NO161498B - 11beta-aryl-oestradiener og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. - Google Patents
11beta-aryl-oestradiener og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161498B NO161498B NO845195A NO845195A NO161498B NO 161498 B NO161498 B NO 161498B NO 845195 A NO845195 A NO 845195A NO 845195 A NO845195 A NO 845195A NO 161498 B NO161498 B NO 161498B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- enyl
- hydroxy
- stirred
- hydroxyprop
- Prior art date
Links
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 methyl-substituted pyrrole ring Chemical group 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 abstract description 7
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 21
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 16
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 16
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 10
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UKTSSJJZFVGTCG-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 UKTSSJJZFVGTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHUMYQKMSNAPBE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methyl-n-trimethylsilylaniline Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C1=CC=C(Br)C=C1 LHUMYQKMSNAPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 2
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- UBYPUKABPXQNQA-QYZOEREBSA-N (8s,13s,14s)-13-ethyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC)CC2 UBYPUKABPXQNQA-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEDUTMSISIWLK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,6-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1C=C(Br)C=CC1(C)N CBEDUTMSISIWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZWMVYYUIMRIZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XYZWMVYYUIMRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVPVDWQZAAZCM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(Br)C=C1 AYVPVDWQZAAZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
- C07F7/0827—Syntheses with formation of a Si-C bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 116-aryl-østra-diener som er karakterisert ved at de har generell formel I
hvori R^" betegner
hvori R<1> og R<11> betegner hydrogen,
alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller alkanoyl med 1 til
8 carbonatomer, eller hvor R og R<11> sammen med N betegner en piperidin- eller pyrrolidinring, og syreaddisjonssalter, eller hvor R1 og R11 sammen med N kan betegne en eventuelt methyl-substituert pyrrolring, -OR111 hvori R111 betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, -SRIV hvori RIV betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, og R betegner et hydrogenatom eller én alkanoylgruppe med 1 til 8 carbonatomer, og
hvori R 4 betegner alkyl med 1 til 4 carbonatomer i
5
a- eller 3-stilling, og R betegner en E- eller Z-konfigurert alkylidengruppe, og C2q/C2-^""dobbeltbindingen ut-
viser en Z- eller E-konfigurasjon, og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse forbindelser.
113-arylsteroider er tidligere kjent. Således er eks-empelvis 113-aryl-17ct-propynyl- og -ethynyl-4,9(10)-østradien beskrevet i Europa-patentsøknad 82400025.1 (pub-likasjonsnr. 0057115) og US patentskrift 4 386 085 som forbindelser med antigestagene og antiglucocorticoide egenskaper.
Det er nå funnet at de nye forbindelser av generell formel I utviser antigestagene og antimineralcorticoide virkninger. En samtidig opptreden av antigestågen og antimineralcorticoid virkning for en substans er tidligere ikke beskrevet. Overraskende opptrer begge virkninger av de nye forbindelser også ved oral administrering i en sammenlignbar virkningsstyrke som forbindelser ifølge teknikkens stand, hvorved den antigestagene virkning ved enkelte av de nye forbindelser er mest utpreget, men den antimineralcorticoide virkning er mest fremtredende for andre. De nye forbindelser av generell formel I er dermed anvendbare til fertilitets-regulering. Den antiglucocorticoide virkning som finnes hos forbindelsene ifølge teknikkens stand, opptrer ikke.med de nye forbindelser.
For karakterisering av den antigestagene virkning ble den abortive virkning bestemt.
Forsøkene ble utført på hunnrotter med en vekt på ca. 200 g. Etter paring ble drektighetsstarten garantert ved på-visning av spermier i vaginalavstryk. Dagen for spermie-påvisning ble angitt som dag 1 av graviditeten (= dl p.c.).
Behandlingen av dyrene med den substans som skulle testes, hhv. løsningsmidlet, fant sted etter nidasjon av blastocyster fra d5 p.c. til d7 p.c. På d9 p.c. ble dyrene avlivet, og livmoren ble undersøkt med hensyn til implantat og resorpsjonssteder. Av alle livmorer ble det tatt foto. Manglene implantat ble vurdert som abort.
Testsubstansen ble løst i en benzylbenzoat-ricinusolje-blanding (forhold 1 + 9). Bærervolumet pr. enkeltdose utgjorde 0,2 ml. Behandlingen fant sted subkutant.
Den overlegne virkning av de nye forbindelser ble vist ved sammenligning av de biologiske egenskaper av 113_(4-dimethylaminof enyl) -17B-hydroxy-17ot- ( 3-hydroxyprop-l (Z) - enyl)-4,9(10)-østradien-3-on (A), det i Europa-patentsøknad 82 400 025.1 beskrevne 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(propyn-l-yl)-4,9(10)-østradien-3-on (B), 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-163-methyl-4,9(10)-østradien-3-on (C), 173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl-113-(4-methylaminofenyl)-4,9(10)-østradien-3-on (D) og 113-(4-dimethylaminofenyl)-17a3-hydroxy-17aa-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-D-homo-4,9,16-østra-trien-3-on (E):
Fra tabell 1 fremgår det at bare de nye forbindelser A, C, D og E var fullt ut abortiv virksomme ved en dose på 1,0 mg.
Som antigestagener er de nye forbindelser egnet for av-brytelse av et svangerskap hhv. fremkallelse av en menstrua-sjon. Den derved opptredende antimineralcorticoide virkning er ikke skadelig og er ønsket ved foreliggende hyperaldoster-onisme.
De abortivt virksomme nye forbindelser av generell formel I kan tilberedes etter kjente metoder innen det galeniske fag til antikonsepsjonsmidler for oral eller paren-teral administrering.
Doseringen av de nye forbindelser ligger hos mennesker ved 10 til 1000 mg pr. dag.
De nye 116-aryl-østradiener inneholder i 17a-stilling av steroidskjelettet en 3-hydroxy- hhv. alkanoyloxyprop-1-enyl-sidekjede med Z- hhv. E-konfigurert dobbeltbinding. Foretrukne er alkanoylgrupper slik som acetyl-, propionyl-, butyryl-, pentanoyl-, hexanoyl- og heptanoylgruppen.
Dimethylamino- og formylamino-resten er de foretrukne grupper for R,.
1 4
Den i formel I ved R betegnende substituent er en alkylrest med 1 til 4 carbonatomer, fortrinnsvis methyl-eller ethylresten, og R"* betegner en alkylidenrest, fortrinnsvis ethylidenresten.
De nye forbindelser av generell formel I fremstilles etter den fremgangsmåte som er beskrevet i norsk patentsøk-nad 872643, som er avdelt fra foreliggende.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling
av de nye forbindelser.
Eksempel 1
lip-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on a) En løsning av 2,23 g (3,5 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-17a-[3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol i 100 ml ethanol og 2 ml triethylamin ble under tilsetning av 200 mg Pd/BaSO^ (10%) hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk. Etter opptagelse av 80 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysatoren ble filtrert fra, løsningen ble inndampet og residuet ble kromatografert på A^O^ (III/ nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,50 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst skum.
H H
<1>H-NMR (CDC1«-3 ): = 5,3-5,8 ppm (m, -C=C-, J c 1 . s =12 Hz) 90 MHz
b) 1,1 g (1,7 mmol) av det under a) erholdte produkt ble omrørt i 10 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur
og under argon. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved 50°C for å fullføre reaksjonen. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over en blanding av 25 g is/10 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester.
Etter tørking over Na2S0^ ble løsningen inndampet og kromatograf ert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,42 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-l (Z) -enyl) -4, 9 (10) -østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
[aJD (CHC13) = +203,5°
Eksempel 2
II3-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( E)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) Til en løsning av 4,0 g (6,3 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-17a-[3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-estren-5a,173-diol i 100 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon porsjonsvis
tilsatt 4,8 g (60,13 mol) lithiumaluminiumhydrid. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter i 1 time ved 50°C. Under isavkjøling ble deretter 4,8 ml vann, 4,8 ml 4 N NaOH og 14,4 ml vann dråpevis tilsatt. Det dannede bunnfall ble oppslemmet med en vann/eddikester-blanding, ble fraskilt over en fritte og vasket grundig med eddikester. Eddikesterfasen ble tørket med Na2S02, ble inndampet og kromatografert med n-hexan/eddikester på Al202 (III, nøytralt). Det ble erholdt 1,05 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1, 3-dioxy) -113- (4-dimethylaminof enyl-17ct- ( 3-hydroxy-prop-l (E)-enyl)-9 (10)-østren-5a, 173-diol som farveløst skum. """H-NMR (CDC13) : £ = 5,5-6,0 ppm
J. = 15 Hz)
trans
90 MHz
b) 1,0 g (1,8 mmol av det under a) erholdte produkt ble i
30 ml 70%-ig eddiksyre omrørt over natten ved romtemperatur
og under argon. Reaksjonsløsningen ble helt over på en blanding av 25 g is/10 ml konsentrert ammoniakkvann og ble, ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet og kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,59 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(E)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
La]D (CHC13) = +157,3°
Eksempel 3
173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-II3-(4-methylaminof enyl) - 4, 9 ( 10) - østradien- 3- on
a) En løsning av 2,6 g av det ifølge eksempel la) frem-stilte produkt i 100 ml methylenklorid ble under tilsetning
av 3,55 g brunstein (Mn02) omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble løsningen vasket med methylenklorid, inndampet og kromatografert med n-hexan/eddikester på Al203 (III, nøytralt). Det ble ved siden av 1,3 g utgangsmateriale erholdt 0,86 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-II3-(4-methylaminofenyl)-173-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-
enyl]-9(10)-østren-5a,17B-diol som farveløst, fast skum.
b) 0,86 g av det under a) erholdte produkt ble omrørt i 8,6 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og under
argon. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1,5 time ved 50°C for å fullføre reaksjonen. Blandingen ble deretter helt over i vann og bragt til pH 10 med konsentrert ammoniakkvann. Reaksjonsløsningen ble ekstrahert med methylenklorid, vasket nøytral med vann, tørket over Na2S04, inndampet, og residuet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på Al203 (III/ nøytralt). Det ble erholdt 0,25 g 17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -HB- (4-methylaminof enyl) -4 , 9 (10) - østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
■""H-NMR (CDC13) : = 6,98; 6,52 (dd, 4H, aromatisk C-H,
J = 8 Hz), 5,7-5,6 (m, 2H, -CH=CH-,
J . = 12,5 Hz), 5,74 (s, 1H, H-4) ,
cis
4,4-4,2 (m, 2H, -CH20H), 2,80 (s, 3H,
-NCH3), 0,62 (s, 3H, CH3)
Alternativ fremstilling
Fremstilling av p- brom- N- methyl- N- trimethylsilylanilin
Til 20 g p-brom-N-methylanilin i 50 ml absolutt tetrahydrofuran ble under en beskyttelsesgass dråpevis tilsatt en lithiumdiisopropylamidløsning fremstilt fra 12,12 g diiso-propylamin i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og 68 ml 1,6 m n-butyllithium/n-hexan ved en temperatur på -50°C, hvorved et farveløst bunnfall ble dannet. Etter ytterligere omrøring i 1 time ved -20°C ble dråpevis tilsatt 11,6 g (= 13,5 ml) tri-methylsilylklorid, hvorved bunnfallet igjen ble oppløst. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Det dannede lithiumklorid under reaksjonen ble fraskilt, filtratet ble inndampet, og residuet ble destillert i vannstrålevakuum. Det ble erholdt 23,9 g p-brom-N-methyl-N-trimethylsilylanilin med kokepunkt (16 torr) 131-135°C.
a) Til en suspensjon av 2,25 g magnesium i 20 ml absolutt tetrahydrofuran og 0,1 ml methyljodid ble under argon dråpevis tilsatt 23,9 g p-brom-N-methyl-N-trimethylsilylanilin i 10 ml tetrahydrofuran. Det ble observert en svak eksoterm reak-sjon, og blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved +50°C for å bevirke en fullstendig oppløsning av magnesiumet. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til +5°C, og 1 g kobber-klorid ble tilsatt. Etter ytterligere omrøring i 15 minutter ble dråpevis tilsatt 10 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,I0a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-173-ol i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble blandingen helt over i 100 g is/10 ml mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med eddikester.
De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Det inndampede residuum ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 10,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methylaminofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl] -9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
b) 10,7 g av den i a) erholdte forbindelse ble hydrogenert i 250 ml absolutt ethanol og 9,6 ml triethylamin i nærvær av
0,96 g palladium/BaS04 (10%) under normale betingelser. Etter opptak av 300 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysatoren ble filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/10-70% eddikester. Det ble erholdt 6,3 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-II3-(4-methylaminofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10) -østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
<1>H-NMR (CDClg) : 6,98; 6,52 ppm (dd, 4H, arom. C-H, 90 MHz,
J = 8 Hz), 5,7-5,6 (m, 2H, -CH=CH-,
Jcis = 12'5 Hz)
c) 4,25 g av det i b) erholdte produkt ble løst i 100 ml 70% eddiksyre, og løsningen ble omrørt i 1 time ved 50°C.
Blandingen ble deretter innrørt i 100 g is/100 ml konsentrert vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel med en n-hexan/eddikesterblanding. Det ble erholdt 1,86 g 17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-11B-(4-methylaminofenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
[0JD (CHC13) = +196,2°
Eksempel 4
113-(4-aminofenyl)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) Til en suspensjon av 2,64 g magnesium og 0,05 ml methyljodid i 20 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon tilsatt
en løsning av 18,5 g N,N-bis-[trimethylsilylj-4-bromanilin (J. Org. Chem. 40, 1090 (1975)) i 50 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaks jons forløpet ikke overskred 45°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, tilsatt 500 mg CuCl og omrørt i 15 minutter ved 0°C. Deretter ble en løsning av 6,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-L3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-17B-ol
i 80 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. Etter tørking av den organiske fase over Na2S04 ble denne filtrert, inndampet, og residuet ble omrørt i 4 timer ved 50°C under argon i 200 ml 20% ethanolisk kaliumhydroxydløsning. Deretter ble reaksjonsblandingen innrørt i en is/vannblanding og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket nøytral med vann og tørket over Na2S04. Etter inndampning ble residuet kromatograf ert på Al203 (III, nøytralt) med hexan/eddikester. Det ble erholdt 5,27 g 113-(4-aminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
b) 3,8 g av det i a) erholdte produkt ble hydrogenert i 100 ml ethanol og 3,6 ml triethylamin under tilsetning av
3 60 mg palladium/BaS04 (10%) under normalbetingelser. Etter
opptak av 141 ml hydrogen ble hydrogeneringen stanset, katalysator ble filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på Al203 (III, nøytralt). Det ble erholdt 2,98 g 11B-(4-aminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum. <1>H-NMR (CDC13) : <£ = 5,3-5,7 ppm
J . = 12,5 Hz)
cis
90 MHz
c) 2,97 g av det i b) erholdte produkt ble omrørt i 50 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og under argon.
For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 50 g is/50 ml konsentrert ammoniakkvann og ble ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,57 g 11B-(4-aminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
[a]D (CHC13) = +185,7°
Eksempel 5
113"(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 163- methyl- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) 2,67 g (4,1 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl)-163_methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble i 100 ml ethanol hydrogenert under tilsetning av 2,3 ml triethylamin og 235 mg Pd/BaS04 (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 100 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet og residuet kromatografert på A1203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,9 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-dimethylaminofenyl) -163-methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
"""H-NMR (CDC13) : 6 = 5,3-5,7 ppm b) 1,9 g (2,9 mmol) av det i a) erholdte produkt ble omrørt i 40 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og under argon. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/40 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,92 g 113-(4-dimethylaminofenyl) -173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-163-methyl-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum. [a] (CHC13) = +210,8° Eksempel 6 113-(4-dimethylaminofenyl)-173_hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 16a- methyl- 4, 9( 10)- østradien- 3- on a) 700 mg (1,08 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113- (4-dimethylaminofenyl) -16a-methyl-17cx- [ 3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble hydrogenert i 100 ml ethanol under tilsetning av 0,62 ml triethylamin og 6 2 mg Pd/BaS04 (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 24 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatograf ert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 525 mg 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-16a-methyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farve-løst. fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): & = 5,4-5,8 ppm
J . = 12,5 Hz)
cis
90 MHz
b) 500 mg (0,77 mmol) av det i a) erholdte produkt ble omrørt i 20 ml 70% eddiksyre over natten ved romtemperatur og
under argon. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over på 20 g is/20 ml konsentrert ammoniakkvann og ble ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 289 mg 113-(4-dimethylaminofenyl) -173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-16a-
methyl-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
[o]D (CHC13) = +194,6°
Eksempel 7
173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-113-[4-(piperidin-1- yl)- fenyl]- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) 5,3 g (7,9 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble hydrogenert i 220 ml ethanol under tilsetning av 4,5 ml triethylamin og 450 mg Pd/BaSO^ (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 180 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert på ^"*"2°3 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,41 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(piperidin-l-yl) -fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): 6= 5,3-5,8 ppm J . =12 Hz) 90 MHz
cis b) 3,37 g (5 mmol) av det 1 a) erholdte produkt ble i 60 ml 70% eddiksyre omrørt over natten ved romtemperatur og under argon. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time ved 50°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over på 60 g is/60 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na2S04 ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,75 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-II3-[4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum. [a] (CHC13) = +209° Eksempel 8 173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-113-[4-(pyrrolidin-1- yl) - fenyl] - 4, 9 ( 10) - østradien- 3- on a) 4,36 g (6,6 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble hydrogenert i 200 ml ethanol under tilsetning av 3,8 ml triethylamin og 380 mg Pd/BaSO^ (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 160 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet og residuet kromatografert på A1203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 2,91 g 3, 3-( 2, 2-dimethylpropan-l, 3-dioxy)-HB-[4-(pyrrolidin-1-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): & = 5,3-5,8 ppm
J . =12 Hz)
cis
90 MHz
b) 2,91 g (4,4 mmol) av det i a) erholdte produkt ble omrørt i 50 ml 70% eddiksyre i 5 timer ved 50°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over på 50 g is/50 ml konsentrert ammoniakkvann og ekstrahert med eddikester.
Etter tørking over Ha^ SQ^ ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,66 g 173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-II3-[4-(pyrrolidin-l-yl)-fenyl]-4,9(10)-østradien-3-on som sitrongult, fast skum.
[a]Q (CHC13) = +214,1°
Eksempel 9
II3-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenyl]-173~hydroxy-17a-( 3- hydroxyprop- l( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- ø stradien- 3- on
a) 1,4 g (2,1 mmol) 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenyl]-173-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol ble hydrogenert i 60 ml ethanol under tilsetning av 1,2 ml triethylamin og 120 mg Pd/BaSO^ (10%) ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 4 8 ml hydrogen ble katalysatoren filtrert fra, løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert på A1203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 758 mg 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pro-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farve-
løst, fast skum. <1>H-NMR (CDC13): & = 5,4-5,8 ppm
90 MHz
b) 2,57 g (3,7 mmol) av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol omrørt i 2 timer ved romtemperatur og under argon
under tilsetning av 300 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat.
For opparbeidelsen ble blandingen helt over på 50 ml isvann/
5 ml konsentrert aramoniakkløsning og ble ekstrahert med eddikester. Etter tørking over Na^SO^ ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 0,85 g 11B-[4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl) -fenyl] -173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som gult, fast skum. [a]D (CHC13) = +152,4° E ksempel 10 lip-(4-dimethylaminofenyl)-16(E)-ethyliden-173_hydroxy-17a-( 3- hydroxyprop- l( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østrådlen- 3- on a) En suspensjon av 29,3 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on og 28,6 g bis-dimethylamino-t-butoxymethan ble omrørt under argon i 60 minutter ved 160°C, Etter avkjøling ble det urene produkt triturert med 50 ml ethylacetat, blandingen ble filtrert og residuet krystallisert fra ethylacetat. Det ble således erholdt 27,6 g 16-dimethylaminomethylen-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on med smp. 208-211°C. b) En løsning av 14,4 g 16-dimethylaminomethylen-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on i
220 ral toluen ble under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 85 ml av en 5%-ig løsning av methyllithium i diethylether. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 15 minutter ved +5 til +10°C, det overskytende reagens ble spaltet ved forsiktig tilsetning av ca. 20 ml vann, reaksjonsløsningen ble deretter helt over i 3 1 isvann og ekstrahert med methylenklorid. Det urene produkt ble kromatografert på nøytralt aluminium-oxyd med hexan/ethylacetat. Etter krystalliseririg av hoved-
fraksjonen fra ethylacetat ble det erholdt 13,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11) -østra-dien-17-on med smp. 121-123°C.
c) Til en løsning av 9,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11)-østradien-17-on i 43 ml
methylenklorid, 0,34 ml hexakloraceton og 0,01 ml pyridin ble under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 4,3 ml 30% hydrogen-peroxyd, og blandingen ble deretter omrørt i 16 timer ved 25°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsløsningen fortynnet med 100 ml methylenklorid, vasket med 5% Na2S203~løsning og vann, methylenkloridfasen ble tørket over Na2S04 og deretter inndampet. Den således erholdte 5,10-epoxydblanding ble kromatografert på Al203, (nøytralt, trinn III) med hexan/ethylacetat. Det ble erholdt 4,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-9(11)-østren-17-on med smp. 139-141°C (ethylacetat/diisopropylether).
d) En løsning av 1,95 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn i 41 ml absolutt tetrahydrofuran (THF) ble ved 0 til
+5°C dråpevis tilsatt 11,3 ml av en 15% løsning av n-butyllithium i hexan. Deretter ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,25 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,I0a-epoxy-16(E)-ethyliden-9 (11)-iøstren-17-on, og blandingen ble omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. For opparbeidelsen for reaksjonsblandingen helt over i isvann og ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble krystallisert fra diisopropylether. Det ble erholdt 2,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a, I0a-epoxy-16(E)^ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(11)-østren-173-ol med smp. 196-198°C.
e) Til en suspensjon av 604 mg magnesium i 10 ml absolutt THF ble ved romtemperatur suksessivt tilsatt 0,05 ml methyljodid og dråpevis en løsning av 6,4 2 g 4-brom-dimethylanilin i 30 ml absolutt THF slik at den indre temperatur ikke over-steg 45°C Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, ble tilsatt 124 mg CuCl
(fast) og ble omrørt i 15 minutter ved 0°C. Deretter ble en løsning av 3,5 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(11)-østren-17B-ol i 25 ml absolutt THF dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 timer ved 25°C. For opparbeidelse ble blandingen helt over i vandig NH^-løsning og ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble kromatografert på A^O^ med hexan/ethylacetat. Den oljeaktige hovedfraksjon (4,3 g) ble anvendt i neste trinn. f) En løsning av 4,3 g av det i e) erholdte 113-(4-dimethyl-aminof enyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9(10)-østren-5a, 173-diol i 300 ml ethanol, og 7 ml triethylamin ble etter tilsetning av 500 mg Pd/BaSO^ (10%) hydrogenert . ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter opptak av 140 ml hydrogen ble hydrogeneringen stanset, katalysatoren ble filtrert fra, og løsningen ble inndampet. Det ble erholdt 4,3 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z) - enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløs olje. g) En løsning av 3,63 g av det i f) erholdte produkt i 17 ml 70% vandig eddiksyre ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og under argon. Blandingen ble deretter helt over i isvann, pH-verdien ble innstilt på 10,5 ved tilsetning av konsentrert, vandig NH^-løsning og ble ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med hexan/ethylacetat. Hovedfraksjonen ble krystallisert fra hexan/ethanol. Det ble erholdt 1,3 g 113-(4-dimethylaminofenyl) -16(E)-ethyliden-173_hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on med smp. 127-130°C (forbindelsen krystalliserte med 1 mol ethanol).
Eksempel 11
lip-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-9-østren-5a,173-diol
En løsning av 500 mg 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxy-l-propynyl)-9-østren-5a,173-diol i 5 ml ethanol ble etter tilsetning av 5 mg Lindlar-katalysator (Pd/CaCO^ (5%) hydrogenert i 16 timer ved romtemperatur og under normaltrykk under tilsetning av Pb (0 acetyl)2) • Hydrogenopptaket utgjorde 22,7 ml. Reaksjonsløsningen ble filtrert over "Celite", vasket med eddikester, og løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det urene produkt ble renset på 100 g kiselgel med en methylenklorid-acetongradient (0-20% aceton). Det ble isolert 420 mg 113-(4-dimethylaminofenyl) -3,3-éthylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-9-østren-5a,173-diol som farveløst skum.
r ,25 ._o
[a]D = -13 .
b) 113-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-l (Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on
En løsning av 255 mg 113-(4-dimethylaminofenyl)-3,3-ethylendioxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 9- østren-5a,173-diol i 4 ml ethanol ble omrørt med 15 mg pyridiniumtosylat i 15 minutter ved 55 oC badtemperatur. Etter tilsetning av noen få dråper pyridin ble løsningsmidlet avdampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på 50 g kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble isolert 210 mg 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on som fast skum.
Eksempel 12
17a-(3-acetoxyprop-l(Z)-enyl)-II3-(4-dimethylaminofenyl)-173- hydroxy- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
1,1 g 113-(4-dimethylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on ble omrørt i 3 timer i 20 ml pyridin og 10 ml acetanhydrid ved romtempera-
tur og under beskyttelsesgass. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen innrørt i en is/vannblanding og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket med NaHCO^-løsning og vann og tørket over Na2S04. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 1,15 g 17a-(3-acetoxyprop-l(Z)-enyl)-113-(4-dimethyl-aminof enyl)-17B-hydroxy-4,9(10)-østradien-3-on som et sitrongult, fast skum.
[a]D (CHC13) = +197°.
Eksempel 13
173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-II3-(4-trimethyl-silylfenyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
Fremstilling av p- bromtrimethylsilylbenzen
94,4 g p-dibrombenzen ble avkjølt i 400 ml absolutt ether til -20°C under argon. 255 ml 15% butyllithium i hexan ble dråpevis tilsatt på en slik måte at temperaturen ikke overskred -10°C. Deretter ble blandingen omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Etter en negativ Gilman-test [H. Gilman, J. Swiss, J. Amer. Chem. Soc. 62, 1847
(1940)] ble blandingen avkjølt til -20°C og dråpevis tilsatt 46 ml trimethylklorsilan i 200 ml absolutt ether slik at temperaturen ikke overskred -10°C. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur og i 1 time under tilbakeløpskjøling. Det dannede bunnfall ble fraskilt og vasket grundig med ether. Det erholdte filtrat ble inndampet og deretter destillert i vannstrålevakuum. Det ble erholdt 6 5,52 g p-bromtrimethylsilylbenzen med kokepunkt (16 torr) på 103-110°C.
a) Til en suspensjon av 4,86 g magnesium og 0,1 ml methyljodid i 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon tilsatt
en løsning av 4 5,84 g p-bromtrimethylsilylbenzen i 50 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaksjonsforløpet ikke overskred +45°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til
-20°C, tilsatt 2 g kopperklorid og omrørt i 15 minutter. Der-
etter ble en løsning av 19,49 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl] -9(11)-østren-173-ol i 130 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt ved -20°C. Etter endt tilsetning fikk reaksjonsblandingen anta romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2 timer. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 200 g is/20 ml mettet ammoniumkloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og ble tørket over natriumsulfat. Det inndampede residuum ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 21,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-113-(4-trimethylsilylfenyl)-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
b) 2,2 g av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol og 2,2 ml triethylamin hydrogenert under normalbetingelser
under tilsetning av 0,22 g palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 74 ml hydrogen ble hydrogeneringen avsluttet, katalysatoren ble filtrert fra, løsningen ble inndampet, og res-duet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på A^O^ (III, nøytralt). Det ble erholdt 1,62 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-113-(4-trimethylsilylfenyl)-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): 7,5-7,15 ppm (qu., 4H, arom. CH, JAB = 5 Hz)
5,8-5,5 (m, 2H,
J . =12 Hz)
cis
0,31 (s, 9H, Si(CH3)3)
c) 5,98 g av det i b) erholdte produkt ble omrørt i 50 ml 70% eddiksyre i 3 timer ved 50°C. For opparbeidelsen ble
reaksjonsblandingen helt over i 50 g is/50 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Det inndampede, urene produkt ble kromatografert på kiselgel med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,08 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-l(Z)-enyl)-113-(4-
trimethylsilylfenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som farveløse krystaller med smp. 198-20l°C.
[a]D (CH30H) = +189,3°
Eksempel 14
17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-llB-fenyl-4,9(10)-østrådlen- 3- on
a) Til en suspensjon av 2,43 g magnesium og 0,015 ml methyljodid i 30 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon
dråpevis tilsatt 15,7 g brombenzen i 70 ml absolutt tetra-hydrof uran på en slik måte at den indre temperatur ikke overskred +45°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen tilsatt 0,54 g kopperklorid ved +5°C og ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble det dråpevis tilsatt en løsning av 18,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-17B-ol i 100 ml absolutt tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur.
For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av 20 g is/20 ml mettet ammoniumkloridløsning jo og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat. Det inndampede residuum ble kromatografert på A^O^ (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 21,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-HB-fenyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,17B-diol som farveløst, fast skum.
b) 3 g av det i a) erholdte produkt ble hydrogenert i 150 ml absolutt ethanol og 3 ml triethylamin under normalbetingelser og under tilsetning av 0,3 g palladium/BaSO^ (10%). Etter opptak av 112 ml hydrogen ble hydrogeneringen avsluttet, katalysator ble filtrert fra, og løsningen ble inndampet. Residuet ble kromatografert på A^O^ (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 2,18 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-HB-fenyl-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farve-
løst, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): 7,13 ppm (s, 5H, arom. CH), 90 MHz
5,8-5,4 ppm (m, 2H,
J . =11 Hz) cis c) 2,18 g av den i b) erholdte forbindelse ble løst i 50 ml 70%-ig eddiksyre og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Opparbeidelsen fant sted ved innføring i 50 g is/50 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstraksjon med eddikester. Etter at de organiske faser var vasket nøytrale med vann og var tørket over natriumsulfat, ble disse etter inndampning kromatografert på kiselgel med n-hexan/20-50% eddikester. Det ble erholdt 0,43 g 17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-HB-f enyl-4, 9 (10) -østradien-3-on som f arveløse krystaller med smp, 245-247°C.
[a]D (CHC13) = +148,1°
Eksempel 15
113-(4-N-formyl-N-methylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop- 1( Z)- enyl)- 4, 9 ( 10)- østradien- 3- on
3,15 g av det i 3a) erholdte produkt ble under argon oppløst i 60 ml absolutt tetrahydrofuran og ble ved en temperatur på -20°C dråpevis tilsatt 0,9 ml eddiksyre-maursyre-anhydrld under fuktighetsutelukkelse. Etter 1 times reaksjonstid ved romtemperatur ble løsningen innrørt i 60 g is/5 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det erholdte residuum ble omrørt med 100 ml 70% eddiksyre i 3 timer ved 50°C. Løsningen ble deretter helt over i 100 g is/100 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann og tørket over natriumsulfat, inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med methylenklorid/aceton. Det ble erholdt 1,84 g 113-(4-N-formyl-N-methylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10) -østradien-3-on.
[a]D (CH30H) = +185,7°
Eksempel 16
lip- (4-N-acetyl-N-methylaminof enyl) -17B-hydroxy-17ct- (3-hydroxyprop- 1( Z)- enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
3,15 g av det i 3a) erholdte produkt ble løst i 40 ml absolutt pyridin under argon. Løsningen ble ved +5°C dråpevis tilsatt 0,41 ml acetylklorid på en slik måte at temperaturen ikke overskred +10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved +5°C, ble deretter helt over i 80 g is/40 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet, og det erholdte residuum ble omrørt i 100 ml 70% eddiksyre i 3 timer ved 50°C. For opparbeidelsen ble løs-ningen helt over i 100 g is/100 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytralt med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel med methylenklorid/20-50% aceton. Det ble erholdt 1,8 g 11B-(4-N-acetyl-N-methylaminofenyl)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l (Z) -enyl)-4, 9 (10) -østradien-3-on.
[<x]D (CH30H) = +156,4°
Eksempel 17
lip-(4-formylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
1,2 g av det i 4b) erholdte produkt ble oppløst i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og ble ved en temperatur på -20°C og under utelukkelse av fuktighet tilsatt 0,5 2 ml eddiksyre/maur-syreanhydrid. Etter 30 minutters reaksjonstid ble løsningen helt over i 30 g is/5 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med eddikester. Etter tørking over natriumsulfat ble det urene produkt oppløst i 50 ml 70% eddiksyre og omrørt ved 50°C i 3 timer for å bevirke forsåpning. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 50 g is/50 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med methylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat ble løs-ningen inndampet, og residuet ble kromatografert på kiselgel med methylenklorid/30-100% aceton. Det ble erholdt 0,6 2 g
113-(4-formylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,9(10)-østradien-3-on.
[a]D (CH30H) = +193,7°
Eksempel 18
113-(4-acetylaminofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
1,6 g av det i 4b) erholdte produkt ble oppløst i 40 ml absolutt pyridin under argon. Løsningen ble ved +5°C dråpevis tilsatt 0,21 ml acetylklorid på en slik måte at temperaturen ikke overskred +10°C. Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningen innført i 50 g is/40 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med methylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat ble det erholdte urene produkt omrørt med 70 ml 70% eddiksyre ved 50°C i 3 timer. For opparbeidelsen ble løsningen helt over i 70 g is/70 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, inndampet, og det erholdte residuum ble kromatografert på kiselgel med methylenklorid/50-100% aceton. Det ble erholdt 0,97 g 113~(4-acetylaminofenyl) -173-hydroxy-17ct- (3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) - 4,9(10)-østradien-3-on.
ta] (CH30H) = +196°
Eksempel 19
113-(4-dimethylaminofenyl)-17a3~hydroxy-17aa-(3-hydroxyprop-1( Z)- enyl)- D- homo- 4, 9, 16- østratrien- 3- on
a) En løsning av 22,4 g D-homo-4,9,16-østratrien-3,17a-dion i 225 ml methylenklorid ble suksessivt tilsatt 22,4 g
2,2-dimethylpropan-l,3-diol, 11,2 ml ortho-maursyre-trimethyl-ester og 20 mg p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 2,5 timer ved romtemperatur, fortynnet med 150 ml methylenklorid, vasket med mettet natriumhydrogencarbonatløs-ning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det oljeaktige residuum ble kromatografert over Al203 (nøytralt, III) med hexan/eddikester. Etter omkrystallisering av hovedfraksjonen fra diisopropylether ble det erholdt 19,1 g 3,3-(2,2-dimethyl-
propan-1,3-dioxy)-D-homo-5(10),9(11)-16-østratrien-17a-on med smp. 154-156°C.
b) Til en løsning av 19,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-D-homo-5(10),9(11)-16-østratrien-17a-on i 75 ml
methylenklorid, 0,6 ml hexakloraceton og 0,1 ml pyridin ble under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 7,6 ml 30% Ho02« Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med 100 ml methylenklorid, vasket med 5% Na2S20.j-løsning og inndampet. Den således erholdte blanding av 5a,10a-epoxyd og 5B,10B-epoxyd ble separert ved kromatografi på Al203 med hexan/eddikester. Etter krystallisering fra eddikester/diisopropylether ble det erholdt 9,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-D-homo-9(11),16-østra-dien-17a-on med smp. 188-191°C.
c) Til en løsning av 9,24 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn i 183 ml absolutt tetrahydrofuran ble ved 0°C og under
beskyttelsesgass dråpevis tilsatt 53 ml n-butyllithium/n-hexan (1,6 mol/l), og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Deretter ble en løsning av 9,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-D-homo-9(11),16-østradien-17a-on i 183 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen forsiktig tilsatt is/vann og ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, tilsatt aktivt carbon, filtrert over "Celite" og inndampet. Det ble således erholdt 17,4 g
3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17aB-hydroxy-17aa-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-D-homo-9(11),16-østradien som gulaktig olje som uten ytterligere rensing ble anvendt i neste trinn.
d) Til en suspensjon av 2,27 g magnesium og 0,05 ml methyljodid i 42 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt
en løsning av 24,8 g 4-brom-N,N-dimethylanilin i 124 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under
reaksjonsforløpet ikke overskred 45°C. For å bevirke fullstendig oppløsning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time, hvoretter den ble avkjølt til 0°C, tilsatt 4 80 mg kopper(I)-klorid og omrørt i 15 minutter. Deretter ble en løsning av 17,4 g av det i c) erholdte urene produkt i 83 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt,
og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, ble tilsatt eddikester, filtrert over "Celite", og filtratet ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på A1203 (nøytralt, III) med hexan/eddikester. Det ble således erholdt 10,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-HB-(4-dimethylaminofenyl) -17aa-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-D-homo-9(10),16-østradien-5a,17aB-diol som lysegul olje.
e) 10,8 g av den i d) erholdte produkt ble i 182 ml tetrahydrofuran og 5,3 ml pyridin hydrogenert under normalbetingelser og under tilsetning av 1,1 g palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 410 ml hydrogen ble hydrogeneringen avsluttet, hydrogeneringsblandingen ble filtrert over "Celite" og inndampet. Det således erholdte, urene produkt ble deretter tatt opp i 55 ml 70% eddiksyre og ble omrørt i 1 time ved 60°C under beskyttelsesgass. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen etter avkjøling helt over i isvann, ble innstilt til pH 10-11 ved forsiktig tilsetning av konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ble ekstrahert med eddikester. Eddik-esterfåsene ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Fra residuet ble det ved kromatograf! på kiselgel med hexan/eddikester erholdt 5,1 g 118-(4-dimethylaminofenyl)-17a3~hydroxy-17aa-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-D-homo-4,9,16-0stratrien-3-on som sitrongult, fast skum. UV (CH30H) : A (6) = 205 nm (36.800), 259 nm (17.400), 304 nm (21.500). Eksempel 20 173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-113-(4-methoxy-fenyl)- 4, 9( 10)- ø stradien- 3- on a) Til en suspensjon av 970 mg magnesium og 0,01 ml methyljodid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon dråpevis tilsatt en løsning av 7,46 g (5 ml) p-bromanisol i 5 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reaksjonsforløpet ikke overskred 4 5°C. Etter fullstendig oppløsning av magnesiumet ble løsningen avkjølt til 0°C, og 400 mg kopper(I)-klorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og ble deretter dråpevis tilsatt en løsning av 3,9 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl] -9(11)-østren-173-ol i 20 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/10 ml konsentrert ammonium-kloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket med vann og tørket med natriumsulfat. Deretter ble løsningen filtrert, inndampet> og residuet ble kromatografert på Al203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 4,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methoxyfenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum. b) 4,1 g av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol og 4 ml pyridin hydrogenert under normalbetingelser i nærvær av 400 mg palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 150 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysator ble filtrert fra, og residuet ble kromatografert på A1203 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,6 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l, 3-dioxy)-113-(4-methoxyfenyl)-17a-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
^"H-NMR (CDC13) : 8 = 7'05* 6'75 PP™ (<3d' 4H' arcm- CH' J=8 Hz) 90 mz 5,8-5,5 (m, 2H, -CH=CH-, J ± = 12 Hz) 3,75 (s, 3H, -0CH3) c) 3,5 g av det i b) erholdte produkt ble i 50 ml 70% eddiksyre og under beskyttelsesgass omrørt i 2 timer ved 50°C.
For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen innrørt i 50 g is/50 ml konsentrert vandig ammoniakkgass og ble ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Ved kromatografi av residuet på kiselgel med n-hexan/eddikester ble det erholdt 2,2 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -UB- (4-methoxyfenyl) -4,9 (10) -østradien-3-on som lysegult, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): & = 7,03; 6,75 ppm (dd, 4H, arom. CH, J = 8 Hz)
5,8-5,6 (m, 2H, -CH=CH-, J . = 12,5 Hz)
c i s
3,77 (s, 3H, -0CH3)
[<x]D (CHC13) = +178°
Eksempel 21
17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-lip-(4-methyl-mercaptofenyl)- 4, 9( 10)- østradien- 3- on
a) Til en suspensjon av 486 mg magnesium og 0,01 ml methyljodid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble under argon
dråpevis tilsatt 4,06 g 4-bromthioanisol i 10 ml absolutt tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen under reak-sjonsforløpet ikke overskred 45°C. Etter fullstendig oppløs-ning av magnesiumet ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og 100 mg kopper(I)-klorid ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutters omrøring ble dråpevis tilsatt en løsning av 3,68 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(11)-østren-173-ol
i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/40 ml konsentrert ammoniumkloridløsning og ble ekstrahert med eddikester. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert, inndampet, og residuet ble kromatografert på A1?03 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble således erholdt 3,41 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-118-(4-methylmercaptofenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
b) 3,41 g av det i a) erholdte produkt ble i 50 ml ethanol og 4 ml pyridin hydrogenert under normalbetingelser i nærvær
av 350 mg palladium/BaS04 (10%). Etter opptak av 125 ml hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt, katalysator ble filtrert fra, og residuet ble kromatografert på Al2C>3 (III, nøytralt) med n-hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,04 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-113-(4-methylmercapto-fenyl)-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-9(10)-østren-5a,173-diol som farveløst, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): S = 7,05 ppm (s, 4H, arom. CH), 90 MHz 5,75-5,5 (m, 2H, -CH=CH-, J . =12 Hz)
C IL S
2,36 (s, 3H, -SCH3)
c) 2,9 g av det i b) erholdte produkt ble i 40 ml 70% eddiksyre og under beskyttelsesgass omrørt i 2 timer ved 50°C.
For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i 40 g is/40 ml konsentrert, vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med methylenklorid. De organiske faser ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert med n-hexan/eddikester på kiselgel. Det ble således erholdt 1,58 g 173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-113-(4-methylmercaptofenyl)-4,9(10)-østradien-3-on som blekgult, fast skum.
<1>H-NMR (CDC13): $ = 7,03 ppm (s, 4H, arom. CH)
5,8-5,5 (m, 2H, -CH=CH-, Jcis<=><1>2 Hz)
2,35 (s, 3H, -SCH3)
Claims (3)
1. HB-aryl-østradiener, karakterisert ved at de har generell formel I
hvori R"'" betegner
hvori R<1> og R<11> betegner hydrogen,
alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller alkanoyl med 1 til 8 carbonatomer, eller hvor R<1> og R<11> sammen med N betegner en piperidin- eller pyrrolidinring, og syreaddisjonssalter, eller hvor R<1> og R<11> sammen med N kan betegne en eventuelt methyl-substituert pyrrolring, -OR111 hvori R111 betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, -SR<IV> hvori RIV betegner hydrogen, methyl, ethyl eller propyl, og
R 3 betegner et hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med 1 til 8 carbonatomer, og
betegner hvori R 4 betegner alkyl med 1 til 4 carbonatomer i 5
a- eller B-stilling, og R betegner en E- eller Z-konfigurert alkylidengruppe, og C^/C^-dobbeltbindingen utviser en Z- eller E-konfigurasjon.
2. HB-aryl-østradiener ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er 113-(4-dimethylaminofenyl)-173~hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl)-4, 9 (10) -østradien-3-on, 11B- (4-dimethylaminofenyl) -17(3-hydroxy-17a- ( 3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -16(3-methy 1-4 , 9 (10) -østradien-3-on og llf3- (4-dimethylaminofenyl) -17af3-hydroxy-17aa- (3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-D-homo-4,9,16-østratrien-3-on.
3. Antikonsepsjonsmiddel,
karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1-2.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO872643A NO161499C (no) | 1983-12-22 | 1987-06-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833347126 DE3347126A1 (de) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO845195L NO845195L (no) | 1985-06-24 |
NO161498B true NO161498B (no) | 1989-05-16 |
NO161498C NO161498C (no) | 1989-08-23 |
Family
ID=6218184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO845195A NO161498C (no) | 1983-12-22 | 1984-12-21 | 11beta-aryl-oestradiener og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4609651A (no) |
EP (1) | EP0147361B1 (no) |
JP (1) | JPS60226893A (no) |
AT (1) | ATE40696T1 (no) |
AU (1) | AU573294B2 (no) |
CA (1) | CA1308095C (no) |
DD (1) | DD229132A5 (no) |
DE (2) | DE3347126A1 (no) |
DK (1) | DK161708C (no) |
ES (1) | ES8600772A1 (no) |
FI (1) | FI81588C (no) |
GR (1) | GR82548B (no) |
HU (1) | HU191739B (no) |
IE (1) | IE57834B1 (no) |
IL (1) | IL73893A (no) |
NO (1) | NO161498C (no) |
NZ (1) | NZ210627A (no) |
PT (1) | PT79735A (no) |
ZA (1) | ZA8410021B (no) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES8502612A1 (es) * | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos |
DE3506785A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3531903A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Schering Ag | Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet |
DE3533175A1 (de) * | 1985-09-13 | 1987-03-19 | Schering Ag | Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung |
DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3633244A1 (de) * | 1986-09-26 | 1988-03-31 | Schering Ag | Antigestagene zur hemmung der uterinen prostaglandinsynthese |
US5272140A (en) * | 1987-01-23 | 1993-12-21 | Akzo N.V. | 11-aryl steroid derivatives |
DE3866410D1 (de) * | 1987-04-24 | 1992-01-09 | Akzo Nv | 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate. |
DE3723788A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Schering Ag | 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
AU625450B2 (en) * | 1987-07-16 | 1992-07-09 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | 11beta-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture, and pharmaceutical preparations containing them |
FR2620707B1 (fr) * | 1987-09-18 | 1989-12-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
ATE85342T1 (de) * | 1987-12-12 | 1993-02-15 | Akzo Nv | 11-arylsteroid-derivate. |
BE1004905A4 (fr) * | 1987-12-30 | 1993-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
JP3202224B2 (ja) * | 1989-08-04 | 2001-08-27 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 11β―アリール―ゴナ―4,9―ジエン―3―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤 |
US5276023A (en) * | 1989-08-08 | 1994-01-04 | Roussel Uclaf | 19-nor-steroid esters |
FR2650748B1 (fr) * | 1989-08-08 | 1991-11-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools derives de 19-nor steroides et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
DE4042005A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | D-homo-(16-en)-11(beta)-aryl-4-estrene |
US5214035A (en) * | 1992-04-16 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Agri-Vet Company | Thixotropic formulations |
US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
US5681817A (en) | 1994-02-04 | 1997-10-28 | The Medical College Of Hampton Roads | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
DE69500542T2 (de) * | 1994-05-19 | 1998-01-02 | Akzo Nobel Nv | 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate |
DE4434488A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Schering Ag | Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
US5521166A (en) * | 1994-12-19 | 1996-05-28 | Ortho Pharmaceitical Corporation | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen |
US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
AU2004238607B2 (en) * | 2003-05-16 | 2010-05-27 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors |
MX343130B (es) | 2006-10-24 | 2016-10-26 | Repros Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para suprimir la proliferación endometrial. |
DE102006054535A1 (de) * | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
WO2008137050A2 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Sicor Inc. | A process for preparing drospirenone and intermediate thereof |
TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
DE102009034362A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034367A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102009034526A1 (de) * | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
US20130018027A1 (en) | 2010-03-22 | 2013-01-17 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins |
FR3055626B1 (fr) * | 2016-09-08 | 2018-10-12 | Hra Pharma Lab | Procede de synthese d'un compose steroide comprenant un substituant n-methylaniline en position 11 |
FR3055627A1 (fr) * | 2016-09-08 | 2018-03-09 | Laboratoire Hra-Pharma | Methode de preparation du compose cdb-3877 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
DE3130644A1 (de) * | 1981-07-29 | 1983-02-17 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1983
- 1983-12-22 DE DE19833347126 patent/DE3347126A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-18 ES ES538757A patent/ES8600772A1/es not_active Expired
- 1984-12-18 AT AT84730147T patent/ATE40696T1/de active
- 1984-12-18 DE DE8484730147T patent/DE3476665D1/de not_active Expired
- 1984-12-18 EP EP84730147A patent/EP0147361B1/de not_active Expired
- 1984-12-19 NZ NZ210627A patent/NZ210627A/xx unknown
- 1984-12-19 DD DD84271168A patent/DD229132A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 AU AU37013/84A patent/AU573294B2/en not_active Ceased
- 1984-12-20 GR GR82548A patent/GR82548B/el unknown
- 1984-12-20 FI FI845066A patent/FI81588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 HU HU844805A patent/HU191739B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 PT PT79735A patent/PT79735A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 NO NO845195A patent/NO161498C/no unknown
- 1984-12-21 JP JP59268686A patent/JPS60226893A/ja active Granted
- 1984-12-21 CA CA000470847A patent/CA1308095C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-21 DK DK623784A patent/DK161708C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 IL IL73893A patent/IL73893A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 IE IE3293/84A patent/IE57834B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 ZA ZA8410021A patent/ZA8410021B/xx unknown
- 1984-12-21 US US06/685,088 patent/US4609651A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK161708C (da) | 1992-01-20 |
DK623784D0 (da) | 1984-12-21 |
ES538757A0 (es) | 1985-11-01 |
HU191739B (en) | 1987-04-28 |
ATE40696T1 (de) | 1989-02-15 |
IE843293L (en) | 1985-06-22 |
PT79735A (de) | 1985-01-01 |
ZA8410021B (en) | 1985-08-28 |
GR82548B (en) | 1985-04-08 |
IE57834B1 (en) | 1993-04-21 |
FI845066A0 (fi) | 1984-12-20 |
HUT36840A (en) | 1985-10-28 |
IL73893A (en) | 1993-01-31 |
IL73893A0 (en) | 1985-03-31 |
DK161708B (da) | 1991-08-05 |
CA1308095C (en) | 1992-09-29 |
DE3476665D1 (en) | 1989-03-16 |
US4609651A (en) | 1986-09-02 |
EP0147361B1 (de) | 1989-02-08 |
DE3347126A1 (de) | 1985-07-11 |
NO161498C (no) | 1989-08-23 |
JPH0559918B2 (no) | 1993-09-01 |
EP0147361A2 (de) | 1985-07-03 |
ES8600772A1 (es) | 1985-11-01 |
AU3701384A (en) | 1985-07-04 |
FI845066L (fi) | 1985-06-23 |
NZ210627A (en) | 1988-06-30 |
DD229132A5 (de) | 1985-10-30 |
EP0147361A3 (en) | 1986-03-26 |
AU573294B2 (en) | 1988-06-02 |
JPS60226893A (ja) | 1985-11-12 |
FI81588C (fi) | 1990-11-12 |
DK623784A (da) | 1985-06-23 |
NO845195L (no) | 1985-06-24 |
FI81588B (fi) | 1990-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO161498B (no) | 11beta-aryl-oestradiener og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse. | |
KR930005993B1 (ko) | 위치 10에 치환된 스테로이드의 제조방법 | |
US4814327A (en) | 11 β-(4-isopropenylphenyl)estra-4,9-dienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same | |
US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
US4829060A (en) | 11 Beta-N,N-dimethylaminophenyl-estradienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
EP0549041B1 (en) | 17-Spirofuran-3'-ylidene steroids | |
FR2598421A1 (fr) | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
RU2187510C2 (ru) | Производные 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)-эстра-4,9-диена, соединение, фармацевтическая композиция | |
DK168444B1 (da) | 7beta-methyl- eller 7beta-ethyl-11-aminophenylsteroidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
JP2001503024A (ja) | 7α―(ξ―アミノアルキル)―エストラトリエン、その製造方法、7α―(ξ―アミノアルキル)―エストラトリエンを含有する製剤学的調製剤ならびに医薬の製造のためのその使用 | |
NO160521B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 13alfa- alkylgonaner. | |
JPH03505727A (ja) | 13―アルキル―11β―フエニルゴナン | |
IL118974A (en) | History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
JP2792876B2 (ja) | 11β−フェニル−4,9,15−エストラトリエン,その製法ならびに該化合物を含有する医薬品 | |
JP5399711B2 (ja) | 高純度な17α−シアノメチル−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−3−オン及びその合成方法 | |
NO178768B (no) | 11 disse | |
EP0254341A1 (en) | Novel 18-phenyloestrane derivatives | |
KR940008596B1 (ko) | 위치 10에 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 기로 치환된 스테로이드류의 제조방법 | |
JPH02111787A (ja) | 10β,11β―架橋ステロイド、中間体およびその製法、並びに当該化合物を含有する抗ゲスターゲンおよび抗グルココルチコイド作用薬剤 | |
DK167766B1 (da) | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
AU617442B2 (en) | Androst-4-ene derivatives | |
JP3541008B2 (ja) | 不飽和14,15−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤 | |
NO161499B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener. | |
NO174393B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-metyl-19-nor-pregna-4,6-diener som er 17 alpha-alkylert og eventuelt 21-alkylert |