KR20030081319A - 7-치환된 항에스트로겐의 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식(III)(식 중, R1, R2, R3, n, X 및 R5는 화학식(II)에 관하여 정의한 바와 같고, 기 R4'는 기 R4이거나 또는 이것의 전구체 기임)의 화합물의 방향족화 단계를 포함하고, 이후에 필요하거나 원하는 경우 다음과 같은 단계들, 즉 (i) 임의의 히드록시 보호기 R을 제거하는 단계, (ii) 전구체 기 R4'를 기 R4로 전환시키거나, 또는 기 R4'가 기 R4인 경우 기 R4'를 다른 그러한 기로 전환시키는 단계를 수행하여 중간체인 하기 화학식(II)(식 중, X는 명세서에 정의된 바와 같고, R1은 할로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아릴 또는 아릴알킬이며, R2, R3, R4및 R5는 명세서에 정의된 바와 같이 유기기임)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 얻어진 화합물은, 예를 들면 풀베스트란트의 제조에 유용한 중간체이다, 또한, 신규한 중간체도 특허청구되어 있다.
Description
US 4659516호에는 항에스트로겐 활성을 갖는 일군의 스테로이드 유도체가 기술되어 있다.
풀베스트란트(FaslodexTM, ZD9238, ICI 182, 780)(웨이켈링 AE, J. Steroid Biochemistry 1990c; 37: 771-5, 웨이켈링 AE 등, J. Endocrinology 1987; 112: R7-10 및 웨이켈링 AE, J. Steroid Biochemistry 1988; 3: 141-7)는 그러한 스테로이드 유도체의 구체적인 예이고, 타목시펜과 같은 현재 시판되고 있는 항에스트로겐과 관련된, 부분 작동물질, 에스트로겐 유사 활성을 전혀 함유하지 않은 강력한 순수 항에스트로겐의 신규한 부류의 최초 물질이다.
풀베스트란트는 타목시펜 요법을 수행한 후 유방암이 진행되는 여성의 II기 시험에서 효능이 이미 입증되었다(호웰 등, The Lancet, 1995, 345, 29-30). 풀베스트란트는 진전된 유방암에서 항종양 활성의 명백한 증거에 의해 에스트로겐 수용체 하향조절자(downregulator)로서 설명되는 신규한 작용 기작을 갖는다.
풀베스트란트의 화학명은 7-알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-β-디올이고, 이것은 하기 화학식(I)으로 표시된다.
화학식(I)
US 4659516호(컬럼 4 이하 참조)에는 풀베스트란트와 유사한 유형의 화합물물을 제조하기 위한 일반적인 방법 경로가 기술되어 있다. 풀베스트란트의 제조에 적용되는 바와 같은 일반적인 방법에 관한 요약은 반응식 1에 기술되어 있다. 또한, 방법 경로는 또한 문헌[보울러 J.(US 4659516호의 공동 발명자) Steroids(1989)71-99]에도 기술되어 있으며, 이것은 후술하는 반응식 1에 도시된 것과 유사한 경로이다.
본 발명은 풀베스트란트(fulvestrant)와 같은 약학 화합물의 제조에 유용한 신규한 방법 및 이 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 출원인은 구체적으로 이러한 화합물에 대한 개선된 경로를 발견하게 되었다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(III)의 화합물의 방향족화 단계를 포함하고, 이후에 필요하거나 원하는 경우, 하기 단계들, 즉
(i) 임의의 히드록시 보호기 R을 제거하는 단계,
(ii) 전구체 기 R4'를 기 R4로 전환시키거나, 또는 기 R4'가 기 R4인 경우 기R4'를 다른 그러한 기로 전환시키는 단계
중 하나 이상의 단계를 수행하여 중간체인 하기 화학식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식(II)
상기 식 중,
X는 S, SO, SO2, O, NR6, N(O)R6, (PO)R6, NR7, COO-, NR7SO2, CONR6, CSNR6, NR7CO, NR7C(NR8)NR6, NR7CS, NR7CONR6, SO2NR6또는 CO이고, 여기서 R6은 수소 또는 C1-6알킬이며, R7은 수소 또는 C1-6알킬이고, R8은 시아노, 수소 또는 니트로이며,
n은 3 내지 14의 정수이고,
R은 수소 또는 히드록시 보호기이며,
R1은 할로C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10시클로알킬, 카르복시C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐C1-10알킬, 아릴(예, 페닐), 아릴(C1-10)알킬(예, 페닐(C1-10)알킬) 또는 디(C1-6알킬)아미노이고,
R2는 수소, C1-6알킬 또는 히드록시이며,
R3은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고,
R4는 히드록시, C1-10알카노일옥시, 카르복시C1-10알카노일옥시 또는 아로일옥시(예, 벤조일옥시)이며,
R5는 C1-6알킬이다.
화학식(III)
상기 식 중, R1, R2, R3, n, X, R5는 화학식(II)에 관하여 정의한 바와 같고, R4'는 기 R4이거나, 또는 이것의 전구체 기이다.
특히, R4'는 기 OR10이고, 여기서 R10은 보호기, 예를 들면 히드록시 보히기, 예컨대 아실옥시, 특히 아세틸옥시이다. 이 경우, 보호기의 제거는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, 그린 등, published by John Wiley & Sons]에 설명된 것들과 같은 통상적인 방법을 이용한다. 특히, 탈보호는, 예를 들면 가수분해, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물과 같은 염기를 사용하는 가수분해에 의해 R17이 히드록시인 화학식(II)의 화합물을 생성한다.
화학식(III)의 화합물의 방향족화는 문헌[Steroids(1989) 71-99 및 Steroids(1994) 621-627]에 설명된 것들과 같이 다양한 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 반응은 브롬화구리(II)와 같은 구리염을 사용하여 수행한다. 상기 반응은 아실화제, 예컨대 산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물의 존재 하에서 수행하는 것이 가장 바람직하다. 상기 구리염 및 바람직하게는 또한 아세트산 무수물은 적당한 온도, 예를 들면 약 0℃ 내지 40℃, 용이하게는 약 20℃에서 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중의 화학식(III)의 화합물의 용액에 첨가하는 것이 적합하다. 염, 특히 알칼리 금속 할로겐화물, 예컨대 브롬화리튬은 구리염의 가용화에 도움을 주어 요구되는 용매의 양을 감소시키기 위해서 동시에 첨가하는 것이 적합하다.
방향족화 단계에서 아세틸화제, 예컨대 아세트산 무수물의 사용은 원 위치에 페놀을 보호하고, 할로겐화된 불순물, 특히 하기 화학식(A)의 2-할로 불순물, 예컨대 2-브로모 불순물의 형성을 방지하는 것으로 밝혀졌다.
화학식(A)
이것은 아마 아세틸옥시기가 중간체 내의 히드록시기 대신 생성된다는 사실의 결과이다. 예를 들면, 하기의 2-Br 불순물은 풀베스트란트에 대한 공지된 경로를 이용하면 발생하는 것으로 밝혀졌다.
이 불순물은 풀베스트란트의 정제에서 결정화에 의해 제거하기가 매우 어려운 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 방법에서는 아세트산 무수물을 사용함으로써, 이러한 생성물의 형성이 대부분 제거된다.
게다가, 방향족화 반응에서 아세틸화제를 사용함으로써, 얻어지는 방향족화 반응의 생성물은 R이 아세틸인 화학식(II)의 화합물이다. 상기 R은 임의의 단계(i)에서 용이하게 제거할 수 있으며, 상기 단계(i)는 R12가 또한 아실기, 예컨대 아세틸인 경우 단일 반응으로 단계(ii)와 조합할 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서는, 티오우레아를 방향족화 반응에 후속 첨가하여 탈아세틸화 단계 이전에 반응 혼합물로부터 구리 폐기물을 첨전시킨다.
따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식(XIV)의 화합물을 아세트산 무수물의 존재 하에 구리염과 반응시킨 후, 이와 같이 형성된 아세틸옥시기를 가수분해함으로써, 하기 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식(XIII)
상기 식 중, X, n, R1, R2, R3및 R5는 화학식(II)에 관하여 정의한 바와 같다.
화학식(XIV)
상기 식 중, X, n, R1, R2, R3및 R5는 화학식(II)에 관하여 정의한 바와 같고, R20은 수소 또는 보호기, 특히 아세틸기이다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 구체적인 화학식(II)의 구체적인 화합물은 화학식(I)의 풀베스트란트의 제조에 사용되는 중간체이다. 이러한 화합물은 하기 화학식(IIA)의 화합물이다:
화학식(IIA)
화학식(III)의 화합물은 신규한 중간체이고, 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
이러 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조하는 것이 적합하다:
화학식(IV)
상기 식 중, R2, R3및 R5는 화학식(II)에 관하여 정의한 바와 같고, R4'는 화학식(III)에 관하여 정의한 바와 같다.
화학식(V)
상기 식 중, n, X 및 R1은 화학식(II)에 관하여 정의한 바와 같고, Z는 이탈기이다.
적합한 이탈기 Z는 통상적인 기, 예컨대 할로, 메실레이트 및 토실레이트이지만, 특히 바람직한 실시양태에서, Z는 화학식 R11-M의 금속 할라이드이고, 여기서, M은 금속 이온이며, R11은 할로겐 원자이다.
M은 마그네슘, 아연, 알루미늄 및 티탄 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 바람직한 금속 원자 M은 마그네슘이다.
R11은 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 또한, 바람직한 할로 R11은 브롬이다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 화학식(V)의 화합물은 유기금속 시약이고, 특히 그리냐르 시약이다.
유기금속 시약(V)과 화학식(IV)의 화합물 간의 커플링 반응은 구리(I)염, 예컨대 할로겐화구리(I) 및 시안화구리(I)(여기서, 염은 염화구리(I)인 것이 바람직함)을, 임의로 황 또는 인을 함유하는 리간드와 착화된 상태로 첨가함으로써 촉진되며, 이때 상기 염은 모두 적당한 용매 중에 용해된다.
구체적인 실시양태에서, 단지 구리(I)염의 촉매량, 예를 들면 0.01 mol 당량 미만이 필요한 것으로 밝혀졌다. 적합한 용매는 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
이러한 반응을 이용하면, 화학식(III)의 화합물의 바람직한 이성질체 형태가 보다 우세하게 존재하는 것으로 밝혀졌다. 특별히, 하기 화학식(III)의 복사본에서 *가 지시하는 결합은 생성물의 α및 β형태를 발생시키는 2가지 입체화학 배향으로 존재할 수 있다.
화화식(III)
특히 풀베스트란트의 경우에는 α형태가 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물에 대한 종래 공개된 경로는 α/β형태의 약 1.9:1 혼합물을 생성하였고, 반면에 본 발명의 것은 상기 설명한 바와 같은 화학식(V)의 유기금속 화합물을 사용하면, 바람직한 α형태의 보다 높은 수준을, 예를 들면 2.5:1의 α/β의 비율로 얻을 수 있다.
화학식(V)의 화합물이 유기금속 시약인 경우, 이것은 원소 금속 M을 하기 화학식(VI)의 알킬 할라이드에 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 에테르의 존재 하에 첨가함으로써 용이하게 형성된다.
화학식(VI)
상기 식 중, n, R1및 X는 화학식(II)에 관하여 정의한 바와 같고, R11은 화학식(V)에 관하여 상기 정의한 바와 같다.
Z가 이탈기인 화학식(V)의 화합물과 화학식(VI)의 화합물은 모두 공지된 화합물(예를 들면, WO93/06124호 실시예 4c)이거나 또는 통상적인 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 화합물과 화학식(V)의 화합물 간의 반응은 신규한 방법이고, 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
특히, 상기 화합물 (II), (III), (IV), (V) 및 (VI)에서, R1은 할로알킬기이고, 특히 화학식 -(CH2)3CF2CF3의 기이다.
R2의 적합한 예는 수소 또는 C1-3알킬이지만, 수소인 것이 바람직하다.
R3은 수소인 것이 바람직하다.
적합한 기 R4의 구체적인 예는 히드록시 또는 알카노일옥시, 예컨대 아세톡시이다. 특히, 이들 화합물에서, R4는 히드록시이고, R4'는 아세톡시이다.
R5는 C1-3알킬기이고, 특히 메틸인 것이 적합하다.
이들 화합물에서, 또한 n은 9인 것이 바람직하다.
바람직한 기 X는 S, S0 또는 SO2이다. 그러나, 본 출원의 목적을 위해 특히 바람직한 기 X는 S이다.
화학식(II)의 화합물은 치료적 스테로이드 유도체, 또는 이러한 화합물의 제조에 사용되는 중간체이다. 특히, X가 S인 화학식(II)의 화합물은 특히 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과요오드산염을 사용하여 산화시켜서 기 X를 기 SO로 전환시킬 수 있고, 이후 필요하다면 추가 정제 처리할 수 있다. 이 생성물은 유리 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 에스테르 또는 이들의 임의 가능한 용매화물의 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명의 방법 및 중간체는 풀베스트란트를 비롯한 특정 스테로이드 유도체의 제조를 위한 경제적인 신규한 경로를 구성한다. 풀베스트란트의 제조를 위한 그러한 경로는 이후 반응식 2에 용이하게 요약되어 있다.
반응식 1의 경로는 반응식 2의 경로와 비교했을 때 다음과 같은 단점들을 갖는다:
1. 고가의 "디엔온" 중간체로부터 7가지 단계가 존재한다.
2. 출발 물질과 최종 생성물 사이에 결정질 중간체가 전혀 없다. 그러므로, 단계들 사이의 분리 및 정제는 어렵다.
3. 수율이 낮아 풀베스트란트 1을 생성시키는 데 디엔온 약 11(중량비)을 필요로 한다.
4. 디엔온 스테로이드의 7번 위치에 측쇄를 첨가하는 단계는 바람직한 α 위치 대 원하지 않는 β위치의 비율이 1.9:1인 것이 바람직하다.
반응식 2의 방법은 반응식 1의 방법과 비교했을 때 몇가지 이점을 제공한다:
1. 디엔온 중간체로부터 단지 4가지 단계만이 존재한다.
2. 풀베스트란트의 경우 어떠한 중간체도 결정화될 수 없어 분리 및 정제하는 것이 어렵긴 하지만, 전체 반응은 용액으로부터 결정화될 수 있는 최종 생성물이 얻어질 때까지 용액 중에서 수행할 수 있다.
3. 수율이 크게 개선되어 풀베스트란트 1을 생성시키는 데 디엔온 약 2(중량비)를 필요로 한다.
4. α/β비율은 약 2.5:1로 개선된다.
풀베스트란트의 원하지 않는 β형태는 재결정화에 의해 정제하기 전에 최종 단계로서 산화 단계 후에 제거된다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 설명한 바와 같은 화학식(VIII)의 화합물을 반응시키고, 보호기 R12를 제거함으로써 상기 정의한 바와 같은 화학식(IIA)의 화합물을 생성시키는 데 이용한다. 적합하게도, 이러한 경우, R12는 아세틸이고, 알칼리 가수분해에 의해 제거된다.
그러므로, 추가 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(X)의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하고, 형성된 생성물을 하기 3가지 단계들, 즉
(1) A-고리의 방향족화 단계,
(2) 보호기 R12를 제거하는 단계, 및
(3) 설파이드를 설폭사이드로 산화시켜서 풀베스트란트를 형성시키는 단계
를 수행하여 풀베스트란트를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식(VII)
상기 식 중, R12는 보호기이다.
화학식(X)
상기 식 중, L은 적합한 이탈기이다.
특히, L은 화학식(V)에 관하여 상기 정의한 바와 같은 이탈기 Z이다.
상기 설명한 바와 같이, A-고리의 방향족화는 아세틸화제, 예컨대 아세트산 무수물의 존재 하에 수행하는 것이 적합하다. 이것은 원 위치에 페놀 고리를 보호하고, 게다가 하기 화학식(IX)의 중간체를 생성시킨다.
화학식(IX)
상기 식 중, R은 아세틸이고, R12는 상기 정의한 바와 같다. 이어서, 기 R은 특히 R12가 아세틸인 경우 단계(2)에서 기 R12와 동시에 제거할 수 있다.
또한, 산화 단계는 당업자라면 공지된 기법에 따라 수행할 수 있다. 설폰의 형성을 피하는 데 이용되는 시약 및 조건의 선택에 유의해야 한다. 설파이드에서 설폭사이드로의 산화를 위해 해당 기술 분야에 알려진 임의의 시약은, 예를 들면 팔라듐 또는 할로겐 및 양성 할로겐 공급원, 예컨대 하이포아염소산나트륨 및 세륨(IV)염의 존재 하에 과산화수소, 과산(예, 과요오드산염 또는 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 퍼옥시아세트산), 기체상 산소일 수 있다. 상기 산화는 일반적으로 과잉 산화의 위험을 감소시키기 위해서 가능한 온화한 조건 하에 수행한다. 바람직한 방법에서, 과산화수소 2.0 mol 당량이 사용된다.
본 발명의 추가의 구체적인 특징은 하기 화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(X)의 화합물과 상기 설명한 바와 같이 커플링시키는 단계를 포함하여 하기 화학식(VIII)의 화합물을 제조하는 방법이다:
화학식(VIII)
상기 식 중, R12는 보호기이다.
화학식(VII)
상기 식 중, R12는 보호기이다.
화학식(X)
상기 식 중, L은 적합한 이탈기이다.
특히, 화학식(X)의 화합물은 하기 화학식(XI)의 화합물이다.
화학식(XI)
상기 식 중, M은 금속 원자이고, R11은 할로 원자이다. 상기 반응은 화학식(IV)의 화합물과 화학식(V)의 화합물 사이의 반응에 관하여 상기 설명한 바와 같이 수행하는 것이 적합하다. 따라서, M은 마그네슘, 아연, 알루미늄 및 티탄 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 바람직한 금속 원자 M은 마그네슘이다. R11은 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 바람직한 할로 R11은 브롬이다. 유기금속 시약은 그리냐르(Grignard) 시약인 것이 바람직하다.
화학식(XI)의 유기금속 시약과 화학식(IX)의 화합물 간의 커플링 반응은 구리(I)염, 예컨대 할로겐화구리(I) 또는 시안화구리(I)(여기서, 상기 염은 염화구리(I)인 것이 바람직함)을, 임의로 황 또는 인을 함유하는 리간드와의 착화 형태로 첨가함으로써 촉진되는데, 상기 염은 모두 적당한 용매 중에 용해된다. 단지 촉매량의 구리(I)염이 필요한 것으로 밝혀졌다.
적합한 용매는 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
유기금속 시약(XI)은 금속 원자 M을 하기 화학식(XII)의 알킬 할라이드에 적당한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 에테르의 존재 하에 첨가함으로써 용이하게 형성된다.
화학식(XII)
상기 식 중, R11은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 풀베스트란트의 제조 방법, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 이들 중 어느 하나의 수화물을 제공하며, 상기 방법은
(a) 상기 정의한 바와 같은 화학식(IX)의 화합물과 상기 정의한 바와 같은 화학식(XI)의 화합물을, 구리(I)염의 첨가에 의해, 이들 모두가 용해되는 적당한 용매 중에서 커플링시킴으로써 하기 화학식(VIII)의 생성물을 형성하는 단계,
화학식(VIII)
(b) A-고리의 방향족화 단계,
(c) 보호기 R12의 제거 단계, 및
(d) 설파이드기를 설폭사이드로 산화시켜서 풀베스트란트를 형성시키는 단계
를 포함한다.
그러나, 추가의 특이적 실시양태는 풀베스트란트 중간체를 생성시키기 위해 방향족화 및 탈아실화를 수반한다. 특히, 상기 실시양태는 하기 화학식(XIVA)의 화합물을 구리(I)염과 아세트산 무수물의 존재 하에 반응시킨 후, 이와 같이 형성된아세틸옥시기를 가수분해함으로써 하기 화학식(XIIIA)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
화학식(XIIIA)
화학식(XIVA)
상기 식 중, R20은 수소 또는 보호기, 특히 아세틸기이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되는데, 이들 실시예에 의해 제한되는 것이 아니며, 여기서 EAS 및 PHS의 명명은 후술하는 반응식 2에 도시되어 있다.
실시예 1
그리냐르 개시제의 제조
용어 상대적 부피 및 상대적 중량은 브로마이드의 중량을 의미한다. 브로마이드(0.2 mol 당량)를 마그네슘 래스핑(1.15 mol 당량) 및 테트라히드로푸란(2.0 상대적 부피)에 첨가한 후, 요오드(0.001 상대적 중량)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 이 혼합물을 테트라히드로푸란(2.75 상대적 부피)으로 더 희석시키고, 온도를 약 45℃로 상승시켰다. 브로마이드(0.8 mol 당량)를 몇개의 부분으로 나누어 더 첨가하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 과량의 마그네슘을 침전시키며, 그리냐르 시약 개시제의 용액은 다음 단계에서 사용하기 전에 경사 분리하였다.
실시예 2
풀베스트란트 EAS의 제조
용어 상대적 부피는 디엔온의 중량을 의미한다.
질소 대기 하에 유지된 그리냐르 시약 개시제(약 0.05 mol 당량)의 용액에 마그네슘 래스핑(2.19 mol 당량)과 테트라히드로푸란(8.4 상대적 부피)을 첨가하고, 이 혼합물을 약 45℃로 가열하였다. 브로마이드(0.247 mol 당량)를 첨가하여 반응을 개시한 후, 이 혼합물을 테트라히드로푸란(2.2 상대적 부피)으로 희석시키며, 브로마이드(1.54 mol 당량)를 몇개의 부분으로 나누어 더 첨가하였는데, 이와 함께 온도를 약 45℃로 유지하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 과량의 마그네슘을 침전시켰다. 그리냐르 시약의 후속 배치(batch)를 개시하기 위해서, 용액의 17%는 보유하였고, 용액의 나머지 83%는 다음 단계에서 사용하기 위해 경사 분리하였다.
테트라히드로푸란 중의 그리냐르 시약(1.35 mol 당량)의 용액을 테트라히드로푸란(2.1 상대적 부피)으로 더 희석시키고, -34℃로 냉각시켰다. 염화구리(I)(0.078 mol 당량)를 첨가하고, 테트라히드로푸란(4.7 상대적 부피) 중의 디엔온(1.00 mol 당량) 용액을 첨가하였다. 반응은 테트라히드로푸란(1.3 상대적 부피) 중의 아세트산(4.47 mol 당량)의 용액으로 켄칭하였고, 이 혼합물을 20℃로 가온한 후, 물(7.0 상대적 부피)로 희석시켰다. 테트라히드로푸란을 증류에 의해 제거하고, 물(3.0 상대적 부피)을 더 첨가한 후, 생성물을 이소헥산(5.0 상대적 부피) 내로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 25% w/v 수성 염화칼륨(4.9 상대적 부피)으로 세척하였다. 이렇게 하여 얻어진 이소헥산 중의 풀베스트란트 EAS의 용액은 다음 단계에 직접 사용하는 데 적합하다. 플베스트란트 EAS의 수율은 90-95% 범위 내에 있었다.
실시예 3
풀베스트란트 PHS의 제조
용어 상대적 부피는 풀베스트란트 EAS의 중량을 의미한다.
이소헥산을 풀베스트란트 EAS(공칭 1.00 mol 당량)의 용액으로부터 증류시키고, 아세토니트릴(3.0 상대적 부피)로 대체하였다. 온도를 약 20℃로 유지하면서 아세토니트릴(3.0 상대적 부피) 중의 브롬화구리(II)(2.36 mol 당량), 브롬화리튬(1.66 mol 당량) 및 아세트산 무수물(1.15 mol 당량)을 약 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가 부분의 아세트산 무수물(0.85 mol 당량)을 첨가하고, 4 시간 후, 용액을 10℃ 이하로 냉각되어 있는 티오우레아(3.78 당량), 톨루엔(3.0 상대적 부피) 및 물(5.0 상대적 부피)의 혼합물 내로 부어 넣었다. 이 혼합물의 pH는 인산일수소이칼륨(2.20 mol 당량)을 첨가하여 약 3으로 조정하고, 침전된 구리 착물은 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 톨루엔(4.0 상대적 부피)으로 세척하고, 풀베스트란트 아세틸 PAS를 함유하는 톨루엔 용액을 약 60℃에서 10% w/v 염화나트륨 용액(3.0 상대적 부피)으로 3회 세척하였다. 톨루엔을 증류에 의해 제거하고,메탄올(3.0 상대적 부피)로 대체하였다. 47% w/w 수산화나트륨 용액(2.80 mol 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 5 시간 동안 30℃에서 유지하였다. 가수분해 종료시, 수성 메탄올 용액을 이소헥산(2.7 상대적 부피)으로 3회 추출하고, 아세트산(2.37 mol 당량)으로 중화하였다. 메탄올을 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 물(1.3 상대적 부피)과 에틸 아세테이트(4.0 상대적 부피) 사이에 분배하였다. 유기 상을 증류에 의해 농축하여 풀베스트란트 PHS를 에틸 아세테이트 중의 약 50% w/w 용액으로서 제공하였는데, 이것은 다음 단계 직접 사용하기에 적합하였다. 풀베스트란트 PHS의 수율은 80-85% 범위이었다.
실시예 4
풀베스트란트의 제조
용어 상대적 부피는 풀베스트란트 PHS의 중량을 의미한다.
에틸 아세테이트 중의 풀베스트란트 PHS(공칭 1.00 mol 당량)의 용액을 에틸 아세테이트(2.5 상대적 부피)로 희석하였다. 아세트산(6.00 mol 당량)을 첨가하고, 17% w/v 수성 과산화수소(2.00 mol 당량)를 첨가하며, 이 혼합물을 23℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(2.0 상대적 부피)의 추가 부분을 첨가하고, 과량의 과산화수소를 물(3.5 상대적 부피) 중의 아황산나트륨(1.5 mol 당량)의 용액으로 파괴하였다. 이 혼합물을 희석된 수성 수산화나트륨(6.30 mol 당량)으로 중화시키고, 유기상을 분리한 후, 물(2.0 상대적 부피)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고, 증류에 의해 (약 2.5 상대적 부피로) 농축시킨 후, 시딩하면서 10℃로 냉각하여 결정화를 촉진시켰다. 고형분을 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트(1.0 상대적 부피)로 세척하였다. 에틸 아세테이트(약 2.5 상대적 부피)로부터 추가 결정화하여 요구되는 순도를 달성하였다. 디엔온으로부터 풀베스트란트의 전체 수율은 약 30%였다.
반응식 1
반응식 2
Claims (33)
- 하기 화학식(III)의 화합물의 방향족화 단계를 포함하고, 이후에 필요하거나 원하는 경우 하기의 단계들, 즉(i) 임의의 히드록시 보호기 R을 제거하는 단계,(ii) 전구체 기 R4'를 기 R4로 전환시키거나, 또는 기 R4'가 기 R4인 경우 기 R4'를 다른 그러한 기로 전환시키는 단계중 하나 이상을 수행하여 중간체인 하기 화학식(II)의 화합물을 제조하는 방법:화학식(II)[상기 식 중,X는 S, SO, SO2, O, NR6, N(O)R6, (PO)R6, NR7, COO-, NR7SO2, CONR6, CSNR6, NR7CO, NR7C(NR8)NR6, NR7CS, NR7CONR6, SO2NR6또는 CO이고, 여기서 R6은 수소 또는 C1-6알킬이며, R7은 수소 또는 C1-6알킬이고, R8은 시아노, 수소 또는 니트로이며,n은 3 내지 14의 정수이고,R은 수소 또는 히드록시 보호기이며,R1은 할로C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10시클로알킬, 카르복시C1-10알킬, C1-10알콕시카르보닐C1-10알킬, 아릴(예, 페닐), 아릴(C1-10)알킬(예, 페닐(C1-10)알킬) 또는 디(C1-6알킬)아미노이고,R2는 수소, C1-6알킬 또는 히드록시이며,R3은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고,R4는 히드록시, C1-10알카노일옥시, 카르복시C1-10알카노일옥시 또는 아로일옥시(예, 벤조일옥시)이며,R5는 C1-6알킬이다]화학식(III)[상기 식 중, R1, R2, R3, n, X 및 R5는 화학식(II)에 관하여 정의한 바와 같고, R4'는 기 R4이거나, 또는 이것의 전구체 기이다]
- 제1항에 있어서, R이 아실기인 방법.
- 제2항에 있어서, R이 아세틸기인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4'가 기 OR10이고, 여기서 상기 R10이 히드록시 보호기인 방법.
- 제2항에 있어서, R10이 알칼리 가수분해에 의해 제거 가능한 아실기인 방법.
- 제4항에 있어서, R 및 R10은 모두 아세틸이고, 임의의 단계 (i) 및 (ii)는 단일 탈아실화 단계로 함께 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식(III)의 화합물의 방향족화는 R이 아세틸인 화학식(II)의 화합물을 생성시키기 위해 아세트산 무수물의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 방향족화는 구리염을 사용하여 수행하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 구리염이 브롬화구리(II)인 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 방향족화 반응은 알칼리 금속 염의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 티오우레아는 방향족화 후 구리 폐기물을 침전시키는 데 사용하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식(III)의 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조하는 것인 방법:화학식(IV)[상기 식 중, R2, R3, R4'및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다]화학식(V)[상기 식 중, n, X 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같고, Z는 이탈기이다]
- 제12항에 있어서, 화학식(V)의 화합물에서 Z가 화학식 R11-M(여기서, M은 금속 이온이고, R11은 할로겐 원자임)의 금속 할로겐화물인 방법.
- 제13항에 있어서, M이 마그네슘인 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 커플링 반응은 촉매량의 구리(I)염의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 구리(I)염이 염화구리(I)인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식(II)의 화합물에서 X는 S이고, 이 S는 이후에 기 SO로 산화되는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 산화는 과산화수소 또는 과요오드산염을 사용하여 수행하는 것인 방법.
- 제1항에 정의된 바와 같은 화학식(III)의 화합물.
- 제19항에 있어서, 하기 화학식(VIII)을 갖는 화합물:화학식(XIII)[상기 식 중, R12는 보호기이다]
- 제20항에 있어서, R12가 아세틸기인 화합물.
- 하기 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여 제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:화학식(IV)[상기 식 중, R2, R3, R4'및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다]화학식(V)[상기 식 중, n, X 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같고, Z는 이탈기이다]
- 제22항에 있어서, 화학식(V)의 화합물에서 Z가 화학식 R11-M(여기서, M은 금속 이온이고, R11은 할로겐 원자임)의 금속 할로겐화물인 방법.
- 제23항에 있어서, M이 마그네슘인 방법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 커플링 반응은 촉매량의 구리(I)염의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 구리(I)염이 염화구리(I)인 방법.
- 제1항에 있어서, 제20항에 정의된 바와 같은 화학식(VIII)의 화합물을 방향족화시키는 단계 및 보호기 R12를 제거하는 단계를 포함하여 하기 화학식(IIA)의 화합물을 제조하는 방법:화학식(IIA)
- 제1항에 있어서, 하기 화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(X)의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하고, 형성된 생성물에 대하여 다음과 같은 3가지 단계들, 즉(1) A-고리의 방향족화 단계,(2) 보호기 R12를 제거하는 단계, 및(3) 설파이드를 설폭사이드로 산화시켜서 풀베스트란트를 형성시키는 단계를 수행하여 풀베스트란트를 제조하는 방법:화학식(VII)[상기 식 중, R12은 보호기이다]화학식(X)[상기 식 중, L은 적합한 이탈기이다]
- 제22항에 있어서, 하기 화학식(VII)의 화합물을 화학식(X)의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하여 화학식(VIII)의 화합물을 제조하는 방법:화학식(VIII)[상기 식 중, R12는 보호기이다]화학식(VII)[상기 식 중, R12는 보호기이다]화학식(X)[상기 식 중, L은 적합한 이탈기이다]
- 제29항에 있어서, 화학식(X)의 화합물이 하기 화학식(XI)의 화합물인 방법:화학식(XI)[상기 식 중, M은 금속 원자이고, R11은 할로 원자이다]
- (a) 제27항에 정의된 바와 같은 화학식(IX)의 화합물과 상기 정의한 바와 같은 화학식(XI)의 화합물을, 구리(I)염의 첨가에 의해, 모두가 용해되는 적합한 용매 중에서 커플링시킴으로써 하기 화학식(VIII)의 생성물을 형성시키는 단계,(b) A-고리의 방향족화 단계,(c) 보호기 R12의 제거 단계, 및(d) 설파이드기를 설폭사이드로 산화시켜서 풀베스트란트를 형성시키는 단계를 포함하여 하기 화학식(I)의 풀베스트란트, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 또는 이들 중 어느 하나의 수화물을 제조하는 방법:화학식(I)화학식(VIII)
- 하기 화학식(XIV)의 화합물을 아세트산 무수물의 존재 하에 구리염과 반응시킨 후, 이와 같이 형성된 아세틸옥시기를 가수분해시킴으로써, 하기 화학식(XIII)의 화합물을 제조하는 방법:화학식(XIII)[상기 식 중, X, n, R1, R2, R3및 R5는 화학식(II)에 관하여 정의한 바와 같다]화학식(XIV)[상기 식 중, X, n, R1, R2, R3및 R5는 화학식(II)에 관하여 정의한 바와 같고, R20은 수소 또는 보호기, 특히 아세틸기이다]
- 제32항에 있어서, 하기 화학식(XIVA)의 화합물을 아세트산 무수물의 존재 하에 구리염과 반응시킨 후, 이와 같이 형성된 아세틸옥시기를 가수분해시킴으로써, 하기 화학식(XIIIA)의 화합물을 제조하는 방법:화학식(XIIIA)화학식(XIVA)[상기 식 중, R20은 수소 또는 보호기, 특히 아세틸기이다]
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