PT94935B

PT94935B - Processo para a preparacao de novos esteres de acidos organicos com alcoois de rivados de 19-nor esteroides e dos seus sais

Info

Publication number: PT94935B
Application number: PT94935A
Authority: PT
Inventors: Martine Moguilewsky; Lucien Nedelec; Francois Nique; Daniel Philibert
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1989-08-08
Filing date: 1990-08-07
Publication date: 1997-05-28
Also published as: DE69014012D1; NO177595B; ES2063940T3; CN1036521C; TW201313B; IL95272A0; DE69014012T2; TNSN90112A1; PT94935A; AU6020890A; FR2650748B1; NZ234824A; NO903475D0; YU151390A; DK0412907T3; ZA905812B; HU904921D0; EP0412907A2; KR910004648A; FR2650748A1

Description

Descrição referente â patente de invenção de ROUSSEL-UCLAF, socie dade anónima francesa, industrial e comercial, com sede em 35,

Bd des Invalides, 75007 Paris, França, (inventores: Martine Moguilewsky, Lucien Nedelec, François Nique e Daniel Philibert, re sidentes na França), para PROCES SO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ESTERES DE ÃCIDOS ORGÂNICOS COM ALCOÕIS DERIVADOS DE 19-NOR ESTERÕI DES E DOS SEUS SAIS.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um processo para preparar compostos de fórmula geral (I):

na qual R^ representa um radical hidrocarbonado alifático contendo entre um e oito átomos de carbono, os radicais R₂ e Rg, iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um

radical alquilo contendo entre um e quatro átomos de carbono,

G representa um grupo hidrocarbonado contendo entre um e dezói to átomos de carbono e eventualmente um ou vários heteroãtomos iguais ou diferentes, ligado ao núcleo esteróide por um átomo de carbono e em alternativa ou X representa X^, sendo X^ um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo entre um e oito átomos de carbono, um radical aril-alquilo contendo entre sete e quinze átomos de carbono ou um radical acilo contendo entre um e oito átomos de carbono e neste caso Y representa Y^, sendo Y^ um grupo

-B-O-CO-A-Z no qual B representa um radical alifático bivalente, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, contendo entre um e oito átomos de carbono, em alternativa A representa um ra dical alifático bivalente, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, contendo entre um e seis átomos de carbo no e eventualmente interrompido ou terminado por um radical aromático bivalente, ou A representa um radical aromático biva lente, e Z representa uma das funções -COOH ou -SOgH, podendo estas funções ser eventualmente salificadas sob a forma de um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso, sob a forma de um sal de amónio ou de um sal de amina, ou X representa Χ_β, sendo Χ_β um grupo -CO-A-Z no qual A e Z possuem as significações definidas antes e Y representa então Υ_β, sendo Yg um dos grupos escolhidos entre -C=C-R^, -CH=CH-R^ ou -CH₂-CH₂-R₄ em que representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical trialquil-sililo contendo entre três e doze átomos de carbono, um radical alquilo contendo entre um e seis átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada ou um radical fenilo, sendo os referidos radicais alquilo e fenilo eventualmente substituídos, e o traço ondulado na posição 13 significa que o radical pode estar na posição alfa ou beta.

. representa de preferência um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo entre um

e quatro átomos de carbono, tal como o radical metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo.

Dá-se preferência aos compostos em que está na posição beta.

Quando R₂ ou Rg representa um radical alquilo, este é preferencialmente um radical metilo mas R₂ ou Rg pode representar também um radical etilo, propilo, isopropi_ lo ou butilo.

G representa designadamente: um radical arilo contendo entre seis e catorze átomos de carbono e eventualmente substituído por um ou vários ra dicais seleceionados entre:

- os átomos de halogêneo,

- o radical carbamoílo, os radicais alifátioos de cadeia linear ou ramificada, satu rados ou insaturados contendo entre um e seis átomos de car bono e eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogêneo ou por um grupo carbamoílo, amino, alquil-amino contendo entre um e quatro átomos de carbono, dialquil-amino contendo entre dois e oito átomos de carbono ou por um radical heterocíclico de três a oito membros possuindo pelo menos um átomo de azoto e eventualmente um ou dois heteroátomos seleceionados entre os átomos de oxigénio ou de enxofre.

os radicais acilos de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e seis átomos de carbono, o radical fenoxi eventualmente substituído por um grupo ami no, alquil-amino contendo entre um e quatro átomos de carbo no, dialquil-amino contendo entre dois e oito átomos de car bono ou por um radical heterocíclico de três a oito membros possuindo pelo menos um átomo de azoto e eventualmente um ou dois heteroãtomos seleceionados entre os átomos de oxigé nio ou de enxofre, o radical fenilo eventualmente substituído por um grupo ami no, alquil-amino contendo entre um e quatro átomos de carbo no, dialquil-amino contendo entre dois e oito átomos de car bono ou por um radical heterocíclico de dois a oito membros

possuindo pelo menos um átomo de azoto e eventualmente um ou dois heteroãtomos seleccionados entre os átomos de oxigé nio ou de enxofre, os radicais heterocíclicos de três a oito membros contendo pelo menos um átomo de azoto e eventualmente um ou dois heteroãtomos seleccionados entre os átomos de enxofre ou de oxigénio e podendo eles próprios ser substituídos por um ou vários radicais alquilo contendo entre um e quatro átomos de carbono, os radicais alc.alc_nN(0) -, alc-S(O) - ou alc,0- em que alc^,alc2/ alc^ ^{e a}í^c4 idênticos ou diferentes, representam independentemente uns dos outros um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e doze átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo amino, alguil-amino contendo entre um e onze átomos de carbono, dialquil-amino contendo entre dois e onze átomos de carbono, trialquil-sililo contendo entre três e onze átomos de carbono ou por um radical heterocíclico de três a oito membros contendo pelo menos um átomo de azoto e eventualmente um ou dois heteroãtomos seleccionados entre os ãtomos de enxofre ou de oxigénio e podendo ele próprio ser substituído por um ou vários radicais alquilo contendo entre um e quatro átomos de carbono, m ê igual a zero ou 1, e p é igual a zero, 1 ou 2, os grupos trialquil-sililo contendo entre três e doze ãtomos de carbono, ou um radical alifático de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado contendo entre um e dezoito ãtomos de carbono e eventualmente substituído por um ou vãrios radicais seleccionados entre:

os átomos de halogéneo, o radical fenilo eventualmente substituído, os radicais alc^alc2N(0)_m~, alc^SÍO)^- ou alc^O- em que alcp ãlc₂, alc^, alc^, m e p possuem as significações defi nidas antes, os radicais heterocíclicos de três a oito membros contendo pelo menos um átomo de azoto e eventualmente um ou dois he4

teroátomos seleccionados entre os átomos de enxofre ou de oxigénio e podendo ser substituído por um ou vários radicais alquilo contendo entre um e quatro átomos de carbono,

- entre os grupos trialquil-sililo contendo entre três e doze átomos de carbono, ou um radical heterocíclico eventualmente substituído por um ou vários radicais seleccionados entre: os átomos de halogéneo, os radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo entre um e seis átomos de carbono e eventualmente substituí dos por um grupo carbamoílo, amino, alquil-amino contendo entre um e quatro átomos de carbono, dialquil-amino contendo entre dois e oito átomos de carbono ou por um radical he terocíclico de três a oito elos possuindo pelo menos um áto mo de azoto e eventualmente um ou dois heteroátomos seleccionados entre os átomos de oxigénio ou de enxofre,

- os radicais alc₃alc2N)0)^-, alc^SÍOjp- ou alc^O- nos quais alc alc₂, alc^, m e p possuem as significações def d.

nidas antes,

- os grupos trialquil-sililo contendo entre três e doze átomos de carbono.

De preferência G pode representar um radical arilo. Este radical aromático pode ser substituído na posição orto, meta ou para por um ou vários radicais alquilo contendo de preferência entre 1 e 4 átomos de carbono; por um ou vários radicais alquiloxi possuindo preferencialmente entre 1 e 4 átomos de carbono tais como os radicais metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, terc-butiloxi; alqueniloxi tal como viniloxi ou 2-propeniloxi; por um ou vários átomos de halogéneo, de preferência cloro ou fluor; por um ou vários radicais escolhidos entre os radicais hidroxilo, (2-amino-2-oxo-etilo), trifluoro-metilo, alquiltio possuindo entre 1 e 4 áto mos de carbono eventualmente oxidado sob a forma de sulfóxido ou de sulfona tal como metiltio, etiltio; amino, alquilamino possuindo entre um e quatro átomos de carbono tal como metilamino, etilamino, dialquilamino possuindo entre dois e oito átomos de carbono eventualmente oxidados sob a forma de N-õxido tal como o radical dimetilamino dietilamino ou (N-metil etil

amino), por um radical acilo tal como o formilo, o acetilo, o propionilo, o butirilo ou o benzoilo, de preferência acetilo? subentendendo-se que os radicais que substituem o radical arilo podem ser também eventualmente substituídos tal como anteriormente descrito; igualmente para o radical arilo que pode ser substituído por uma combinação desses diferentes radicais tal como por exemplo o radical (3-fluoro-4-dimetil-amino-fenilo) ?

G pode representar também um radical heterocíclico, eventualmente substituído pelos diferentes radi cais anteriormente referidos. Como exemplo faz-se referência aos radicais tienilo, furilo, isotienilo, isofurilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piperidinilo ou pirrolidinilo ou piperazinilo e aos heterociclos conhecidos pelos especialistas;

G pode igualmente representar um radical bicíclico condensado possuindo um grupo fenilo e um grupo heterocíclico contendo pelo menos um ãtomo de azoto eventualmente substituído pelos radicais referidos antes; como exemplo faz-se referência ao radical N-metil-2,3-di-hidro-indol-5-ilo?

G pode igualmente representar um radical ciclo-alquilo tal como o ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo ou o ciclo-hexilo, ou um radical ciclo-alquenilo tal como o ciclo-butenilo ou o ciclopropenilo;

G pode representar igualmente um radical possuindo um grupo arílico substituído alternativamente por uma função amina eventualmente substituída por um ou dois radicais alquilo possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, ou por um radical aminado incorporado num grupo heterociclo contendo eventualmente outro heteroátomo seleccionado entre o gru po formado pelo oxigénio, azoto e enxofre, tal como os radicais morfolino, piperidinilo, pirrolidinilo ou 4-metil-piperazinilo.

grupo arílico ê de preferência o gru po fenilo.

Como substituinte do grupo arílico é possível utilizar também um radical (amino substituído)-alquilo, tal como o radical dimetil-amino-metilo, dimetil-amino-eti

I

lo; um radical (amino substituído)-alquiloxi tal como o radical dimetil-amino-etiloxi.

É possível referir também os radicais que contêm um átomo de silício tal como o radical trimetil-silil-fenilo ou o radical [N-metil-(1-trimetil-silil)-metil-amino]-fenilo.

Os radicais anteriormente referidos que contêm um átomo de azoto podem ser oxidados.

G pode representar também um radical alquilo saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 18 ãtomos de carbono.

Preferencialmente representa o radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metil-pentilo, 2,3-dimetil-butilo, n-heptilo, 2-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 3,3-dime til-pentilo, 3-etil-pentilo, n-octilo, 2,2-dimetil-hexilo, 3,3-dimetil-hexilo, 3-metil-3-etil-pentilo, nonilo, 2,4-dimetil-heptilo, ou n-decilo. Pode representar também radicais vinilo, isopropenilo, alilo, 2-metil-alilo ou isobutenilo.

Os radicais referidos antes podem ser substituídos. Entre os substituintes possíveis é possível refe rir os radicais tioalquilo tal como o tiometilo ou tioetilo; G pode também ser substituído por um ou vários ãtomos de halogéneo tais como o fluor, cloro, bromo, iodo, ou por radicais ami no substituídos tais como o dimetil-amino.

De um modo geral, dã-se preferência aos produtos nos quais o substituinte G contém um heteroátomo, de preferência o azoto, o oxigénio ou o enxofre.

Quando X representa X^, sendo um ra dical alquilo, então é preferencialmente um radical metilo, etilo ou propilo.

Quando X representa X^, sendo X^ um ra dical aril-alquilo, então é preferencialmente um radical benzi lo ou fenetilo.

Quando X representa X^, sendo um ra dical acilo, então é preferencialmente um radical formilo, ace tilo, propionilo, butirilo ou benzoílo.

B representa de preferência, em alternativa um radical bivalente saturado tal como o radical metile no, etileno, trimetileno ou tetrametileno, ou um radical bivalente insaturado tal como o radical vinileno, propenileno, butenileno, etinileno, propinileno ou butinileno.

A representa de preferência o radical metileno, etileno, trimetileno ou tetrametileno; quando for in terrompido por um ciclo aromático, A representa de preferência o radical:

quando for terminado por um ciclo aromático, representa de pre ferência o radical:

Quando A representa um radical aromãti. co bivalente, então é preferencialmente um radical orto-fenile no, meta-fenileno ou para-fenileno ou ainda um radical ou

Quando Z representa um grupo carboxí ou sulfo salifiçado, então é preferencialmente o sal de sódio, de potássio, de cálcio, de magnésio, de amónio, ou um sal de amina utilizado no fabrico de medicamentos, tal como os sais de lisina, de arginina, de cisteína, de betaína, de carnitina, de meglumina, de quina, de sarcosina, de procaína, de histidina ou de N-metil-glucamina.

Quando R^ representa um radical alqui8

lo, então é preferencialmente um radical metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo ou isobutilo.

A presente invenção tem como objectivo designadamente, proporcionar um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) tal como definido anteriormente e satisfazendo a fórmula (I¹):

na qual, em alternativa ou X' representa um átomo de hidrogénio e nesse caso Y’ representa sendo Y' um grupo:

-B'-O-CO-A¹-Z' no qual B' representa um dos radicais bivalentes

-CH=CH-CH₂- ou -C=C-CH₂~, A' representa um dòs radicais bivalentes “(^CH2^n^{_ em} â^{ue n} P^o<^^{e assum}i^{r um} valor entre 2 e 6 ou um radical orto-, meta- ou para-fenileno e Z' representa as funções carboxi ou sulfo ou o correspondente sal de sõdio, ou X¹ representa Χ'_β, sendo Χ'_β um grupo:

-CO-(CH₂)_n-Z>

em que n e z’ possuem as significações definidas antes e Y' re presenta então Υ’_β, sendo Y'_B um dos grupos -C=C-R’₄ ou -CH=CH -R’₄ nos quais R'₄ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical trimetil-sililo, ou um radical metilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo por um radical hidroxi ou por um grupo alquiloxi, alquiltio ou alquilamino possuindo entre um e quatro átomos de carbono, dialquilamino possuindo entre dois e oito átomos de carbono ou trialquilsililo possuindo entre três e doze átomos de carbono.

inteiro n assume de preferência um ί^^ίίϊίΧ^λυΙ^*^*

-----^ι-~^£ΰ8Η5&Κ*α· valor compreendido entre dois e quatro:

quando R'^ representar um radical trialquilsililo, então é pre ferencialmente o radical trimetilsililo.

No caso de R’^ representar o radical metilo eventualmente substituído, então é preferencialmente o radical metilo, (fluoro-metilo), (trifluoro-metilo), (cloro-me tilo), (bromo-metilo), (dimetil-amino-metilo), (hidroxi-metilo) (metoxi-metilo), ou (metil-tio-metilo).

No caso de R’₄ representar um átomo de halogéneo, então ê preferencialmente um átomo de cloro, de bro mo ou de iodo.

Mais especificamente G representa um radical arilo substituído por um átomo de halogéneo, um radical arilo, um radical acilo possuindo entre um e oito átomos de carbono ou por uma das funções -NH^, -NHR’ ou -NR'R, nas quais R' e R, iguais ou diferentes, representam um radical fe nilo, ou um radical alquilo primário, secundário ou terciário contendo entre 1 e 8 ãtomos de carbono, possuindo eventualmente um ou vários heteroátomos, seleccionados entre os ãtomos de oxigénio, de azoto e de enxofre, ou eventualmente substituído por um heterociclo, ou R* e R representam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um radical heterocíclico eventualmente substituído possuindo eventualmente um outro heteroãtomo seleccionado entre os ãtomos de azoto, de oxigénio e de enxofre, ou então por uma das funções -OR¹ ou -SR' nas quais R’ representa um radical fenilo ou um radical alquilo primário, secundário ou terciário contendo entre 1 e 8 ãtomos de carbono, possuindo eventualmente um ou vários heteroátomos, seleccionados entre os ãtomos de oxigénio, de azoto, de enxofre ou eventualmente substituído por um heterociclo, ou G representa um radical 2-, 3- ou 4-piridilo.

A presente invenção tem, particularmen te, como objectivo proporcionar um processo para a preparação de compostos de fórmulas (I) e (I¹) tais como definidos anteriormente e nas quais G representa um radical fenilo substituí do na posição 4 por um radical amino, (metil-amino), (dimetil-amino) ou seu N-óxido, (dietil-amino), (dipropil-amino), (N10

-metil-isopropil-amino), (N-metil-isobutil-amino), (N-metil-isopentil-amino), 1-pirrolidinilo, [2-(dimetil-amino)-N-metil^ -etil-amino], [N-metil-2-(1-pirrolidinil)-etil-amino], [N-metil-2-(4-morfolinil)-etil-amino], (4-metil-l-piperazinilo), formilo, acetilo, metoxi, fenoxi, [2-(dimetil-amino)-etoxi], [2-(1-pirrolidinil)-etoxi], (2-(4-morfolinil)-etoxi], (metil-tio), (etil-tio), (isopentil-tio), [2-(dimetil-amino)-etil-tio], [2-(1-pirrolidinil)-etil-tio][2-(4-morfolinil)-etil-tio], (trimetil-sililo), metilo, isopropilo, [(dimetil-amino)· -metilo], ou por átomos de fluor, de cloro ou de bromo.

A presente invenção tem especialmente como objectivo proporcionar um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) tal como definido anteriormente, no qual representa um radical metilo na posição 13beta e Rg e Rg representam individualmente um átomo de hidrogénio, e parti cularmente os compostos com as designações seguintes:

succinato de sódio e de 21-cloro llbeta-[4-(dimetil-amino)-fenil]-3-oxo-19-nor-17alfa-pregna-4,9-dien-20-in-17beta-ilo succinato de sódio e de llbeta-[4-(metil-tio)-fenil]-3-oxo-17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), objecto da presente invenção, caracteri za-se por:

A - se submeter os compostos de fórmula (11^) ou de fórmula

R.

OX

G

!|l| B-OH

R^V^xL^lCeCG.

4a

(Hg) nas quais X^, Rj, í^, R^ e G possuem a significação referida an tes e R^_a possui as significações anteriormente referidas para R^ e também as significações nas quais as funções reactivas sao protegidas, num solvente neutro e em presença de uma base, a) à acção de um composto de fórmula (IIip :

A.

o=cc 'c=o '0' (mp para obter após desprotecção, se necessário, funções reactivas protegidas e, se desejado, salificação da função car boxi, os compostos da fórmula geral (I) correspondentes respectivamente às fórmulas (I^jJ θ (Ι_β^) ^:

^(IA1>

nas quais Ζ_χ representa um radical carboxi eventualmente salifiçado,

b) à secção de um composto de fórmula (Illg):

HOOC-A-U (III₂) ou ainda de um derivado funcional deste ácido, em que U re presenta um dos grupos -COOH, -COOR^ em que R^ representa um radical alquilo possuindo entre um e seis átomos de car bono ou um radical aril-alquilo possuindo entre sete e doze átomos de carbono, ou -SH, para se obter após desprotec ção, se necessário, das funções reactivas protegidas, respectivamente os produtos de fórmulas (IV,) e (ΐν_π):

A J3

os compostos de fórmulas (IV^) e (ΐν_β) que:

no caso em que U representa o grupo carboxi livre, correspondente após salificação eventual, aos compostos de fórmulas (I _χ) e U_Bl) ,

- no caso em que U representa o grupo -COOR^, correspondente aos compostos de fórmulas (ZC_C) e (ΐν_β):

os compostos de fórmulas (IVç) e (ΐν_β) que são hidrolisados ou saponificados para se obter respectivamente os compostos de fórmulas (1^^) θ (Ι_βρ ' no caso em que U representa o grupo -SH, correspondente (IVJ :

aos compostos de fórmulas (IV„) e TOX ^E

lltl B-O-CO-A-SH (IV.

E^J

os compostos de fórmulas (IV„) e (IV„) que são oxidados e, se desejado, salifiçados para se obter os produtos de fórmula geral (I) correspondendo respectivamente às fórmulas (1^ ^e ^^ΣΒ2^ ^:

nas quais Z₂ representa um grupo sulfo eventualmente salifiçado,

c) ou à acção de um composto de fórmula (III^) :

HOOC-A-SO₂C1 (III3) ou ainda de um derivado funcional deste ãcido, para obter após desprotecção, se necessário, funções reactivas contidas em R^_a e salificação se desejado, respeetivamente os compostos de fórmula (I^) ^e ' e por:

B - se submeter os compostos de fórmula (I_Bl)z (I_B2) ^e(IV_D), se desejado, e em alternativa:

a) a um agente de hidrogenação das triplas ligações para se obter respeetivamente os compostos de fórmulas d_B3)z (Ι_β^) e (V_D):

compostos que, se desejado, são submetidos a um agente de hidrogenação das duplas ligações para se obter respectivamente compostos (Ι_πΙ-) , (Ι_πί-) e (VI„) :

JdO JdO D

(W (I (VI_D)

B6

ou a um agente de hidrogenação directa das triplas ligações em simples ligações para se obter respectivamente os compostos de fórmulas (Ι_β5), (Ι_Βθ) e (νΐ_β),

b) sendo os compostos de fórmulas (Vp) e (VIp) hidrolisados, ou saponificados para se obter respectivamente os compostos de fórmulas (Igg) θ (Ig^) *

De acordo com um modo de realização preferencial do processo anteriormente descrito, a acção dos compostos de fórmula (IIip sobre os compostos de fórmulas (11^) e (Up) efectua-se em presença de uma base e num solvente neutro, sendo a função hidroxi eventualmente contida em R^ protegida sob a forma de um grupo (2-tetra-hidropiraniloxi) por acção do 2,3-di-hidropirano.

A desprotecção posterior desta função efectua-se por passagem sobre uma resina sulfónica (forma ácida) disponível comercialmente ou por tratamento ácido. 0 solvente neutro que serve de meio de reacção pode ser o clorofórmio, o cloreto demetileno, o acetonitrilo ou o éter etílico; a base utilizada é de preferência uma base azotada tal como a trietil-amina, a di-isopropil-etil-amina, a 4-dimetil-amino-p_i ridina, a piridina ou a N-metil-morfolina.

A oxidação do grupo mercapto para proporcionar um grupo sulfo faz-se com o ãcido nítrico, o nitrato de bário ou por auto-oxidação em meio alcalino.

agente de hidrogenação da tripla ligação em dupla ligação é o hidrogénio em presença de um catali. sador tal como o palãdio-em-sulfato de bãrio. 0 agente de hidrogenação das duplas ou triplas ligações em ligação simples é o hidrogénio em presença de um catalisador tal como o palãdio-em-carvão activado ou o cloro-tris (trifenilfosfina)-ródio.

Os derivados funcionais dos ácidos de fórmula (H^) ^ou ' ^s^° ^{os an}iúridos obtidos in situ por acção de um cloroformato de alquilo tal como o cloroformato de isobutilo, ou de uma diciclo-alquil-carbo-imida tal como a diciclo-hexil-carbo-imida.

A hidrólise e a saponificação da função -COOR,-, e também a salif icação das funções carboxi ou sul17

fo são efectuadas pelo processo habitual.

De acordo com um modo de execução preferencial do processo anteriormente descrito para a preparação dos compostos de fórmula (I¹),

- a) submete-se o composto de fórmula (II* ) ou (II* ):

A 13

4a (ΙΙ·_β>

em que R^, R₂, Rg e G possuem as significações referidas antes e R*4_a possui as significações anteriormente indicadas para R'₄ e também as significações em que as funções hidroxiladas são protegidas, num solvente neutro e em presença de uma base, à acção de um composto de fórmula (ΙΙΙ'ρ:

0=C <^CH2>n c=o (ΙΙΙ'Ρ na qual n possui um valor compreendido entre dois e seis, para se obter, se necessário após desprotecção da função hidroxi protegida contida em R'₄ e, se desejado, salificação da função carboxi livre por acção de uma solução de bicarbonato de sódio respectivamente o composto de fórmula (1'^^) ^ou

dio.

b) ou submete-se o composto de fórmula (II’) tal como definido antes, em presença de uma base azotada, a acção de um com-

so₂ci para se obter, se necessário e se desejado, após salificação com uma solução de bicarbonato de sódio, um composto de fórmula

na qual Z'₂ representa um grupo sulfo ou o seu sal de sódio, produtos de fórmula que se submete, se desejado, à acção de hidrogénio em presença de um catalisador para proporcionar os compostos de fórmula (1' ):

DO

Os produtos de fórmulas (11^) ^e (³¾) utilizados para a realização do processo de preparações dos produtos de fórmula (I) são geralmente conhecidos e as suas preparações encontram-se nas patentes francesas nQs. 2377418, 2497807, 2522328, 2528434 e nas patentes europeias n°s. 057115 e 190759.

Os produtos de fórmulas (III^) , (II]^) e (III^) encontram-se disponíveis comercialmente; os outros po dem ser preparados utilizando métodos conhecidos pelos especia listas:

ETAIX, annales de Chimie (7) 9_ p. 371

- LOVEN, J. Prakt. Chemie (2) 29 p. 376

- UHLENBROEK, Recueil des Travaux Chimigues des Pays-Bas (1957) 76 p. 129, 142.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem interessantes propriedades farmacológicas.

O estudo dos compostos sobre os receptores hormonais permitiu revelar actividades progestomiméticas ou anti-progestomiméticas, andrógenas ou anti-andrógenas.

Os compostos obtidos de acordo com o método da presente invenção podem apresentar também propriedades antiglucocorticóides e/ou glucocorticóides, antiproliferativas, anti-estrogenos e/ou estrogenos.

Em consequência estes compostos podem ser utilizados como medicamentos para combater principalmente os efeitos secundários dos glucocorticóides; permitem combater também as perturbações associadas a uma hipersecreção de gluco corticóides e permitem designadamente combater o envelhecimento em geral e mais particularmente permitem combater a hiperten são, o glaucoma, a aterosclerose, a osteoporose, os diabetes, a obesidade e também a depressão da imunidade e a insónia.

Os compostos que possuem propriedades antiprogestomiméticas podem ser utilizados para preparar contraceptivos originais ou como agentes de interrupção da gravidez ,

Os produtos obtidos de acordo com o processo da presente invenção podem ser utilizados também como indutores de menstruação da mulher e, mais geralmente, das fêmeas dos animais de sangue quente.

Estes compostos são administrados durante os períodos em que a progesterona desempenha uma função fisiológica essencial, isto é, designadamente durante a fase luteal do ciclo, no momento da nidação (ou da implantação do embrião) e durante a gravidez. Um método de contracepção de acordo com a presente invenção consiste em administrar à mulher pelo menos um dos compostos de fórmula (I) durante 1 a 5 dias escolhidos preferencialmente no fim do ciclo. Em consequência são administrados preferencialmente por via oral ou in vagino mas também podem ser administrados por via parenteral.

Os compostos obtidos de acordo com o processo da presente invenção também pode ser administrado por via endonasal.

Estes compostos que possuem propriedades antiprogestomiméticos também podem ser utilizados contra os desregulamentos hormonais e, por outro lado, podem apresentar interesse para o tratamento de tumores hormonodependentes.

As suas acções sobre as secreções hipo fisárias fazem com que os compostos sejam utilizáveis na menopausa.

Estes compostos também podem ser utili zados na sincronização do estros do gado, em particular no caso do gado bovino e ovino.

Estes compostos também podem ser utili zados para controlar a fertilidade dos animais domésticos tais como os cães ou gatos.

Os compostos obtidos segundo o processo da presente invenção podem igualmente apresentar também pro priedades progestomiméticas e por isso ser utilizadas no trata

mento das amenorreias, das dismenorreias e insuficiências lute ais.

Os compostos que apresentam propriedades anti-andrógenos podem ser utilizados no tratamento das hipertrofias e do cancro da próstata, da hiperandrogenia, da ane mia, do hirsutismo e do acne. Podem ser utilizados também para a contracepção dos seres humanos.

Os compostos obtidos segundo o processo da presente invenção que apresentam propriedades antiproliferativas, anti-estrogenos e/ou estrogenos podem ser utilizados ainda no tratamento dos carcinomas hormono-dependentes, co mo por exemplo os carcinomas mamários e suas metástases. Estas propriedades fazem com que esses compostos sejam utilizados também no tratamento dos tumores benignos do seio.

As propriedades estrogenas que os refe ridos compostos também podem apresentar fazem com que sejam utilizados no tratamento e perturbações associadas a uma hipofoliculinia, por exemplo as amenorreias, as dismenorreias, os abortos repetidos, as perturbações pré-menstruais, e bem assim no tratamento da menopausa.

Em consequência, os compostos de fõrmu la (I) farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos.

Entre os medicamentos de acordo com a presente invenção, é possível referir mais particularmente os compostos de fórmula (I) preferidos anteriormente referidos e mais particularmente o:

Succinato de sódio e de 21-cloro-llbeta-[4-(dimeti1-amino)fenil]-3-oxo-19-nor-17alfa-pregna-4,9-dien-20-in-17beta-ilo Succinato de sódio e de llbeta-[4-(metiltio)fenil]3-oxo-17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

A posologia útil varia em função da do ença que se pretende tratar e da via de administração; pode va riar por exemplo, entre 10 mg ζ 1 g por dia, nos adultos, por via oral.

Os novos compostos anteriormente definidos podem ser utilizados para a preparação das composições

farmacêuticas que incorporam, como ingrediente activo, pelo me nos um dos referidos compostos.

Estes produtos são utilizados por via digestiva, parenteral ou local. Podem ser prescritos sob a for ma de comprimidos simples ou drageifiçados, de cápsulas gelati nosas de granulados, de supositórios, de óvulos, de preparações injectáveis, de pomadas, cremes, geles, os quais são preparados de acordo com os métodos habituais.

0(s) ingrediente(s) activo(s) podem ser incorporados em excipientes habitualmente utilizados nessas composições farmacêuticas, tais como o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não aquosos, substâncias gordas de origem animal ou vegetal, os derivados parafínicos, os glicóis, os diversos agentes humectantes, os dispersantes ou emulsionan tes, os conservantes. Além disso, os compostos de fórmula geral (I) na qual Z representa um grupo carboxi salifiçado ou sulfo salificado e mais particuiarmente os compostos de fórmula (I¹) na qual Z' representa -COONa ou -SO^Na, são bastante solúveis em ãgua; entre estes refere-se, de modo não limitativo, o produto do Exemplo 18 cuja solubilidade em ãgua é superior a 25 g para 100 ml de ãgua; isto permite a sua utilização sob a forma de soluto para beber, nasais ou auriculares, de colírios, de aerossóis, de soluções injectáveis IM ou IV ou de cápsulas.

O processo da presente invenção permite a preparação dos compostos intermediários novos, designadamente os compostos de fórmulas (IV_c), (IV_D), (IV_E), (ΐνρ, (ν_β) e (VIp), tal como definidas anteriormente.

Os exemplos seguintes e estudo farmaco lógico ilustram a presente invenção sem contudo a limitar.

EXEMPLO 1

Succinato ácido de (Z)-3-[llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-17be ta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-17alfa-il]-2-propenilo.

Num balão munido de um agitador magnético, dissolveu-se 900 mg de llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]23

-17beta-hidroxi-17alfa-[ (Z)-3-hidroxi-l-propenil]-estra-4,9-dien-3-ona em 9 ml de clorofórmio e depois adicionou-se 304 mg de anidrido succínico e 1,45 ml de trietil-amina. Agitou-se esta mistura durante 15 horas à temperatura ambiente e depois evaporou-se até ã secagem e purificou-se os 1,443 g de resíduo obtido recorrendo à cromatografia em coluna de sílica (eluente: (acetato de etilo/ciclo-hexano, 90:10)/ácido acético a 3%). Após recristalização numa mistura de metanol/ãgua (60:40), obteve-se 695 mg do produto desejado sob a forma de cristais ama relos.

P.f. -145QC.

Cromatografia em camada fina : Rf = 0,60.

(suporte: KC 18 Whatman ; eluente: metanol/solução aquoso de acetato de amónio 0,05 molar (80:20)).

EXEMPLO 2

Succinato de sódio e de (Z)-3-[llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil] -17beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-17alfa-il]-2-propenilo.

Num balão munido com agitador magnético, dissolveu-se 93 g de bicarbonato de sódio em 20 ml de água e depois adicionou-se gota a gota uma solução de 639 mg do pro duto obtido no Exemplo 1 em 20 ml de etanol. Removeu-se o etanol azeotropicamente e filtrou-se a solução aquosa assim obtida utilizando uma membrana porosa R (0,45 micra) e depois liofilizou-se. Obteve-se 654 mg do produto desejado sob a forma de um pó cor de creme [alfa]_D = +101Q + 2° (c = 1% em água).

Cromatografia em camada fina: Rf = 0,62. (suporte: KC 18 WhatR ~ man ; eluente : metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80-20)).

EXEMPLO 3

Succinato ácido de 3-[llbeta-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-17alfa-il]-2-propinilo.

Num balão munido de um agitador magné24

tico, dissolveu-se 900 mg de llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-17beta-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-l-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona em 9 ml de clorofórmio e depois adicionou-se 303 mg de anidrido succínico e 1,4 ml de trietil-amina e agitou-se a mi_s tura assim formada durante 17 horas â temperatura ambiente.

Após evaporação até à secagem purificou-se os 1,685 g de composto bruto por cromatografia em coluna Bondapack Cl8 (utilizando como eluente a mistura de metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (60:40)). Obteve-se deste modo 1,104 g do composto pretendido.

Rf = 0,63 (cromatografia em camada fina, suporte: KC 18 Whatman , eluente : metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80;20)).

EXEMPLO 4

Succinato de sódio e de 3-[llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-17beta-hidroxi-3-oxo estra-4,9-dien-17alfa-il]-2-propinilo.

Procede-se de modo idêntico no Exemplo 2 utilizando 141 mg de bicarbonato de sódio em 29 ml de água e 964 mg do composto preparado no Exemplo 3 em 29 ml de etanol, tendo-se obtido 935 mg do composto pretendido. [alfa]_D = + 559 + 1,59 (c = 1% em água).

Rf = 0,63 (cromatografia em camada fina, suporte : KC 18 Whatman , eluente : metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80:20)).

EXEMPLO 5

Succinato ãcido de llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-3-oxo 17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

Preparou-se o meio de reacção adicionando 2,15 g de anidrido succínico, 2,2 ml de trietil-amina e 215 mg de 4-(dimetil-amino)-piridina a uma solução de 2,15 g de llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-17beta-hidroxi-17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona, em 22 ml de clorofórmio, e de pois aqueceu-se ao refluxo durante 42 horas e adicionou-se mais

430 mg de 4-(dimetil-amino)-piridina e 4,4 ml de trietil-amina. Manteve-se a solução ao refluxo durante 26 horas e depois verteu-se a solução sobre uma mistura de água/gelo. Após decantação da fase orgânica, lavou-se essa fase com água e depois secou-se e destilou-se o clorofórmio para proporcionar um extrac to seco de cor castanha. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico 0,5 N e depois neutralizou-se por adição de acetato de sódio. Extraiu-se novamente com acetato de etilo e lavou-se com água a nova fase orgânica, secou-se e após destilação do solvente obteve-se um resíduo que se juntou ao anterior. Purificou-se em coluna de sílica, eluindo com uma mistura de éter/ /acetato de etilo (9:1) com 3% de ácido acético e fez-se a recristalização duas vezes numa mistura de éter/cloreto de metileno. Obteve-se 1,435 g do composto pretendido. PF -~165°. [alfa]_D = + 97° (c= 0,8% em CHC1₃).

Rf —0,40 (cromatografia em camada fina, suporte : SiO₂, eluen te : éter/acetato de etilo 9:l/ácido acético a 3%).

EXEMPLO 6

Succinato de sódio e de llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-3-oxo 17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

Num balão munido de um agitador magnético introduziu-se 3 g do composto preparado no Exemplo 5 e 94 ml de etanol e depois verteu-se uma solução de 433 mg de bicar bonato de sódio em 94 ml de água. Decorridos 30 minutos de agi. tação à temperatura ambiente, removeu-se o etanol azeotropicamente e filtrou-se a solução restante sobre uma membrana poroR sa (0,45 micra) e liofilizou-se. Obteverse 2,88 g do composto pretendido.

[alfa]_D = +48,55 + 1,5° (c = 1% em água).

Rf = 0,54 (cromatografia em camada fina, suporte :KC 18 WhatR man , eluente : metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80:20)).

EXEMPLO 7

Succinato ãcido de llbeta-[4-dimetil-amino)fenil]-3-oxo 17alfa —[(Z)-1-propenil]-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

Num balão munido de um agitador magnético, introduziu-se 2,462 g do produto preparado no Exemplo 5 e adicionou-se 150 ml de acetato de etilo com 2% de piridina, ml de água e 50 mg de hidróxido de paládio a 10%-em-sulfato de bário. Após hidrogenação sob agitação durante 5 horas, filtrou-se o meio de reacção, removeu-se a solução e evaporou-se a restante solução até â secagem. Purificou-se o resíduo assim obtido, duas vezes por cromatografias sucessivas em coluna Bon dapack C 18, eluindo com a mistura de metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (65:35), tendo-se obtido 576 mg do composto pretendido Rf = 0,50 (cromatografia em camada fina; suporte KC 18 Whatman , eluente : metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80-20)).

EXEMPLO 8

Succinato de sódio e de llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-3-oxo 17alfa-[(Z)-1-propenil]-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 2 utilizando uma solução de 100 mg de bicarbonato de sódio em 21 ml de água e 665 mg do composto preparado no Exemplo 7 em 21 ml de etanol, obteve-se 583 mg do composto pretendido. [alfa]_D = +56,56 + 1,5Q (c = 1% em ãgua).

Rf = 0,50 (cromatografia em coluna fina, suporte KC 18 Whatman^ eluente : metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80:20)) .

EXEMPLO 9

Succinato ãcido de 21-cloro llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-3-oxo 19-nor 17alfa-pregna-4,9-dien-20-in-17beta-ilo.

Num balão munido de um agitador magnético, dissolveu-se 1,854 g de 21-cloro-llbeta-[4-(dimetil-ami27

no) fenil]-17beta~hidroxi 17alfa-pregna-4,9-dien-20-in-3-ona em

18,5 ml de clorofórmio e depois adicionou-se 2,497 g de anidri^ do succínico, 7 ml de trietil-amina e 0,936 g de 4-(dimetil-ami no)-piridina. A mistura assim formada é aquecida ao refluxo du rante 42 horas. Depois verteu-se o meio de reacção em 31 ml de uma solução de ácido clorídrico 2N e a seguir ajustou-se o Ph para 6-7 por adição de acetato de sódio. Separou-se a fase cio rofórmica e depois extraiu-se novamente duas vezes com clorofórmio. Juntou-se os extractos recolhidos, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e depois concentrou-se sob pre£ são reduzida, tendo-se obtido 3,85 g de um resíduo castanho que se purificou por cromatografia em coluna de Kieselgel, pri meiro com éter etílico e depois com uma mistura de éter etílico com 3% de ácido acético. Obteve-se 1,8 g de composto bruto que recristalizou numa mistura de cloreto de metileno/éter eti^ lico e depois numa mistura de cloreto de metileno/éter etílico. Obteve-se 1,21 g do composto esperado, p.f. ~1652C.

[alfa]_D = 632 + 1,52 (c = 0,90 em CHC1₃).

Cromatografia em camada fina : Rf = 0,53.

(suporte : KC18 Whatman ; eluente : metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80:20)).

EXEMPLO 10

Succinato de sódio e de 21-cloro-llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil] -3-oxo 19-nor-17alfa-pregna-4,9-dien-20-in-17beta-ilo.

Num balão munido de um agitador magnético, misturou-se 817 mg do composto preparado no Exemplo. 9 e 25 ml de etanol; depois adicionou-se gota a gota uma solução de 113 mg de bicarbonato de sódio em 25 ml de água e agitou-se o meio de reacção durante 30 minutos â temperatura ambiente. Depois removeu-se o etanol azeotropicamente e filtrou-se a solução restante sobre uma membrana porosa (0,45 micra) e a seguir liofilizou-se. Obteve-se 813 mg de liofilizado que correjs pondia ao composto pretendido.

[alfa]_D = +16,52 +12 (c = 1% em H₂O).

Rf = 0,54 (cromatografia em camada fina ; suporte : KC 18 What

man , eluente : metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80:20)).

EXEMPLO 11

Succinato ácido de llbeta-[4-(metil-tio)fenil]-3-oxo 17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

Num balão munido de agitador magnético e de um refrigerador, misturou-se 1,5 g de 17 beta-hidroxi-11beta-[4-(metil-tio)-fenil]-17-alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien -3-ona e 15,3 ml de clorofórmio e depois adicionou-se 1,86 g de anidrido succínico, 6 ml de trietil-amina e 794 mg de 4-(djí metil-amino)-piridina e aqueceu-se ao refluxo durante 94 horas, verteu-se em ãcido clorídrico IN e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase clorofórmica com ãgua, secou-se sobre sulfato de sõdio e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida à tempe ratura de 40QC. Obteve-se 2,26 g de composto bruto que se submeteu a cromatografia em coluna de sílica Kieselgel 6OH (eluente : cloreto de metileno-metanol 97,5: 2,5)/ãcido acético a 1%). Após a recristalização numa mistura de cloreto de metileno/éter isopropílico, obteve-se 826 mg de cristais do composto pretendido, p.f. = 158°C.

R

Rf = 0,61 (cromatografia em camada fina, suporte KC 18 Whatman eluente : mistura de etanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (70:30)).

EXEMPLO 12

Succinato de sódio e de llbeta-[4-(metil-tio)-fenil]-3-0X0-17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

Procedendo de modo idêntico ao descrito no Exemplo 2 e utilizando 108 mg de bicarbonato de sõdio em

21,5 ml de água e 719 mg do composto preparado no Exemplo 11 em 21,5 ml de etanol, obteve-se 720 mg de um liofilizado correspondente ao composto pretendido.

[alfa]_D = +74,5° + 1,5° (c = 1% em água).

Rf = 0,61 (cromatografia em camada fina, suporte KC 18 Whatman ,

eluente : etanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (70:30)).

EXEMPLO 13

Ácido 3-[3-[llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-17beta-hidroxi-3-oxo estra-4,9-dien-17alfa-il]-2-propiniloxi-carbonil]-benzeno -sulfónico.

Dissolveu-se 1 g de llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-17beta-hidroxi-17alfa-(3-hidroxi-l-propinil)-estra-4 , 9-dien-3-ona em 10 ml de clorofórmio, adicionou-se 1,5 g do complexo piridino/ácido 3-(cloro-sulfonil)-benzóico e depois

1,25 ml de trietil-amina, levou-se ao refluxo durante 45 minutos, adicionou-se mais 0,5 g do complexo anterior e manteve-se o aquecimento ao refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento e evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em água e depois destilou-se a solução em presença de tolueno. Dissolveu -se em clorofórmio o extracto seco obtido e filtrou-se sobre uma coluna de sílica, utilizando eluente clorofórmio com 5% de etanol e utilizando depois clorofórmio com 10% de etanol. Obte ve-se uma fraeção ácida a partir da qual se isolou 1,7 g do composto pretendido sob a forma de resina amarelo ténue.

EXEMPLO 14

3-[3-[llbeta-[4-(dimetil-amino)fenil]-17beta-hidroxi-3-oxo-estra-4,9-dien-17alfa-il]-2-propinil-oxi-carbonil]-benzeno-sulfo nato de sódio.

Adicionou-se 25 ml de uma solução etanólica de acetato de sódio (0,24 mmole/ml) à fraeção ácida obtida no exemplo anterior e evaporou-se a solução assim obtida até à secagem. O extracto seco foi removido com metanol com 33? de água e submeteu-se a cromatografia sobre uma coluna LICHROSORB KC 18 ^R (eluentes : metanol/ãgua (3:6), metanol/água (1:1) e depois me tanol/ãgua (6:3)). Fez-se a combinação dos eluentes, filtrou-se novamente, evaporou-se até à secagem e secou-se o pó obtido pa ra proporcionar 1,35 g do composto pretendido.

[alfa]_D = + 107Q (c= 0,2% em etanol).

Microanalise

Calculado: C% 66,34 H% 5,87 N% 2,25 S% 4,92

Encontrado: 66,6 6,30 2,50 4,7

EXEMPLO 15

Succinato ácido de llbeta-(4-acetil-fenil)-3-oxo-17alfa-(1-pro pinil)-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

Dissolveu-se 1,8 g de llbeta-(4-acetil· -fenil)-17beta-hidroxi-17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona em 18 ml de clorofórmio e depois adicionou-se 2,54 g de anidrido succínico, 7 ml de trietil-amina e 0,95 g de 4-dimetil-amino-piridina; levou-se a solução ao refluxo e deixou-se a essa temperatura durante 70 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, verteu-se o meio de reacção em ácido cio rídrico 2N, extraiu-se com clorofórmio, lavou-se a fase orgânj. ca com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se até â secagem no vácuo; o produto bruto assim obtido foi cromatografado numa coluna de sílica Kieselgel 60 , fazendo-se a eluição primeiro com éter etílico e depois com éter etílico com 3% de ácido acético. Obteve-se 1,37 g de produto bruto que se purificou por cristalização numa mistura de cloreto de meti leno/éter etílico e depois faz-se a recristalização numa mistu ra idêntica. Obteve-se 1,027 g do composto pretendido, p.f. - 168QC.

Rf = 0,32 (cromatografia em camada fina; suporte: SiO₂F₂₃₄Merck 60 ^R ; eluente : mistura de éter etílico/acetato de etilo com 3% de ácido acético (90:10)).

EXEMPLO 16

Succinato de sódio e de llbeta-(4-acetil-fenil)-3-oxo 17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

Dissolveu-se 0,874 g do produto prepa31

rado no Exemplo 15 em 30 ml de etanol? gota a gota adicionou-se a uma solução de 0,132 g de bicarbonato de sódio em 30 ml de água? depois removeu-se azeotropicamente o etanol, a solução aquosa obtida filtrou-se sobre uma membrana porosa (0,45 micra) e depois liofilizou-se. Obteve-se deste modo, uma quantidade de 0,908 g do sal de sódio pretendido.

[alfa]_D = + 67Q + 1,5Q (c= 1% em água).

Rf = 0,73 (cromatografia em camada fina; suporte: KC18 Whatman ? eluente : mistura de metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80:20)).

EXEMPLO 17

Succinato ácido de llbeta-[4-(N-metil-isopropil-amino)fenil]-3-oxo 17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

Uma solução contendo 2,159 g de llbeta [4-(N-metil-isopropil-amino)fenil]-17beta-hidroxi-l7alfa-(1-pro pinil)-estra-4,9-dien-3-ona, 22 ml de trietil-amina, 2,52 g de anidrido succínico, 8,1 ml de trietil-amina e 1,07 g de 4-dime til-amino-piridina, levou-se ao refluxo e manteve-se a essa temperatura durante 24 horas. Adicionou-se mais 0,339 g de ani drido succínico e manteve-se ao refluxo durante 74 horas. Após o arrefecimento verteu-se o meio de reacção em 36 ml de ácido clorídrico 2N e ajustou-se o pH para 6 por adição de acetato de sódio; após decantação da fase orgânica, extraiu-se novamen te a fase aquosa com clorofórmio. Lavou-se com água as fases clorofórmicas reunidas, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secagem no vácuo. 0 resíduo obtido foi cromatografado numa coluna de 300 g de sílica Kieselgel 60 utilizan do como eluente primeiro éter etílico e depois éter etílico com 3% de ácido acético. Obteve-se 1,493 g de composto bruto o qual recristalizou numa mistura de cloreto de metileno/éter etílico. Obteve-se deste modo 1,082 g de succinato ácido pretendido. p.f. - 155QC.

Rf = 0,47 (cromatografia em camada fina; suporte: KC18 WhatR man ? eluente : mistura de metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80:20)).

1%.

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A ί?.·;» ^iTt

CT

EXEMPLO 18

Succinato de sódio e de llbeta-[4-(N-metil-isopropil-amino)fenil]-3-oxo 17alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-17beta-ilo.

Procedeu-se de modo idêntico ao descri, to no Exemplo 16 utilizando 0,128 g de bicarbonato de sódio em 30 ml de água e 0,933 g do composto preparado no Exemplo 17 em 30 ml de etanol; obteve-se deste modo 0,915 g do sal de sódio pretendido:

[alfa] = + 40,5θ + 1,58 (c = 1% em água).

R

Rf = 0,47 (cromatografia em camada fina, suporte KC18 Whatman ; eluente : mistura de metanol/solução aquosa de acetato de amónio 0,05 molar (80:20)).

EXEMPLO 19

Composições farmacêuticas.

Procedeu-se à preparação de comprimidos de acordo com a fórmula seguinte:

Composto do Exemplo 10 .............................. 50 g

Excipiente (talco, amido, estearato de magnésio)

q.s. para um comprimido com......................... 120 mg

EXEMPLO 20

Procedeu-se à preparação de colírio de acordo com a fórmula seguinte:

Produto do Exemplo 10 ............................... 2 g

Excipiente (ãgua destilada, cloreto de sódio, metil-celulose, borato de sõdio ..................... 100 ml

ESTUDO FARMACOLÓGICO

1) Medida de afinidade relativa de ligação para os receptores de hormonas esteroidienas:

Receptor glucocorticóide do timo do rato:

Procedeu-se ã remoção das glândulas su

prarrenais de ratazanas macho pesando entre 160 e 200 g. Decor ridos 4 a 8 dias após esta ablação, os animais foram sacrifica dos, e os timos foram retirados e homogeneizados â temperatura de 0°C com a ajuda de um aparelho de Potter de teflon/vidro, num tampão (TSD) Tris 10 mM, sacarose 0,25 M, ditiotreitol 2 mM, HCl pH 7,4 (1 g de tecido para 10 ml de TSD). O homogenato foi depois ultracentrifugado (105 000 g x 90 mn) à temperatura de 0°C. Do sobrenadante assim obtido citosol, utilizou-se aliquotas que foram incubadas à temperatura de 0QC durante 4 horas e 24 horas com uma concentração constante (T= 2,5 nM) de dexametasona tritiada em presença de concentrações crescentes (0 -2.500 nM) de dexametasona fria ou do composto frio a testar. A concentração da dexametasona tritiada ligada (B) foi depois medida em cada amostra de incubação utilizando a técnica da adsorção do carbono/dextrano.

Receptor progesterona do útero da coelha:

Utilizou-se coelhos impúberes com cerca de 1 kg as quais receberam uma aplicação cutânea de 25 ug de estradiol. Decorridos cinco dias após este tratamento, os animais foram sacrificados, os úteros foram retirados, pesados e homogeneizados ã temperatura de 0QC com a ajuda de um aparelho de Potter de Teflon/vidro num tampão (TS) Tris 10 mM, saca rose 0,25 M, HCl pH 7,4 (1 g de tecido para 50 ml de TS). O ho mogenato foi depois ultracentrifugado (105 000 x 90 nm) à temperatura de 0OC. Utilizou-se aliquotas do sobrenadante assim obtido, citosol que foram incubados à temperatura de 0SC durante 2 horas e 24 horas com uma concentração constante (T = 5 nm) de R 5020 tritiado (17,21-dimetil-19-nor-4,9-pregnadien-3,20-diona), progestomimético poderoso com alta afinidade para o receptor da progesterona, em presença de concentrações crescentes (0 - 2500 nM) de progesterona fria, ou do composto a testar.

A concentração de R 5020 tritiado liga do (B) foi depois medido em cada amostra de incubação utilizan do a técnica da absorção do carbono/dextrano.

Receptor andrõgeno da próstata do rato

Procedeu-se à castração de ratos macho

_r.<

Λ?’

00possuindo 160 a 200 g. Decorridas 24 horas após a castração, os animais foram sacrificados, as suas próstatas foram retiradas, pesadas e homogeneisadas â temperatura de OQC com a ajuda de um aparelho de Potter de teflon/vidro num tampão (TSDPM)

Tris 10 mM, sacarose 0,25 M, fluoreto de fenil-metano-sulfonilo 0,1 nM, molibdato 20 mM, ditiotreitol 2 mM, HCl pH 7,4 ( 1 g de tecido para 5 ml de TSDPM). O homogenato foi depois ultra centrifugado (105 000 g) x 60 Mn) à temperatura de OQC. Utilizaram-se aliquotas do sobrenadante assim obtido, citosol, que foram incubados â temperatura de OQC com uma concentração constante (0 - 1000 nM) de testosterona fria ou do composto a testar. Decorridos 1/2 horas e 24 horas de incubação, mediu-se a concentração de testosterona tritiada ligada (B), em cada amostra de incubação utilizando a técnica da absorção do carbo no/dextrano.

eáíeaío da afinidade relativa de ligação:

O cálculo de afinidade relativa de ligação (ARL) é idêntico para todos os receptores.

Efectua-se o traçado das 2 curvas seguintes : a percentagem da hormona tritiada ligada B em função

T do logaritmo da concentração da hormona de referência fria e B T em função do logaritmo da concentração do composto frio testado Determina-se a recta de equação Ι^θ = (B max + B min)/2.

T T max = percentagem da hormona tritiada ligada por uma incubaT ção desta hormona tritiada para a concentração (T).

B min = percentagem da hormona tritiada ligada por uma incubaT ção desta hormona tritiada para a concentração (T) em presença de um grande excesso de hormona fria (2500.10 M) .

As intersecções da recta Ι^θ e das cur vas permitem avaliar as concentrações de hormona de referência fria (CH) e do composto frio testado (CX) que inibem em 50% a ligação ao receptor da hormona tritiada.

A afinidade relativa de ligação (ARL) do composto testado é determinada pela equação ARL = 100 (CH)

TcxT

Os resultados obtidos são os seguintes:

	Exemplos	1 J Progesterona	1 J Glucocorticoide	1 1 1 j Androgeno !
1 ! 2H 1	! 24H 1	! 4H ! 1 1	24H	! 0,5H 1	1 5H ! 1
	EX. 5	1 ! 2 I	1 ! 8	1 1 ! 28 !	77	1 ! 0,6	1 1 1
	EX. 12	! 1,2	! 3,6	! ⁹'⁵ !	24	! 0,8	0,3 j
	EX. 4	! 14 i	! 26	! 31,5 !	27	! 5,1	2,8 !
	EX. 2	; 2i	j 88	! ⁶² !	48	j 12	39 {
	EX. 10	! 3 I	5 13 I	! 37 ! I I	77	! 1,9	8,6 !
	EX. 6	! ² 1 H-	! ⁶ 1	! ²⁶ ! 1 1	54	j 2,2 1	4,1 ! 1 -1

Os compostos dos Exemplos 12 e 10 apre sentam uma boa actividade anti-progesterona.

2) Actividade anti-glucocorticóide comparada ã da dexametasona Estudo in vitro

Incorporação de uridina nos timocitos do rato

Os glucocorticóides provocam ao nível do tecido linfóide uma inibição de incorporação dos nucleósidos. A medição da incorporação de uridina radioactiva nos timo eitos em presença de um composto a testar permite avaliar a sua actividade glucocorticóide.

Método método baseia-se na técnica descrita por Dausse e Coli (3). Procede-se â ablação do timo de um rato (160 a 180 g) ao qual se extraiu as glândulas suprarrenais, corta-se em fatias finas e faz-se a homogeneização com a ajuda de um homogenizador de teflon/vidro numa solução de Hanks. Fil^ tra-se sobre gaze a suspensão celular obtida, e depois faz-se a centrifugação a 800 g x 10 mn. Depois repete-se a centrífuga ção a 800 g x 10 mn. O resíduo assim obtido é colocado em suspensão num meio nutritivo (M.E.M.Gibco) e ajusta-se a concentração celular para cerca de 20.10 células por ml. Depois faz-se a incubação de 250 ul, em carbogéno durante 3 horas à “8 temperatura de 37QC com 5.10 M de dexametasona em presença ou

não de concentrações crescentes do composto (10 M a 10 M). Adiciona-se depois a cada amostra da incubação uma quantidade de 0,1 uCi de uridina tritiada e prolonga-se a incubação duran te 1 hora. As amostras da incubação são depois arrefecidas e acrescenta-se-lhes 1 ml de uma solução fria de ácido tricloracático (TCA) a 5% (peso/volume). Procede-se ã recolha dos precipitados em filtros Whatman GF/C e faz-se a lavagem com 4x2 ml de TCA a 5%, gelado. Mede-se a radioactividade retida nos filtros (representando a uridina tritiada incorporada nos timo eitos) utilizando um espectrometro de cintilação em líquido.

Timócitos % de inibição da incorporação de uridina

Concentração molar do composto a testar

Produto do Exemplo	1 1 ! io^-6m ! 1 1 1 1	1 io⁷m ! I 1	ίο ⁸m !
5	1 1 ! 135 ί 1 \|	1 íoo ! i	28
12	! ¹⁰⁴ !	62 J	8
4	! 22 ! 1 I	2,5 !	0
2	1 68 {	¹ !	0
10	78 ‘ 1 \|	19 ! \|	0
6	! 78 ! 1 1	27 ! 1	0

Os compostos dos Exemplos 5 e 12 apresentam uma boa actividade anti-glucocorticóide.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para preparar os produtos de fórmula geral (I):

na qual representa um radical hidrocarboneto alifático contendo entre 1 e 8 átomos de carbono, R₂ e Rg iguais ou diferen tes representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo entre um e quatro átomos de carbono, G representa um grupo hidrocarboneto contendo entre um e dezoito átomos de car bono e eventualmente um ou vários heteroátomos iguais ou diferentes, ligado ao radical esteróide por um átomo de carbono e ou X representa X^, sendo X^ um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo entre um e oito átomos de carbono, um radical aril-alquilo contendo entre sete e quinze átomos de carbono ou um radical acilo contendo entre um e oito átomos de carbono e neste caso Y representa Y^, sendo Y^ um grupo

-B-O-CO-A-Z no qual B representa um radical alifático bivalente, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, contendo entre um e oito átomos de carbono, A representa ou um radical alifático bivalente, linear ou ramificado, saturado ou insaturado, contendo entre um e seis átomos de carbono e eventualmente interrompido ou terminado por um radical aromático bivalente, ou A represen ta um radical aromático bivalente, e Z representa uma das fun38 ções -COOH ou -SO^H, podendo estas funções ser eventualmente salificadas sob forma dum sal de metal alcalino ou alcalino-terroso, de um sal de amónio ou de um sal de amina, ou X representa X_D, sendo X_n um grupo H J3

-CO-A-Z no qual A e Z são como definido anteriormente e Y representa então Υ_β, sendo Υ_β um dos grupos escolhidos entre -CsC-R^, -CH=CH-R₄ ou -CH2~CH2“R₄ nos quais R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogêneo, um radical trialquil-sililo contendo entre 3 e 12 átomos de carbono, um radical alquilo con tendo entre um e seis átomos de carbono, linear ou ramificado ou um radical fenilo, sendo os referidos radicais alquilo e fe nilo eventualmente substituídos, o traço ondulado na posição 13 significa que o radical R^ pode-se encontrar na posição alfa ou beta, caracterizado por

A- os produtos de fórmula (II,) ou de fórmula (II_n):

^(IIA>

'“b’ nas quais R^, Rg, Rg e G são como anteriormente definido e R^_atem os valores indicados anteriormente para R^ assim como estes valores nos quais as funções reactivas são protegidas, serem submetidos, num solvente neutro e na presença de uma base,

a) à acção de um produto de fórmula (IIip :

-/.,1' *Ύ?'· , ,.

χ^Α\ o=c .c=o \ X ο

(IHJ para se obter, após se necessário desproteeção das funções reactivas protegidas e se desejado salificação da função carboxi, os produtos de fórmula geral X correspondendo re_s pectivamente ãs fórmulas (1^) ^e ^Bl^ ^: (I

Al (I

BI nas quais Z^ representa um radical carboxi eventualmente salificado,

b) à acção de um produto de fórmula :

HOOC-A-U (^ΙΙΣ2) ou ainda de um derivado funcional deste ácido no qual U re presenta um dos grupos -COOH, -COOR^ no qual R^ representa um radical alquilo contendo entre um e seis átomos de carbono ou um radical aríl-alquilo contendo entre sete e doze ãtomos de carbono, ou -SH, para se obter, após se necessário desproteeção das funções reactivas protegidas, respectivamente os produtos das fórmulas (IV^) e (ΐν_β):

(IV_A) (IV_B) produtos de fórmula (IV,) e (IV_T5) que:

Ά n

- no caso em que U representa o grupo carboxi livre, corres pondem após salificação eventual, aos produtos de fórmulas (I_Ai) e (I_B1),

- no caso em que U representa o grupo -COOR^, corresponden te aos produtos de fórmulas (IV^) e (IV^):

produtos de fórmulas (IVç.) e (IV_D) que são hidrolizados ou saponificados para se obter respectivamente os produtos de fórmulas ^e (Tg^) '

- no caso em que U representa o grupo -SH, correspondente aos produtos de fórmulas (IV„) e (IV„):

L· h (IV_E) (IV_F) produtos de fórmulas (IV_E) e que são oxidados e se desejado salificados para se obter os produtos de fórmula geral (I) correspondendo respeetivamente às fórmulas (I_A2) e (I ^(IA2⁾ nas quais Z₂ representa um grupo sulfo eventualmente salifiçado,

c) ou à acção de um produto de fórmula (III^) :

HOOC-A-SO₂C1

a) ou ainda de um derivado funcional deste ãcido, para se obter se necessário após desprotecção das funções reactivas contidas em R^_a e se desejado salificação, respectivamente os produtos de fórmula (I_A2) ^e ^b2^^; e por:

B- os produtos de fórmula (Ι_β^) r ^{e serem} submetidos se desejado:

ou a um agente de hidrogenação das ligações triplas para se obter respectivamente os produtos de fórmulas (I_,_o), (I ^^IB4⁾ (V.

um agente de hiB3' drogenação das ligações duplas para se obter respectivamen ^(IB5⁾ ^(IB6>

(vi_D) ou a um agente de hidrogenação directa das ligações triplas em ligações simples para se obter respectivamente os produ tos de fórmulas (Ι^^), (Ι_βθ) ^e (VI_D);

b) os produtos de fórmulas (ν_β) e (VI_D) serem ou hidrolizados ou saponificados para se obter respectivamente os produtos de fórmulas (Igg) θ (Ig^) ’

- 2ã Processo para a preparação dos produtos de fórmula geral (I) como definido anteriormente, corresponden do à fórmula (I’):

r₃

ΟΧ'

R

R jni Y’ (Σ') na qual ou X' representa um átomo de hidrogénio e neste caso Y' representa Y', sendo Y'_A um grupo:

-B'-O-CO-A'-Z¹ no qual B' representa um dos radicais bivalentes -CH=CH-CH₂ou -C=C-CH₂-, A' representa um dos radicais bivalentes “(CH₂) no qual n pode tomar um dos valores de 2 a 6 ou um radical orto-, meta- ou para-fenileno e Z' representa as funções carboxi ou sulfo ou o seu sal de sódio, ou X' representa X’g, sendo Χ'_β um grupo:

-CO-(CH₂)_n-Z'no qual n e Z’ são como definido anteriormente e Y' representa então Υ'_β, sendo Υ’_β um dos grupos -C^C-R'^ ou -CH=CH-R'^ nos quais R'₄ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical trimetil-sililo, ou um radical metilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo, um radical hidroxi ou por um grupo alquiloxi, alquil-tio ou alquil_ -amino contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, dialquil amino contendo entre dois e oito átomos de carbono ou trialquil-sil_i lo contendo entre três a doze átomos de carbono, caracterizado por:

- a) ou se submete o produto de fórmula (ΣΙ'_Α) ou (II'_B):

R.

ΜΙΙΒ'-ΟΗ

OH (II nas quais R^, R₂, R^ e G têm os valores indicados anteriormente e R*4_a tem os valores indicados anteriormente para R'^ assim como estes valores nos quais as funções hidroxiladas são prote gidas, num solvente neutro e em presença de uma base ã acção de um produto de fórmula (III'p:

0=C /<^CH2>n c=o (ΙΙΙ'Ρ na qual n toma um dos valores de dois a seis para se obter após se necessário desprotecção da função hidroxi protegida contida em e se desejado, salificação da função carboxí livre por acção de uma solução de bicarbonato de sódio, respectivamente o produto de fórmulas (I¹^) ^ou ί-’/,-,Ί^.'ΛΓ.ΤΏΐ^Β nas quais Ζ¹representa um grupo carboxi livre ou o seu sal de sódio,

b) ou se submeter o produto de fórmula (II ) tal como definido anteriormente à secção em presença de uma base azotada de um produto de fórmula (III'

HOOC para se obter, se necessário e se desejado, salificação por uma solução de bicarbonato de sódio, um produto de fórmula ^(I*A2^

OH

Z' nas quais Z'₂ representa um grupo sulfo ou o seu sal de sódio; produto de fórmula (I'_Bl) que se submete, se desejado, à acção de hidrogénio em presença de catalisador para se obter os produ tos de fórmula (I* :

Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se utilizar à partida um produto de fórmula (11^) ou (Ilg) ou (H'_A) ou (II¹β) nas quais G re47 presenta um radical arilo substituído por um átomo de halogéneo, um radical arilo, um radical acilo contendo entre um e oi. to átomos de carbono ou por uma das funções -NH^, -NHR' ou -NR'R, nas quais R’ e R iguais ou diferentes representam um radical fenilo, ou um radical alquilo primário, secundário ou terciário contendo entre 1 e 8 átomos de carbono, contendo eventualmente um ou vários heteroátomos, escolhidos entre os ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre, ou eventualmente substituído por um heterociclo, ou R' e R representam o átomo de azo to ao qual estão ligados, um radical heterocíclico eventualmen te substituído e contendo eventualmente ou outro heteroátomo escolhido entre os átomos de azoto, oxigénio ou de enxofre, ou por uma das funções -OR' ou -SR' nas quais R' representa um radical fenilo ou um radical alquilo primário secundário ou terciário contendo entre 1 e 8 ãtomos de carbono, contendo eventualmente 1 ou vários heteroátomos, escolhidos entre os ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre ou eventualmente substituí^ do por um heterociclo, ou G representa um radical 2, 3 ou 4-pi ridilo.

- 4§ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizar à partida um produto de fórmu la (11^) ou (ΙΙ_β) ou (II’^) ^ou (¹¹^) ^nos guais G representa um radical fenilo substituído na posição 4 por um radical amino, (metil-amino); (dimetil-amino) ou o seu N-óxido, (dietil-amino), (dipropil-amino), (N-metil etil-amino), (N-metil isopropilamino), (N-metil isobutil-amino), (N-metil isopentil-ami no), 1-pirrolidinilo, [2-(dimetil-amino)N-metil etil-amino], [N-metil-2-(l-pirrolidinil)etil-amino], [N-metil 2-(4-morfolinil) etil-amino], (4-metil 1-piperazinilo), formilo, acetilo, metoxi, fenoxi, [2-dimetil-amino)etoxi, 2-(l-pirrolidinil)etoxi] , [2-(4-morfolinil)etoxi], (metil-tio), (etil-tio), (isopen til-tio), [2-(dimetil-amino)etil-tio], [2-(l-pirrolidinil)etil

-tio] [2-(4-morfolinil)etil-tio], (trimetil-sililo), metilo, isopropilo, [(dimetil-amino)metilo], ou por um dos átomos de fluor, cloro ou bromo,

Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por se utilizar a parti, da um produto de fórmulas (11^) ou (ΙΙ_β) ou (II'^) ou (II’_β) nas quais representa um radical metilo em posição 13 beta e R2 e representam cada um um átomo de hidrogénio.

- 6ã Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se obter um dos produtos cujos nomes se seguem:

- succinato de sódio e de 21-cloro 11 beta-[4-dimetil-amino)fe nil] 3-oxo 19-nor 17 alfa-pregna-4,9-dien-20-in-17 beta-ilo,

- succinato de sódio e de 11 beta-[4-(metil-tio)fenil] 3-oxo 17 alfa-(1-propinil)estra-4,9-dien-17 beta-ilo.

- 7ã Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingre diente activo pelo menos um dos produtos de fórmula (I) ou pelo menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis tal como definido na reivindicação 1 sob uma forma destinada a este uso.

Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um dos produtos de fórmula (I*) ou pe lo menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis tal como definido na reivindicação 2 sob uma forma destinada a essa utilização.

Processo de acordo com a reivindicação

8, caracterizado por o ingrediente activo ser escolhido no gru po constituído pelos produtos indicados na reivindicação 6 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

A requerente reivindica a prioridade do pedido francês apresentado em 8 de Agosto de 1989, sob ο NQ. 89-10648.