KR970005316B1 - 21-알콕시스테로이드 화합물 - Google Patents

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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

21-알콕시스테로이드 화합물
본 발명은 우수한 소염 효과를 갖는 21-알콕시스테로이드 화합물에 관한 것이다.
코르티코스테로이드 21-알콕시-17-에스테르 유도체는 일본국 특허공개 제60-4200호에 기재되어 있기는 하지만, 그 제조가 어렵기 때문에 거의 보고되지 않고 있다.
피부염증, 알레르기성 천식 및 류마티스의 예방, 치료 및 처치용의 각종 코르티코스테로이드는 통상적으로 비(非)처방 약제 또는 처방 약제로서 유용하다. 그러나, 비처방 약제 또는 처방 약제용으로 통상적으로 유용한 이들 코르티코스테로이드는 충분한 효과를 갖지 않는다.
다양한 연구 결과로서, 본 발명자들은 유효한 소염작용을 갖는 21-알콕시스테로이드 화합물을 제조하는데 성공하였다.
본 발명의 목적은 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 21-알콕시스테로이드 화합물을 제공하는 것이다.
Figure kpo00001
식중, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자를 R자는 알킬기 또는 메틸티오메틸기이고, R2는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기이고, 파선은 α- 또는 β-배열을 나타낸다.
본 발명의 21--알콕시스테로이드 화합물인 일반식(Ⅰ)에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기 등을 의미한다. 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 R자는 알카노일기, 예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기 등을 의미하며, 바람직하기로는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기이다.
본 발명의 화합물 중, 바람직한 화합물은 R2가 아세틸기, 프로피오닐기 또는 부티릴기인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
R1이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음의 반응식에 의하여 제조할 수 있다. 다음 반응식 중, R3는 R1에 대한 알킬기이고, X는 할로겐 원자이고, R2는 상기 정의와 같다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
반응식에 의하여, 일반식(Ⅱ)의 공지된 화합물을 염기 1.0 내지 1.5 등몰량 존재 하에 구조식 R3-X인 할로겐화알킬 1.0 내지 10.0 등욜량, 또는 구조식 R3 2SO4(여기에서, R3는 상기 정의와 같음)인 황산디알킬 1.0 내지 10.0 등몰량과 반응시켜서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻는다.
이 반응에서 사용되는 염기의 예로는, 수소화 알칼리(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등), 알코올레이트(예, 포타슘 tert-부톡시드 등), 수산화알칼리(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 탄산알칼리(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 구조식 R3-X인 할로겐화알킬의 예로는, 요오드화메틸, 요오드화에틸, 요오드화프로필 등이고, 구조식 R3 2SO4인 황산디알킬의 예로는 황산디메틸 등이다. 반응은 에테르계 용매(예, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드계 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포트리아미드 등) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -30℃ 내지 10℃ 내지 10시간 동안 교반 하에 행할 수 있다.
이어서, 상기에서 얻은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 무수 트리플루오로아세트산 1 내지 10 동물량과 반응시켜서 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻는다. 또한, 이 반응은 염기 존재에서 행할 수 있다. 염기의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 또한, 반응은, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 벤젠 등과 같은 용매 중에서 또는 용매없이, -50℃ 내지 5℃의 온도에서 5분 내지 3시간 동안 행할 수 있다. 이어서, 상기에서 얻은 일반식(Ⅳ)의 화합물 중 17위치의 히드록시기를 아실화한 후, 11위치의 트리플루오로아세테이트를 가수분해하여, 본 발명의 화합물을 얻는다. 사용된 아실화 반응은 구조식 R2 2O(여기에서, R2는 상기 정의와 같음)인 무수 카르복실산, 예를 들면 무수아세트산, 무수 프로피온산, 무수 부티르산 등을 사용하여, 산(예, p-톨루엔술폰산, 60 내지 70% 과염소산 등)존재에서 용매없이 또는 유기 용매(예, 디클로로메탄, 벤젠 등)중에서 반응을 행할 수 있거나, 또는 구조식 R2-OH(여기에서 R2는 상기 정의와 같음)인 카르복실산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 부티르산 등을 사용하여, 무수 트리플루오로아세트산, 클로로포름산 알킬 등의 존재에서 용매없이 또는 유기 용매(예, 디클로로메탄, 벤젠 등)중에서 반응을 행할 수 있다. 일반적으로, 이들 반응은 실온에서 행할 수 있으며, 10분 내지 5일 내에 완료된다. 가수분해는 유기 용매(예, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 메탄올 등) 및 아세트산나트륨 수용액(또는 탄산수소나트륨 수용액)을 상기 반응액 중에서 첨가하고, 20°내지 100℃에서 10분 내지 3시간 동안 교반하여 행할 수 있다.
다른 한편으로는, R1이 메틸티오메틸기인 일반식 Ⅰ의 화합물은 다음 일반식(Ⅳ)의 공지된 21-알콕시스테로이드 화합물
Figure kpo00006
(식중, R2는 상기 정의와 같음)을 무수 카르복실산 및 카르복실산 존재에서 디메틸 술폭시드와 반응시켜서 얻을 수 있다. 무수 카르복실산의 예로는 무수 아세트산, 무수 프로피온산 등을 들 수 있고, 카르복실산의 예로는 아세트산, 프로피온산 등을 들 수 있다. 이 반응은 용매없이, 또는 니트릴계 용매(예, 아세토니트릴 등)중에서 실온 내지 100℃의 반응 온도에서 10분 내지 20시간 동안 행할 수 있다.
상기 반응으로 얻은 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하고, 그 자체가 공지된 방법, 예를 들면, 칼럼크로마토그래피, 재결정법 등으로 정제할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 폐환 화합물들(예, 일본국 특허공개 제60-4200호에 기재된 베타메티손 21-메톡시드, 베타메타손 17-발러레이트 및 히드로코르티손 17-메틸숙시네이트 21-메톡시드)과 비교시, 우수한 외용소염 효과를 가지므로, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 각종 피부질환, 예를 들면, 급성습진, 만성습진, 지루성습진, 과민성 피부염, 소아습진, 접촉피부염, 심상성건선 등과 같은 질병의 치료에 유용하다. 또한 이들 화합물은 알레르기성 천식 질환, 류마티스 질환 등과 같은 염증으로 인한 질병의 예방, 치료 및 처치에 사용될 수 있다. 따라서, 일반식(Ⅰ)이 화합물을 일반적인 방법으로 제조할 수 있는 통상적인 투여 형태(예, 연고, 크림, 로션, 액제, 경고(硬膏)등)로 외용으로 투여할 수 있다. 상기 투여 형태를 갖는 본 발명의 화합물의 양은 0.01 내지 5.0 중량% 범위일 수 있다.
실험예 1[혈관수축 시험]
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 비교 약제(베타메타손 21-메톡시드, 베타메타손 17-발러레이트 및 히드로코르티손 17-메틸숙시네이트 21-메톡시드)를 각각 0.01%(중량/중량) 함유한 연고들을 백색 와셀린을 베이스 성분으로서 사용하여 제조하였다. 소정량(20mg)의 연고를 바른 첩부 시험용 반창고[핀 챔버(Finn chamber), 핀란드, 오이(Oy)의 에피테스트 리미티드(Epitest Ltd.)에서 제조]를 각각 20명의 성인 남자 지원자들의 양 전완의 구부리는 부위에 붙였다. 4시간 후, 이 반창고들을 제거하고, 피부 상에 남아있는 약제를 휘발성 물질을 적신 솜으로 부드럽게 닦아내었다. 표백도는 2시간 및 4시간 후 판단하고, 그 정도를 4종류로 나누어 ++는 현저함, +는 보통임, ±는 경미함, 및 -는 효과없음을 나타내며, 이들을 각각 3,2,1 및 0으로 점수를 매겼다. 20명의 피실험자들의 점수를 합산하고, 이로부터 평균 점수를 계산하였다(최대점:3.00).
그 결과를 표1에 나타내었다. 표1의 화합물의 수치는 다음의 실시예에서 정의한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
(주) A:베타메타손 21-메톡시드, B:베타메타손 17-발러레이트, C:히드로코르티손 17-메틸숙시네이트 21-메톡시드
실험예 2[희석 혈관수축 시험]
본 발명의 베타메타손 17-프로피오네이트 21-메톡시드 및 비교약제인 베타메타손 17-발러레이트를 각각 0.005% 및 0.00125%(중량/중량) 함유한 연고를 백색 와셀린을 베이스 성분으로서 사용하여 제조하였다.
이들 연고를 사용하여, 실험예 1과 유사한 방법에 따라서 2시간 및 4시간 후 표백도를 측정하였다.
그 결과를 표2에 나타내었다.
Figure kpo00009
(주) B:베타메타손 17-발러레이트
본 발명을 다음의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1
(1) 60% 오일성 수소화나트륨 1.23g을 질소 분위기 하에서 n-헥산 20ml로 세척하고, 여기에 테트라히드로푸란 100ml를 첨가하였다. 이 혼합물 중에 베타메타손 10g, N,N-디메틸포름아미드 30ml 및 테트라히드로푸란 20ml의 혼합물을 빙냉하에서 적가하고, 첨가가 완료된 후, 그 혼합물을 동일 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드화메틸 5ml를 첨가하고, 그 혼합물을 5분 더 교반하였다. 반응 후, 빙수를 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 탄산수소나트륨 포화수용액, 5% 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시키고, 그 결과 생성된 조생성물을 에틸 아세테이트로 세척하여, 베타메타손 21-메톡시드 8.44g을 얻은 후, 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물로 재결정화하여 무색 주(柱)를 얻었다.
융점 228°-230℃
(2) 피리딘 85ml에 용해시킨 베타메타손 21-메톡시드 8.43g의 냉각 용액(-25℃)중에, 무수 트리플루오로 아세트산 7.05ml를 적가하고, 첨가가 완료된 후, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응액 중에 빙수를 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 10% 염산, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 그 결과 생성된 조결정을 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물로 재결정화하여, 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 21-메톡시드 6.66g을 얻었다.
융점 216°-219℃
(3) 상기에서 얻은 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 21-메톡시드 4.1g 프로피온산 15ml 및 무수프로피온산 15ml의 혼합물 중에, p-톨루엔술폰산 1g을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, N,N-디메틸포름아미드 25ml 및 10% 아세트산나트륨 수용액을 연속적으로 첨가하고, 그 혼합물을 약 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제;에틸 아세테이트:헥산=3:5)하여, 베타메타손 17-프로피오네이트 21-메톡시드(화합물 Ⅰ)2.60g을 얻은 후, 이것을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 무색 주를 얻었다.
융점 214°-216℃
실시예 2
[실시예 1(2)의 별법]
실시예 1(1)에서 얻은 베타메타손 21-메톡시드 84.30g을 N,N-디메틸포름아미드 850ml에 용해시킨 냉각 용액 (-9℃)중에, 무수 트리플루오로아세트산 74ml를 30분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반하고, 반응액을 물중에 붓고, 침전물을 여과로 모은 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 21-메톡시드 97.9g을 얻었다.
실시예 3
[실시예 1(3)의 별법]
무수 트리플루오로아세트산 134ml 중에 프로피온산 70.5ml를 빙냉 하에서 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 실시예1(2) 또는 실시예 2에서 얻은 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 21-메톡시드 95.0g을 서서히 첨가하고, 그 혼합물을 4시간 더 교반하였다. 반응이 완료된 후, N,N-디메틸포름아미드 475ml, 물 258ml 및 아세트산나트륨 186g을 빙냉 하에서 연속적으로 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액 중에서 에틸 아세테이트를 첨가하고, 그 혼합물을 염화나트륨 포화수용액, 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제;아세톤;클로르포름:헥산=1:3:5)한 후, 95% 에탄올 수용액으로 재결정화하여, 실시예 1(3)에서 얻은 화합물과 동일한 베타메타손17-프로피오네이트 21-메톡시드 45.3g을 얻었다.
실시예 4
[실시예 1(3)의 별법 2]
실시예 1(2) 또는 실시예 2에서 얻은 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 21-메톡시드 2.0g을 클로로메탄 10ml에 용해시킨 용액 중에, 무수 프로피온산 2ml, 이어서, 70% 과염소산 0.1ml를 첨가하고, 그 혼합물을 80분 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, N,N-디메틸포름아미드 10ml 및 아세트산나트륨 수용액 10ml를 반응액에 첨가하고, 그 혼합물을 약 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로에 용해시킨 냉각 용액 (1-℃)중에서, 무수 트리플루오로아세트산 74ml를 30분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반하고, 반응액을 물중에 붓고, 침전물을 여과로 모은 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 에틸 아세테이트로 세척하여, 베타메타손 11-트리플루오로아세테이트 21-메톡시드 97.9g을 얻었다.
실시예 1(3)
상기 실시예와 유사한 방법에 의하여, 다음의 화합물을 얻었다.
베타메타손 17-아세테이트 21-메톡시드(화합물 2)
융점 257°-261℃
베타메타손 17-부티레이트 21-메톡시드(화합물 3)
융점 150°-151℃
베타메타손 17-이소부티레이트 21-메톡시드(화합물 4)
융점 127°-130℃
베타메타손 17-발러레이트 21-메톡시드(화합물 5)
융점 101°-103℃
베타메타손 17-이소발러레이트 21-메톡시드(화합물 6)
융점 106°-108℃
베타메타손 17-아세테이트 21-에톡시드(화합물 7)
융점 250°-252℃(분해)
베타메타손 17-프로피오네이트 21-에톡시드(화합물 8)
융점 208°-211℃
베타메타손 17-부티레이트 21-에톡시드(화합물 9)
융점 106°-109℃(분해)
베타메타손 17-아세테이트 21-프로폭시드(화합물 10)
융점 228°-230℃(분해)
베타메타손 17-프로피오네이트 21-프로폭시드(화합물 11)
융점 203°-205℃
베타메타손 17-부티레이트 21-프로폭시드(화합물 12)
융점 168°-169℃
덱사메타손 17-아세테이트 21-메톡시드(화합물 13)
융점 242°-245℃
덱사메타손 17-프로피오네이트 21-메톡시드(화합물 14)
융점 216°-217℃
덱사메타손 17-부티레이트 21-메톡시드(화합물 15)
융점 172°-173℃
덱사메타손 17-아세테이트 21-에톡시드(화합물 16)
융점 211°-213℃
덱사메타손 17-프로피오네이트 21-에톡시드(화합물 17)
융점 194°-195℃
덱사메타손 17-부티레이트 21-에톡시드(화합물 18)
융점 189°-190℃
덱사메타손 17-프로피오네이트 21-프로폭시드(화합물 19)
융점 165°-167℃
실시예 5
아세토니트릴 50ml중의 베타메타손 17-프로피오네이트 1.00g의 용액 중의 무수 아세트산 4.21ml, 디메틸 술폭시드 3.16ml 및 아세트산 1.27ml를 첨가한 후, 그 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 10% 탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고, 분리된 침전물을 여과로 모으고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출제; 아세톤: 클로로포름:헥산=3:3:16)하여 베타메타손 17-프로피오네이트 21-메틸티오메틸렌옥시드(화합물 20) 280mg을 얻었다. 융점 215°-218℃

Claims (3)

  1. 하기 식으로 표시되는 21-알콕시스테로이드 화합물
    Figure kpo00010
    식중, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 메틸티오메틸기이고, R2는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기이고, 파선은 α-또는 β-배열을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1의 알킬기가 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 21-알콕시스테로이드 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2의 알킬노일기가 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 또는 이소발레릴기인 화합물.
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