間体およびその製法、並びに当該化合物を含有する抗ゲスターゲンおよび抗グルココルチコイド作用薬剤
DK167766B1 (da) 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling
AU617442B2 (en) Androst-4-ene derivatives
JP3541008B2 (ja) 不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤
NO161499B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener.
NO174393B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17 alpha-alkylert og eventuelt 21-alkylert