JPS5834480B2 - 16ベ−タ−メチル−17アルファ−アシロキシ−1.4−ジエン−21−ハロステロイド化合物の製法 - Google Patents
16ベ−タ−メチル−17アルファ−アシロキシ−1.4−ジエン−21−ハロステロイド化合物の製法Info
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- JPS5834480B2 JPS5834480B2 JP1012280A JP1012280A JPS5834480B2 JP S5834480 B2 JPS5834480 B2 JP S5834480B2 JP 1012280 A JP1012280 A JP 1012280A JP 1012280 A JP1012280 A JP 1012280A JP S5834480 B2 JPS5834480 B2 JP S5834480B2
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- trimethylsiloxy
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は11β−ヒドロキシ置換外の存在によって特徴
付けられる有用な抗炎症性ステロイドの製法に関する。
付けられる有用な抗炎症性ステロイドの製法に関する。
本発明方法によれば、該抗炎症性ステロイドを効率よく
製造することができる。
製造することができる。
との抗炎性剤ステロイドの例としては、例えばクロベタ
ゾール、プロピオネート等がある。
ゾール、プロピオネート等がある。
本発明方法は例えば9α−フルオロ置換外を有するステ
ロイドの成るものについて反応を順次行うことができる
。
ロイドの成るものについて反応を順次行うことができる
。
本発明方法においては、その合成の段階において、有用
な17−アシレート基を直接導入する機会がある。
な17−アシレート基を直接導入する機会がある。
この直接エステル化は低床な反応剤を用いて行うことが
でき、収率は実質上定量的である。
でき、収率は実質上定量的である。
これに対し従来は、例えば、ベクロメタゾンをその17
・21−ジプロピオネートに変える場合、高価な反応剤
、トリエチル・オルトプロピオネートを用いて、ベクロ
メタゾンを対応する17・21−環状オルトエステルに
変え、これを加水分解して、対応する17α・21−ジ
ヒドロキシ−20−ケトステロイドの17−モ/エステ
ルを生成せしめこれをアシル化剤でアシル化するという
多くの工程を経てその17・21−ジプロピオネートな
どを得ていた。
・21−ジプロピオネートに変える場合、高価な反応剤
、トリエチル・オルトプロピオネートを用いて、ベクロ
メタゾンを対応する17・21−環状オルトエステルに
変え、これを加水分解して、対応する17α・21−ジ
ヒドロキシ−20−ケトステロイドの17−モ/エステ
ルを生成せしめこれをアシル化剤でアシル化するという
多くの工程を経てその17・21−ジプロピオネートな
どを得ていた。
また、例えば米国特許第4036831号に記載されて
いるような16β−メチル−17α−ヒドロキシ化合物
の成るもののDDQによる脱水素化を行っている間に、
種々な過度のD−ホモアニュッーショ7(D−homo
annulation )が生起する。
いるような16β−メチル−17α−ヒドロキシ化合物
の成るもののDDQによる脱水素化を行っている間に、
種々な過度のD−ホモアニュッーショ7(D−homo
annulation )が生起する。
このような好ましくない副反応は、本発明方法のごとく
、17α−アシレートに対しDDQによる脱水素反応を
適用することにより回避することができる。
、17α−アシレートに対しDDQによる脱水素反応を
適用することにより回避することができる。
本発明方法によれば、
(a)16β−メチル
(b)17α−アシロキシ
(c) J1°4
(d)21−ハロ
の各置換外を有するコルチコイドを5α−プレグナン系
の11β−OH,17α−OH先駆物質ステロイドから
製造するに当り、 (1)該11β−QH117a−OH先駆物質ステロイ
ドをトリメチルクロロシランと反応させて、対応する1
1−トリメチルシロキシ・ステロイドを生成させ、 (2)該17α−ヒドロキシ基をエステル化し、(3)
2・3−ジクロロ−4・5−ジシアノベンゾキノン
(DDQ)を用いてA1°4官能を導入し、(4)該ト
リメチルシロキシ基を加水分解除去して11β−OH基
を得ることにより、該コルーy−コイドを製造すること
ができる。
の11β−OH,17α−OH先駆物質ステロイドから
製造するに当り、 (1)該11β−QH117a−OH先駆物質ステロイ
ドをトリメチルクロロシランと反応させて、対応する1
1−トリメチルシロキシ・ステロイドを生成させ、 (2)該17α−ヒドロキシ基をエステル化し、(3)
2・3−ジクロロ−4・5−ジシアノベンゾキノン
(DDQ)を用いてA1°4官能を導入し、(4)該ト
リメチルシロキシ基を加水分解除去して11β−OH基
を得ることにより、該コルーy−コイドを製造すること
ができる。
この方法の好適な例を挙げると、
(1)式
の化合物をトリメチルクロロシランと反応させ式
の化合物を得、
(2)この生成物をプロ
スチル化して、
式
ピオン酸誘導体を用いて工
の化合物を得、
(3)この生成物を2・3−ジクロロ−4・5−ジシア
ノベンゾキノン(DDQ)を用いて処理し、 式 の化合物を得、 (4)この生成物を加水分解処理して、 シロキシ基を除去することにより、 式 の化合物を得ることができる。
ノベンゾキノン(DDQ)を用いて処理し、 式 の化合物を得、 (4)この生成物を加水分解処理して、 シロキシ基を除去することにより、 式 の化合物を得ることができる。
(式中、Prはプロピオニル基である。
)。本発明における11β−OHのブロッキング及びそ
の除去は、例えば次のようにして行うことができる。
の除去は、例えば次のようにして行うことができる。
11β−OHステロイドをトリメチルクロロシランとピ
リジン溶液中で反応させて11βトリメチルシロキサン
類をつくる。
リジン溶液中で反応させて11βトリメチルシロキサン
類をつくる。
又、トリメチルシロキサン類の選択的加水分解は例えば
40−60%水性■1との反応により行うことができる
。
40−60%水性■1との反応により行うことができる
。
この反応は室温で行うことができる。好ましくは、約4
7−50%の■゛を用いる。
7−50%の■゛を用いる。
この加水分解においては、17α−位のエステルは影響
を受けない。
を受けない。
本発明方法においては2・3−ジクロロ−4・5−ジシ
アノベンゾキノン(DDQ)による脱水素反応によって
、!f1°4を導入する。
アノベンゾキノン(DDQ)による脱水素反応によって
、!f1°4を導入する。
反応はl・4−ジェノイック−3−ケト構造の生成を有
利にす**るために使用される通常の条件下(例えば、
ジオキサン、場合により酸を添加)で行う。
利にす**るために使用される通常の条件下(例えば、
ジオキサン、場合により酸を添加)で行う。
このような場合、11β−ヒドロキシ基には副反応が起
きて、例えば、C−11及びC−12の脱水素が惹起さ
れエノール化し、11−ケト体を生ずる。
きて、例えば、C−11及びC−12の脱水素が惹起さ
れエノール化し、11−ケト体を生ずる。
特に、Fのような陰性基がC−9にある場合、好ましく
ない結果を生ずる。
ない結果を生ずる。
しかし、この11−ヒドロキシ基がトリメチルシリル・
エーテル基に変えられているときは、DDQ脱水素化処
理によるン 副反応(11−ケト体の生成など)は完全
に防止できる。
エーテル基に変えられているときは、DDQ脱水素化処
理によるン 副反応(11−ケト体の生成など)は完全
に防止できる。
1γα位のヒドロキシのエステル化は種々の公知手段を
用いて行うことができる。
用いて行うことができる。
例えば、対応する酸の誘導体、例えば強酸の触媒作用下
での無デ 水物などを用いることができる。
での無デ 水物などを用いることができる。
次に本発明の実施例を挙げる。
例1
7.02の21−クロロ−9α−フルオロ11β・17
αジヒドロキシ−16β−メチル−5α−プレグナン−
3・20−ジオン〔対応する21−アセトキシ化合物(
Carrington at al 、、J、 Che
m、 Soc、、1961.4560)から通常の処理
方法、即ち、アルカリ性加水分解、メタンスルホニル・
クロライドとの反応により、21−メシレートを与え、
ついでジメチルホルムアミド中で塩化リチウムで処理す
る方法、によって得ることができる〕を室温で、ピリジ
ン(16rfLJ)中のトリメチルクロロシラン(3m
l)で処理する。
αジヒドロキシ−16β−メチル−5α−プレグナン−
3・20−ジオン〔対応する21−アセトキシ化合物(
Carrington at al 、、J、 Che
m、 Soc、、1961.4560)から通常の処理
方法、即ち、アルカリ性加水分解、メタンスルホニル・
クロライドとの反応により、21−メシレートを与え、
ついでジメチルホルムアミド中で塩化リチウムで処理す
る方法、によって得ることができる〕を室温で、ピリジ
ン(16rfLJ)中のトリメチルクロロシラン(3m
l)で処理する。
2時間後に、この溶液をメチル・イソブチルケトンで稀
釈し、32rrLlの6N硫酸を攪拌下に添加し、冷却
する。
釈し、32rrLlの6N硫酸を攪拌下に添加し、冷却
する。
この混合物を放置して層状に分かれさせて、その有機層
を分離し、稀硫酸、10%水性重炭酸ナトリウム及び最
後に水の順序に洗浄する。
を分離し、稀硫酸、10%水性重炭酸ナトリウム及び最
後に水の順序に洗浄する。
これを歩容量に濃縮すると結晶性スラリーを得、これか
ら7.51の11β−トリメチルシロキシ−21−りo
o−9α−フルオロ−17α−ヒドロキシ−16−メチ
ル−5α−プレグナン−3・20−ジオン(融点、10
0−106℃)を得る。
ら7.51の11β−トリメチルシロキシ−21−りo
o−9α−フルオロ−17α−ヒドロキシ−16−メチ
ル−5α−プレグナン−3・20−ジオン(融点、10
0−106℃)を得る。
例2
5.01の11β−トリメチルシロキシ−21−クロロ
−9α−フルオロ−17α−ヒドロキシ16β−メチル
−5α−プレグナン3・20−ジオン、10rrLlの
無水プロピオン酸及び100■のp−)ルエンスルホン
酸を攪拌し、65℃テロ0分間加熱し、室温に冷却し、
10rrLlのジメチルホルムアミドで稀釈し、3TL
lの10%水性酢酸ナトリウムを45−50℃で添加し
、反応混合物を更**に30分間45℃に保ち、次いで
2ooI711の氷水中に注ぐ。
−9α−フルオロ−17α−ヒドロキシ16β−メチル
−5α−プレグナン3・20−ジオン、10rrLlの
無水プロピオン酸及び100■のp−)ルエンスルホン
酸を攪拌し、65℃テロ0分間加熱し、室温に冷却し、
10rrLlのジメチルホルムアミドで稀釈し、3TL
lの10%水性酢酸ナトリウムを45−50℃で添加し
、反応混合物を更**に30分間45℃に保ち、次いで
2ooI711の氷水中に注ぐ。
1過後、殆んど定量的収率(5,45’)で11β−ト
リメチルシロキシ−21−クロロ−9α−フルオロ−1
7α−ヒドロキシ−16β−メチル−5α−プレグナン
−3・20−ジオン・プロピオネート(融点的60℃)
を得た。
リメチルシロキシ−21−クロロ−9α−フルオロ−1
7α−ヒドロキシ−16β−メチル−5α−プレグナン
−3・20−ジオン・プロピオネート(融点的60℃)
を得た。
例3
3.5グの11β−トリメチルシロキシ−21−クロロ
−9α−フルオロ−17α−ヒドロキシ16β−メチル
−5α−プレグナン−3・20−ジオン・プロピオネー
トを2.65S’の2・3−ジクロロ−4・5−ジシア
ノベンゾキノン(DDQ)及び30dのジオキサンで処
理し、還流下で2時間加熱した。
−9α−フルオロ−17α−ヒドロキシ16β−メチル
−5α−プレグナン−3・20−ジオン・プロピオネー
トを2.65S’の2・3−ジクロロ−4・5−ジシア
ノベンゾキノン(DDQ)及び30dのジオキサンで処
理し、還流下で2時間加熱した。
得られた暗色懸濁物を冷却し、ジクロロ−ジシアノヒド
ロキノンから1過し、蒸発乾固した。
ロキノンから1過し、蒸発乾固した。
この残留物をクロロホルムに溶解し、中性アルミナ(5
05’)の短いコラムを通過させた。
05’)の短いコラムを通過させた。
この溶媒を減圧下に蒸発させた。
この残留物をメタノールから結晶させて2.11の11
β−トリメチルシロキシ−21−クロロ−9α−フルオ
ロ−17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナート
4−ジエン−3・20−ジオン・プロピオネート(融点
140−144℃)を得た。
β−トリメチルシロキシ−21−クロロ−9α−フルオ
ロ−17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナート
4−ジエン−3・20−ジオン・プロピオネート(融点
140−144℃)を得た。
例4
1.02の11β−トリメチルシロキシ−21=クロロ
−9α−フルオロ−17α−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−1・4−ジエン−3・20−ジオン・プロ
ピオネートを微粉末化し、0℃で攪拌下に10rILl
の49%水性弗化水素酸中に懸濁させた。
−9α−フルオロ−17α−ヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−1・4−ジエン−3・20−ジオン・プロ
ピオネートを微粉末化し、0℃で攪拌下に10rILl
の49%水性弗化水素酸中に懸濁させた。
7分間の接触時間の後、出発物質の約5%が残った〔薄
層クロマトグラフ(BPA)、1この反応生成物は12
%炭酸ナトリウム溶液(200I7i0中に注ぎ、中和
し、その固形分を戸別し、水洗し、収集して乾燥した。
層クロマトグラフ(BPA)、1この反応生成物は12
%炭酸ナトリウム溶液(200I7i0中に注ぎ、中和
し、その固形分を戸別し、水洗し、収集して乾燥した。
かくして0.75♂の21−クロロ−9α−フルオロ−
11β・17α−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグ
ナート4−ジエン−3・20−ジオン17−プロピオネ
ート(クロベタゾール・プロピオネート、既知の抗炎症
剤)を得た。
11β・17α−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグ
ナート4−ジエン−3・20−ジオン17−プロピオネ
ート(クロベタゾール・プロピオネート、既知の抗炎症
剤)を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1(a)16β−メチル、 (b)17α−アシロキシ、 (c) A’°4 (d)21−ハロ の各置換分を有するコルチコイドを5α−プレグナン系
の11β−OH,17α−OH先駆物質ステロイドから
製造する方法において、 (1)該11β−0H117α−OH先駆動質ステロイ
ドをトリメチルクロロシランと反応させて、対応する1
1−トリメチルシロキシ、ステロイドを生皮させ、 (2)該17α−ヒドロキシ基をエステル化し、(3)
2・3−ジクロロ−4・5−ジシアノベンゾキノン
(DDQ)を用いてA1°4官能を導入し、(4)該ト
リメチルシロキシ基を加水分解除去して11β−OH基
を得ることを特徴とする方法。 2、特許請求の範囲第1項の方法において(1)式 の化合物をトリメチルクロロシランと反応させて 式 の化合物を得、 (2)との生成物をプロピオン酸誘導体を用いてエステ
ル化して、 式 の化合物を得、 (3)この生成物を2・3−ジクロロ−4・5−ジシア
ノベンゾキノン(DDQ)を用いて処理し、式 の化合物を得、 (4)この生成物を加水分解処理して、トリメチルシロ
キシ基を除去することを特徴とする 式 (式中、Prはプロピオニル基である)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1012280A JPS5834480B2 (ja) | 1980-02-01 | 1980-02-01 | 16ベ−タ−メチル−17アルファ−アシロキシ−1.4−ジエン−21−ハロステロイド化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1012280A JPS5834480B2 (ja) | 1980-02-01 | 1980-02-01 | 16ベ−タ−メチル−17アルファ−アシロキシ−1.4−ジエン−21−ハロステロイド化合物の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS55108897A JPS55108897A (en) | 1980-08-21 |
JPS5834480B2 true JPS5834480B2 (ja) | 1983-07-27 |
Family
ID=11741487
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1012280A Expired JPS5834480B2 (ja) | 1980-02-01 | 1980-02-01 | 16ベ−タ−メチル−17アルファ−アシロキシ−1.4−ジエン−21−ハロステロイド化合物の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5834480B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4968822A (en) * | 1987-12-11 | 1990-11-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 21-alkoxysteroid compounds |
-
1980
- 1980-02-01 JP JP1012280A patent/JPS5834480B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS55108897A (en) | 1980-08-21 |
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