NO177595B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme estere av organiske syrer og alkoholer avledet fra 19-nor-steroider - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme estere av organiske syrer og alkoholer avledet fra 19-nor-steroider Download PDFInfo
- Publication number
- NO177595B NO177595B NO903475A NO903475A NO177595B NO 177595 B NO177595 B NO 177595B NO 903475 A NO903475 A NO 903475A NO 903475 A NO903475 A NO 903475A NO 177595 B NO177595 B NO 177595B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- formula
- compound
- radical
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 title claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 title claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 16
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 16
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 4
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- IWOUKMZUPDVPGQ-UHFFFAOYSA-N barium nitrate Chemical compound [Ba+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O IWOUKMZUPDVPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical class C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical class C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JYQYRCFXWJJHLP-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonylbenzoic acid;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JYQYRCFXWJJHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical class SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Chemical class 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005622 butynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Chemical class C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical class SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010066 hyperandrogenism Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940077386 sodium benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MZSDGDXXBZSFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk virksomme estere av organiske syrer og alkoholer avledet fra 19-nor-steroider. Disse nye forbindelser oppviser progestomimetisk eller anti-progestomimetisk, androgen eller antiandrogen aktivitet.
De nye forbindelser har den generelle formel (I):
hvor:
G betegner et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere radikaler valgt blant halogenatomer, mettede eller umettede, forgrenede eller rettkjedede alifatiske radikaler inneholdende 1-6 karbonatomer, rettkjedede eller forgrenede acylradikaler inneholdende 1-6 karbonatomer, alkjalkjNtO),,,-, alk3S(0)p- eller alk40-, hvor alkx, alk2, alk3 og alk4/ som kan være like eller forskjellige, uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal inneholdende 1-11 karbonatomer, m er 0 eller 1, p er 0, 1 eller 2,
og enten:
X betegner XA, idet Xa er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1-8 karbonatomer, et arylalkylradikal med 7-15 karbonatomer eller et acylradikal med 1-8 karbonatomer, i hvilke tilfeller Y betegner Ya, idet YR er en gruppe:
hvor B betegner et toverdig, rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet, alifatisk radikal med 1-8 karbonatomer, A betegner enten et toverdig radikal
-(CH2)n- hvor n er et tall fra 2 til 6, eller A betegner et toverdig fenylenradikal og Z betegner én av funksjonene -C00H og -S03H, idet disse funksjoner
eventuelt kan foreligge i form av et salt med et alkalimetall eller jordalkalimetall eller som et
ammoniumsalt eller et aminsalt,
eller:
X betegner XB, idet XB er en gruppe:
hvor A og Z er som ovenfor angitt, og Y da betegner YB, idet YB er en gruppe valgt blant -C=C-R4, -CH=CH-R4 og -CH2-CH2-R4, hvor R4 betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer.
I den ovenstående formel (I) betegner G fortrinnsvis et fenylradikal som er substituert i 4-stillingen med amino, metylamino, dimetylamino eller dets N-oksyd, dietylamino, di-propylamino, N-metyl-etylamino, N-metyl-isopropylamino, N-metyl-isobutylamino, N-metyl-isopentylamino, formyl, acetyl, metoksy, metyltio, etyltio, isopentyltio, metyl eller isopropyl, eller med et fluor-, klor- eller bromatom.
Når X betegner XA, hvor Xa er et alkylradikal, er dette alkylradikal fortrinnsvis metyl, etyl eller propyl.
Når X betegner XA, og XA er et arylalkylradikal, er dette arylalkylradikal fortrinnsvis benzyl eller fenetyl.
Når X betegner XA, og XA er et acylradikal, er dette acylradikal fortrinnsvis formyl, acetyl, propionyl, butyryl eller benzoyl.
B betegner fortrinnsvis enten et mettet toverdig radikal, som f.eks. metylen, etylen, trimetylen eller tetra-metylene, eller et umettet toverdig radikal som f.eks. viny-len, propenylen, butenylen, etynylen, propynylen eller buty-nylen.
Når Z betegner en karboksy- eller sulfogruppe som danner et salt, er det fortrinnsvis tale om et salt av nat-rium, kalium, kalsium, magnesium eller ammonium eller et aminsalt benyttet ved fremstilling av medisiner, som f.eks. sal-tene av lysin, arginin, cystein, betain, carnitin, meglumin, kinin, sarcosin, procain, histidin eller N-metyl-glucamin.
Når R4 betegner et alkylradikal, er dette fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl eller isobutyl.
De nye forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles ved en analogifremgangsmåte hvor: (A) en forbindelse med formel (IIA) eller formel (IIB):
hvor XR og G er som ovenfor angitt, og R4a har de betydninger som ovenfor er angitt for R4 samt de tilsvarende betydninger hvor de reaktive funksjoner er beskyttet, (a) omsettes, i et nøytralt oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, med en forbindelse med formelen (IIIj^):
for dannelse - om nødvendig etter avbeskyttelse av de beskyttede reaktive funksjoner og, om ønskes overføring av karboksy-funksjonen til et salt - av en forbindelse med den generelle formel (I) svarende til henholdsvis formel (IA1) og formel UB1)<:>
hvor Z1 betegner et eventuelt forsaltet karboksyradikal, eller (b) omsettes, i et nøytralt oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, med en forbindelse med formel (III2):
eller et funksjonelt derivat av denne syre, hvor U betegner en av gruppene -COOH bg -COOR5, hvor R5 betegner et alkylradikal med 1-6 karbonatomer eller et arylalkylradikal med 7-12 karbonatomer eller -SH, for dannelse - om nødvendig etter avbeskyttelse av de beskyttede reaktive funksjoner - av en forbindelse med formel (IVR), henholdsvis (IVB):
hvilken forbindelse med formel (IVA), henholdsvis (IVB):
(i) - i det tilfelle hvor U betegner en fri karboksylgruppe, og etter eventuell overføring til et salt - svarer til en forbindelse med formel (Iu), henholdsvis (IB1), (ii) - i det tilfelle hvor U betegner gruppen -COOR5, svarer til en forbindelse med formel (IVC), henholdsvis (IVD):
som hydrolyseres eller forsåpes for dannelse av en forbindelse med formel (Ial), henholdsvis (IB1), og (iii) - i det tilfelle hvor U betegner gruppen -SH, svarer til en forbindelse med formel (IVE), henholdsvis (IVF):
som oksyderes og om ønskes overføres til et salt for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I), svarende til formel (IA2), henholdsvis (IB2):
hvor Z2 betegner en eventuelt forsaltet sulfogruppe,
eller
(c) omsettes, i et nøytralt oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, med en forbindelse med formelen (III3):
eller et funksjonelt derivat av denne syre for dannelse - om nødvendig etter avbeskyttelse av de reaktive funksjoner som inneholdes i R4a og om ønskes etter overføring til et salt - av en forbindelse med formel (IA2), henholdsvis (IB2),
og ved at:
(B) forbindelsen med formel (IBi), (!B2) eller (IVD) om ønskes underkastes: (a) enten hydrogenering av trippelbindingene for dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel (IB3), (IB4), henholdsvis
(VD):
hvilken forbindelse, om ønskes, underkastes hydrogenering av dobbeltbindingene for dannelse av den respektive forbindelse med formel (IB5), (IB6), henholdsvis (VTD): eller direkte hydrogenering av trippelbindingene til enkelt-bindinger, for dannelse av den respektive forbindelse med formel (IB5), (<I>B6)/ henholdsvis (VID), og (b) forbindelsen med formel (VD) eller (VID) enten hydrolyseres eller forsåpes for dannelse av den respektive forbindelse med formel (IB3), henholdsvis (IB5).
I henhold til en foretrukken utførelse av den ovenfor beskrevne analogifremgangsmåte utføres reaksjonen mellom (III!) og (HA) og (IIB) i nærvær av en base og i et nøytralt oppløs-ningsmiddel, idet den hydroksyfunksjon som eventuelt inneholdes i R4, beskyttes i form av en 2-tetrahydropyranyloksygruppe gjennom omsetning med 2,3-dihydropyran.
Den senere avbeskyttelse av denne funksjon foretas ved hjelp av en sulfonisk harpiks (i den sure form) av han-delskvalitet eller ved behandling med syre. Det nøytrale oppløsningsmiddel som tjener som reaksjonsmiljø, kan utgjøres av kloroform, metylenklorid, acetonitril eller etyleter. Basen som benyttes, er fortrinnsvis en nitrogenholdig base, som f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin, 4-dimetylaminopyri-din, pyridin eller N-metyl-morfolin.
Oksydasjonen av mercaptogruppen til en sulfogruppe foretas ved hjelp av salpetersyre eller bariumnitrat eller ved autooksydasjon i basisk miljø.
Midlet for hydrogenering av trippelbindingen til en dobbeltbinding utgjøres av hydrogen i nærvær av en katalysator som f.eks. palladium på bariumsulfat. Midlet for hydrogenering av dobbeltbindinger eller trippelbindinger til enkle bindinger utgjøres av hydrogen i nærvær av en katalysator som f.eks. palladium på aktivt kull eller klor-tris-(trifenylfosfin)-rhodium.
Med uttrykket funksjonelle derivater av syrene med formel (III2) eller (III3) forstås de anhydrider som fås "in situ" ved innvirkning av et alkylklorformiat, som f.eks. iso-butylklorformiat eller av et dicykloalkylkarbodiimid som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid.
Hydrolysen og forsåpningen av funksjonen -COOR5 og forsaltningen av karboksy- eller sulfofunksjonene foretas på den vanlige måte.
I henhold til en foretrukken utførelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I') går man frem således at man enten:
a) omsetter forbindelsen med formel (II'A) eller (II'B):
hvor Rlr R2, R3 og G har de ovenfor angitte betydninger og R'4a
i har de betydninger som er angitt ovenfor for R'4 samt de betydninger hvor hydroksylfunksjonene er beskyttet, i et nøytralt oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, med en forbindelse med formel (III'x):
hvor n er et tall fra 2 til 6, for dannelse - om nødvendig etter avbeskyttelse av den beskyttede hydroksylfunksjon som inneholdes i R'4 og, om ønskes, overfører den frie karboksylgruppe til et salt ved innvirkning av en natriumbikarbonatopp-løsning - av henholdsvis forbindelsen med formel (I'al) eller forbindelsen med formel (I' B1):
hvor Z' 1 betegner en fri karboksylgruppe eller dennes natriumsalt, eller
b) omsetter forbindelsen med den ovenfor angitte formel (II'a) med et kompleks av pyridin og en forbindelse med formel
(III'3):
for dannelse - om nødvendig og om ønskes - ved saltdannelse med en natriumbikarbonatoppløsning, av en forbindelse med formelen (I' a2):
hvor Z'2 betegner en sulfogruppe eller dennes natriumsalt,
og at en forbindelse med formel (I' B1) om ønskes omsettes med hydrogen i nærvær av en katalysator for dannelse av forbindelsene med formel (I' B3):
Forbindelsene med formler (IIR) og (IIB) som anvendes ved fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel (I), er generelt kjent, og deres fremstilling er beskrevet i franske patentskrifter nr. 2377418, 2497807, 2522328 og 258434 og europeiske patentskrifter nr. 057115 og 190759.
Noen av forbindelsene med formler (III!), (III2) og (III3) er forbindelser som fås i handelen. De øvrige lar seg fremstille etter metoder som er kjent i faget, se ETAIX, Annales de Chimie (7) 9 s. 371; LOVEN, J. Prakt. Chemie (2) 29 s. 376 og UHLENBROEK, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas (1957) 76 s. 129, 142.
Forbindelsene med den generelle formel (I) har interessante farmakologiske egenskaper.
Undersøkelser av forbindelsenes virkninger på hormon-reseptorene har vist at forbindelsene oppviser progestomimetisk eller anti-progestomimetisk, androgen eller anti-androgen aktivitet.
De nye forbindelser kan også ha antiglucocorticoide og/eller glucocorticoide, celledelingsmotvirkende, antiøstrogene og/eller østrogene egenskaper.
Forbindelsene kan således anvendes som legemidler for å motvirke hovedsakelig bivirkningene av glucocorticoidene. De gjør det videre mulig å motvirke forstyrrelser som skyldes for stor utsondring av glucocorticoider, og spesielt for å motvirke elding generelt og mer spesielt for å motvirke hypertensio, glaucoma, atherosclerosis, osteoporose, diabetes, nedsettelse
av immuniteten og søvnløshet.
De av de nye forbindelser som har antiprogestomime-tiske egenskaper, kan også anvendes mot hormonforstyrrelser, og de kan dessuten være interessante for behandling av hormon-avhengige tumorer.
Deres virkning på utsondringene fra hypofysen gjør forbindelsene anvendelige under klimakteriet.
De nye forbindelser kan også oppvise progestomime-tiske egenskaper, og de kan dermed anvendes for behandling av amenorrhoea dysmenorroea og luteale mangeltilstander.
De av forbindelsene som oppviser antiandrogene egenskaper, kan anvendes for behandling av hypertrophia og pros-tatakreft, hyperandrogenia, anaemia, hirsutisme og akne.
Sluttelig er de av de nye forbindelser som oppviser antiproliferative, antiøstrogene og/eller østrogene egenskaper anvendelige for behandling av hormonavhengig carcinoma, f.eks. brystkreft og metastase av slik kreft. Disse egenskaper gjør også forbindelsene anvendbare for behandling av godartede brysttumorer.
De østrogene egenskaper som de nye forbindelser like-ledes kan oppvise gjør forbindelsene anvendbare også ved behandling av forstyrrelser knyttet til hypofolliculitis, f.eks. amenorrhoea, dysmenorrhoea, gjentatte aborter og førmenstru-elle forstyrrelser, samt for behandling av klimakteriet.
De i farmasøytisk henseende aksepterbare forbindelser med formel (I) kan således anvendes som legemidler.
Blant de nye, terapeutisk aktive forbindelser skal spesielt nevnes: 21-klor-11p-[4-(dimetylamino)-fenyl]-3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-20-yn-17p-yl-natriumsuccinat, og 11p-[4-(metyltio)-fenyl]-3-okso-17a-(1-propynyl)-
estra-4,9-dien-17 p-yl-natriumsuccinat.
Doseringen varierer i avhengighet av tilstanden som skal behandles, og administreringsmetoden. Dosen kan således variere f.eks. fra 10 mg til 1 g pr. dag for voksne ved oral administrering.
De ovenfor angitte nye forbindelser kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder minst én av forbindelsene som aktiv bestanddel.
De nye forbindelser anvendes gjennom fordøyelsessys-temet, parenteralt eller lokalt. De kan gies i form av enkle eller dragerte tabletter, granuler, gelatinbelagte stikkpil-ler, injiserbare preparater, pomader, kremer, geler, o.l., som kan anvendes i henhold til de vanlige metoder.
Den eller de aktive bestanddeler kan blandes med de eksipienter som det er vanlig å benytte i slike farmasøytiske preparater, f.eks. med talk, gummi arabicum, laktose, sti-velse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærere, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffinderivater, glykoler, diverse fuktemidler, disperge-ringsmidler eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler.
De nye forbindelser med den generelle formel I hvor Z betegner en forsaltet karboksy- eller sulfogruppe, og spesielt forbindelser med formel (I') hvor Z' betegner -COONa eller -S03Na er meget vannoppløselige. Det kan f.eks. nevnes at forbindelsen ifølge eksempel 18 nedenfor har en oppløselighet som er enn 25 g pr. 100 ml vann. Dette gjør det mulig å anvende disse forbindelser i form av oppløsninger som er drikkbare eller som kan tas gjennom nesen eller ørene, eller i form av et collyrium eller i form av aerosoler, injiserbare oppløs-ninger (IM eller IV) eller i form av kapsler.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille nye mellomprodukter, nemlig forbindelsene med de ovenfor angitte formler (IVC), (IVD), (IVE), (IVF), (VD) og (VID).
Eksemplene og redegjørelsen for de farmakologiske egenskaper som er gitt nedenfor, illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av ( Z)- 3- rilB- r4-( dimetylamino)- fenyl1- 17B- hyd-roksv- 3- okso- estra- 4, 9- dien- 17a- vn - 2- propenyl- hydrogensuc-
cinat.
I en kolbe utstyrt med en magnetisk rører oppløses
900 mg 110-[4-(dimetylamino)-fenyl]-17p-hydroksy-17a-[(Z)-3-hydroksy-l-propenyl]-estra-4,9-dien-3-on i 9 ml kloroform, hvoretter det tilsettes 304 mg ravsyreanhydrid og 1,45 ml trietylamin. Den dannede blanding omrøres i 15 timer ved romtemperatur, hvoretter den inndampes til tørrhet. De oppnådde 1,443 g residuum renses ved kromatografering på en silika-
kolonne [elueringsmiddel: (90 deler etylacetat-10 deler cyklo-heksan) eddiksyre 3%]. Etter omkrystallisering fra en blanding av metanol og vann (60-40) fås 695 mg av den ønskede forbin-
delse i form av gule krystaller. Smeltepunkt ca. 145°C. Ved tynnskiktkromatografering oppnås Rf = ,60 (bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en van-
dig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 2
Fremstilling av ( Z)- 3- riip- r4-( dimetvlamino)- fenvl1- 17p- hyd-roksv- 3- okso- estra- 4, 9- dien- 17a- vll - 2- propenyl- natriumsuc-
cinat.
I en kolbe utstyrt med en magnetisk rører oppløses 93
mg natriumbikarbonat i 20 ml vann. Det tildryppes så en oppløsning av 639 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 1 i 20 ml etanol. Etanolen fjernes ved azeotropdestillasjon, og den derved oppnådde vandige oppløsning filtreres gjennom en 0,45 um membran "Millipore", hvoretter den frysetørres. Det oppnås 654 mg av den ønskede forbindelse i form av et kremfar-
get pulver. [a]D = +101° ± 2° (c = 1%). Ved tynnskiktkromatografering oppnås Rf = 0,62. (bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 3
Fremstilling av 3- rilp- r4-( dime1:vlamino)- fenvn- l7B- hvdroksy-3- okso- estra- 4. 9- dien- 17a- vl1- 2- propynvl- hydrogensuccinat.
I en kolbe utstyrt med en magnetisk rører oppløses 900 mg lip-[4-(dimetylamino)-fenyl]-17B-hydroksy-17a-(3-hyd-roksy-l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on i 9 ml kloroform. Det tilsettes deretter 303 mg ravsyreanhydrid og 1,4 ml trietylamin, og den derved oppnådde blanding omrøres i 17 timer ved romtemperatur. Etter inndampning til tørrhet renses de oppnådde 1,685 g uren forbindelse ved kromatografering på en kolonne av "Bondapack C18" (idet det elueres med en 60-40 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat). Det fås derved 1,104 g av den ønskede forbindelse. Rf = 0,63 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 4
Fremstilling av 3- riip- r4-( dimetylamino)- fenvl" l- 17B- hydroksy-3- okso- estra- 4. 9- dien- 17a- vn- 2- propynyl- natriumsuccinat.
Man går frem på samme måte som i eksempel 2, idet man benytter 141 mg natriumbikarbonat i 29 ml vann og 964 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 3 i 29 ml etanol. Det fås derved 935 mg av den ønskede forbindelse. [a]D = +55° ± 1,5° (c = 1% i vann).
Rf = 0,63 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 5
Fremstilling av lip- T4-( dimetylamino)- fenyll- 3- okso- 17a-( 1-propynvl)- estra- 4, 9- dien- 17p- yl- hydrogensuccinat.
Reaksjonsblandingen tilberedes ved at 2,15 g ravsyreanhydrid, 2,2 ml trietylamin og 215 mg 4-(dimetylamino)-pyridin tilsettes til en oppløsning av 2,15 g lip-[4-(dimetylamino)-fenyl]-17p-hydroksy-17a-(l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on i 22 ml kloroform. Blandingen kokes deretter med tilbake-løpskjøling i 42 timer, og det tilsettes så 430 mg 4-(dimetylamino ) -pyridin og 4,4 ml trietylamin. Kokingen med tilbake-løpskjøling fortsettes i 26 timer, hvoretter oppløsningen helles over i en blanding av vann og is. Etter dekantering av den organiske fase blir denne vasket med vann og deretter tørket. Kloroformen avdestilleres, hvorved det oppnås en brunfarget, tørr ekstrakt. Den vandige fase surgjøres med 0,5 M saltsyre og nøytraliseres deretter gjennom tilsetning av natriumacetat. Det foretas på ny ekstraksjon med etylacetat, og den nye organiske fase vasket med vann og tørkes. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet fås et residuum som føres sammen med det tidligere oppnådde. Produktet renses på en silikakolonne, idet det elueres med en 9-1 blanding av eter og etylacetat inneholdende 3% eddiksyre. Det foretas omkrystallisering to ganger fra en blanding av eter og metylenklorid. Det oppnås derved 1,435 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt ca. 165°C. [cc]D = +97° (c = 0,8% i CHC13).
Rf = ca. 0,40 (tynnskiktkromatografering; bærer: Si02; elueringsmiddel : 9 deler etylacetat og 1 del 3% eddiksyre).
Eksempel 6
Fremstilling av 11B- T4-( dimetylamino)- fenyl" l- 3- okso- 17a-( 1-propynyl)- estra- 4, 9- dien- 17B- yl- natriumsuccinat.
I en kolbe utstyrt med en magnetisk rører innføres 3 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 5 og 94 ml etanol, hvoretter det innføres en oppløsning av 433 mg natriumbikarbonat i 94 ml vann. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur avdrives etanolen ved azeotropdestillasjon. Den tilbakeblivende oppløsning filtreres gjennom en 0,45 um "Millipore" membran og frysetørres. Det oppnås derved 2,88 g av den ønskede forbindelse.
[a]D = +48,5° ± 1,5° (c = 1% i vann).
Rf = 0,54 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 7
Fremstilling av 11B- T4-( dimetylamino)- fenyll- 3- okso- 17a-\( Z)-1- propenyl)- estra- 4. 9- dien- 17B- yl- hvdrogensuccinat.
I en kolbe utstyrt med en magnetisk rører innføres 2,462 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 5, og det tilsettes 150 ml etylacetat inneholdende 2% pyridin, samt 15 ml vann og 50 mg 10% palladiumhydroksyd på bariumsulfat. Etter hydrogenering under omrøring i 5,5 timer filtreres reaksj onsblan-dingen, hvoretter pyridinet avdrives og den tilbakeblivende oppløsning inndampes til tørrhet. Det oppnådde residuum renses ved to på hverandre følgende kromatograferinger på en kolonne av "Bondapack C 18", idet det elueres med en 65-35 blanding av metanol og en 0,05 M vandig ammoniumacetatoppløsning. Det oppnås derved 576 mg av den ønskede forbindelse. Rf = 0,50 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 8
Fremstilling av llB- r4-( dimetylamino)- fenyl]- 3- okso- 17a- r( Z )-1- propenyl)- estra- 4, 9- dien- 17 B- vl- natriumsuccinat.
Ved at man går frem på samme måte som i eksempel 2, idet man anvender en oppløsning av 100 mg natriumbikarbonat i 21 ml vann og 665 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 7 i
21 ml etanol, fås 583 mg av den ønskede forbindelse.
[a]D = +56,5° ± 1,5° (c = 1% i vann).
Rf = 0,50 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 9
Fremstilling av 21- klor- llB- T4-( dimetylamino)- fenyll- 3- okso-19- nor- 17a- pregna- 4. 9- dien- 20- yn- 17B- yl- hydrogensuccinat.
I en kolbe utstyrt med en magnetisk rører oppløses 1,854 g 21-klor-llB-[4-(dimetylamino)-fenyl]-17B-hydroksy-17a-pregna-4,9-dien-20-yn-3-on i 18,5 ml kloroform, hvoretter det tilsettes 2,497 g ravsyreanhydrid, 7 ml trietylamin og 0,936 g 4-(dimetylamino)-pyridin. Blandingen kokes med tilbakeløpskjø-ling i 42 timer, hvoretter den helles over i 31 ml 2 N saltsyre. Ph-verdien bringes så tilbake til 6-7 gjennom tilsetning av natriumacetat. Kloroformfasen fraskilles, hvoretter det på ny ekstraheres to ganger med kloroform. De oppnådde ekstrakter slås sammen, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat, hvoretter de konsentreres under redusert trykk. Det oppnås 3,85 g av et mørkebrunt residuum, som renses ved kromatografering på en kolonne av silikagel under eluering først med etyleter og deretter med etyleter inneholdende 3% eddiksyre. Det oppnås 1,8 g råprodukt, som omrkystalliseres fra en blanding av metylenklorid og etyleter og deretter fra en blanding av metylenklorid og etyleter. Det fås derved 1,21 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt ca. 165°C.
[a]D = +63° ± 1,5° (c = 1% i CHC13).
Ved tynnskiktkromatografering fås Rf = 0,53 (bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 10
Fremstilling av 21- klor- llB- r4-( dimetylamino)- fenvn- 3- okso-19- nor- 17a- pregna- 4, 9- dien- 20- yn- 17B- vl- natriumsuccinat.
I en kolbe utstyrt med en magnetisk rører blandes 817 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 9 og 25 ml etanol. Det tildryppes så 113 mg natriumbikarbonat i 25 ml vann, hvoretter reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Etanolen fjernes deretter ved azeotropdestillasjon, og den tilbakeblivende oppløsning filtreres gjennom en 0,45 pm "Millipore" membran, hvoretter den frysetørkes. Det oppnås 813 mg produkt bestående av den ønskede forbindelse.
[a]D = +16,5° ±1° (c = 1% i H20).
Rf = 0,54 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 11
Fremstilling av 11B- T4-( metyltio)- fenyll- 3- okso- 17a-( 1- propy-nyl)- estra- 4, 9- dien- 17B- yl- hydrogensuccinat.
I en kolbe utstyrt med en magnetisk rører og en kjø-ler blandes 1,5 g 17B-hydroksy-llB-[4-(metyltio)-fenyl]-17a-(1-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on og 15,3 ml kloroform, hvoretter det tilsettes 1,86 g ravsyreanhydrid, 6 ml trietylamin og 794 mg 4-(dimetylamino)-pyridin, og det hele kokes med til-bakeløpskjøling i 94 timer, helles over i 1 N saltsyre og ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen vaskes med vann og tør-kes over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fjernes under
redusert trykk ved 40°C. Det oppnås 2,26 g urent produkt som kromatograferes på en kolonne av silikagel "Kieselgel 60H"
(elueringsmiddel: 97,6 deler metylenklorid og 2,5 deler metanol, med 1% eddiksyre). Etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og isopropyleter fås 826 mg krystaller av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 158°C.
Rf = 0,61 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 70-30 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 12
Fremstilling av llB- r4-( metyltio)- fenvn- 3- okso- 17tt-( l- propy-nvl)- estra- 4. 9- dien- 17B- vl- natriumsuccinat.
Ved at man går frem på samme måte som i eksempel 2, men benytter 108 mg natriumbikarbonat i 21,5 ml vann og 719 mg av forbindelsen fremstilt i eksempel 11 i 21,5 ml etanol, fås 720 mg av et lyofilisat svarende til den ønskede forbindelse.
[a]D = +74,5° ± 1,5° (c = 1% i vann).
Rf = 0,61 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 70-30 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 13
Fremstilling av 3- r3- rilB- r4-( dimetylamino)- fenyl1- 17B- hydrok-sv- 3- okso- estra- 4, 9- dien- 17a- yl1- 2- propvnvloksykarbonyll- ben-zensulfonsvre. 1 g llB-[4-(dimetylamino)-fenyl]-17B-hydroksy-17a-(3-hydroksy-l-propynyl)-estra-4,9-dien-3-on oppløses i 10 ml kloroform, og det tilsettes 1,5 g av komplekset pyridin-3-(klorsulfonyl)-benzoesyre og deretter 1,25 ml trietylamin. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 45 minutter, hvoretter det på ny tilsettes 0,5 g av det nevnte kompleks og kokingen med tilbakeløpskjøling fortsettes i 30 minutter. Etter avkjøling og avdampning av oppløsningsmidlet oppløses i residuet i vann. Oppløsningen destilleres så i nærvær av toluen. Den oppnådde tørre ekstrakt oppløses i kloroform og filtreres gjennom en silikakolonne, idet det elueres med kloroform inneholdende 5% etanol og deretter med kloroform inneholdende 10% etanol. Den sure fraksjon oppsamles, og det isoleres fra denne 1,7 g av den ønskede forbindelse i form av en blekgul harpiks.
Eksempel 14
Fremstilling av 3- r3- niB-[ 4-( dimetylamino)- fenvn- 17B- hvdrok-sy- 3- okso- estra- 4. 9- dien- 17a- yl1 - 2- propynyloksvkarbonyn -nat-riumbenzensulfonat. 25 ml av en etanolisk oppløsning av natriumacetat (0,24 mmol/ml) tilsettes til den sure fraksjon som ble oppnådd i det foregående eksempel, og den derved dannede oppløsning inndampes til tørrhet. Den tørre ekstrakt tas opp i metanol inneholdende 33% vann, og det foretas kromatografering på en kolonne av "Lichrosorb KC 18" [elueringsmidler: metanol-vann (3-6), metanol-vann (1-1) og deretter metanol-vann (6-3)]. Elueringsmidlene omgrupperes, filtreres på ny og inndampes til tørrhet, og det oppnådde pulver tørkes, hvorved det oppnås 1,35 g av den ønskede forbindelse. [a]jD = 107° (c = 0,2 i etanol).
Mikroanalyse:
Eksempel 15
Fremstilling av llB-( 4- acetylfenyl)- 3- okso- 17a-( l- propynyl)-estra- 4. 9- dien- 17B- vl- hvdrogensuccinat.
1,8 g llB-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(l-propy-nyl)-estra-4,9-dien-3-on oppløses i 18 ml kloroform, hvoretter det tilsettes 2,54 g ravsyreanhydrid, 7 ml trietylamin og 0,95 g 4-dimetylamino-pyridin. Oppløsningen kokes med tilbakeløps-kjøling og holdes ved denne temperatur i 70 timer. Etter av-kjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen over i 2 N saltsyre, og det foretas ekstraksjon med kloroform. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Det derved oppnådde råprodukt kromatograferes på en silikakolonne "Kieselgel 60", under eluering først med etyleter og deretter med etyleter inneholdende 3% eddiksyre. Det fås 1,37 g råprodukt som renses ved krystallisering fra en blanding av metylenklorid og etyleter og deretter omkrystallisering fra den samme blanding. Det
oppnås derved 1,027 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt ca.l68°C.
Rf = 0,32 (tynnskiktkromatografering; bærer: Si02F254 "Merck 60"; elueringsmiddel: en blanding av etyleter og etylacetat (90-10), inneholdende 3% eddiksyre).
Eksempel 16
Fremstilling av 11B-( 4- acetylfenyl)- 3- okso- 17a-( 1- propynyl)-estra- 4, 9- dien- 17B- yl- natriumsuccinat.
0,874 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 15 oppløses i 30 ml etanol. Denne oppløsning dryppes til en oppløsning av 0,132 g natriumbikarbonat i 30 ml vann. Etanolen fjernes så ved azeotropdestillasjon, og den derved oppnådde vandige oppløsning filtreres gjennom en 0,45 um "Millipore" membran, hvoretter den frysetørres. Det fås derved 0,908 g av det ønskede natriumsalt.
[a]D = +67° ± 1,5° (c = 1% i vann).
Rf = 0,73 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 17
Fremstilling av 11B- r4-( N- metyl- isopropylamino)- fenvll- 3- okso-17g-( 1- propynyl)- estra- 4, 9- dien- 17B- yl- hydrogensuccinat.
En oppløsning inneholdende 2,159 g 11B-[4-(N-metyl-isopropylamino)-fenyl] -17B-hydroksy-17a-( 1-propynyl )-estra-4,9-dien-3-on, 22 ml trietylamin, 2,52 g ravsyreanhydrid,
8,1 ml trietylamin og 1,07 g 4-dimetylamino-pyridin kokes med tilbakeløpskjøling og holdes ved denne temperatur i 24 timer. Det tilsettes så 0,339 g ravsyreanhydrid og kokingen med til-bakeløpskjøling fortsettes i 74 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen over i 36 ml 2 N saltsyre og Ph-verdien innstilles på 6 ved tilsetning av natriumacetat. Etter dekantering av den organiske fase ekstraheres den vandige fase på ny med kloroform. Kloroformfåsene slås sammen og vaskes med vann, hvoretter de tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnådde residuum kromatograferes på en kolonne med 300 g silika av typen "Kieselgel 60" under eluering først med etyleter og deretter med etyleter inneholdende
3% eddiksyre. Det fås 1,493 g urent produkt som omkrystalli-seres fra en blanding av metylenklorid og etyleter. Det fås der ved 1,082 g av det ønskede sure ravsyresalt. Smeltepunkt ca. 155°C.
Rf = 0,47 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
Eksempel 18
Fremstilling av 11B- T4-( N- metyl- isopropylamino)- fenyll- 3- okso-17a-( 1- propynyl)- estra- 4, 9- dien- 17B- yl- natriumsuccinat.
Man går frem på samme måte som i eksempel 16, idet det benyttes 0,128 g natriumbikarbonat i 30 ml vann og 0,933 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 17 i 30 ml etanol. Det oppnås derved 0,915 g av det ønskede natriumsalt.
[a]D = + 40,5° ± 1,5° (c = 1% i vann).
Rf = 0,47 (tynnskiktkromatografering; bærer: KC 18 "Whatman": elueringsmiddel: en 80-20 blanding av metanol og en vandig 0,05 M oppløsning av ammoniumacetat).
FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER
1) Måling av den relative affinitet for steroidhormonenes reseptorer:
Rottebrisselens glucocorticoid- reseptor:
Binyrene fjernes på hannrotter av vekt 160-200 g. Fra 4 til 8 dager etter denne bortskjæring avlives dyrene, og brislene tas ut og homogeniseres ved 0°C ved hjelp av en Potter homogenisator av teflonbelagt glass i en buffer (TSD) med Tris 10 Mm, saccharose 0,25 M, ditiotreitol 2 Mm og Hel til Ph 7,4 (1 g vev pr. 10 ml TSD). Homogenatet blir så ultra-sentrifugert (ved 105.000 g i 90 minutter) ved 0°C. Alikvotdeler av den derved oppnådde overflytende "cytosol" inkuberes ved 0°C i 4 timer og i 24 timer med tritiumbehandlet dexamethason av konstant konsentrasjon (T = 2,5 Nm) i nærvær av økende konsentrasjoner (0-2500 Nm) av kaldt dexamethason eller av forbindelsen som skal testes, i kald tilstand. Konsentrasjonen av det bundne tritiumbehandlede dexamethason (B) måles deretter i hvert inkubat ved hjelp av teknikken med adsorpsjon med karbon-dextran.
Progesteronreseptoren i livmoren hos kaniner:
Ikke kjønnsmodne hunnkaniner av vekt ca. 1 kg påføres 25 ug østradiol på huden. 5 dager etter denne behandling avlives dyrene. Livmoren tas ut, veies og homogeniseres ved 0°C ved hjelp av en Potter homogenisator av teflonbelagt glass i en buffer (TS) med 10 Mm Tris, 0,25 M saccharose og Hel til Ph 7,4 (1 g vev pr. 50 ml TS). Homogenatet blir deretter ultra-sentrifugert (ved 105.000 g i 90 minutter) ved 0°C. Alikvotdeler av den derved oppnådde overflytende "cytosol" inkuberes ved 0°C i 2 timer og ved 24 timer med en konstant konsentrasjon (T = 5 Nm) av tritiert R 5020 (17,21-dimetyl-19-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion), som er et kraftig progestomimetikum med stor affinitet for progesteronreseptoren, i nærvær av økende konsentrasjoner (0-2500 Nm) av kaldt progesteron eller av forbindelsene som skal testes.
Konsentrasjonen av bundet, tritiert R 5020 (B) måles deretter i hvert inkubat ved hjelp av teknikken med adsorpsjon med karbon-dekstran.
Androgenreseptoren i prostata hos rotter.
Hannrotter av vekt 160-200 g kastreres. 24 timer etter kastreringen avlives dyrene, og prostata tas ut, veies og homogeniseres ved 0°C ved hjelp av en Potter homogenisator av teflonbelagt glass i en buffer (TSDPM) med 10 Mm Tris, 0,25 M saccharose, 0,1 Nm fenylmetansulfonylfluorid, 20 Mm molyb-dat, 2 Mm ditiotreitol og Hel til Ph 7,4 (1 g vev pr. 5 ml TSDPM). Homogenisatet ultrasentrifugeres deretter (105.000 g i 60 minutter) ved 0°C. Alikvotdeler av den derved oppnådde overflytende "cytosol" inkuberes ved 0°C med en konstant konsentrasjon (0-1000 Nm) kaldt testosteron eller av forbindelsen som skal testes. Etter 30 minutters og 24 timers inkubering måles konsentrasjonen av bundet, tritiert testosteron (B) i hvert inkubat ved hjelp av teknikken med adsorpsjon med karbon-dekstran .
Beregning av den relative affinitet av bindingen.
Beregningen av de relative affinitet av bindingen (ARL) er den samme for samtlige av reseptorene.
De to følgende kurver trekkes opp: prosentandelen bundet, tritiert hormon B/T som funksjon av logaritmen til konsentrasjonen av det kalde referansehormon, og B/T som funksjon av logaritmen til konsentrasjonen av den kalde, testede forbindelse.
Den rette linje for ligningen
bestemmes. I denne ligning er:
B maks = prosentandelen av det bundne, tritierte hormon ved
T en inkubering av dette tritierte hormon ved konsentrasjonen T.
B min = prosentandelen av det bundne, tritierte hormon ved
T en inkubering av dette tritierte hormon ved konsentrasjonen T i nærvær av et stort overskudd av kaldt hormon (2500.10_<9>M).
Skjæringspunktene mellom den rette linje I50 og kur-vene gjør det mulig å bestemme konsentrasjonene av det kalde referansehormon (CH) og av den kalde, testede forbindelse (CX) som med 50% hemmer bindingen av det tritierte hormon til re-septoren .
Den relative affinitet av bindingen (ARL) for den
testede forbindelse bestemmes ved ligninen
De oppnådde resultater er som følger:
Forbindelsene ifølge eksempler 12 og 10 oppviser en god antiprogesteronaktivitet. 2) Antiqlucocorticoid- aktivitet vis- å- vis de»a«"»thagnn Undersøkelse in vitro.
Innføring av uridin i thymocvttene hos rotter.
Glucocorticoidene frembringer i lymfevevet en hemning av innlemmelsen av nukleosidene. Måling av innlemmelsen av radioaktivt uridin i tymocyttene i nærvær av en forbindelse som testes, gjør det mulig å bestemme denne forbindelses glucocorticoide aktivitet.
Metode.
Metoden er basert på den teknikk som er beskrevet av Dausse og Coll (3). Brisselen fra en rotte av vekt 160-180 g som har fått fjernet binyrene, tas ut, hakkes opp og homogeniseres langsomt ved hjelp av en homogenisator av teflonbelagt glass i en Hanks-oppløsning. Den oppnådde cellesuspensjon filtreres gjennom florduk og sentrifugeres deretter ved 800 g i 10 minutter. Det foretas så en ny sentrifugering ved 800 g i
10 minutter. Den dermed oppnådde kake oppslemmes på ny i et næringsmedium (M.E.M. Gibco) og cellekonsentrasjonen innstilles på ca. 20.10<6> celler pr. ml. Alikvotdeler å 250 ul inkuberes deretter under carbogen i 3 timer ved 37 °C med 5.IO"<8> dexamethason i nærvær eller fravær av forbindelse i økende konsentrasjoner (10"<8>M-10"<6>M). Det tilsettes deretter i hvert inkubat 0,1 pCi tritiert uridin, og inkuberingen fortsettes i 1 time. Inkubatene kjøles deretter, og det tilsettes 1 ml av en 5%
(vekt/vol) kald oppløsning av trikloreddiksyre (TCA). Utfei-ningene oppsamles på "Whatman GF/C" filtere og vaskes med 4x2 ml iskald 5% TCA. Radioaktiviteten som er tilbakeholdt på filtrene (som representerer det tritierte uridin som er blitt innlemmet i thymocyttene) måles ved hjelp av et væske-scintillasj onsspektrometer.
Forbindelsene ifølge eksempler 5 og 12 oppviser en god antiglucocorticoid aktivitet.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme estere av organiske syrer og alkoholer avledet fra 19-nor-steroider, med den generelle formel (I):
hvor: G betegner et fenylradikal som eventuelt er substituert med ett eller flere radikaler valgt blant halogenatomer, mettede eller umettede, forgrenede eller rettkjedede alifatiske radikaler inneholdende 1-6 karbonatomer, rettkjedede eller forgrenede acylradikaler inneholdende 1-6 karbonatomer, alk^lkjNCO),,,-, alk3S(0)p- eller alk40-, hvor alkx, alk2, alk3 og alk4, som kan være like eller forskjellige, uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal inneholdende 1-11 karbonatomer, m er 0 eller 1, p er 0, 1 eller 2, og enten:
X betegner XR, idet XA er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1-8 karbonatomer, et arylalkylradikal med 7-15 karbonatomer eller et acylradikal med 1-8 karbonatomer, i hvilke tilfeller Y betegner YA, idet YA er en gruppe:
hvor B betegner et toverdig, rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet, alifatisk radikal med 1-8 karbonatomer, A betegner enten et toverdig radikal -(CH2)n- hvor n er et tall fra 2 til 6, eller A betegner et toverdig fenylenradikal og Z betegner én av funksjonene -C00H og -S03H, idet disse funksjoner eventuelt kan foreligge i form av et salt med et
alkalimetall eller jordalkalimetall eller som et ammoniumsalt eller et aminsalt,
eller: X betegner XB, idet XB er en gruppe:
hvor A og Z er som ovenfor angitt, og Y da betegner YB, idet YB er en gruppe valgt blant -CsC-R4, -CH=CH-R4 og -CH2-CH2-R4, hvor R4 betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer, karakterisert ved at: (A) en forbindelse med formel (IIA) eller formel (IIB): hvor Xa og G er som ovenfor angitt, og R4a har de betydninger som ovenfor er angitt for R4 samt de tilsvarende betydninger hvor de reaktive funksjoner er beskyttet, (a) omsettes, i et nøytralt oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, med en forbindelse med formelen (III!): for dannelse - om nødvendig etter avbeskyttelse av de beskyttede reaktive funksjoner og, om ønskes overføring av karboksy-funksjonen til et salt - av en forbindelse med den generelle formel (I) svarende til henholdsvis formel (IA1) og formel Ubi)<:>
hvor Zx betegner et eventuelt forsaltet karboksyradikal, eller (b) omsettes, i et nøytralt oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, med en forbindelse med formel (III2):
eller et funksjonelt derivat av denne syre, hvor U betegner en av gruppene -COOH og -COOR5, hvor R5 betegner et alkylradikal med 1-6 karbonatomer eller et arylalkylradikal med 7-12 karbonatomer eller -SH, for dannelse - om nødvendig etter avbeskyttelse av de beskyttede reaktive funksjoner - av en forbindelse med formel (IVA), henholdsvis (IVB):
hvilken forbindelse med formel (IVA), henholdsvis (IVB): (i) - i det tilfelle hvor U betegner en fri karboksylgruppe, og etter eventuell overføring til et salt - svarer til en forbindelse med formel (IRi), henholdsvis (IB1), (ii) - i det tilfelle hvor U betegner gruppen -COOR5, svarer til en forbindelse med formel (IVC), henholdsvis (IVD):
som hydrolyseres eller forsåpes for dannelse av en forbindelse med formel (IA1), henholdsvis (IB1), og (iii) - i det tilfelle hvor U betegner gruppen -SH, svarer til en forbindelse med formel (IVE), henholdsvis (IVF):
som oksyderes og om ønskes overføres til et salt for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (I), svarende til formel (IA2), henholdsvis (IB2):
hvor Z2 betegner en eventuelt forsaltet sulfogruppe,
eller (c) omsettes, i et nøytralt oppløsningsmiddel og i nærvær av en base, med en forbindelse med formelen (III3):
eller et funksjonelt derivat av denne syre for dannelse - om nødvendig etter avbeskyttelse av de reaktive funksjoner som inneholdes i R4a og om ønskes etter overføring til et salt - av en forbindelse med formel (IA2), henholdsvis (IB2),
og ved at: (B) forbindelsen med formel (IB1), (IB2) eller (IVD) om ønskes underkastes: (a) enten hydrogenering av trippelbindingene for dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel (IB3), (IB4), henholdsvis (VD):
hvilken forbindelse, om ønskes, underkastes hydrogenering av dobbeltbindingene for dannelse av den respektive forbindelse med formel (IB5), (lue)/ henholdsvis (VID):
eller direkte hydrogenering av trippelbindingene til enkelt-bindinger, for dannelse av den respektive forbindelse med formel (<I>B5), (IBs)' henholdsvis (VID), og (b) forbindelsen med formel (VD) eller (VID) enten hydrolyseres eller forsåpes for dannelse av den respektive forbindelse med formel (IB3), henholdsvis (IB5).
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse: 21-klor-11p-[4-(dimetylamino)-fenyl]-3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-20-yn-17p-yl-natriumsuccinat, eller lip-[4-(metyltio)-fenyl]-3-okso-17a-(1-propynyl)-estra-4,9-dien-17p-yl-natriumsuccinat, karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO940954A NO177594C (no) | 1989-08-08 | 1994-03-16 | Nye estere av organiske syrer og alkoholer avledet fra 19-nor-steroider, samt preparater for å hindre befruktning og avbryte svangerskap, inneholdende de nye estere |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8910648A FR2650748B1 (fr) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools derives de 19-nor steroides et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903475D0 NO903475D0 (no) | 1990-08-07 |
| NO903475L NO903475L (no) | 1991-04-11 |
| NO177595B true NO177595B (no) | 1995-07-10 |
| NO177595C NO177595C (no) | 1995-10-18 |
Family
ID=9384560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903475A NO177595C (no) | 1989-08-08 | 1990-08-07 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme estere av organiske syrer og alkoholer avledet fra 19-nor-steroider |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0412907B1 (no) |
| JP (1) | JP3056770B2 (no) |
| KR (1) | KR910004648A (no) |
| CN (1) | CN1036521C (no) |
| AT (1) | ATE113958T1 (no) |
| AU (1) | AU633604B2 (no) |
| CA (1) | CA2022647A1 (no) |
| DE (1) | DE69014012T2 (no) |
| DK (1) | DK0412907T3 (no) |
| EG (1) | EG19423A (no) |
| ES (1) | ES2063940T3 (no) |
| FI (1) | FI903905A0 (no) |
| FR (1) | FR2650748B1 (no) |
| HU (1) | HUT55031A (no) |
| IE (1) | IE65905B1 (no) |
| IL (1) | IL95272A (no) |
| MA (1) | MA21925A1 (no) |
| MX (1) | MX21771A (no) |
| NO (1) | NO177595C (no) |
| NZ (1) | NZ234824A (no) |
| OA (1) | OA09303A (no) |
| PT (1) | PT94935B (no) |
| RU (1) | RU2056431C1 (no) |
| TN (1) | TNSN90112A1 (no) |
| TW (1) | TW201313B (no) |
| YU (1) | YU47865B (no) |
| ZA (1) | ZA905812B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2659233B1 (fr) * | 1990-03-06 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage. |
| DE4434488A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Schering Ag | Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| AUPN058895A0 (en) * | 1995-01-16 | 1995-02-09 | Garvan Institute Of Medical Research | Diagnostic method |
| US6090798A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists |
| DE19915871A1 (de) | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Unisia Jecs Corp | Viskosefluidkupplung |
| JP2000130165A (ja) | 1998-10-30 | 2000-05-09 | Unisia Jecs Corp | ファンカップリング装置 |
| JP2001012511A (ja) | 1999-06-25 | 2001-01-16 | Unisia Jecs Corp | 流体継手 |
| CN110099688A (zh) * | 2016-11-17 | 2019-08-06 | 赛途公司 | 骨骼肌肥大诱导物 |
| KR102518275B1 (ko) * | 2022-07-27 | 2023-04-05 | 주식회사 화성케미칼 | 재생 네오프렌 원단의 합포 방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3506785A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| DE3878198T2 (de) * | 1987-12-12 | 1993-06-24 | Akzo Nv | 11-arylsteroid-derivate. |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1989
- 1989-08-08 FR FR8910648A patent/FR2650748B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-07-24 ZA ZA905812A patent/ZA905812B/xx unknown
- 1990-07-30 MX MX2177190A patent/MX21771A/es unknown
- 1990-08-02 IL IL9527290A patent/IL95272A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-02 MA MA22195A patent/MA21925A1/fr unknown
- 1990-08-03 YU YU151390A patent/YU47865B/sh unknown
- 1990-08-03 CA CA002022647A patent/CA2022647A1/fr not_active Abandoned
- 1990-08-04 EG EG46190A patent/EG19423A/xx active
- 1990-08-06 JP JP2206949A patent/JP3056770B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-07 FI FI903905A patent/FI903905A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-08-07 PT PT94935A patent/PT94935B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-07 HU HU904921A patent/HUT55031A/hu unknown
- 1990-08-07 IE IE283990A patent/IE65905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-07 NO NO903475A patent/NO177595C/no unknown
- 1990-08-07 AU AU60208/90A patent/AU633604B2/en not_active Ceased
- 1990-08-07 KR KR1019900012166A patent/KR910004648A/ko active IP Right Grant
- 1990-08-08 OA OA59835A patent/OA09303A/xx unknown
- 1990-08-08 ES ES90402266T patent/ES2063940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 DE DE69014012T patent/DE69014012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 CN CN90106741A patent/CN1036521C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-08 TN TNTNSN90112A patent/TNSN90112A1/fr unknown
- 1990-08-08 DK DK90402266.2T patent/DK0412907T3/da active
- 1990-08-08 AT AT90402266T patent/ATE113958T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-08 EP EP90402266A patent/EP0412907B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 NZ NZ234824A patent/NZ234824A/xx unknown
- 1990-08-23 TW TW079107064A patent/TW201313B/zh active
-
1992
- 1992-07-07 RU SU925011906A patent/RU2056431C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0161975B1 (ko) | 11베타-치환 프로게스테론 유사체 | |
| JP2684180B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用 | |
| KR960013448B1 (ko) | 신규 11-아릴 스테로이드 유도체 | |
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2588267B2 (ja) | １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
| HU196825B (en) | Process for producing 10-substituted steroids and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JPH0443077B2 (no) | ||
| GB2118186A (en) | 11-substituted steroid 4,9-dienes and 4-ene-9,10-epoxides | |
| KR100190775B1 (ko) | 11베타-벤즈알독심-에스트라-4,9-디엔유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CA2019404C (en) | 11 beta-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents | |
| KR960013446B1 (ko) | 17위치에서 3,4 또는 6개의 결합을 갖는 스피로 고리를 함유한 신규 스테로이드, 그의 제조 방법 및 제조용 중간체, 의약품으로서 그의 용도 및 이것을 함유하는 제약 조성물 | |
| US5276023A (en) | 19-nor-steroid esters | |
| JP3621132B2 (ja) | １１β位にフェノキシアルキルスルホンアミド又はフェノキシアルキルスルホニル尿素鎖を有する新規な１９−ノルステロイド、その製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| JP2001524487A (ja) | アンドロゲンステロイド化合物並びにその調製法及び使用法 | |
| NO177595B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme estere av organiske syrer og alkoholer avledet fra 19-nor-steroider | |
| JP3466651B2 (ja) | １７位にメチレンラクトン基を含有する新規なステロイド、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| RU2041236C1 (ru) | Производные омега-фенилалкановых кислот, проявляющие антиглюкокортикоидные, антиандрогенные и антипрогестомиметические свойства | |
| CA1305699C (en) | 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives | |
| EP0227472B1 (en) | 10 beta-alkynylestrene derivatives and process for their preparation | |
| Nickisch et al. | Aldosterone antagonists. 3. Synthesis and activities of steroidal 7. alpha.-(alkoxycarbonyl)-15, 16-methylene spirolactones | |
| NO177594B (no) | Nye estere av organiske syrer og alkoholer avledet fra 19-nor-steroider, samt preparater for å hindre befruktning og avbryte svangerskap, inneholdende de nye estere | |
| JPS6212796A (ja) | １１−β置換ステロイドおよびその製法 | |
| JPH0411558B2 (no) | ||
| JPS636559B2 (no) | ||
| RU2381232C2 (ru) | Модуляторы рецепторов прогестерона |