JPH0217560B2 - - Google Patents

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JPH0217560B2
JPH0217560B2 JP63141437A JP14143788A JPH0217560B2 JP H0217560 B2 JPH0217560 B2 JP H0217560B2 JP 63141437 A JP63141437 A JP 63141437A JP 14143788 A JP14143788 A JP 14143788A JP H0217560 B2 JPH0217560 B2 JP H0217560B2
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JP
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epoxy
pregna
dione
diene
fluoro
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JP63141437A
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JPS6425793A (en
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Peter Macdonald
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SIBLA Srl
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SIBLA Srl
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Publication date
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Publication of JPH0217560B2 publication Critical patent/JPH0217560B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は３−アセトキシ−9β，11β−エポキ
シ−１，３，５−トリエン、これに相当する３，
５−ジエン、これらの製造方法及びこれらの6α
−ハロゲン置換プレグナ−１，４−ジエン−３−
オン及びプレグナ−４−エン−３−オンへの転化
方法に関するものである。
本発明の第１の部面では、一般式１を有する、
３−アセトキシ−9β，11β−エポキシ−プレグナ
−１，３，５−トリエン及びこれに相当する３，
５−ジエンについて述べられるのであり、その式
中の１，２−位置には２重結合の存在することが
あり、そして式中R3は水素又はハロゲン原子又
はヒドロキシ−アシルオキシ−アロイルオキシ又
はスルホニルオキシ−基であり；R1（α−又はβ
−位のもの）及び／又はR2が水素原子又は１−
６個の炭素原子を有するヒドロキシ−，アロイル
オキシ−，アシルオキシ−又はアルキル基であ
り、又は式中R1及びR2が一緒で16α，17−イソプ
ロピリデン−ジオキシ基を形成するものである。
本発明のもう一つの部面ではこれらの化合物を
相当する一般式２を有する6α−ハロゲン−置換
プレグナ−１，４−ジエン−３オン及びプレグナ
−４−エン−３−オンに直接転化する方法につい
て述べられ、式中ｘはハロゲン原子でありそして
R1，R2及びR3は上述の意味を有するものである。
本発明により、一般式１を有する新規な化合物
が製造されこれはこれに相当する一般式３を有す
る△1,4−３−ケト又は△4−３−ケト・ステロイ
ドをイソプロペニル・アセテートと酸触媒−好ま
しくは強酸−の存在下で反応させるものである。
この反応は不活性溶媒の存在下でも実施すること
が可能であるけれども、しかし一般的にはこれを
使用しないで実行される。望ましい解媒はスルホ
ン酸例えばＰ−トルエン・スルホン酸又はスルホ
ン酸レジン例えばアンバーライト1R120である。
この反応は温度範囲室温〜混合物の還流温度で実
施することができる。好適な反応温度は80℃であ
る。
一般式３を有する化合物は既知方法例えばC.
Djerassiによつて「ステロイド・リアクシヨン
ズ」に述べられたもの、で作ることができる。
本発明により製造される好ましい化合物の例は
次の通りである。
３，17，21−トリアセトキシ−9β，11β−エポ
キシ−プレグナ−１，３，５−トリエン−20−オ
ン； ３−17，21−トリアセトキシ−9β，11β−エポ
キシ−16β−メチル−プレグナ−１，３，５−ト
リエン−20−オン； ３，17，21−トリアセトキシ−9β，11β−エポ
キシ−16α−メチル−プレグナ−１，３，５−ト
リエン−20−オン ３，21−ジアセトキシ−9β，11β−エポキシ，
16α，17−イソプロピリデンジオキシ−プレグナ
−１，３，５−トリエン−20−オン； ３，17，21−トリアセトキシ−9β，11β−エポ
キシ−プレグナ−３，５−ジエン−20−オン； ３，17，21−トリアセトキシ−9β，11β−エポ
キシ−メチル−プレグナ−３，５−ジエン−20−
オン； ３，17，21−トリアセトキシ−9β，11β−エポ
キシ−16α−メチル−プレグナ−３，５−ジエン
−20−オン； ３，21−ジアセトキシ−9β，11β−エポキシ−
16α，17−イソプロピリデンジオキシ−プレグナ
−３，５−ジエン−20オン； ３，21−ジアセトキシ−9β，11β−エポキシ−
16α−メチル−プレグナ−３，５−ジエン−20−
オン； ３，21−ジアセトキシ−9β，11β−エポキシ−
16α−メチル−プレグナ−１，３，５−トリエン
−20−オン； ３−アセトキシ−21−バレロイルオキシ−9β，
11β−エポキシ−16α−メチル−プレグナ−１，
３，５−トリエン 20−オン； ３−アセトキシ−21−ヘキサノイルオキシ−
9β，11β−エポキシ−16α−メチル−プレグナ−
１，３，５−トリエン−20−オン； ３−アセトキシ−21−ピバロイルオキシ−9β，
11β−エポキシ−16α−メチル−プレグナ−１，
３，５−トリエン−20−オン； ３，21−ジアセトキシ−17−ヒドロキシ−9β，
11β−エポキシ−プレグナ−１，３，５−トリエ
ン−20−オン； ３−アセトキシ−21−ピバロイルオキシ−ヒド
ロキシ−9β，11β−エポキシ−16α−メチル−プ
レグナ−１，３，５−トリエン−20−オン； ３，21−ジアセトキシ−17−ブチリルオキシ−
9β，11β−エポキシ−プレグナ−１，３，５−ト
リエン−20−オン； ３，21−ジアセトキシ−17−プロピオニルオキ
シ−9β，11β−エポキシ−プレグナ−１，３，５
−トリエン−20−オン； ３−アセトキシ−17−プロピオニルオキシ−
9β，11β−エポキシ−プレグナ−１，３，５−ト
リエン−20−オン． ３−アセトキシ−17−プロピオニルオキシ−21
−クロロ−16β−メチル−9β，11β−エポキシ−
プレグナ−１，３，５−トリエン−20−オン． β−アセトキシ−17−ブチオイルオキシ−9β，
11β−エポキシ−プレグナ−１，３，５−トリエ
ン−20−オン ３−アセトキシ−17−ベンゾイルオキシ−9β，
11β−エポキシ−プレグナ−１，３，５−トリエ
ン−20−オン ３−アセトキシ−17，21−ジプロピオニルオキ
シ−9β，11β−エポキシ−プレグナ−１，３，５
−トリエン−20−オン ３−アセトキシ−17−プロピオニルオキシ−21
−イソ−ブチオイルオキシ−9β，11β−エポキシ
−プレグナ−１，３，５−トリエン−20−オン ３，21−ジアセトキシ−9β，11β−エポキシ−
プレグナ−１，３，５−トリエン−20−オン ３，21−ジアセトキシ−9β，11β−エポキシ−
16β−メチル−プレグナ−１，３，５−トリエン
−20−オン 注意すべきこととしてエノール・アセテートを
形成する反応条件は遊離ヒドロキシル基を普通ア
セチル化する。しかし、見い出されたことがある
が、緩和な条件（より低圧、より少量の触媒）を
使用することによつて、17−ヒドロキシル基を影
響されずに残留させることができる。
本発明による反応の過程は驚くべきものであ
る。期待することのできることとして使用する強
酸条件が酸に敏感なエポキシ・リングを破壊する
であろうとされているからである。更に、クロス
結合のジエノン例えば△14−３−ケトンは酸性ア
シル化条件の下でジエノン−フエノールの再配列
を受けるものとして従来から知られていた（メル
ク・インデツクス、９版、ONR−24頁及びR.
GardiとA.Ercoli，「オーガニツク・リアクシヨ
ンズ・イン・ステロイド・ケミストリ」，Friedと
Edwards編、Vol.1，394頁）。したがつて、例え
ば、Bailey外（J.Chem.Soc.1961，4535）はプレ
ドニソン・アセテート、プレドニソロン・アセテ
ート及び関連の化合物の酸性アセチル化条件の下
での芳香族化について述べている。この仕事にお
いては使用するアセチル化剤はＰ−トルエン・ス
ルホン酸又は過塩素酸の存在する無水酢酸であつ
た。
更に、米国特許明細書第3047596号からも知ら
れることとして△1,4−３−ケト・ステロイドのエ
ノール・エステルを製造する試みは△1,4−３−プ
レグナジエン−３−オンが酸性条件の下でジエノ
ン−フエルールの再配置を受ける傾向があるた
め、9α−ハロゲン原子で安定にしない限り通常
では成功していない。したがつて、米国特許明細
書第3047596号に述べられているのと同じ条件の
使用で△1,4−３−ケト−9β，11β−ステロイドの
エノール−アセチル化のため、9α−ハロゲン原
子を用いず完全な芳香族化に導びかれることが期
待されるのである。
Bartor（ケミカル・コミユニケーシヨン、
1969，1497及びヌーボー・ジユールナール・ド・
シミー１（４），315（1977））は或る△1,4−３−ケ
ト・ステロイドのエノール・エステル（しかしエ
ノール・アセテートではない）の製造について述
べたが、これは9β，11β−エポキシ基を、強酸条
件の下で、含んでいない。使用する塩基（金属ア
ルキル）を考えると、この方法は9β，11β−エポ
キシ・ステロイドにもコルチコステロイドにも一
般に鋭敏な側鎖が17，20；20，21−ビスメチレン
ジオキシ（BMD）誘導体として保護されない限
り応用することはできなかつたであろう。本発明
で述べる反応条件は飽和の３，17及び20−ケトン
そして9β，11β−エポキシ基を含まない△4−３−
ケトン、のエノール−アセチル化に以前に使用さ
れた（フイーザー及びフイーザー著「有機合成の
試薬」、ジヨン・ウイリー（1968）がしかし△1,4
−３−ケト・ステロイドには従来応用されなかつ
た。
本発明によつて製造された化合物は相当する
6α−ハロゲン−置換プレグナ−１，４−ジエン
−３−オン及びプレグナ−４−エン−３−オンの
製造に特に好適である。従来は６−α−ハロゲン
置換△1,4−３−ケト・ステロイドは通常微生物学
的な△1−基の導入を必要とする長期を要しそし
て高価につく手順によつて△5−３−ヒドロキシ
化合物から普通は得られた。従来、実用的な方法
は容易に入手できる△1,4−３−ケトンをそれらの
価値のある6α−ハロゲン−置換誘導体に転化す
るためには得られなかつた。かくして、Barton
外はヌーボー・ジユールナール・ド・シミー、
Vol・１，no.4.315−321（1977）で述べているの
だが、△1,3,5−３−エノールベンゾエートのハロ
ゲン化は実際上6β−誘導体の形成のみを導びき、
これはその6α−エピマーに転化され得ない。△4
−プレグネンではある方法が知られており、これ
においてはその相当するエノールアセテートがハ
ロゲン化されるが、しかしこれは変わり得ないこ
ととして主として6β−ハロゲン−誘導体を導び
きこれは次いで後続の工程で6α−ハロゲン誘導
体にエピメル化されなければならない（例えば米
国特許明細書第2961441号；Chem.and lnd.1959，
137及び「オーガニツク・リアクシヨンズ・イ
ン・ステロイド・ケミストリー」Fried及び
Edwards編、Vol.1，1972，475頁参照）。
驚異的に発見されたことは、６−ハロゲン−置
換体を9β，11β−エポキシ基を有する３−アセト
キシ−△1,3,5−トリエン又は３−アセトキシ−△3
，５−ジエン中に導入することが、相当する6α−置
換の△1,4−ジエン−３−オン又は△4−エン−３
−オンに有効に導びくことである。本発明によれ
ば、これらの化合物は式１を有する化合物を陽性
ハロゲン発生剤で処理することによつて製造さ
れ、式中R1R2及びR3は上述の意味を有しそして
式中の１，２−位置に２重結合が存在することが
ある。
注意を喚起すべきこととして、米国特許明細書
第3047596号（オランダ特許第129640号に対応）
には△1,3,5−エノールエステルの9β，11β−エポ
キシ基なしの塩素及びブロム化が述べられてい
る。Barton外のヌーボー・ジユールナール・
ド・シミー、Vol.Ino.4，315−321の記事によつ
て明らかにされそして次記の比較例で確認される
ように、これは必ず主として望ましくない6β−
ハロゲン−誘導体を導びくのである。
本発明のハロゲン化のための好適な陽性ハロゲ
ン発生剤は次の通りである。Ｎ−ブロモサクシン
イミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、１，３−ジブ
ロモ−５，５−ジメチルハイドアントイン、臭
素、Ｎ−クロロサクシンイミド、Ｎ−クロロアセ
トアミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル
ハイダントイン、塩素、パ−クロリルフルオライ
ド、ふつ素、フルオルオキシトリフルオロメタ
ン。
反応条件をこの様に選択することができること
はハロゲン置換体の導入のためには便利である。
この反応は例えば水和有機溶剤を含んでいる水溶
液中で実施することが可能であり、この中にはス
テロイドは可溶である。好ましくは塩基は存在さ
せる。好適な有機溶剤は例えばアセトン、ジオキ
サン、エタノ−ル、テトラヒドロフラン等であ
る。好適な塩基はピリジン、トリエチルアミン又
は酢酸カリウムである。この反応は使用するハロ
ゲン化剤に依存するが温度−80〜＋30℃で実施す
ることが可能である。
6α−クロロ−化合物の製造のためには好まし
い塩素化剤は塩素である。この反応は塩素ガスを
ステロイド溶液を経て、場合によつては痕跡量の
ピリジンを含有する65％水性ジオキサン中に温度
好ましくは約−10〜０℃で導入することによつて
実施することができる。
6α−フルオロ化合物の製造のためには、好ま
しいふつ素化剤はパークロリルフルオライドであ
る。この化合物はガスで反応混合物に加えられそ
して好ましくはステロイド溶液を経て酢酸カリウ
ムを含有するエタノール中に温度−10〜＋20℃で
導入する。
観察されたこととしてある種の条件の下ではパ
ークロリル・フルオライドと△3,5−及び、△1,3,5
−エノール・アセテートが望ましい6αーフルオ
ロ−プレグナ−４−エン−３−オン及び6α−フ
ルオロ−プレグナ−１，４−ジエン−３−オンの
他に不定量の相当する6α−クロロ類似物を生じ
させることがあり、これは通常は著しい困難を伴
つてのみ望ましい生成物から分離することができ
る。好ましい反応条件の下では、しかし著しくは
ない量の6α−クロロの副生物が形成される。
本発明のこの部面によつて製造することのでき
る好ましい化合物は次の通りである。
9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−17α，21
−ジアセトキシ−プレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−17α，21
−ジアセトキシ−４−プレグネン−３，20−ジオ
ン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−アセ
トキシ−16α，17−イソプロピリデン−ジオキシ
−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−アセ
トキシ−16α，17−イソプロピリデン−ジオキシ
−４−プレグネン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−17，21−
ジアセトキシ−16α−メチル−プレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−16α−フルオロ−17，21
−ジアセトキシ−16α−メチル−４−プレグネン
−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−17，21−
ジアセトキシ−16β−メチル−４−プレグネン−
３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−17，21−
ジアセトキシ−16β−メチル−プレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−クロロ−17，21−ジ
アセトキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−クロロ−17，21−ジ
アセトキシ−16α−メチル−プレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−クロロ−17，21−ジ
アセトキシ−16β−メチル−プレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−クロロ−21−アセト
キシ−16α，17−イソプロピリデン−ジオキシ−
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−アセ
トキシ−16α−メチル−プレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−ヘキ
サノイルオキシ−16α−メチル−プレグナ−１，
４−ジエン−３，20ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−ピバ
ロイルオキシ−16α−メチル−プレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−バレ
ロイルオキシ−16α−メチル−プレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−アセ
トキシ−17−ヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−ピバ
ロイルオキシ−17−ヒドロキシ−16α−メチル−
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−アセ
トキシ−17−ブチリルオキシ−プレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−アセ
トキシ−17−プロピオニルオキシ−プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−17−プロ
ピオニルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−クロ
ロ−17−プロピオニルオキシ−16β−メチル−プ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−アセ
トキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−アセ
トキシ−16β−メチル−プレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−17−ベン
ゾイルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−17，21−
ジプロピオニルオキシ−プレグナ−１，４−ジオ
ン−３，20−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−17−ブチ
リルオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン； 9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−イソ
−ブチリルオキシ−17−プロピオニルオキシ−プ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン． 一般式２を有する化合物は、例えば、エポキシ
基を、一般式４を有する9α−ハロゲン−11β−ヒ
ドロキシ化合物（Ｙはハロゲン原子であり、Ｘ，
R1，R2，R3は上記の定義を意味）へ変換するこ
と、および例えば、『ジヤーナル オブ ジ ア
メリカン ケミカル ソサイエテイ』75，2273
（1953）にフライド（Fried）およびサボ（Sabo）
によつて説明された反応条件あるいは、L.F.フイ
ザー M.フイザーによる『ステロイド』第680〜
686頁に説明される反応条件を用いて、価値ある
コルチコイドに既知方法によつて容易に変換でき
る。したがつて、例えば、クロコルトロン−21−
ピバレートが9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ
−21−ピバイロキシ−16α−メチル−プレグナ−
１，４−ジエン−３、20−ジオンを塩化水素で処
理することによつて得られ、フルオシノニドは
9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−アセト
キシ−16α、17−イソプロピリデンジオキシ−プ
レグナ−１、４−ジエン−３、20−ジオンをフツ
化水素で処理することによつて得られる。
次に、通常のフルオシノニドのアルカリ加水分
解により、フルオシノロン−アセトニドとなる。
さらに、フルオメタソンピバレートが、9β，11β
−エポキシ−6α−フルオロ−21−ピバロイロキ
シ−17−ヒドロキシ−16α−メチル−プレグナ−
１、４−ジエン−３、20−ジオンをフツ化水素で
処理することに得られうる。フルメタソン−17、
21−ジアセテート、ジフロラソン−17、21−ジア
セテート、6α、9α−ジフルオロ−プレドニソロ
ン−17−ブチラート−21−アセテート、6α、9α
−ジフルオロプレドニソロン−17、21−ジプロピ
オナート、ジフルオロコルトロン−21 バレラー
ト、フルメタソン、6α、9α−ジフルオロピレド
ニソロン17−プロピオナート−21アセテート、
6α、9α−ジフルオロプレドニソロン17プロピオ
ナート21−イソブチラート、6α、9α−ジフルオ
ロ−21−デソキシプレドニソロン17−プロピオナ
ート、6α、9α−ジフルオロ−21−デソキシプレ
ドニソロン−17−ブチラート、6α、9α−ジフル
オロ−21−デソキシプレドニソロン17−ベンゾエ
ート フルオシノロン アセトニド21−プロピオ
ナートおよび21−エステル類のごとき周知の化合
物が本発明により得られる生成物をフツ化水素に
より処理し、適宜に通常のアルカリ加水分解およ
び／またはエステル化を行うことによつて得るこ
とができる。
一般式４を有し、式中Ｙが水素原子でありそし
てＸ，R1R2及びR3が上述の意味を有する位置９
が未置換のその他の重要なコルチコイドは本発明
によつて得られた生成物をハロゲン化水素好まし
くはブロム化水素で処理し次いで脱ハロゲン化を
後続させることによつて、例えば米国特許明細書
第3894063号に述べるように、取得することがで
きる。かくして、例えば9β，11β−エポキシ−6α
−フルオル−21−アセトキシ−16α，17−イソプ
ロピリデンジオキシ−プレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンをブロム化水素で処理し次いで
トリブチルすずハライドで処理することによつて
フルニイソライド・アセテートが得られる。同様
に9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ−21−アセ
トキシ−16α，17−イソプロピリデンジオキシ−
プレグナ−４−エン−３，20−ジオンの処理によ
つてフルランドレノライド・アセテートが得ら
れ、これからフルランドレノライドを転化アルカ
リ加水分解によつて得ることができる。
その他のよく知られた化合物、例えばパラメタ
ゾン・アセテート、フルニソライド、フルオコル
トロン−21−ヘキサノエート、フルプレドニソロ
ン又は6α−クロロプレドニソロン−21−アセテ
ートが同様のヒドロ・ハロゲン化次いで選択的脱
ハロゲン化、好ましくは次いで通常のアルカリを
有する加水分解及び／又はエステル化及び／又は
酸化を、例えば11β−ヒドロキシ基のジヨンズ試
薬でなすことによつて得られる。
本発明は次の実施例でそしてこれによつて説明
する。
〔実施例 〕 85.5mのイソプロペニル・アセテート中に
17.1ｇの9β，11β−エポキシ−21−アセトキシ−
16α，17−イソプロピリデンジオキシ−プレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオンの攪拌懸濁
液、これはオランダ特許出願第7117203号に記載
されているようにして製造したのであるが、これ
に2.56ｇのＰ−トルエン・スルホン酸を加えそし
てこの混合物を80−85℃で3.5時間攪拌して湿気
を排除した。得られた溶液を冷却し、ピリジン
（5m）で中和しそしてフオーム（24.8ｇ）にま
で蒸発し、これは痕跡量のピリジンを含有する水
性ジオキサンで結晶化された。この懸濁液は５℃
で一夜放置されそして無色の粒状の結晶が収集さ
れメタノール−ピリジン（19：１）次いでエーテ
ルで洗滌されそして真空乾燥された。収量＝16.6
ｇの9β，11β−エポキシ−３，21−ジアセトキシ
−16α，17−イソプロピリデンジオキシ−プレグ
ナ−１，３，５−トリエン−20−オン。試料（５
ｇ）は分析試料を得るため２回メタノール（0.5
％ピリジン）で晶析された。これは次の性質を有
していた。
融点：177℃ MeOH λ 316nm（ε−3300） max 〔α〕D−197℃（Ｃ＝１，ジオキサン） υmax：1750，1735，1650，1620， 1580，1240−1200cm-1 〔実施例 〕 10ｇのスルホン酸樹脂（アンバーライト
IR120、ローム・アンド・ハース社製）をベンゼ
ンを用いて共沸蒸留で脱水した。乾燥樹脂は50m
のイソプロペニルアセテート中に懸濁されそし
て10ｇの9β，11β−エポキシ−21−アセトキシ−
17−ヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンが加えられた。この混合物を還流
下で５時間熱し、冷却しそして濾過し、そして濾
液を乾燥するまで蒸発した。メタノール（0.5％
ピリジン）で結晶化された残渣は高収量（9.5ｇ）
で３，21−ジアセトキシ−17−ヒドロキシ−9β，
11β−エポキシ−プレグナ−１，３，５−トリエ
ン−20−オンを与えた。
融点：194℃ λmax 310nm（ε5500） 〔α〕D クロロホルム中−199℃（Ｃ＝１％ク
ロロホルム）、 υmax（cm-1）（KBr）3450；1765；1740；
1725；1655；1625；1590. 同様の生成物はその触媒がＰ−トルエン−スル
ホン酸（0.5ｇ）の時に得られそしてその反応は
50℃で10分間実施された。
〔実施例 〕 100mのイソプロペニル・アセテート中に２
ｇのＰ−トルエンスルホン酸の溶液に20ｇの9β，
11β−エポキシ−21−アセトキシ−17−ヒドロキ
シプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを
加え、そしてこの混合物を80−85℃で湿気なしで
2.5時間保持した。得られた溶液を冷却しピリジ
ン（3m）で中和して高真空下で蒸発して硬質
ガム様の粗9β，11β−エポキシ−３，17 21−ト
リアセトキシ−プレグナ−１，３，５−トリエン
−20−オンが得られ、これは結晶に導びくことは
できなかつた（λmax301nm ε＝5400） 〔実施例 〕 実施例に述べたのと同じ方法を用いたが、
9β，11β−エポキシ−16α−メチル−21−アセト
キシ−17−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンから出発して、26ｇの9β，11β
−エポキシ−16α−メチル−３，17，21−トリア
セトキシ−プレグナ−１，３，５−トリエンが得
られ、これは非晶質の固体でλmax302nm（ε＝
5500）を有していた。
〔実施例 〕 実施例に述べたのと同じ方法を用いたが、
9β，11β−エポキシ−16β−メチル−21−アセト
キシ−17−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンから出発して25.5ｇの9β，11β
−エポキシ−16β−メチル−３，17，21−トリア
セトキシ−プレグナ−１，３，５−トリエン−20
−オンが得られ、これは非結晶質の固体であり、
λmax301nm（ε＝5200）を有していた。
〔実施例 〕 実施例に述べたのと同じ方法を用いたが、10
ｇの9β，11β−エポキシ−21−ピバロイルオキシ
−17−ヒドロキシ−16α−メチル−プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンから出発しそし
て温度50℃そして反応時間30分を用いて、8.5ｇ
の３−アセトキシ−9β，11β−エポキシ−21−ピ
バロイルオキシ−17−ヒドロキシ−16α−メチル
−プレグナ−１，３，５−トリエン−21−オンが
得られた。
融点：108〜120℃；λmax：305nm（ε 4700） 〔実施例 〕 実施例に述べたのと同じ方法を用いたが、４
ｇの9β，11β−エポキシ−21−アセトキシ−16α
−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオンから出発して結晶残滓として、3.8ｇの３，
21−ジアセトキシ−9β，11β−エポキシ−16α−
メチル−プレグナ−１，３，５−トリエン−20−
オンが得られた。λmax：306nm（ε＝5000）
υmax（cm-1）（Ｋ Br）1750；1720；1655；
1615；1585. 〔実施例 （比較例）〕 英国特許第1375770号に述べられているように
して製造された26.0ｇのトリアムシノロン
（Triamcinolone）・アセトニド11，21−ジアセテ
ート、10.40ｇのＰ−トルエンスルホン酸及び
130mのイソプロペニル・アセテートの混合物
を４時間還流条件下でそして湿分を排除して熱し
た。室温まで冷却の後、混合物を結晶化させそし
て16時間後、この結晶を収集し0.5％のピリジン
を含有する冷メタノール液で洗滌し、次いで真空
下40℃で乾燥した。収量：21ｇの9α−フルオル
−３，11β，21−トリアセトキシ−16α，17−イ
ソプロピリデンジオキシプレグナ−１，３，５−
トリエン−20−オン。
融点：196℃；λmax305nm（ε6700） 〔α〕D−136.5（Ｃ＝１，ジオキサン） max：1760，1750，1725，1630，1235−1205
cm-1 200mのジオキサン、90mの水及び、10m
のピリジン中に15ｇのこの化合物の溶液を−10
℃に冷却しそして４ｇのパークロリル−フルオラ
イドで４時間処理した。次いで溶液の温度を０℃
に調整しこの温度をさらに４時間持続した。この
反応溶液を60mの水中に15ｇのナトリウム・ビ
ガーボネートの氷冷溶液中に注入しそして温度０
−５℃で２時間攪拌の後、沈殿を収集しそして水
で中和されるまで洗滌した。真空中で乾燥の後、
10％のフルオシノロン・アセトニド11，21−ジア
セテート（英国特許明細書第1375770号参照）と
90％の6β−エピメレを含有する混合物14ｇが得
られた。
〔実施例 〕 実施例に述べたようにして製造した15ｇの
9β，11β−エポキシ−３，17，21−トリアセトキ
シ−プレグナ−１，３，５−トリエン−20−オン
を15ｇの酢酸カリウムを含有する300mの無水
エタノール中に溶解した。この混合物を０−５℃
で遅い流れのパークロリルフルオライドを用いて
３時間処理しその後４ｇのガスを吸収させた。こ
の反応混合物を５℃でさらに14時間保持しそして
次いで多量の水に注入した。得られた沈殿を集め
そして中和されるまで水で洗滌した。真空下で乾
燥した後、14ｇの9β，11β−エポキシ−6α−フル
オロ−１，４−プレグナジエン−17α，21−ジア
セトキシ−３，20−ジオンを得た。
メタノールで再結晶の後、次の物理的性質を有
する試料を得た。融点：229℃ TLC：（メルク シリカゲル F254／ベンゼ
ン／エーテル １：１ RF0.55） λmax246nm（ε16500） 〔α〕D＋19゜（Ｃ＝１，ジオキサン） νmax：1745，1730，1665，1630，1605，1630
cm-1 〔実施例 〕 実施例に述べたのと同じ方法を用いたが、15
ｇの実施例で製造したのと同じ9β，11βエポキ
シ−３，17，21−トリアセトキシ−16α−メチル
−プレグナ−１，３，５−トリエン−20−オンか
ら出発して13.5ｇの9β，11β−エポキシ−6α−フ
ルオロ−17，21−ジアセトキシ−16α−メチル−
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンを得
た。
融点：175℃ λmax：244nm（ε＝16850） 〔α〕D＋5゜（Ｃ＝１，ジオキサン） νmax：1745；1675；1640；1610. 〔実施例 XI〕 実施例に述べたのと同じ方法を用いたが、15
ｇの実施例に述べたのと同じ様にして製造した
9β，11β−エポキシ−３，17，21−トリアセトキ
シ−16β−メチル−プレグナ−１，３，５−トリ
エン−20−オンから出発して、13.6ｇの9β，11β
−エポキシ−6α−フルオロ−17，21−ジアセト
キシ−16β−メチル−プレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンを得た。エーテルでの再結晶の
後、次の物理的性質が見い出された。
融点：229℃（分解） λmax：244nm（ ＝16800） 〔α〕D：＋10゜（Ｃ＝１，ジオキサン） νmax：1755，1730，1665，1630，1610cm-1 〔実施例 XII〕 実施例に述べたようにして製造された15ｇの
9β，11β−エポキシ−３，21−ジアセトキシ−
16α，17−イソプロピリデンジオキシ−プレグナ
−１，３，５−トリエン−20−オンを実施例に
述べたようにして処理しそして9β，11β−エポキ
シ−6α−フルオロ−21−アセトキシ−16α−17−
イソプロピリデン−ジオキシ−プレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオンが得られた。
融点：235℃ λmax245nm（ε＝15750） 〔α〕D：＋60゜（Ｃ＝１，ジオキサン） νmax：1760，1740，1680，1640，1625；1240
cm-1 〔実施例 〕 実施例に述べたようにして作つた17.5ｇの
9β，11β−エポキシ−３，17，21−トリアセトキ
シ−プレグナ３，５−ジエン−20−オンを200m
のジオキサン、90mの水、10mのピリジン
の混合物中に温度を−10℃に維持して溶解した。
次いで全量で約４ｇのパークロリルフルオライド
をこの温度で４時間にわたつて導入した。その上
の手順は実施例に述べられているのと同じであ
つた；16ｇの9β，11β−エポキシ−6α−フルオロ
−17α，21−ジアセトキシ−４−プレグネン−
３，20−ジオンを得た。
物理データ： 融点：225℃（分解） λmax234nm（ε＝14000） νmax：1745，1730，1680，1630，1240cm-1 〔実施例 〕 実施例に述べたのと同じ方法の使用の下でそ
して14ｇの9β，11β−エポキシ−21−アセトキシ
−16α，17−イソプロピリデンジオキシ−プレグ
ネ−４−エン−３，20−ジオンから出発して15ｇ
の9β，11β−エポキシ，３，21−ジアセトキシ−
16α，17−イソプロピリデンジオキシ−プレグネ
−３，５−ジエン−20−オンを得て、これを実施
例に述べたようにパークロリルフルオライドで
処理して12ｇの9β，11β−エポキシ−6α−フルオ
ロ−21−アセトキシ−16α，17−イソプロピリデ
ンジオキシ−４−プレグネン−３，20−ジオンが
得られた。MP：223℃；λmax234nm（ε＝
13600） νmax：1750，1730，1675，1620，1230cm-1 〔実施例 〕 実施例に述べたようにして得た３ｇの３，21
−ジアセトキシ−9β，11β−エポキシ−16α−メ
チル−プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ンを実施例の条件に従つてパークロリルフルオ
ライドで処理して２ｇの6α−フルオロ−9β，11β
−エポキシ−21−アセトキシ−16α−メチル−プ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンが得ら
れた。
融点：154−162℃ λmax247nm（ε＝15000） νmax（cm-1）（KBr）：1750，1725，1665，
1630，1610. 〔実施例 〕 ピリジン（20m）を含有する65％の水性ジオ
キサン（400m）中に３，21−ジアセトキシ−
9β，11β−エポキシ−16α，17−イソプロピリデ
ンジオキシ−プレグナ−１，３，５−トリエン−
20−オン（20ｇ，実施例に述べられているよう
にして作る）の０℃の溶液に薄層クロマトグラフ
イーが出発物質の消失を現わすまで徐々に塩素ガ
スを加えた。この溶液を次いで徐々に多量の水の
中に注ぎそして得られた沈殿の9β，11β−エポキ
シ−6α−クロロ−21−アセトキシ−16α，17−イ
ソプロピリデン−ジオキシ−プレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオンを収集し、水で洗滌しそ
して真空下で乾燥した。収量19.5ｇ。エーテルか
ら晶出された試料は次の性質を有していた。
融点：211℃ λmax245nm（ε＝16800） 〔α〕D：＋57，5゜（Ｃ＝１，ジオキサン） νmax：1750，1720，1660，1625，1600；1230
cm-1 〔実施例 〕 実施例のようにして得た20ｇの３，17，21−
トリアセトキシ−9β，11β−エポキシ−プレグナ
−１，３，５−トリエン−20−オンを実施例に
正確に述べたように塩素でガスで処理した。19.2
ｇの9β，11β−エポキシ−6α−クロロ−17，21−
ジアセトキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオンが得られ、これはメタノールで晶出さ
れ15ｇの無色結晶が得られた。
融点：255℃ λmax246nm（ε16000） 〔α〕D0゜（Ｃ＝１，ジオキサン） νmax：
1760，1740，1975，1640，1620，1245cm-1 〔実施例 〕 実施例のようにして得た15ｇの３，17，21−
トリアセトキシ−9β，11β−エポキシ−16α−メ
チル−プレグナ−１，３−５−トリエン−20オン
を実施例のようにして塩素ガスで処理した。
13.5ｇの9β，11β−エポキシ−6α−クロロ−17，
21−ジアセトキシ−16α−メチル−プレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンが得られ、これ
はエーテル晶出した。
融点：255℃分解 λmax246nm（16，100） 〔α〕D−7.5゜（Ｃ＝１，ジオキサン） νmax：1750，1740，1675，1640，1620，1240
cm-1 次の実施例は本発明の生成物の9α−ハロー置
換コルチコイドへの転化方法を示すものである。
〔実施例 〕 −5゜でテトラヒドロフラン（40m）中無水ふ
つ化水素（20ｇ）の混合物に実施例XIで得た6α
−フルオロ−エポキサイド６ｇの溶液を加えそし
て次ぎに水中に注ぎそして炭酸カリで中和した。
クロロホルムによる抽出とメタノールからの結晶
化は4.6ｇのジフロラゾン・ジアセテートを与え
るのである。
同方法で実施例，，XII及びで得られた
6α−フルオロ−エポキサイドは高収量で6α，9α
−ジフルオロ−プレドニソロン17，21−ジアセテ
ート、フルメタゾン・ジアセテート・フルオシノ
ニド（フルオシノロン・アセトニド・アセテー
ト）、及びジフロロ−コルトロン21−アセテート
のそれぞれを与えた。
同様に実施例で得られた6α−フルオロ−
エポキサイドを0゜のクロロホルム中塩化水素酸で
処理してクロコルトロン21−アセテートが得られ
た。
次の実施例は本発明の生成物の9α−未置換コ
ルチコイドへの転化方法を示す。
〔実施例 〕 100mの氷酢酸中に実施例で得た10ｇの
6α−フルオロ−エポキサイドの溶液に20℃で臭
化水素（1.03モル）を加えた。30分後、この反応
混合物を水中に注ぎ多量の収量で相当するブロモ
ヒドリン、21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−
16α，17−イソ−プロピリデンジオキシ−6α−フ
ルオロ−9α−ブロモ−プレグナ−４−エン−３，
20−ジオンが得られた。10ｇのこのブロモヒドリ
ンと無水の条件の下でテトラヒドロフラン中で脱
ハロゲン化剤例えばトリブチルすずハイドライド
との反応によつて7.5ｇのフルランドレノライ
ド・アセテート7.5ｇが得られた。
同方法で、実施例，，XII，XII，及び
で得られた6α−フルオロ−エポキサイドが高
収量でフルプレドニソロン17，21−ジアセテー
ト、パラメタゾン17，21ジアセテート、フルニソ
ライド21−アセテート、6α−フルオロ−ヒドロ
コルチゾン17，21−ジアセテート、フルオコルト
ロン21−アセテート及び6α−クロロプレドニソ
ロン ジアセテートに転化された。ジヨンズ試薬
を用いる後者化合物の酸化によつて6α−クロロ
−プレドニソン ジアセテートが得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、１，２−位置の点線は、単一或は二重
    結合であることを示しており、R3は脂肪族アシ
    ロキシであり、R1は水素又はα−或はβ−アル
    キルであり、R2は水素、ヒドロキシ又は脂肪族
    アシロキシであり、或はR1とR2が一緒になり、
    16，17−イソプロピリデン−ジオキシ基を形成す
    る）の化合物を、陽性ハロゲン発生剤で処理する
    ことを特徴とする 式 （式中、Ｘはα−ハロゲン原子、R1，R2，R3，
    らは上記の定義のとおりである）の化合物の製
    法。 ２ 6α−フルオロ化合物の製造のためハロゲン
    化剤としてパークロリル−フルオライドが使用さ
    れそしてその反応がエタノール中、酢酸カリウム
    の存在下で、温度約０℃〜20℃で実施されること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項の方法。 ３ 6α−クロロ−化合物の製造のためハロゲン
    剤として塩素ガスが使用され、それが65％の水性
    ジオキサン中ステロイドの溶液を経て導びかれる
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項の方法。
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NL7803655 1978-04-05
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