JPH0377825A - １９−ノルステロイドのアルコール誘導体と有機酸との新規のエステル及びそれらの塩、それらの製造方法及びこの方法の中間体並びにそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野Ｊ この発明は、１９−ノルステロイドのアルコール誘導体
と有機酸との新規のエステル及びそれらの塩、それらの
製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての
使用並びにそれケを含有する組成物に関する。 ［発明の説明］ 本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）： Ｒ１ ［式中、Ｒ１は１〜８個の炭素原子を有する脂肪族炭化
水素基を表わし、 Ｒ２及びＲ１は同一であっても異なっていてもよく、水
素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わし、 Ｇは１〜１８個の炭素原子及び随意としての１個以上の
同−又は異なる複素原子を有する、炭素原子によってス
テロイド核に結合した炭化水素基を表わし、 Ｘは下記のＸＡ又は×８のいずれかを表わし、 ＸＡは水素原子、１〜８個の炭素原子を有するアルキル
基、７〜１５個の炭素原子を有するアリールアルギル基
又は１〜・８個の炭素原子を有するアシル基であり、こ
の場合、Ｙは次のＹＡを表わし、 ＹＡは基　−Ｂ−０−Ｃｏ−Ａ−Ｚ （ここで、Ｂは１〜８個の炭素原子を有する飽和又は不
飽和の直鎖状又は分枝鎖状の２価の脂肪族基を表わし、 Ａは ・１　”□　６個の炭素原子を有し且つ随意に２価の芳
香族基を鎖中に若しくは末端に有する飽和若しくは不飽
和の直鎖状若しくは分枝鎖状の２価の脂肪族基 又は ・２価の芳香族基 のいずれかを表わし、 Ｚは官能基−ＣＯＯＦ（又は−３ＯｓＨ（ｉ：れらの官
能基は随意にアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩又はアミン塩の形で塩形成されていて
よい）の一方を表わす） を表わし、 Ｘいは基　−Ｇｏ−Ａ−Ｚ （ここで、Ａ及びＺは前記の通りである）であり、この
場合、Ｙは次のＹいを表わし、Ｙｍは基−Ｃ＝　Ｃ＝　
Ｒ４、−ＣＨ＝　ＣＨ−Ｒ４又は−ＣＨＩ−ＣＨ１ｌ−
Ｒ４ （ここで、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、３〜１２個
の炭素原子を有するトリアルギルシリル基、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基
又はフェニル基を表わし、このアルキル及びフェニル基
は随意に置換されていてよい） から選択される１種の基であり、 １３位置の波線は基Ｒ８がａ又はβ位置にあることがで
きることを意味する１ の化合物にある。 Ｒ８は好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又
は分枝鎮状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル又はブチル基を表わす。 Ｒ，がβ位置にある化合物が好ましい。 Ｒ２又はＲ３がアルキル基である場合、これは好ましく
はメチル基であるが、Ｒ３又はＲ８はまた、エチル、プ
ロピル、イソプロピル又はブチル基であることもできる
８ Ｇは特に次のものを表わす： ・６〜１４個の炭素原子を有し且つ下記から選択される
１種以上の基で随意に置換されたアリール基： ｅハロゲン原子、 ・カルバモイル基、 ・１〜６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖状
又は分枝鎖状の脂肪族基（この基は、１個以上のハロゲ
ン原子で、カルバモイル、アミノ、１へ一４個の炭素原
子を有するアルギルアミノ若しくは２〜８個の炭素原子
を有するジアルキルアミノ基のうちの１種で、又は少な
くとも１個の窒素原子と随意としての酸素若しくは硫黄
原子から選択される１個若しくは２個の複素原子とを有
する３〜８員の複素環基で随意に置換されていてよい）
、・１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の
アシル基、 ・フェノキシ基（この基は、アミノ基、１〜４個の炭素
原子を有するアルギルアミノ基若しくは２〜８個の炭素
原子を有するジアルキルアミノ基で、又は少なくとも１
個の窒素原子と随意としての酸素若しくは硫黄原子から
選択される１個若しくは２個の複素原子とを有する３〜
８員の複素環基で随意に置換されていてよい）、 ・フェニル基（この基は、アミノ基、１〜４個の炭素原
子を有するアルキルアミノ基もしくは２〜８個の炭素原
子を有するジアルキルアミノ基で、又は少なくとも１個
の窒素原子と随意どしての酸素若しくは硫黄原子から選
択される１個若しくは２個の複素原子とを有する３〜８
貝の複素環基で随意に置換されて６ｓでよい）、 ・少なくと＜）１個の窒素原子と随意としての硫黄又は
酸素原子から選択される１個又は２個の複素原子とを有
する３〜８員の複素環基（この複素環基はそれ自体１へ
・４個の炭素原子を有する１個以上のアルキル基で置換
されていてよい）、 ”　ａｌｋｌａｌｋｌＮ　（０）＋ｅ−１ａｌｋ、ｓ　
（０）ｐ−又はａｌｋａ　Ｏ−基 ［ここで、ａｌｋ＋％ａｌｋｌＩ、　ａｌｋｇ及びａ　
３．　ｋ　４は同一であっても具なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子又は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状のアルキル基（このアルキル基は、
アミノ基、１〜１１個の炭素原子を有するアルキルアミ
ノ基、２〜１１個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
基若しくは３〜１１個の炭素原子を有する！・リアルギ
ルシリル基で、又は少なくとも１個の窒素原子と随意と
しての硫黄若しくは酸素原子から選択される１個若しく
は２個の複素原子とを有する３〜８員の複素環基（この
複素環基はそれ自体１ヘ−４個の炭素原子を有する１個
以上のアルキル基で置換されていてにい）で随意に置換
されていてよい）を表わし、 ｍは０又は１であり、 ｐは０．１又は２である〕、 ・３〜１２個の炭素原子を有するｌ・リアルキルシリル
基； ・１〜１８個の炭素原子を有し且つ下記から選択される
１種以上の基で随意に置換された飽和又は不飽和の直筒
状又は分枝鎖状の脂肪族基：・ハロゲン原子、 ・随意に置換されたフェニル基、 ・ａｌｋ＋ａｌｋｐＮ　（ＯＬ−１ａｌｋｓｓ　（０）
ｐ−又はａｌに４〇−基 （ここで、ａｌｋｈａｌｋｇ、ａｌｋｇ、　ａｌＬ、ｍ
及びｐは前記の通りである）、 ・少なくとも１個の窒素原子と随意としての硫黄又は酸
素原子から選択される１個又は２個の複素原子とを有す
る３−・８員の複素環基（この複素環基はそれ自体１〜
４個の炭素原子を有する１個以上のアルギル基で置換さ
ねていてよい）、 ・３〜１２個の炭素原子を有するトリアルギルシリル基
； 下記から選択される１種以上の基で随意に置換された複
素環基二 ・ハロゲン原子、 ・１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキル基（この基は、カルバモイル基、アミノ基、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基若しくは２〜
８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基で、又は少
なくとも１個の窒素原子と随意としての酸素若しくは硫
黄原子から選択される１個若しくは２個の複素原子とを
有する３〜８員の複素環基で随意に置換され、ていてよ
い）、 −ａｌｋｌａｌｋｌＮ　（ＯＬ−１ａｌｋｓＳ　（０）
ｐ−又はＢｌｋ４０−基 （ここで、ａｌｋ＋、ａｌｋｇ、　ａｌｋｓ、　ａｌＬ
、ｍ及びｐは前記の通りである）、 ・３〜・１２個の炭素原子を有するトリアルキルシリル
基； ・１〜・３個の窒素原子（そのうちの１個は随意に酸化
されていてよい）を有する縮合二環式系（これはハロゲ
ン原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基から
選択される１挿具」−の基で随意に置換されていてよい
）； 或いは ・下記から選択される１種以上の基で随意に置換された
３〜８員のシクロアルキル基： ・ハロゲン原子、 ・フェニル基、 ・１−・６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の
アルギル基（この基は、カルバモイル基、アミノ基、１
〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基若しくは２
〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基で、又は
少なくとも１個の窒素原子と随意としての酸素若しくは
硫黄原子から選択される１個若１ツクけ２個の複素原子
とを有する３〜８員の複素環基で随意に置換されていて
よい）、 −ａｌｋ＋ａｌｋ＋＋Ｎ　（ＯＬ−１ａｌｋ−３（０）
Ｆ−又はａｌｌｃ４０−基 （ここで、ａｌｋｔ、　ａｌｋｇ、　ａｌｋｓ、　ａｌ
Ｌ、ｎｌ及びｐは前記の通りである）、 ・３〜１２個の炭素原子を有するトリアルキルシリル基
。 好ましくはＧはアリール基を表わすことができる。この
芳香族基は０−ｌｍ−又はｐ−位を次のもので置換され
ていてよい： ・１個以上のアルキル基（好ましくは１〜４個の炭素原
子を有するもの）、 ・】個以上のアルギルオキシ基（好ましくはメトキシ、
エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、プチ
ルオキシ、イソブチルオキシ、ル−ブチルオキシのより
な］へ−４個の炭素原子を有するもの）、 ・１個以上のアルギルオキシ基（例えばビニルオキシ又
は２−プロペニルオキシ）、 ・１個以上のハロゲン原子（好ましくは塩素又は弗素原
子）、 ・ヒドロキシル％２−アミノー２−オギソエチル、トリ
フルオルメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
チオ（随意にスルホキシド又はスルボンの形に酸化され
たもの）（例えばメチルヂオ、エチルヂオ）基から選択
される１個以上の基、 ・１個以上のアミノ基、１へ一４個の炭素原子を有する
アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ
基）又は２〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
基（随意にＮ−オキシドの形に酸化されたもの）（例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ若しくはＮ−メチル
エチルアミノ基）、 ・アシル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル又はベンゾイル、好ましくはアセチル）。 アリール基の置換基は随意に前記のように置換されてい
ることもでき、Ｊ：た、アリール基は例えば３−フルオ
ル−４−ジメチルアミノフェニルのように、これら種々
の基の組合せによって置換されていることもできるとい
うことを理解されたい。 Ｇはまた、前記の種々の基で随意に置換された複素環基
を表わすこともできる。次の基を挙げることができる：
チェニル、フリル、イソチエニル、イソフリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、オキザゾリル、イソチアゾリル
、チアジアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジ
ニル又はピペラジニル及び当業者に周知の複素環。 Ｇはまた、フェニル核と、少なくとも１個の窒素原子を
有し且つ前記の基で随意に置換された複素環核とを含む
縮合二環式基を表わすこともてぎる。Ｎ−メチル−２，
３−ジヒドロインドール−５−イル基を挙げることがで
きる。 Ｇはまた、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル又はシクロヘギシルのようなシクロアルキル基及び
シクロブテニル又シクロプロペニルのようなシクロアル
ケニルを表わすこともできる。 Ｇはまた、アミン官能基（１〜８個の炭素原子を有する
１個若しくは２個のアルキル基で随意１こ置換されたも
の）で、又は複素環（随意に酸素、窒素及び硫黄より成
る群から選択される他の複素原子を含有するもの）（例
えばモルホリノ、ビベリジニノ１ハビロリジニル若しく
は４−メチルピペラジニル基）中に組込まれたアミノ基
で置換されたアリール核を含む基を表わすこともできる
。 この場合、アリール核は好ましくはフェニル核である。 アリール核上の置換基としてＧツ、また、ジメチルアミ
ノメチル基、ジエチルアミノエヂル基のよりなアミノ置
換されたアルキル基、ジメチルアミノエチルオキシ基の
ようなアミノ置換されたアルギルオキシ基を挙げること
もできる。 珪素原子を含む基、例えばトリメチルシリルフェニル基
又は［Ｎ−メチル−（１−トリメチルシリル）メチルア
ミノコフェニル基を挙げることもできる。 前記の窒素原子を含む基は酸化されていてもよい。 Ｇはまた、１〜１８個の炭素原子を有する飽和又は不飽
和の直鎮状又は分枝鎖状のアルキル基を表わすこともで
きる。 従って、次の基を挙げることかできる：メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンデル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペン
デル、２．３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メ
チルヘキシル、２．２−ジメチルペンチル、３．３−ジ
メチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、
２，２−ジメチルヘキシル、３．３−ジメチルヘキシル
、３−メチル−３−エチルペンチル、ノニル、２．４−
ジメチルヘプチル又はｎ−デシル。また、ビニル、イソ
プロペニル、アリル、２−メチルアリル又はイソブテニ
ル基を挙げることもできる。 前記の基は置換されていてよい。可能な置換基の中では
、チオエチル又はチオエチルのようなチオアルキル基を
挙げることができる。、Ｇはまた、弗素、塩素、臭素、
沃素のような１個以上のハロゲン原子で又はジメチルア
ミノのような置換アミノ基で置換されていてもよい。 一般的に、置換基Ｇが複素原子、好ましくは窒素、酸素
又は硫黄を含む化合物が好ましい。 ＸがＸえであり、ＸＡがアルギル基である場合、これは
好ましくはメチル、エチル又はプロピル基である、 ＸがＸあであり、ＸＡがアリールアルキル基である場合
、これは好ましくはベンジル又はフェネチル基である。 ＸがｘＡであり、ＸＡがアシル基である場合、これは好
ましくはホルミル、アセデル、プロピオニル、ブチリル
又はベンゾイル基である。 Ｂは好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン若
しくはテトラメチ１／ン基のような飽和の２価の基又は
ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、エチニレン、プ
ロビニレン若しくはブチニレン基のような不飽和の２価
の基である。 Ａは好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン又は
テトラメチレン基を表わす。これが鎖中に芳香族環な含
有する場合、Ａは好ましくは次の基を表わす： Ａが末端に芳香族環を含有する場合、これは好ましくは
次の基である： Ａが２価の芳香族基である場合、これは好ましくはｏ−
フェニレン、１Ｙ１−フェニレン若しくはｐ−フェニレ
ン又は次の基である： Ｚが塩形成さＡ１４たカルボキシル又はスルホ基である
場合、これは好ましくはナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アンモニウムの塩又は薬剤の製造
に用いられるアミン塩、例えばりシン、アルギニン、シ
スティン、ベタイン、カルニチン、メグルミン、ギニー
ネ、ザルコシン、ブロカイン、１ニスデシン若しくはＮ
−メチルグルカミンの塩である。 Ｒ４がアルキル基である場合、これは好ましくはメチル
、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はイソブ
チル基である。 本発明の主題は特むこ、前記の一般式（Ｉ）において次
式（Ｉ’）： ［式中、Ｘｏは水素原子又は下記のＸ’Ｂのいずれかを
表わし、 Ｘｏが水素原子を衷わす場合、Ｙ゛は次のＹ’ａを表わ
し、 Ｙ’Ａは基　Ｂ’　−０−ＣＯ−Ａ’　−Ｚ’（ここで
、Ｂ゛は２価の基−Ｃｆ（＝ＣＩ（−ＣＨｗ−又は−Ｃ
Ｅ　Ｃ−ＣＨｓ−の一方を表わし、 Ａｏは２価の基−（ＣＨ＊）、−（ここで、ｎは２〜６
の値の１つを取ることができる）又は〇−１ｍ−若しく
はｐ−フェニレン基の１種を表わし、 Ｚ゛はカルボキシル若しくはスルホ官能基又はそれらの
ナトリウム塩を表わす） であり、 ＸｏがＸ’ｔ＝を表わす場合、このｘ′、は基−ｅｏ−
（ｅＨ，、）　、　−Ｚ’ （ここで、ｎ及びＺ゛は前記の通りである）であり、こ
の場合、Ｙ゛は次のＹ’ａを表わし、Ｙ’Ｂは基−Ｃ＊
Ｃ−Ｒ’、又は−〇Ｈ＝ＣＨ−Ｒ。 （ここで、Ｒ′４は水素原子、ハロゲン原子、トリメチ
ルシリル基又はメチル基（このメチル基は１個以上のハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を有
するアルギルオキシ、アルキルチオ若しくはアルギルア
ミノ基、２〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
基又は３〜１２個の炭素原子を有するトリアルキルシリ
ル基で随意に置換されていてよい）を表わす） の一方であるＪ に相当する化合物！こある。 ｎは好ましくは２〜４の値の１つを取る。 Ｒ”４がトリアルキルシリル基である場合、これは好ま
しくはトリメチルシリル基である。 Ｒ°４が随意に置換されたメチル基である場合、これは
好ましくはメチル、フルオルメチル、トリフルオルメチ
ル、クロルメチル、ブロムメチル、ジメチルアミノメチ
ル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はメチルチオ
メチル基の１種である。 Ｒ′４がハロゲン原子である場合、これは好ましくは塩
素、臭素又は沃素原子である。 より特定的には％Ｇは、 （Ａ）次のもので置換されたアリール基：・ハロゲン原
子、 ・アリール基、 ・１〜８個の炭素原子を有するアシル基、・官能基−Ｎ
Ｈ，、−ＮＨＲ’若しくは−ＮＲ’　Ｒ”の１種 （ここで、Ｒ゛及びＲ“ば （ａ）同一であっても異なっていてもよく、フェニル基
又は１〜８個の炭素原子を有する第１．第２若しくは第
３級アルギル基（これらの基は酸素、窒素及び硫黄原子
から選択される１個以上の複素原子を随意に含有してい
てもよ（、また、随意に複素環で置換されていてもよい
）を表わすか、 或いＬよ （ｂ）そわらが結合している窒素原子と一緒になって複
素環基（この基は随意に置換されていてもよく、随意に
窒素、酸素及び硫黄原子から選択される他の複素原子を
含有していてもよい）を表わすか のいずれかである）、 又は ・官能基−ＯＲ”’若しくは一５Ｒ＝の１種（ここで、
Ｒ”″はフェニル基又は１へ・８個の炭素原子を有する
第１、第２若しくは第３級アルキル基（これらの基は酸
素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の複素原
子を随意に含有していてもよく、また、随意に複素環で
置換されていてもよい）を表わす）　； 或いは （Ｂ）２−３−又は４−ピリジル基 を表わす。 本発明の主題は特に、前記の式（Ｉ）及び（工゛）にお
いてＧが次の基ニ アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ若１ノくけその
Ｎ−オキシド、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ
−メチルエチルアミノ、Ｎ−メチルイソプロピルアミノ
、Ｎ−メチルイソブチルアミノ、Ｎ−メチルイソペンチ
ルアミノ％　１−ピロリジニル、Ｎ−メチル−２−（ジ
メチルアミノ）エチルアミノ、Ｎ−メチル−２−（１−
ピロリジニル）エチルアミノ、Ｎ−メチル−２−（４−
モルホリニル）エチルアミノ、４−メチル−１−ピペラ
ジニル、ホルミル、アセチル、メトキシ、フェノキシ、
２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ、２−（４−モルホリニル）エトキシ、
メチルチオ、エチルチオ、イソペンチルチオ、２−（ジ
メチルアミノ）エチルチオ、２−（１−ピロリジニル）
エチルチオ、２−（４−モルホリニル）エチルチオ、ト
リメチルシリル、メチル、イソプロピル又は（ジメチル
アミノ）メチル基 ０１種で或いは弗素、塩素又は臭素原子の１種で４位置
が置換されたフェニル基である化合物にある。 本発明の主題は特に、前記の式（夏）においてＲ３が１
３β位置におけるメチル基であり且つＲ２及びＲ３が水
素原子である化合物、全く特定的には、名称が： ・琥珀酸２１−クロル−１１β−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル１−３−オキソ−１９−ノル−１フα−プ
レグナ−４，９−ジエン−２０−イン−１７β−イルナ
トリウム ・琥珀酸１１β−

【４−（メチルチオ）フェニル１−３
−オギソー１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−１７β−イルナトリウムである化合物にあ
る。 本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）の化合物の製造方
法にもあり、この方法は、 Ａ０次の式（ＩＩＡ）或いは（■い）：８ の化合物を作用させ、必要ならば保護された反応性官能
基を脱保護し且つ所望ならばカルボキシル基能基を塩形
成させた後に、それぞれ次の式（Ｉ　ａｔ）及び（Ｉう
、）：Ｒ。 （式中、ＸＡ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＧは前記の意味を
持ち、 Ｒ４１１はＲ１について前記したもの及びそれらの反応
性官能基が保護されたものを意味する） の化合物に中性溶媒中で且つ塩基の存在下でａ）次式（
ｍ　＋）　： （式中、Ｚｌは随意に塩形成されたカルボキシル基を表
わす） に相当する一般式（Ｉ）の化合物を得るか、ｂ）次式（
ｍｘ）： ＨＯＯＣ−Ａ−１Ｊ　　　　　　　　（ＩＩＩ　ａ）（
式中、Ｕは基−Ｃｏｏｌ（、−ＧＯＯＲ。 （ここで、Ｒ６は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基又は７〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキル
基を表わす） 若しくは−ＳＨの１種を表わすｌ の化合物又はこの酸の官能化誘導体を作用させ、必要な
らば保護された反応性官能基を脱保護した後に、それぞ
れ次の式（［ＶＡ）及び（ＩＶｓ）： Ｒ。 この式（ｒＶＡ）及び（［Ｖ、）の化合物は、・Ｕが遊
離のカルボキシル基である場合には、随意に塩形成させ
た後に式（Ｉ　Ａ、）及び（Ｉ　ｌｉ＋）の化合物に相
当し、 ・Ｕが基−ＣＯＯＲｓである場合には次の式％式％）： の化合物を得て、 の化合物に相当し、 この場合、この式（ｉｖｅ）及び（ＩＶ、）の化合物を
加水分解又は鹸化してそわぞれ式（ＩＡ、）及び（Ｉ□
）の化合物を得て、・Ｕが基−ＳＨである場合には次の
式（ＩＶう）及び（ｌＶｒ）： Ｒ。 の化合物に相当し、 この場合、この式（■、）及び（ｘｖｒ）の化合物を酸
化し、所望ならば塩形成させてそれぞれ次の式（Ｉ　Ａ
ｍ）及び（１，、）：Ｒ３ （式中、Ｚイは随意に塩形成されたスルホ基を表わす） に相当する一般式（Ｉ）の化合物を得るか、 或いは Ｃ）次の式（ＩＩＩｓ）： ＨＯＯＣ−Ａ−３Ｏ，（Ｊ２　　　　　　（ＩＩＩ　、
）の化合物又はこの酸の官能化誘導体を作用させ、必要
ならばＲＡＭ中に含有される反応性官能基を脱保護し且
つ所望ならば塩形成させた後に、それぞれ式（Ｉ　ＡＩ
）及び（Ｉ　ｓｉ）の化合物を得ること 並びに Ｂ、ａ）所望ならば前記の式（１，）、（Ｉ□）及び（
ＩＶｏ）の化合物に ・三重結合の水素化剤を作用させてそれぞれ次の式（Ｉ
　ａｓ）、（Ｉ　ａ＜）及び（Ｖｎ）：Ｒ１ の化合物を得て、 所望ならばこれらの化合物に二重結合 の水素化剤を作用させてそれぞれ次の式％式％）： の化合物を得るか、 又は ・三重結合を単結合に直接水素化するための試薬を作用
させてそれぞれ式（Ｉ　ｓｓ）、（Ｉ　＠＠）及び（■
。）の化合物を得るかのいずれかであり、 ｂ）式（ＶＯ）及び（■５）の化合物を加水分解又は鹸
化してそれぞれ式（Ｉ　ｍｓ）及び（１０）の化合物を
得ること を特徴とする。 上記の方法の好ましい具体例において、式（ＨＡ）及び
（ＩＩＢ）の化合物への式ｃｍｉ）の化合物の作用は塩
基の存在下で且つ中性溶媒中で実施され、Ｒ４中に随意
に含有されるヒドロキシル官能基は２．３−ジヒドロビ
ランを作用させることにＪ：って２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ基の形で保護される。 この官能基の続いての脱保護は、市販のスルホン系樹脂
（酸の形）上を通過させることによって又は酸処理によ
って実施される。反応媒体の役割を果たす中性溶媒はク
ロロホルム、塩化メヂレン、アセトニトリル又はエチル
エーテルであってよい、用いられる塩基は好ましくは窒
素系塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン又
はＮ−メチルモルポリンである。 メルカプト基のスルホ基への酸化は、硝酸若しくは硝酸
バリウムで、又は塩基性媒体中での自動酸化によって実
施される。 三重結合を二重結合に水素化するための試薬は、硫酸バ
リウム上のパラジウムのような触媒の存在下における水
素である。二重又は三重結合を単結合に水素化するため
の試薬は、活性炭上のパラジウム又はロジウムクロルト
リス（トリ′フェニルホスフィン）の−二つな触媒の存
在丁番こおける水素である。 式（■、）又は（■、）の酸の官能化誘導体とは、クロ
ル蟻酸イソブチルのようなりロル蛾酸アルキル又はジシ
クロへキシルカルボジイミドのようなジシクロアルギル
カルボジイミドを作用させることによってその場で得ら
れる酸無水物を意味する。 官能基−ＣＯＯＲｆｆｉの加水分解及び鹸化並びにカル
ボキシル又はスルホ官能基の塩形成は５通常の方法で実
施される。 式（Ｉ゛）の化合物を製造するための前記の方法の好ま
しい具体例においては、 ａ）次の式（ｎ’＾）ヌは（１１’お）二Ｒ１ （） （式中、ｎは２〜６の値の１つを取る）の化合物を作用
させ、必要ならばＲ′４中に含有される保護されたヒド
ロキシル官能基を脱保護した後且つ所望ならば重炭酸ナ
トリウムの溶液を作用させることによって遊離のカルボ
ギシル官能基を塩形成させた後に、それぞれ次の式％式
％）： （式中、Ｒｉ、Ｒイ、Ｒ工及びＧは前記の意味を持ち、 Ｒ°４あばＲ゛４について前記したもの及びそれらのヒ
ドロキシル官能基が保護されたものを意味する） の化合物に中性溶媒中で且つ塩基の存在下で次の式（Ｉ
ＩＩ’、）　　： （式中、Ｚｏ、は遊離のカルボキシル基又はそのナトリ
ウム塩を表わす） の化合物を得るか、 或いは ｂ）前記の式（Ｉｌ’、）の化合物に窒素系塩慕の存在
下で次の式（■°づ）： 所望ならば前記した式（１゛い、）の化合物に触媒の存
在下で水素を作用させて次の式（１’ｍ−）　：Ｒ。 の化合物を作用させ、必要ならばそして所望ならば重炭
酸す１ヘリウムの溶液によって塩形成させた後に、次の
式（Ｉ　’ＡＪ　： Ｒ１ （式中、Ｚｏイはスルホ基又はそのすトリウム塩を表わ
す） の化合物を得るか、 のいずれかであり、 の化合物を得る ことを特徴とする。 式（Ｉ）の化合物の製造方法を実施するのに用いられる
式（ＩＩＡ）及び式（ｎ、）の化合物は一般的に周知で
あり、それらの製造方法はフランス国特許第２３７７４
１８号、同第２４９７８０７号、同第２５２２３２８号
及び同第２５２８４３４号並びにヨーロッパ特許第０５
７１１５号及び同第１９０７５９号に記載されている。 式（ｍ　ｌ　）、（ｍ８）及び（■３）のある種の化合
物は商品として入手できる化合物である。それ以外は下
記のｊ：つな当業者に周知の方法によって製造すること
ができる： ＥＴＡ　Ｉ　Ｘ　　、　　ｒａｎｎａｌｅｓ　　ｄＣＣ
ｈｅｍｆｅ　　Ｊ　　（７）　　９　　、　第３７１頁
、 Ｌ　ＯＶ　Ｅ　Ｎ、ｒ　Ｊ、　Ｐｒａｋｊ４．　Ｃｈｅ
ｍｉｅＪ　　（２）　２９　、第３７６百、 ＵＨＩ−ＥＮＢＲＯＥＫ、　　ｒＲｅｅｕｅｉｌ　ｄｅ
ｓ　Ｔｒａｖａｕｘ　Ｃｈｉｉｉｑｕｅｓｄｅｓ　Ｐａ
ｙｓ−ＢａｓＪ　　（１９５７）　７６、第１２９．１
４２頁。 一般式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的特性を有する
。 この化合物のホルモン受容体についての研究によって、
黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモン様活性、アンドロゲ
ン又は抗アンドロゲン活性が明らかになった。 本発明の化合物はまた、抗糖質コルチコイド及び（又は
）糖質コルチコイド特性、抗増殖特性、抗エストロゲン
及び（又は）エストロゲン特性をも有する。 従って、これらの化合物は、主として糖質コルチコイド
の副作用を抑制するための薬剤として使用することがで
きる。また、これらは糖質コルチコイドの分泌過多によ
る障害、特に−船釣な老化、より特定的には高血圧、緑
内障、アテローム性動脈硬化症、骨粗錆症、糖尿病、肥
満症並びに免疫低下及び不眠症を抑制することもできる
。 抗黄体ホルモン様特性を有する化合物は、本来の避妊薬
を製造するのに、又は堕胎薬として用いることができる
い 本発明の主題である化合物はまた、女性及びより一般的
には温血動物の雌の月経の誘発剤として用いることもで
きる。 この場合、これらの化合物は黄体ホルモンが本質的な生
理学的役割を果たしている期間中、即ち゛特に月経周期
の黄体間の間、卵着床（即ち腋芽の着床）の瞬間及び妊
娠期間中に投与される。本発明に従う１つの避妊方法は
、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を１−５日間、好
ましくは月経周期の終了時付近の１〜５日間、女性に投
与して成る。この場合、この化合物は好ましくは経口で
又は膣経路で投与されるが、非経口で用いることもでき
る。 本発明の主題である化合物はまた、鼻孔的経路で用いる
こともできる。 抗黄体ホルモン様特性を有するこれら化合物はまた、ホ
ルモン異常に対して用いることもでき、さらにホルモン
依存性の腫瘍の治療にも有用であり（４る。 これら化合物はそれらの下垂体分泌に対する作用のため
に月経閉止について有用である。 これらの化合物はまた、農場動物、特各こ牛及び羊の発
情期の同時化に用いることもできる。 これらの化合物はまた、犬又は猫のような家畜の繁殖可
能性を制御するのに用いることもできる。 本発明の主題である化合物はまた黄体ホルモン様特性を
示すこともあり、従って無月経、月経困難症及び黄体不
全の治療に用いることもできる。 抗アンドロゲン特性を有する化合物は、前立腺の肥大及
び癌、男性ホルモン過多症、貧血、多毛症並びににきび
の治療に用いることができる。これらはまた、雌用避妊
薬として用いることもでき杭 最後に、本発明の主題である抗増殖、抗エストロゲン及
び（又（ｊ、）′ｊ′−ストロゲン特性を有する化合物
は、例えば乳癌のようなホルモン依存性の癌及びその転
移の治療に用いることができる。これらの特性のためル
、−１これらの化合物は胸部の良性腫瘍の治療にも有用
である。 これらの化合物はエストロゲン特性を有することもある
ので、こメ１．ら化合物は低ホリキエリン血症に関連す
る障害、例えば無月経、月経困難症、反復流産、月経前
の障害の治療、並びに月経閉止の治療にも有用である。 従って本発明の主題は、薬剤としての本発明の主題であ
る式（Ｉ）の化合物、より特定的には式（Ｉ゛）の化合
物にもある。より特定的には、本発明の主題は、薬剤と
しての次の名称： ・ＪＩＨＦ［２ｔ−クロル−１１β−［４−（ジメチル
アミノ）フェニル１−３−オキソ−１９−ノル−１７α
−プレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−１７β−イ
ルナ］・リウム ・琥珀酸１１β−１４−（メチルチオ）フェニル］−３
−オギソー１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−１７β−イルナトリウムの化合物にある。 有効な薬量は治療すべき症状及び投与経路に応じて変化
する。例えば成人に経口投与する場合には、１日につき
１０ｒｒｘｇ〜１ｇまで変化し得る。 前記の本発明の主題である新規の化合物は、少なくとも
１種の該化合物を活性成分と１７で含有する製薬組成物
を製造するのに使用することができる。 これらの化合物は、消化器経路、非経口又は局所経路で
使用される。これらは単純な錠剤、糖衣錠剤、ゼラチン
カプセル、顆粒、座薬、膣用座薬、注射用製剤、軟膏、
クリーム、ゲルの形で処方することができ、これらは、
標準的な方法に従って製造される。 活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤
、例えばタルク、アラビアゴム、ラフ！・−ス、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳
化剤及び保存剤と共に配合することができる。 さらに、一般式（Ｉ）においてＺが塩形成されたカルボ
キシル基また塩形成されたスルホ基である化合物、全く
特定的には式（Ｉ゛）においてＺ゛が一〇〇〇Ｎａ又は
−６ＯｉＮａである化合物は極めて水溶性である。これ
らの中の非限定的な例として、例１８の化合物の溶解性
は水１００ｍｐ。 に対して２５ｇを越える。このことのために、これらの
化合物は可成、鼻孔内用若しくは耳内用溶液、点眼薬、
工〜ロゾル、筋肉内若しくは静脈内注射用溶液又はカプ
セルの形で用いることができる。 本発明の主題はまた、本発明の主題である少なくとも１
種の化合物を活性成分どして含有する製薬組成物にもあ
る。 さらに、本発明の主題は新規の工業用製品としての前記
の式（ＩＶｃ）、（ＫＶ、）、（■、）、（ＩＭＦ）、
（Ｖ−及び（■、）の化合物にある。 ［実施例］ 以下の実施例及び生理学的研究は本発明を限定すること
な（例示するものである。 電磁式撹拌機を備えたフラスコ中でクロロホルム９ｍｇ
中に１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル１−１
７β−ヒドロキシ−１７α−［（Ｚ　）−３−ヒドロキ
シ−１−プロペニルｌ−エストラ−４，９−ジエン−３
−オン９００ｍｇを溶解させ、次いで無水琥珀酸３０４
ｍｇ及び１へリエチルアミン１．４５ｍ１２を添加した
。こうして形成された混合物を周、量温度において１５
時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、得られた残渣１．４
４３ｇをシリカのカラムを用いたクロマトグラフィー（
溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比９０：１０
の混合物に酢酸３％を含有さゼだもの）によって精製し
た。メタノールと水との比６０　：　４０の混合物から
再結晶した後に、所望の化合物６９５ｍｇが黄色の結晶
の形で得られた。 融点的１４５℃。 薄層クロマトグラフィー：Ｒオニ　Ｏ，Ｓ　Ｏ（担体：
　　ＫＣ１８Ｗｈａｔａｉａｎ　（■）、溶碧剤：メタ
ノールと０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比８０
　：　２０の混合物）。 電磁式撹拌機を備えたフラスコ中で水２０ｍｊ２中に重
炭酸ナトリウム９３ｍｇを溶解させ、次いでエタノール
２０ｍρ中に例１において得られた化合物６３９ｒｎｇ
を含有させた溶液を滴下した。 共沸によってエタノールを除去し、こうして得られた水
溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ　（■）膜（０，４５ｕ）上
で３戸遇し、次いで凍結乾燥した。所望の化合物６５４
　ｍ　ｇがクリーム色粉末の形で採集された。 ［αｌｏ＝　＋Ｉ　Ｏ１°±２°　（ｃ；１％、水中）
。 薄層クロマ１−グラフィー：Ｒｔ＝Ｏ６６２（担体：　
　ＫＣ１８Ｗｈａｔｎ＋ａｎ　（■）、溶離剤：メタノ
ールと０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比８０　
：　２０の混合物）、。 た。目的化合物１．１０４　ｇが得られた。 薄層クロマトグラフィー：　Ｒｆ＝Ｏ１６３（担体：　
　ＫＧ　１８　Ｗｈａｔｍａｎ　（■）、溶離剤：メタ
ノ・−ルと０．０５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比
８０：２０の混合物）。 ’［磁式撹拌機を備えたフラスコ中でクロロホルム９ｍ
ａ中に１１β−【４−（ジメチルアミノ）フェニル１−
１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−
プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン９
００ｒｎｇを溶解させ、次いで無水琥珀酸３０３ｒｎｇ
及びトリエチルアミン１．４　ｍ　Ａを添加した。こう
して形成された混合物を周囲温度において１７時間撹拌
した。蒸発乾固させた後に、未精製生成物１．６８５ｇ
をＢｏｎｄａｐａｅｋ　Ｃ１３（■）カラムを用いたク
ロマトグラフィー（溶離剤はメタノールと０．０５　Ｍ
酢酸アンモニウム水溶液との比６０：４０の混合物）に
よって精製し水２９ｍｃ中の重炭酸ナトリウム１４１ｍ
ｇ及びエタノール２９ｍｆｆ中の例３において製造した
化合物９６４　ｍ　ｇを用いて例２におけるのと同様に
操作を実施して、目的化合物９３５ｍｇが得られた。 ［αｌｏ””　＋　５５　”　±１゜５′″　（Ｃ−１
％、水中）。 薄層クロマトグラフィー：　Ｒ，＝０．６３（担体：　
　ＫＣ１８Ｗｈａｔｍａｎ　（■）、溶離剤：メタノー
ルと０．０５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比８０　
：　２０の混合物）。 匠二：　　　　　　　ｉｉ　　−４−ジメチルアミノフ
ェニル−３−：１キソーｊ７σ−１−プローイル クロロホルム２２ｍＩ２中に１１β−１４−（ジメチル
アミノ）フェニル】−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
２．１５　ｇを含有させた溶液に無水琥珀酸２．１５ｇ
、！’リエチルアミン２゜２ｍｇ及び４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン２１５ｍｇを添加することによって反応
媒体を調製し、次いで４２時間加熱還流し、４−（ジメ
チルアミノ）ピリジン４３０ｍｇ及びトリエチルアミン
４．４ｍｇを添加した。 ２６時間還流を続け、次いでこの溶液を水と氷との混合
物中に注入した。有機相をデヵンテーシ薔ンした後に、
これを水中で洗浄し、次いで乾燥させ、クロロホルムを
留去させて、茶色の乾燥抽出物を得た。水相を０．５Ｎ
塩酸で酸性にし、次いで酢酸ナトリウムを添加すること
によって中和した。再び酢酸エチルで抽出を実施し、新
たな有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた
後に得られた残渣を前に得られたものと一緒にした。こ
の化合物をシリカカラム上でエーテルと酢酸エチルとの
比９：１の混合物に酢酸３％を含有さゼたもので溶離さ
せることによって精製し、エーテルと塩化メチ１／ンと
の混合物から２回再結晶した。目的化合物１．４３５．
、が得られた。 融点的１６５℃。 ［ａｌｏ＝　＋　９７’　　（ｃ　＝　０．８　％、Ｃ
ＨＣｊｌ中）。 薄層クロマトグラフィー：Ｒｔ＝約０．４０（担体：Ｓ
ｉＯ，、、、 溶離剤：エーテルと酢酸エチルとの９：ｌの混合物に酢
酸３％を含有させたもの）。 ′Ｒ磁式撹拌機を備えたフラスコ中に例５において製造
した化合物３「及びエタノール９４ｍβを導入し、次い
でこれに水９４ｒｎβ中に重炭酸ナトリウム４３３ｍｇ
を含有させた溶液を添加した。 周囲温度において３０分間撹拌した後に、共沸によって
エタノールを除去し、残留溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ　
　（■）膜（０，４５μ）上で濾過し、凍結乾燥した。 目的化合物２．８８　ｇ　ｆＪｓ得られた。 ［ａ　］ｏ＝　＋　４８．５　’±１．５″″（０１１
％、水中）。 薄層クロマトグラフィー：Ｒｒ＝０．５４（担体：　　
ＫＧ　１ｇ　１！１ｈａｔｍａｎ　（■）、溶離剤：メ
タノールと０．０５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比
８０　：　２０の混合物）。 除去し、残留溶液を蒸発乾固させた。こうして得られた
残渣をＢｏｎｄａｐａｅｋ　Ｃ１８カラムを用いたクロ
マトグラフィー（溶離剤はメタノールと０．０５Ｍ酢酸
アンモニウム水溶液との比６５　：　３５の沢合物）に
よって連続的に２回精製して、目的化合物５７６ｍｇが
得られた。 薄層クロマトグラフィー：Ｒｒ＝０．５０（担体：　　
ＫＣ１８Ｗｈａｔｍａｎ　（■）、溶離剤：メタノール
と０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比８０　：　
２０の混合物）。 例８：　　　　１１　−４−ジメチルアミノ　フェ電磁
式撹拌機を備えたフラスコ中に例５において製造した化
合物２．４６２ｇを入れ、ピリジン２％を含有する酢酸
エチル１５０ｍｊ２、水１５ｍ１２及び硫酸バリウム上
の１０％水酸化パラジウム５０ｍｇを添加した。５時間
半撹拌しながら水素化した後に、この反応媒体を炉遇し
、ピリジンな水２１ｒｒ＋１２中に重炭酸すトリウム１
００ｍｇを含有させた溶液及びエタノール２１ｒｎｊ２
中の例７において製造した化合物６６５ｍｇを用いて例
２におけるのと同様に操作を実施して、目的化合物５８
３　ｒｎ　ｇが得られ、た。 ［α］ｏ＝　＋　５６．５＠：ｔ：　１．５゜（ｃ−１
％、水中）。 薄層クロマトグラフィー：Ｒ，＝０．５０（担体：　に
０１８　Ｗｈａｔｐａｎ　（■）、溶離剤：メタノール
と０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比８０：２０
の混合物）。 電磁式撹拌機を備えたフラスコ中でクロロホルム１８．
５ｍｇ中に２１−クロル−１１β−Ｅ４−（ジメチルア
ミノ）フェニル１−１７β−ヒドロキシ−１７σ−プレ
グナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン１．８５
４ｇを溶解させ、次いで無水琥珀酸２．４９７ｇ、トリ
エチルアミン７ｍＩ２及び４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン０．９３６ｇを添加した。こうして形成された混合
物を４２時間加熱還流した０次いでこの反応媒体を２Ｎ
塩酸溶液３１ｍβ中に注入し、次いで酢酸すトリウムを
添加することによってｐ、　Ｈを６−・７に調節した。 クロロホルム相を分離し、次いでクロロホルムで２回抽
出した。採集さムた抽出物を一緒にし、水で洗浄し、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させ、次いで減圧下で心網し
て、茶色の残渣３．８５ｇが得られ、これをＫｉｅｓｅ
ｌｇｅｌのカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離剤
は初めにエチルエーテル、次いでエチルエーテルと３％
酢酸との混合物）によって精製した。未精製生成物１．
８ｇが得られ、これを塩化メチレンとエチルエーテルと
の混合物から、次いで塩化メチレンとエチルエーテルと
の混合物から再結晶した。所期の化合物ｌ。２１ｇが得
られた。 融点約１６５℃０ ［αｌｏ＝　＋　Ｂ　３°±１゜５゜ （ｃ　＝　０．９０％、クロロホルム中）。 薄層クロマトグラフィー：Ｒ，＝０．５３（担体：　　
ＫＣ１８Ｗｈａｔｍａｎ　（■）、溶離剤：メタノール
と０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比８０：２０
の混合物）。 倒−興：　　　２１−クロル−１１−４−ジメチ電磁式
撹拌機を備えたフラスコ中で例９において製造した化合
物８１７ｍｇとエタノール２５ｍｆ２とを混合し、次い
で水２５　ｍ　ｊ２中に重炭酸ナトリウム１１３ｍｇを
含有させた溶液を滴下し、この反応媒体を周囲温度にお
いて３０分間撹拌した。次いでエタノールを共沸によっ
て除去し、残留溶液をＭｉｌｌｆｐｏｒｅ　　（■）膜
（０，４５μ）上で濾過し、次いで凍結乾燥した。目的
化合物に相当する凍結乾燥物８１３ｍｇが得られた。 ［ａ　ｌｏ＝　＋　１６゜５°±１’　　（ｃ＝１％、
水中）。 薄層クロマトグラフィー：Ｒｔ＝０．５４（担体：　に
Ｃ１８Ｗｈａｔｍａｎ　（■）、溶離剤：メタノールと
０．０５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比８０　：　
２０の混合物）。 ｆＬｕ：　　　　　　１１−４−メチルチオ　フェニル
−３−オキソ−】７σ−１−プロピニル　ニス　シー４
，９−ジエン−１７−イル 電磁式撹拌機及び冷却剤を備えたフラスコ中で１７β−
ヒドロキシ−１１β−１４−（メチルチオ）フェニル１
−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン１６５ｇとクロロホルム１５．３ｍＪ２と
を混合し、次いで無水琥珀酸１．８６ｇ、トリエチルア
ミン６ｍ（２及び４−（トリメデルアミノ）ピリジン７
９４ｍｇを添加し、この全体を９４時間加熱還流し、Ｉ
Ｎ塩酸中に注入し、クロロホルムで抽出した。クロロボ
ルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
、溶媒を減圧下で４０℃において除去した。未精製生成
物２．２６ｇが得られ、これを６０ＨＫｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ　（■）シリカカラムを用いたクロマトグラフィー（
溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９７．５：２
．５の混合物に酢酸１％を含有させたもの）にかけた、
塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合物から再
結晶した後に、目的化合物の結晶８２６ｍｇが生成した
。 融点１５８℃。 薄層クロマトグラフィー：Ｒｅ＝０．６１（担体：　　
ＫＣ１８Ｗｈａｔ＋＋＋ａｎ　（■）、溶離剤：エタノ
ールと０．０５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比７０
　：　３０の混合物）。 水２１．５ｍβ中の重炭酸ナトリウム１０８ｍｇ及びエ
タノール２１．５ｍｇ中の例１１において製造した化合
物７１９ｍｇを用いて例２におけるのと同様に操作を実
施して、目的化合物に相当する凍結乾燥物７２０ｍｇが
得られた。 ［α］［ｌ＝＋７４．５’±１，５゜ （ｅ＝１％、水中）。 薄層クロマトグラフィー：Ｒｒ＝０．６１（担体：　　
ＫＣ１８Ｗｈａｔｍａｎ　（■）、溶１１！ｊｌＪ：エ
タノールと０．０５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比
７０　：　３０の混合物）。 例、ｊ３：　３−３−．１１　６４−ジメチルアミノ　
フンスルホ−２、眉 クロロホルム１０ｍ１ｌ中に１１β−［４−（ジメチル
アミノ）フェニ、ｌ１ｚｌ−１７β−ビトロキシ−１７
α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）エストラ−４
，９−ジエンー３−オン１ｇを溶解させ、ピリジン−３
−（クロロスルホニル）安息香酸ｔｄ体１．５ｇ及び次
いでトリエチルアミン１．２５ｍＪ２を添加し、この全
体を４５分間還流し、前記錯体をさらに０．５ｇ添加し
、３０分間還流下で加熱を続けた。冷却した後に、溶媒
を蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、次いでこの溶液を
トルエンの存在下で蒸留した。得られた乾燥抽出物をク
ロロボルム中に溶解さぜ、シリカのカラム上で５％エタ
ノール含有クロロホルムで、次いで１０％エタノール含
有クロロホルムで溶離させて濾過した。酸性画分を採集
し、これから目的化合物１．７ｇが薄黄色の樹脂の形で
単離された。 ０％ １１％ Ｎ％ ５％ 計算値：　６６．３４　　５．８７　　　２．２５　　
　４．９２実測値：　６６．６　　　６．３０　　　２
．５０　　　４．７例１３において得られた酸性画分に
０゜２４ミリモル／ｍρ濃度の酢酸すトリウムエタノー
ル溶液２５＋ｎｊ２を添加し、こうして得られた溶液を
蒸発乾固させた。この乾燥抽出物を３３％水含有メタノ
ール中に取り出し、ＬＩＣＨＲＯ３ＯＲＢ　ＫＣ１８（
■）カラムを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はメタ
ノールと水との比３：６の混合物、比１：１の混合物、
及び次いで比６：３の混合物）にかけた。 溶離剤を再び一緒にし、再済過し、蒸発乾固させ、得ら
れた粉末を乾燥ざぜて目的化合物１．３５ｇを得た。 ［σｌＤ＝＋１０７’ （ｃ　＝　０．２％、エタノール中）。 微量分析 西 クロロホルム１８ｍＩ２中に１１β−（４−アセチルフ
ェニル）−１７ローヒドロキシー１７　ａ−（１−プロ
ピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン１．８ｇ
を溶解さ七、次いで無水琥珀酸２．５４ｇ、トリエチル
アミン７ｒｎｊ２及び４−ジメチルアミノピリジン０．
９５　ｇを添加した。この溶液を還流し、この温度にお
いて７０時間放置した。周囲温度に冷却した後に、この
反応媒体を２Ｎ塩酸中に注入し、クロロホルムで抽出し
、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せ、真空下で蒸発乾固させた。こうして得られた未精製
生成物をにｊ、ｅｓｅｌｇｅｌ　６０　　（■）シリカ
カラムを用いたクロマトグラフィー（溶ｊＩ！剤は初め
にエチルエーテル、次いで３％酢酸含有エチルエーテル
）にかけた。未精製生成物１．３７ｇが得られ、これを
塩化メチレンとエチルエーテルとの混合物から結晶化さ
せ、次いで同じ混合物から再結晶することによって精製
した。こうして目的化合物１．０２７ｇが採集された。 融点的】６８℃。 薄層クロマトグラフィー：Ｒｔ＝０．３２（担体：　　
ＳｉＯＪｔｓ４Ｍｅｒｅｋ　６０　（■）、溶離剤：エ
チルエーテルと酢酸エチルどの比９０：１０の混合物に
酢酸３％を含有させたもの）。 沸によって除去し、得られた水溶液をＭｌｌｌｉｐｏｒ
ｅ（■）膜（０，４５μ）上でか遇し、次いで凍結乾燥
した。こうして目的のナトリウム塩０．９０８ｇが得ら
れた。 ［ａ、、　ｌｏ＝　＋　６７　’±１．５＠　（ｃ＝１
％、水中）。 薄層クロマトグラフィー：Ｒｒ＝０．７３（担体：　　
ＫＣ１８Ｗｈａｔｍａｎ　（■）、溶離剤：メタノール
と０．０５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比８０　：
　２０の混合物）。 ラム 例１５において製造した化合物０．８７４ｇをエタノー
ル３０ｍβ中に溶解させた。この溶液を、水３０ｍβ中
に重炭酸ナトリウム０．１３２　ｇを含有させた溶液に
滴下した０次いでエタノールな共１１β−［４−（Ｎ−
メチルイソブロビルアミノ）フェニル１−１７β−ヒド
ロキシ−１７α−（ｌ−プロピニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン２．１５９ｇ、）リエチルアミン２
２ｒｒｍｊ２、無水琥珀酸２．５２　ｆｆ、トリエチル
アミン８．１ｍβ及び４−シメチルアミノビリジン１．
０７［を含有する溶液を還流し、この温度において２４
時間放置した。無水琥珀酸をさらに０．３３９ｇ添加し
、７４時間還流を続けた。冷却した後に、この反応媒体
を２Ｎ塩酸３６［ＴＩＪ２中に注入し、酢酸ナトリウム
を添加することによってｐｉ（を６に調節した。有機相
をデカンテーシ五ンした後に、水相をクロロホルムで再
抽出した。−緒にしたクロロホルム相を水で洗浄し、硫
酸すトリウムを用いて乾燥させ、真空下で蕉発乾固させ
た。得られた残渣をＫｉｅｇｅｌｇｅｌ　６０　（■）
シリカ３００ｇのカラムを用いたクロマトグラフィー（
溶離剤は初めにエチルエーテル、次いで３％酢酸含有エ
チルエーテル）にかけた。未精製生成物１．４９３ｇが
得られ、これを塩化メチレンとエチルエーテルどの混合
物から再結晶した。こうして目的の酸性琥珀酸エステル
１．０８２ｇが得られた。 融点的１５５℃。 薄層クロマトグラフィー：Ｒｒ＝０．４７（担体：　　
ＫＣ１８Ｗｈａｔｍａｎ　（■）。 溶離剤：メタノールと０．０５　Ｍ酢酸アンモニウム水
溶液との比８０　：　２０の混合物）。 例コＪ： １ −４−Ｎ−メチルイソプロピ 水３０ｍβ中の重炭酸ナトリウム０．１２８ｇ及びエタ
ノール３０ｍβ中の例１７において製造した化合物０゜
９３３ｇを用いて例１６におけるのと同様に操作を実施
した。こうして目的のナトリウム塩００９１５ｇが得ら
れた。 【α１ｏ＝　＋　４０．５　”±１６５゜（ｃ＝１％、
水中）。 薄層クロマトグラフィー：Ｒｅ＝０．４７（担体：　　
ＫＧ　１８　Ｗｈａｔｍａｎ　（■）、溶離剤：メタノ
ールと０．０５　Ｍ酢酸アンモニウム水溶液との比８０
　：　２０の混合物）。 匠旦：製薬組成物 次の処方に対応する錠剤を調製した： 例１０の化合物　・・・　　　　５０ｍｇ賦形剤　　　
　　・・・　１錠１２０ｒｎｇになるのに充分な量 （賦形剤の詳細：タルク、澱粉、ステアリン駿マグネシ
ウム） 匠」：製薬組成物 次の処方に対応する点眼薬を調製した二側１０の化合物
　・・・　　　　　２ｇ賦形剤　　　　　　　　　　　
１００ｍＪ２（賦形剤の詳細：蒸留水、塩化ナトリウム
、メチルセルロース、硼酸ナトリウム） １１生煎旦１ １、ステロイドホルモンの受容体についての相対的結合
親和性の測定： ラフ　の　　の　　コルチコ　ド 体重１６０〜２００ｇの雄ラットの副腎を摘出した。こ
の摘出の４〜８日後に動物を殺し、胸腺を取り出し、ボ
ックー（ｐｏｔｔｅｒ）　　・テフロンフラスコを用い
てＴＳＤ緩衝液（１０ｍＭ）リス（Ｔｒｉｓ）　％０．
２５　Ｍシ五糖、２ｍＭジチ第１・レイット、）！（１
２、ｐ　Ｈ７，４）中（ＴＳＤｌｏｍＢにつき組織１ｇ
）で０℃においてホモジネートした。次いでこのホモジ
ネート物を０℃において超遠心分離した（１０５゜００
０Ｇで９０分間）。こうして得られた」二（物のアリク
ウォットｒ　ｅｙｔｏｓｏｌ　Ｊを、一定濃度Ｔ（２，
５ｎＭ）のトリチウム化デキサメタシンと共に、コール
ドデキサメタシン又はコールド被検化合物のいずれかが
段階的に増加する濃度（０〜２５００ｎＭ）で存在する
下で４時間及び２４時間、０℃においてインキコ、ベー
トしたい次いでそれぞれのインキエベート物について、
結合したトリチウム化デキサメタシンの濃度（Ｂ）を、
炭素−デキストランを用いた吸着法によって測定した。 サギの　　の　　ホルモン 体重的１ｋｇの未成熟の雌のウサギに、エストラジオー
ル２５μｇを皮膚適用した。この処理の５日後に動物を
殺し、子宮を取り出し、計量し。 ボッター・テフロンフラスコを用いてＴＳ緩衝液（ｌｏ
ｒｎＭトリス、０．２５　Ｍシヨ糖、ＨＣｌ２、ｐ　Ｈ
７，４）中（ＴＳ５０ｒｎＪ２につき組１１ｆ１ｇ）で
０℃においてホモジネートした０次いでこのホモジネー
ト物を０℃において超遠心分離した（１０５，０００Ｇ
で９０分間）。こうして得られた上層物のアリクウオツ
）　ｒ　ｅｙｔｏｓｏｌ　Ｊを、一定濃度Ｔ（５ｎＭ）
のトリチウム化Ｒ５０２０（１７，２１−ジメチル−１
９−ノル−４．９−プレグナジェン−３，２０−ジオン
）（黄体ホルモン受容体について大ぎい親和性を持ち、
黄体ホルモン様が強い）と共に、コールド黄体ホルモン
又は被検化合物のいずれかが段階的に増加する濃度（Ｏ
〜２５００ｎＭ）で存在する下で２時間及び２４時間、
０℃においてインキュベートした。 次いでそれぞれのインキュベート物について、結合した
１−リチウム化Ｒ５０２０の濃度（Ｂ）を、炭素−デキ
ストランを用いた吸着法によって測定した。 ラットの　　　のアンドロゲン　　　・体重１６０〜２
００ｇの駿ラットを去勢した。 去勢の２４時間後に動物を殺し、前立腺を取り出し、計
量し、ボッター・テフロンフラスコを用いてＴＳＤＰＭ
緩衝液（１０ｒｎＭ）リス、０．２５　Ｍシヨ糖、０．
　ｌ　ｎ　Ｍ弗化フェニルメタンスルホニル、２０ｍＭ
モリブデン酸塩、２ｒｎＭジチオトレイット、ＨＣβ、
ｐ　Ｈ７，４）中（ＴＳＤＰＭ５ｍ１２につき組織１ｇ
）で０℃においてホモジネートした。次いでこのホモジ
ネート物を０℃において超遠心分離した（１０５．００
０Ｇで６０分間）。こうして得られた上層物のアリクウ
オットｒ　ｅｙｔｏｓｏｉ　Ｊを、一定濃度（０〜１０
１０００ｎのコールドテストスデロン又は被検化合物と
共に０℃においてインギュベー！・シた。３０分間及び
２４時間インキュベー）１．た後に、それぞれのインキ
コ、ベート物について、結合したトリチウム化テストス
テロンの濃度（Ｂ）を炭素−デキストランを用いた吸着
法によって測定した。 、　　・Ａ　　　′の一算 相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算は、全ての受容体に
ついて同一であるい 次の２つの曲線を描いたス ・コールド参照ホルモンの濃度の対数の関数としての結
合したトリチウム化ホルモンの百分率（Ｂ／Ｔ）、 及び ・コールド被検化合物の濃度の対数の関数としての結合
したトリチウム化ホルモンの百分率（Ｂ／Ｔ）。 次式： ルモン（ＣＨ）及びコールド被検化合物ＣＣＸ＞の、こ
れらが受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合を５
０９６抑制する濃度を評価することができる。 被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は、次式によ
って決定される： （ここで、 ３″°゛　は濃度Ｔにおけるこのトリチウム化ホルモン
のインキュベートの間に結合したトリチウム化ホルモン
の百分率であり、 ８”°　は大過剰（２，５００Ｘ　１０−”Ｍ）のコー
ルドホルモンの存在下での濃度Ｔにおけるこのトリチウ
ム化ホルモンのインキュベ−１・の間に結合したトリチ
ウム化ホルモンの百分率である） の直線を決定した。 直線Ｉｓｏと曲線との交点から、コールド参照ホ得られ
、た結果は下記の通りである。 例１２及び１０の化合物は、良好な抗黄体ホルモン活性
を示す。 ２、デキサメタシンと比較した抗糖質コルチコイド活性
： 糖質コルチコイドはリンパ系組織内のヌクレオシドの混
入の抑止をもたらす。被検化合物の存在下における放射
性ウリジンの胸腺細胞内の混入を測定することによって
、その糖質コルチコイド活性を評価１′ることができる
。 亙払 Ｄａｕｓ＋ｓｅ及びＣｏ１１　（３）によって報告され
た方法に従った。副腎摘出したラッｌ−（体Ｎ１６０〜
１８０ｇ）の胸腺を取り出し、細断し、テフロンフラス
コ製ホモジナイザーを用いてＢａｎｋｓ溶液中でゆっく
りホモジネートした。得られた気泡質の懸濁液をガーゼ
上で２戸遇し、次いで８００Ｇで１０分間遠心分離した
。次いで新たに８００Ｇで１０分間遠心分離を実施した
。こうして得られた堆積物を滋養培地（Ｌ　Ｅ、　Ｍ、
　Ｇｉｂｃｏ）中に懸濁させ、気泡質濃厚物を１ｍ１２
当たりに細胞約２０×１０６個に調節した０次いで２５
０μβずつのアリクウオットを５Ｘ１０−’Ｍのデキサ
メタシンと共に、化合物が段階的に増加する濃度（１０
−”Ｍ〜１］＠Ｍ）で存在する下で又は不在下で３７℃
において３時間、カルボジエン（ｃａｒｂｏｇｅｎｅ　
、酸素９５％と二酸化炭素５％との混合物）下でインキ
ュベートした０次いで、各インキュベート物に０．１μ
ＣＬのトリチウム化ウリジンを添加し、１時間インキュ
ベートを続けた。次いでこのインキュベート物を冷却し
、５％（重Ｊｌｌ／容量）トリクロル酢酸（ＴＣＡ）冷
溶液１ｍβを添加した。沈殿をＴｈａｔｍａｎ　ＧＦ／
Ｃフィルター上に採集し、２ｒｎＪ２ずつの５％氷冷Ｔ
ＣＡで４回洗浄した。フィルター上に保持された放射能
（胸腺細胞中に混入したトリチウム化ウリジンを表わす
）を、液体シンチレーシ目ン分光計を用いて測定した。 胸腺細胞 ウリジンの混入抑止率（％） 被検化合物のモル濃度 例５及び例１２の化合物は良好な抗糖質コルヂコイド活
性を示す。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は１〜８個の炭素原子を有する脂肪族炭
   化水素基を表わし、 Ｒ＿２及びＲ＿３は同一であっても異なっていてもよく
   、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、 Ｇは１〜１８個の炭素原子及び随意としての１個以上の
   同一又は異なる複素原子を有する、炭素原子によってス
   テロイド核に結合した炭化水素基を表わし、 Ｘは下記のＸ＿Ａ又はＸ＿Ｂのいずれかを表わし、 Ｘ＿Ａは水素原子、１〜８個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、７〜１５個の炭素原子を有するアリールアルキル
   基又は１〜８個の炭素原子を有するアシル基であり、こ
   の場合、Ｙは次のＹ＿Ａを表わし、 Ｙ＿Ａは基−Ｂ−Ｏ−ＣＯ−Ａ−Ｚ ｛ここで、Ｂは１〜８個の炭素原子を有する飽和又は不
   飽和の直鎖状又は分枝鎖状の２価の脂肪族基を表わし、 Ａは ・１〜６個の炭素原子を有し且つ随意に２価の芳香族基
   を鎖中に若しくは末端に有する 飽和若しくは不飽和の直鎖状若しくは分枝鎖状の２価の
   脂肪族基 又は ・２価の芳香族基 のいずれかを表わし、 Ｚは官能基−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ＿２Ｈ（これらの官能
   基は随意にアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩、
   アンモニウム塩又はアミン塩の形で塩形成されていてよ
   い）の一方を表わす｝ を表わし、 Ｘ＿Ｂは基　−ＣＯ−Ａ−Ｚ （ここで、Ａ及びＺは前記の通りである） であり、この場合、Ｙは次のＹ＿Ｂを表わし、Ｙ＿Ｂは
   基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＿４、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ＿４又は−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ＿４ （ここで、Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、３〜１２
   個の炭素原子を有するトリアルキルシリル基、１〜６個
   の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル
   基又はフェニル基を表わし、このアルキル及びフェニル
   基は随意に置換されていてよい） から選択される１種の基であり、 １３位置の波線は基Ｒ＿１がα又はβ位置にあることが
   できることを意味する］ の化合物。
2. （２）次式（ I ’）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ’は水素原子又は下記のＸ’＿Ｂのいずれか
   を表わし、 Ｘ’が水素原子を表わす場合、Ｙ’は次の Ｙ’＿Ａを表わし、 Ｙ’＿Ａは基Ｂ’−Ｏ−ＣＯ−Ａ’−Ｚ’ ｛ここで、Ｂ’は２価の基−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨ＿２−又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＿２−の一方を表わし、 Ａ’は２値の基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ここで、ｎは２
   〜６の値の１つを取ることができる）又はｏ−、ｍ−若
   しくはｐ−フェニレン基の１種を表わし、 Ｚ’はカルボキシル若しくはスルホ官能基 又はそれらのナトリウム塩を表わす） であり、 Ｘ’がＸ’＿Ｂを表わす場合、このＸ’＿Ｂは基−ＣＯ
   −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｚ’ （ここで、ｎ及びＺ’は前記の通りである）であり、こ
   の場合、Ｙ’は次のＹ’＿Ｂを表わし、Ｙ’＿Ｂは基−
   Ｃ≡Ｃ−Ｒ’＿４又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’＿４ （ここで、Ｒ’＿４は水素原子、ハロゲン原子、トリメ
   チルシリル基又はメチル基（このメチル基は１個以上の
   ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を
   有するアルキルオキシ、アルキルチオ若しくはアルキル
   アミノ基、２〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミ
   ノ基又は３〜１２個の炭素原子を有するトリアルキルシ
   リル基で随意に置換されていてよい）を表わす） の一方である］ に相当することを特徴とする請求項１記載の一般式（
   I ）の化合物。
3. （３）Ｇが、 （Ａ）次のもので置換されたアリール基： ・ハロゲン原子、 ・アリール基、 ・１〜８個の炭素原子を有するアシル基、 ・官能基−ＮＨ＿２、−ＮＨＲ’若しくは −ＮＲ’Ｒ”の１種 （ここで、Ｒ’及びＲ”は （ａ）同一であっても異なっていてもよく、フェニル基
   又は１〜８個の炭素原子を有する第１、第２若しくは第
   ３級アルキル基（これらは酸素、窒素及び硫黄原子から
   選択される１個以上の複素原子を随意に含有していても
   よく、また、随意に複素環で置換されていてもよい）を
   表わすか、 或いは （ｂ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、
   随意に置換され且つ随意に窒素、酸素及び硫黄原子から
   選択される他の複素原子を含有する複素環基を表わすか
   のいずれかである｝、 又は ・官能基−ＯＲ＾…若しくは−ＳＲ＾…の１種｛ここで
   、Ｒ＾…はフェニル基又は１〜８個の炭素原子を有する
   第１、第２若しくは第３級アルキル基（これらは酸素、
   窒素及び硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を
   随意に含有していてもよく、また、随意に複素環で置換
   されていてもよい）を表わす｝； 或いは （Ｂ）２−、３−又は４−ピリジル基 を表わす、請求項１或いは２記載の一般式（ I ）の化
   合物。
4. （４）Ｇが次の基： アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ若しくはそのＮ
   −オキシド、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−
   メチルエチルアミノ、Ｎ−メチルイソプロピルアミノ、
   Ｎ−メチルイソブチルアミノ、Ｎ−メチルイソベンチル
   アミノ、１−ピロリジニル、Ｎ−メチル−２−（ジメチ
   ルアミノ）エチルアミノ、Ｎ−メチル−２−（１−ピロ
   リジニル）エチルアミノ、Ｎ−メチル−２−（４−モル
   ホリニル）エチルアミノ、４−メチル−１−ビペラジニ
   ル、ホルミル、アセチル、メトキシ、フェノキシ、２−
   （ジメチルアミノ）エトキシ、２−（１−ピロリジニル
   ）エトキシ、２−（４−モルホリニル）エトキシ、メチ
   ルチオ、エチルチオ、イソペンチルチオ、２−（ジメチ
   ルアミノ）エチルチオ、２−（１−ピロリジニル）エチ
   ルチオ、２−（４−モルホリニル）エチルチオ、トリメ
   チルシリル、メチル、イソプロピル又は（ジメチルアミ
   ノ）メチル基 の１種で或いは弗素、塩素又は臭素原子の１種で４位置
   が置換されたフェニル基を表わす、請求項３記載の一般
   式（ I ）の化合物。
5. （５）Ｒ＿１が１３β位置におけるメチル基を表わし且
   つＲ＿２及びＲ＿３が水素原子を表わす請求項１〜４の
   いずれかに記載の一般式（ I ）の化合物。
6. （６）名称が ・琥珀酸２１−クロル−１１β−［４−（ジメチルアミ
   ノ）フェニル］−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プ
   レグナ−４，９−ジエン−２０−イン−１７β−イルナ
   トリウム ・琥珀酸１１β−［４−（メチルチオ）フェニル］−３
   −オキソ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，
   ９−ジエン−１７β−イルナトリウムである請求項５記
   載の一般式（ I ）の化合物。
7. （７）請求項１記載の一般式（ I ）の化合物の製造方
   法であって、 Ａ、次の式（II＿Ａ）或いは（II＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＧは請求
   項１記載の意味を持ち、 Ｒ＿４＿ｎはＲ＿４について請求項１に記載したもの及
   びそれらの反応性官能基が保護されたものを意味する） の化合物に中性溶媒中で且つ塩基の存在下でａ）次式（
   III＿１）： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を作用させ、必要ならば保護された反応性官能
   基を脱保護し且つ所望ならばカルボキシル官能基を塩形
   成させた後に、それぞれ次の式（ I ＿Ａ＿１）及び（
   I ＿Ｂ＿１）：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＿１は随意に塩形成されたカルボキシル基を
   表わす） に相当する一般式（ I ）の化合物を得るか、ｂ）次式
   （III＿２）： ＨＯＯＣ−Ａ−Ｕ（III＿２） （式中、Ｕは基−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿５（ここで、
   Ｒ＿５は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は７
   〜１２個の炭素原子を有するアリールアルキル基を表わ
   す） 若しくは−ＳＨの１種を表わす） の化合物又はこの酸の官能化誘導体を作用させ、必要な
   らば保護された反応性官能基を脱保護した後に、それぞ
   れ次の式（IV＿Ａ）及び▲数式、化学式、表等がありま
   す▼。 の化合物を得て、 この式（IV＿Ａ）及び（IV＿Ｂ）の化合物は、・Ｕが遊
   離のカルボキシル基である場合には、随意に塩形成させ
   た後に式（ I ＿Ａ＿１）及び（ I ＿Ｂ＿１）の化合物
   に相当し、・Ｕが基−ＣＯＯＲ＿５である場合には次の
   式（IV＿Ｃ）及び（IV＿Ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物に相当し、 この場合、この式（IV＿Ｃ）及び（IV＿Ｄ）の化合物を
   加水分解又は鹸化してそれぞれ式（ I ＿Ａ＿１）及び
   （ I ＿Ｂ＿１）の化合物を得て、・Ｕが基−ＳＨであ
   る場合には次の式（IV＿Ｅ）及び（IV＿Ｆ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物に相当し、 この場合、この式（IV＿Ｅ）及び（IV＿Ｆ）の化合物を
   酸化し、所望ならば塩形成させてそれぞれ次の式（ I
   ＿Ａ＿２）及び（ I ＿Ｂ＿２）：▲数式、化学式、表
   等があります▼ （式中、Ｚ＿２は随意に塩形成されたスルホ基を表わす
   ） に相当する一般式（ I ）の化合物を得るか、 或いは ｃ）次の式（III＿３）： ＨＯＯＣ−Ａ−ＳＯ＿２Ｃｌ（II＿３） の化合物又はこの酸の官能化誘導体を作用させ、必要な
   らばＲ＿４＿ａ中に含有される反応性官能基を脱保護し
   且つ所望ならば塩形成させた後に、それぞれ式（ I ＿
   Ａ＿２）及び（ I ＿Ｂ＿２）の化合物を得ること 並びに Ｂ、ａ）所望ならば前記の式（ I ＿Ｂ＿１）、（ I ＿
   Ｂ＿２）及び（IV＿Ｄ）の化合物に ・三重結合を水素化するための試薬を作用させてそれぞ
   れ次の式（ I ＿Ｂ＿３）、（ I ＿Ｂ＿４）及び（Ｖ＿
   Ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得て、 所望ならばこれらの化合物に二重結合を水素化するため
   の試薬を作用させてそれぞれ次の式（ I ＿Ｂ＿５）、
   （ I ＿Ｂ＿６）及び（VI＿Ｄ）：▲数式、化学式、表
   等があります▼ の化合物を得るか、 又は ・三重結合を単結合に直接水素化するための試薬を作用
   させてそれぞれ式（ I ＿Ｂ＿５）、（ I ＿Ｂ＿６）及
   び（VI＿Ｄ）の化合物を得るかのいずれかであり、 ｂ）式（Ｖ＿Ｄ）及び（VI＿Ｄ）の化合物を加水分解又
   は鹸化してそれぞれ式（ I ＿Ｂ＿３）及び（ I ＿Ｂ＿
   ５）の化合物を得ること を特徴とする前記製造方法。
8. （８）請求項２記載の式（ I ’）の化合物を製造する
   ための請求項７記載の方法であって、 ａ）次の式（II’＿Ａ）又は（II’＿Ｂ）：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＧは請求項２記載
   の意味を持ち、 Ｒ’＿４＿ａはＲ’＿４について請求項２に記載したも
   の及びそれらのヒドロキシル官能基が保護されたものを
   意味する） の化合物に中性溶媒中で且つ塩基の存在下で次の式（I
   II’＿１）： ▲数式、化学式、表等があります▼　 （式中、ｎは２〜６の値の１つを取る） の化合物を作用させ、必要ならばＲ’＿４中に含有され
   る保護されたヒドロキシル官能基を脱保護した後且つ所
   望ならば重炭酸ナトリウムの溶液を作用させることによ
   って遊離のカルボキシル官能基を塩形成させた後に、そ
   れぞれ次の式（ I ’＿Ａ＿１）又は（ I ’＿Ｂ＿１）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ’＿１は遊離のカルボキシル基又はそのナト
   リウム塩を表わす） の化合物を得るか、 或いは ｂ）前記の式（II’＿Ａ）の化合物に窒素系塩基の存在
   下で次の式（III’＿３）： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を作用させ、必要ならばそして所望ならば重炭
   酸ナトリウムの溶液によって塩形成させた後に、次の式
   （ I ’＿Ａ＿２）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ’＿２はスルホ基又はそのナトリウム塩を表
   わす） の化合物を得るか、 のいずれかであり、 所望ならば前記した式（ I ’＿Ｂ＿１）の化合物に触
   媒の存在下で水素を作用させて次の式（ I ’＿Ｂ＿３
   ）：▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得る ことを特徴とする前記製造方法。
9. （９）請求項１記載の一般式（ I ）の化合物から成る
   薬剤。
10. （１０）請求項２〜６のいずれかに記載の一般式（ I
    ）の化合物から成る薬剤。
11. （１１）請求項９又は１０記載の少なくとも１種の薬剤
    を活性成分として含有する製薬組成物。
12. （１２）新規の工業用製品としての請求項７記載の式（
    IV＿Ｃ）、（IV＿Ｄ）、（IV＿Ｅ）、（IV＿Ｆ）、（Ｖ
    ＿Ｄ）及び（VI＿Ｄ）の化合物。