DE2913147A1

DE2913147A1 - 3-acetoxy-9 beta , 11 beta -oxido- pregna-1,3,5-triene und -3,5-diene, verfahren zu deren herstellung und deren umwandlung in 6 alpha -halogen-1,4-pregna- dien-3-one und -4-pregnen-3-one

Info

Publication number: DE2913147A1
Application number: DE19792913147
Authority: DE
Inventors: Peter Macdonald
Original assignee: Prochem Ets
Current assignee: Sibla Srl Mailand/milano It
Priority date: 1978-04-05
Filing date: 1979-04-02
Publication date: 1979-10-18
Also published as: DE2913147C2; FI791124A; FI66395B; NL187577C; FR2421914B1; GB2018258A; PH16138A; US4255331A; NL187577B; NL7902333A; CH639655A5; FR2421914A1; JPH0217560B2; JPS6425793A; FI66395C; GB2018258B

Description

- JS-

2913H7

Die Erfindung betrifft 3-Acetoxy-9ß, 11 ß-oxido-pregna-1,3,5-triene und -3,5-diene, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Umwandlung in 6&C-Halogen-pregna-1,4-dien-3-one und -pregn-4-en-3-one.

Die erfindungsgemäßen 3-Acetoxy-9ß, 11ß-oxido-pregna-1,3,5-triene und-3,5-diene haben die allgemeine Formel 1

C=O

Il

H₃C-C-O

in der sich in 1,2-Stellung eine Doppelbindung befinden kann, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Acyloxy-, Aroyloxy- oder Sulfonyloxy-Gruppe ist, R₁ eC- oder ß-ständig sein kann und/oder R_ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Aroyloxy-, Acyloxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R₁ und R„ zusammen eine 1 6^, 1 7-Isopropylidendioxy-Gruppe darstellen.

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-ν 7 -

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Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur direkten Umwandlung dieser Verbindungen in 6°<-Halogen-pregna-1,4-dicn-3-one und -pregn-4-en-3-one der allgemeinen Formel 2

HnC-R.

²I

C=O

iif der X ein Halogenatom ist und R. , R„ und R^. die angegebene Bedeutung haben.

Die 3-Acetoxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-triene und -3,5-diene der allgemeinen Formel 1 werden durch Umsetzung der entsprechenden

/\ 1 4 λ4

^ ' -3-Keto- oder .Δ.-3-Keto-steroide der allgemeinen Formel 3

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mit Isopropenylacetat in Gegenwart eines - vorzugsweise stark sauren Katalysators hergestellt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, wird aber im allgemeinen ohne Lösungsmittel bewirkt. Ein bevorzugter Katalysator ist eine Sulfonsäure, zum Beispiel p-Toluol-sulfonsäure oder ein Sulfonsäureharz, wie Amberlite I R 120. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Gemisches bewirkt; eine geeignete Reaktionstemperatur ist 80 C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 3 können in bekannter Weise hergestellt werden, zum Beispiel wie in "Steroid Reactions" von C Djerassi, 1963 beschrieben.

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind die folgenden:

3,17,21-Triacetoxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on; 3,17,21-Triacetoxy-9ß,11ß-oxido-16ß-methyl-pregna-1,3,5 -trien-20-on; 3,17, 21 -Triacetoxy-9ß, 11 ß-oxido-1 ßr/.-methyl-pregna-i , 3 , 5-trien-20-on ; 3, 21-Diacetoxy-9ß, 11 ß-oxido-1 (i<-1 7-isopropylidendioxy-pregna-1 ,3,5-trien-.20-on;

3,17,21-Triacetoxy-9ß,11ß-oxido-pregna-3,5-dien-20-on; 3,17,21-Triacetoxy-9ß,11ß-oxido-16ß-methyl-pregna-3,5-dien-20-on; 3,17,21-Triacetoxy-9ß, 11 ß-oxido-1 6oi.-methyl-pregna-3 , 5-dien-2O-on;

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3,21-Diacetoxy-9ß,11ß-oxido-16pC,17-isopropylidendioxy-pregna-3,5-dien-20-on;

3 , 21 -Diacetoxy-9ß , 11 ß-oxido-1 6<K-methyl-pregna-3 , 5-dien-20-on; 3,21-Diacetoxy-9ß,11ß-oxido-16r(-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on; 3-Acetoxy-21-valeroyloxy-9ß,11ß-oxido-16o(-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on;

3-Acetoxy-21-hexanoyloxy-9ß,11ß-oxido-1 6K-methyl-pregna-1,3,5-trien-

3-Acetoxy-21-pivaloyloxy-9ß,11ß-oxido-1 6o<-methyl-pregna-1,3,5-trien-

3,21-Diacetoxy-17-hydroxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on; 3-Acetoxy-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-9ß,11ß-oxido-16r<-methyl-pregna-1 ,.3 , 5-trien-20-on;

3,21-Diacetoxy-17-butyryloxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on; 3,21-Diacetoxy-i7-propionyloxy-9ß_/11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-

3-Acetoxy-17-propionyloxy-9ß,11ß-oxido-pregna,1,3,5-trien-20-on; 3-Acetoxy-17-propionyloxy-21-chlor-16ß-methyl-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on;

3-Acetoxy-17-butyryloxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on; 3-Acetoxy-17-benzoyloxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on; 3-Acetoxy-17,21-dipropionyloxy-gß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trion-20-on; 3-Acetoxy-17-propionyloxy-21-iso-butyryloxy-9ß, 1 1ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on;

3,21-Diacetoxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on; 3,21-Diacetoxy-9ß,11ß-oxido-16ß-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on.

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Die Reaktionsbedingungen für die Bildung von Endacetaten bewirken normalerweise, daß jede freie Hydroxylgruppe acetyliert wird. Es wurde jedoch gefunden, daß die Anwendung milder Bedingungen, das heißt von niedrigen Temperaturen und wenig Katalysator die 17-Hydroxygruppe unbeeinträchtigt läßt.

Der erfindungsgemäße Reaktionsverlauf ist überraschend, da man annehmen mußte, daß die angewandten stark sauren Bedingungen den säureempfindlichen Epoxy-Ring aufspalten würden. Ferner ist bekannt, daß konjugierte Dienone, wie Z\ ' -3-Ketone unter sauren Acylierungsbedingungen eine Dienon-Phenol Umlagerung eingehen (Merck Index, 9. Aufl., S. ONR-24 sowie R. Gardi und A. Ercoli in "Organic Reactions in Steroid Chemistry", herausgegeben von Fi^ied und Edwards, Band 1, S. 394). So beschreiben zum Beispiel Bailey und Mitarbeiter in Journal Chemical Society 1961, S. 4535 die Aromatisierung von Prednisonacetat, Prednisolonacetat und verwandten Verbindungen unter sauren acetylierenden Bedingungen. Bei . diesen Umsetzungen bestand das acetylierende Mittel aus Acetanhydrid in Gegenwart von p-Toluol-sulfonsäure oder Perchlorsäure.

Ferner ist aus der US-Patentschrift 3 047 596 bekannt, daß die Versuche zur Herstellung von Endbstern eines Δ ' -3-Keto-steroids gewöhnlich nicht erfolgreich waren aufgrund der Tendenz der /S '

-Pregnadien-3-one unter sauren Bedingungen Dienon-Phenol Umlagcrungen einzugehen, sofern sie nicht durch ein 9t/.-Halogenatom stabilisiert sind. Man mußte daher annehmen, daß die Anwendung der gleichen

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Reaktionsbedingungen, wie sie in der US-Patentschrift 30 47 596 für die Enol-Äcetylierung von Δ ' -3-Keto-9ß,11ß-steroiden boschrieben sind, ohne 9üC-Halogenatom zu einer vollständigen Aromatisierung führen würde.

Barton und Mitarbeiter haben in Chemical Communications, 1969,

S. 1497 und in Nouveau Journal de Chimie, Bd. 1 (4), S. 315 (1977) die Herstellung von Enolestern, aber nicht von Enolacetaten be-

1 4

stimmter Δ ' -3-Keto-steroide unter stark sauren Bedingungen beschrieben, die jedoch keine 9ß,11ß-Oxidogruppe enthalten. Berücksichtigt man die als Basen verwendeten Metallalkyle, so läßt sich dieses Verfahren nicht auf 9ß,11ß-Oxido-steroide anwenden, auch nicht allgemein auf Corticosteroide, sofern die empfindliche Seitenkette nicht als 17,20; 20,21-Bismethylendioxyderivat (BMD) geschützt wird. Die vorliegend beschriebenen Reaktionsbedingungen wurden früher für die Enol-Äcetylierung gesättigter 3,17- und 20-Ketone angewandt, sowie von Δ -3-Ketonen, die keine 9ß,11ß-0xidogruppe enthalten, vergleiche Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley (1968). Sie wurden bisher jedoch nicht auf Δ ' -3-Ketosteroide angewandt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind besonders wertvoll für die Herstellung der entsprechenden 6uc-Halogen-pregna-1 ,4-dien-3-one und öot-Halogen-pregn^-en^-one. Bisher wurden 6o£-Halogen-A ' -3-ketosteroide gewöhnlich aus Δ -3-Hydroxyverbindungen durch umständliche und kostspiele Verfahren hergestellt, die normalerweise die mikrobiologische Einführung einer Doppelbindung

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in 1,2-Stellung erfordert. Bislang war kein praktisches Verfahren

λ 1 4 für die Umwandlung der leicht zugänglichen Δ ' -3-Ketone in ihre wertvollen δΛ-Halogen substituierten Derivate verfügbar. So beschreiben Barton und Mitarbeiter in Noveau Journal de Chimie, Bd. 1, Nr. 4, S. 315-321 (1977), daß die Halogenierung eines Δ ' ' -3-Enolbenzoats praktisch nur zur Bildung des 6ß-Derivats führt, das nicht in sein 6^C-Epimeres umgewandelt werden kann.

λ 4

Für die Λ -Pregnene ist ein Verfahren bekannt, bei dem die entsprechenden Enolacetate halogeniert werden, was jedoch unweigerlich zur überwiegenden Bildung der 6ß-Halogenderivate führt, die dann in einer nachfolgenden Stufe zum 6c<.-Halogenderivat epimerisiert werden müssen, vergleiche US-Patentschrift 29 61 441; Chem. und Ind. 1959, S. 137 und "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Bd*. I, S. 475 (1972) .

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Einführung eines

13 5 Halogensubstituenten in die 6-Stellung eines 3-Acetoxy-A ' ' -triens oder 3-Acetoxy-A ' -diens, das eine 9ß,11ß-Oxidogruppe enthält, ausschließlich zum entsprechenden 6 <x. -substituierten Δ ' -Dien-3-on oderΔ -En-3-on führt. Erfindungsgemäß werden diese Verbindungen durch Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R₁, R_y und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben und sich in 1,2-Stellung eine Doppelbindung befinden kann, mit einem Halogen erzeugenden Mittel hergestellt.

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In der US-Patentschrift 30 47 596, die der niederländischen Patentschrift 129 640 entspricht, ist die Chlorierung und Bromierung

13 5
von Δ ' ' -Enolestern ohne 9ß,11ß-Oxidogruppe beschrieben. Wie aus der Arbeit von Barton und Mitarbeitern in Nouveau Journal de Chimie, Bd. I, Nr. 4, S. 315-321 hervorgeht und durch das nachfolgende Vergleichsbeispiel bestätigt wird, führt dies unweigerlich überwiegend zur Bildung des unerwünschten 6ß-Halogenderivats.

Geeignete Halogen erzeugende Reagentien für die erfindungsgemäße Halogenierung sind N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, Brom, N-Chlorsuccinimid, N-Chloracetamid, 1 ,-3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin, Chlor, Perchlorylf luorid, Fluor und Fluoroxytrifluormethan.

Als Reaktionsbedingungen können solche ausgewählt werden, wie sie für die Einführung von Halogensubstituenten üblich sind. Die Reaktion kann zum Beispiel in einer wäßrigen Lösung, die ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel enthält, in dem das Steroid löslich ist, durchgeführt werden. Vorzugsweise ist eine Base vorhanden. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Aceton, Dioxan, Ethanol, Tetrahydrofuran usw. Geeignete Basen sind Pyridin, Triethylamin oder Kaliumacetat. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen -80 und +30 C durchgeführt werden, je nach dem verwendeten Halogenierungsmittel.

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Für die Herstellung der 6oC-Chlorverbindungen ist das bevorzugte Chlorierungsmittel Chlor. Die Reaktion wird durch Hindurchleiten von Chlorgas durch eine Lösung des Steroids in 65 %igem wässrigen Dioxan bewirkt, das gegebenenfalls eine Spur Pyridin enthält, bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa -10 bis 0°C.

Für die Herstellung der 6oC-Fluorverbindungen ist das bevorzugte Fluorierungsmittel Perchlorylfluorid. Diese Verbindung wird dem Reaktionsgemisch als Gas zugefügt und vorzugsweise durch die Lösung des Steroids in Ethanol, das Kaliumacetat enthält, geleitet. Die Reaktionstemperatur beträgt -10 bis +20⁰C.

Man hat festgestellt, daß unter bestimmten Reaktionsbedingungen die Umsetzung des Perchlorylfluorids mit dem ^ ' - und A ' ' -Enolacetat außer zum erwünschten 6c£.-Fluor-pregn-4-en-3-on und 6 oi.-Fluor-pregna-1 ,4-dien-3-on zu einer unterschiedlich großen Menge des entsprechenden 6cL-Chloranalogen führt, das sich gewöhnlich nur außerordentlich schwer vom gewünschten Produkt trennen läßt. Unter den bevorzugten Reaktionsbedingungen wird jedoch keine wesentliche Menge des 6c^-Chlornebenproduktes gebildet.

Bevorzugte Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, sind:

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9ß,11ß-Oxido-6oC- fluor-17c ,21-diacetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-Oxido-6 o^-fluor-i 7e< ,21 -diacetoxy-'l-pregnen-S ,20-dion;

9ß,11ß-0xido-6 oC-fluor-21-acetoxy-1 6 <,17-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6 oL-fluor-21-acetoxy-16 d ,17-isopropyliden-dioxy-4-pregnen-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6 <-f luor-17 ,21-diacetoxy-i 6 oi -methyl-pregna-T,4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido- 6 °C-fluor-17,21-diacetoxy-16ci-methyl-4-pregnen-3,20-dion;

9ß,11ß-Oxido-6<-fluor-17,21-diacetoxy-16ß-methy1-4-pregnen-3,20-dion;
9ß,11ß-0xido-6 ^-fluor-17,21-diacetoxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion;

* ■"-■■"

9ß,1iß-Oxido-öo^-chlor-i?,21-diacetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;

9ß,11ß-0xido-6o< -chlor-17 ,21-diacetoxy-1 6 c< -methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9 ß,11ß-Oxido-6 <Λ -chlor—17,21-diacetoxy-16 ß-methy1-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-Oxido-6 oc-chlor-21-acetoxy-16<κ ,17-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß, 11 ß-Oxido-6(yC -fluor-21 -acetoxy-1 6 <<-methy 1-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß, 11ß-0xido-6 w£.-f luor-21-hexanoyloxy-1 6<K-methy 1-pregna-1,4-dien-3,20-dion;

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9ß, 11 ß-Oxido-6 <=^-f luor-21 -pivaloyloxy-1 6 κ -methyl-pregna-1 ,A-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6 o(.-fluor-21-valeroyloxy-1 6 /X -methyl-pregna-1 , 4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6 r<-fluor-21-acetoxy-17-hydroxy-pregna-i,4-dien-3,20-dion 9ß, 11ß-0xido-6 K-£luor-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-16 ^-methylpregna-1 ,4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6 <-fluor-21-acetoxy-17-butyryloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6c< -fluor-21-acetoxy-17-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6 ^r/ -fluor-17-propionyloxy-pregna-i,4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6 c<-fluor-21-chlor-17-propionyloxy-i6ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6 <<-fluor-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;

9ß,11ß-0xido-6 r< -fluor-21-acetoxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6 *<-fluor-17-benzyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion; 9ß,11 ß-Oxido-6^-fluor-17,21-dipropionyloxy-pregna-1 ,A-dion-3,20-dion; 9ß,11ß-0xido-6 <*-fluor-17-butyryloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;

9ß,11ß-0xido-6 <<-£luor-21-iso-butyryloxy-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion;

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel 2 können leicht unter Anwendung bekannter Methoden in wertvolle Corticoide übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung der Epoxygruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel 4, in der Y ein Halogenatom ist und X, R-, R₂ und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben. Dabei können Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie sie z.B. von Fried und Sabo in "Journal of the American Chemical Society", Bd. 2J> (1953), S. 2273 oder in "Steroids" von L.F. Fieser und M. Fieser (1959), Seiten 680 - 686 beschrieben sind. So kann z.B. Clocortolon-21-pivalat durch Behandlung von 9ß, 11 ß-Oxido-6 oC~f luor-21 -pivaloyloxy-1 6 $d_-methyl-pregna-1 ,4-dien-3,20-dion mit Chlorwasserstoff erhalten werden, während Fluocinonid durch die Behandlung von 9ß,11ß-Oxido-6oc-fluor-21-acetoxy-16 oi-, 1 7-isopropylidendioxy-pregna-i, 4-dien-3 ,20-dion mit Fluorwasserstoff gebildet wird. Die bekannte basische Hydrolyse von Fluocinonid führt zum Fluocinolon-acetonid. Weiter kann Flumethasonpxvalat durch Behandlung von 9ß,11ß-0xido-6 clL-f luor-21 -pivaloyloxy-1 7-hydroxy-1 6 oL-methyl-pregna-1 ,4-dien-3,20-dion mit Fluorwasserstoff erhalten werden. Andere bekannte Verbindungen, wie Flumethason-17,21-diacetat, Diflorason-17,21-diacetat, 6oC9 cL-Difluor-prednisolon-17-butyrat-21-acetat, 6 cL, 9 oL-Difluorprednisolon-17,21-dipropionat, Difluorcortolon-21-valeriat, Flumethason, 6 oL , 9 ok-Dif luorprednisolon-17-propionat-21-acetat, 6oL,9 oC-Difluorprednisolon-17-propionat-21-isobutyrat, 6 cL·,9 oL-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-propionat, 6 oC,9 oC-Dif luor-21-desoxyprednisolon-17-butyrat, 6 oC,9 oC-Difluor-21-desoxyprednisolon-17-benzoat, Fluocinolon-acetonid-21-propionat sowie andere 21-Ester können durch Behandlung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Fluorwasserstoff und gegebenenfalls anschließende bekannte Hydrolyse mit einer Base und/oder Veresterung hergestellt werden.

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Weitere wichtige Corticoide, die in 9-Stellung nicht substituiert sind, und die allgemeine Formel 4 haben

<^rsf Ri

in der Y ein Wasserstoffatom ist und X, R₁ , R~ und R.. die oben ^angegebenen Bedeutungen haben, können durch Behandlung der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, und nachfolgende Enthalogenierung erhalten werden, z.B. wie in der US-PS 3 894 063 beschrieben ist. Zum Beispiel führt die Behandlung von 9ß,11ß-Oxido-6 o/„ -f luor-21 -acetoxy-1 6o<. , 1 7-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit Bromwasserstoff und nachfolgende Behandlung mit Tributylzinnhydrid zu Flunisolidäcetat. In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung von 9ß,11ß-Oxido-6«-fluor-21 -acetoxy-1 6 c*., 1 7-isopropylidendioxy-pregn-4-en-3 ,20-dion das Flurandrenolitacetat, aus dem Flurandrenolid durch herkömmliche alkalische Hydrolyse gewonnen werden kann.

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Andere bekannte Verbindungen, wie Paramethasonacetat, FIunisolid, Fluocortolon-21-hexanoat, Fluoprednisolon oder 6 otr Chlorprednison-21-acetat können durch ähnliche Hydrohalogenierung und nachfolgende selektive Enthalogenierung, gegebenenfalls gefolgt durch herkömmliche Hydrolyse mit Alkali und/oder Veresterung und/oder Oxydation, z.B. mit Jones Reagenz der 11ß-Hydroxygruppe hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 1-7,1 g 9ß, 11 ß-Oxido-21-acetoxy-16 ot ,1 7-isopröpylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion, das nach dem Verfahren der niederländischen Patentanmeldung 7 117 203 hergestellt worden war, in 85,5 ml Isopropenylacetat wurden unter Rühren 2,56 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wurde

f . "

3 1/2 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei 80 bis 85 C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, mit 5 ml Pyridin neutralisiert und zu 24,8 g eines Schaums eingedampft, der aus wässrigem Dioxan, das eine Spur Pyridin enthielt, kristallisierte. Die Suspension wurde über Nacht bei 5°C gehalten, die abgeschiedenen farblosen körnigen Kristalle wurden gesammelt und mit Methanol-Pyridin im Verhältnis 19:1 und darauf mit Äther gespült und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 16,6 g 9ß,11ß-Oxido-3,21-diacetoxy-16 oL,17-isopropylidendioxy-pregna-1,3,5-trien-2o-on.

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Eine 5 g Probe wurde zweimal aus Methanol, das 0,5 % Pyridin enthielt, kristallisiert. Man erhielt eine Analysenprobe mit den folgenden Eigenschaften: F= 177 C.

CH₃OH

Λ ^J = 316 nm ( I = 3300)
max.

-- _D= -197° (c = 1, Dioxan)

Υ" : 1750, 1735, 1650, 1620, 1580, 1240 - 1200 era"¹. max

Beispiel 2

10 g SuIfonsäureharz Amberlite IR 120 der Röhm & Haas Company wurden durch azeotrope Destillation mit Benzol entwässert. Das trockene Harz wurde in 50 ml Isopropenylacetat suspendiert, dann wurden 10 g 9ß,11ß-Oxido-21-acetoxy-17-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion zugefügt. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol mit 0,5 % Pyridin kristallisierte, ergab 9,5 g 3,21-Diacetoxy-17-hydroxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on. F = 194°C; \ = 310 nm

( t = 5500); fZcJ = -199°C (c = 1 % Chloroform); Y (KBr) 3450,

— — __ ΙΠ3.Χ ·

1765, 1740, 1725, 1655, 1625, 1590 cm"¹.

Das gleiche Produkt wurde erhalten, wenn man als Katalysator 0,5 g p-Toluolsulfonsäure verwendete und die Reaktion 10 Minuten bei 50°C durchführte.

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Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Isopropenylacetat wurden 20 g 9ß,11ß-0xido-21-acetoxy-17-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion gegeben. Die Mischung wurde

2 1/2 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf 80 bis 85°C gehalten. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, mit 3 ml Pyridin neutralisiert und unter hohem Vakuum eingedampft. Man erhielt rohes 9ß,11ß-0xido-3,17,21-triacetoxy-pregna-1,3,5-trien-20-on als harten Gummi in einer Menge von 25 g, der sich nicht kristallisieren ließ.

Λ = 301 nm (£ = 5400).
max.

■Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurden bei Verwendung von 9ß,11ß-Oxido-16 oC-methyl-21-acetoxy-17-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion 26 g 9ß, 11ß-0xido-1 6 o(.-methyl-3 ,1 7 ,21-triacetoxypregna-1 ,3 , 5-trien-20-on als amorpher Feststoff erhalten.

λ. = 302 nm (£.= 5500).
max.

Beispiel 5

Verwendete man im Verfahren des Beispiels 4 9ß,11ß-Oxido-1 6ßmethyl-21-acetoxy-17-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion, so erhielt man 25,5 g 9ß,11ß-Oxido-16ß-methyl-3,17,21-triacetoxypregna-1 ,3, 5-trien-20-on als amorphen Feststoff.

λ~ = 301 nm ( £ = 5200) .
max.

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Beispiel 6

Man arbeitete wie in Beispiel 1, verwendete jedoch 10g 9ß, 11ß-0xido-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-16oL-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion als Ausgangsstoff sowie eine Reaktionstemperatur von 50°C und eine Reaktionszeit von 30 Minuten. Man erhielt 8,5 g 3-Acetoxy-9ß,11ß-oxido-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-16 {/..-methyl-pregna-1 ,3,5-trien-21-on. F = 108

bis 120⁰C; λ = 305 nm (£= 4700). max.

Beispiel 7

Arbeitet man wie im Beispiel 1, verwendet jedoch als Ausgangsstoff 4 g 9ß,11ß-0xido-21-acetoxy-16oC-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion, so erhält man 3,8 g 3,21-Diacetoxy-9ß,11ßoxido-16cL-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on als kristallinen Rückstand.
^™=_v = 306 nm (£ = 5000)

IUaX ·

w (KBr) 1750, 1720, 1655, 1615, 1585 cm"¹.

Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel)

Eine Mischung aus 26,0 g Triamcinolon-acetonid-11,21-diacetat, das nach dem Verfahren der GB-PS 1 375 770 hergestellt worden war, 10,40 g p-Toluolsulfonsäure und 130 ml Isopropenylacetat wurde 4 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur kristallisierte die Mischung. Nach 16 Stunden wurden die Kristalle

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gesammelt, mit einer kalten Methanollösung, die 0,5 % Pyridin enthielt, gewaschen und dann unter Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 21 g 9c^-Fluor-3,11ß,21-triacetoxy-16 oC, 17-isopropylidendioxy-pregna-i,3,5-trien-20-on; F = 196°C;

= 305 nm (£ = 6700).
max. *-

-⁰^₀ = -136,5 (c = 1 . Dioxan)

Y : 1760, 1750, 1725, 1630, 1235-1205 cm"¹.

Eine Lösung von 15g dieser Verbindung in 200 ml Dioxan, 90 ml Wasser und 1O ml Pyridin wurde auf -10°C gekühlt und 4 Stunden mit 4 g Perchlorylfluorid behandelt. Dann wurde die Temperatur der Lösung auf 0 C gebracht, und die Lösung 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionslösung wurde .in eine eiskalte Lösung von 15g Natriumbicarbonat und 60 ml Wasser gegossen und nach 2-stündigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde der ausgefallene Niederschlag gesammelt und mit Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 14g einer Mischung, die 10 % Fluocinolon-acetonid-11,21-diacetat (vgl. GB-PS 1 375 770) und 90 % des 6ß-Epimeren enthielt.

Beispiel 9

15 g 9ß,11ß-0xido-3,17,21-triacetoxy-pregna-1,3,5-trien-20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt worden war, wurden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst, das 15g Kaliumacetat enthielt. Durch die Mischung wurde 3 Stunden lang bei

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O bis 5°C ein langsamer Strom Perchlorylfluorid geleitet. Während dieser Zeit wurden 4 g Gas absorbiert. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 14 Stunden auf 5°C gehalten und dann in ein großes Volumen Wasser gegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser neutralgewaschen.

Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 14 g 9ß,11ß-Oxido-6 cL-f luor-1 ,4-pregnadien-1 7 oC, 21 -diacetoxy-3,20-dion.

Die Umkristallisation aus Methanol ergab eine Probe mit den folgenden physikalischen Eigenschaften: F = 229°C Dünnschichtchromatographie: (Merck Silicagel F„,-₄/Benzol/Ether 1:1 R_F= 0,55)

J = 246 nm ( £.= 16500)
A- max.

=19° (c = 1, Dioxan)

: 1745, 1730, 1665, 1630, 1605, 1230 cm"¹.

ItIcIX ·

Beispiel 10

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 erhielt man bei Verwendung von 15 g 9ß, 11ß-0xido-3,1 7, 21-triacetoxy-1 6 oi.-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt worden war, 13,5 g 9ß,11ß-0xido-6od-fluor-17,21 diacetoxy-16 ot.-methyl-pregna-1 ,4-dien-3 ,20-dion; F = 175°C λ- max.= 244 nm (£= 16850)
/oc/ =5° (c = 1, Dioxan)

Y : 1745, 1675, 1640, 1610 cm"¹, max.

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2913H7

Beispiel 11

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 erhielt man bei Verwendung von 15g 9ß,11ß-Oxido-3,17,21-triacetoxy-16ß-methylpregna-1,3,5-trien-20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt worden war, 13,6 g 9ß,11ß-Oxido-6oC-fluor-17,21-diacetoxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion. Nach der umkristallisation aus Ether wurden die folgenden physikalischen Eigenschaften festgestellt: F = 229°C (Zersetzung)

\ = 244 nm (£= 16800)
Π^7_Ώ = 10° (c = 1, Dioxan)

Y : 1755, 1730, 1665, 1630, 1610 cm"¹, max ·

'Beispiel 12

«•15 g 9ß, 11ß-0xido-3 , 21-diacetoxy-1 6 c^, 1 7-isopropylidendioxypregna-1,3,5-trien-20-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt worden war, wurde wie in Beispiel 9 behandelt und ergab 13 g 9ß,11ß-Oxido-6 c^-fluor-21-acetoxy-

1 6 <*., 1 7-isopropylidendioxy-pregna-1 , 4-dien-3 , 20-dion; F= 235°C X = 245 nm (£= 15750)

_D= 60° (c = 1 , Dioxan)
/ : 1760, 1740, 1680, 1640, 1615, 1240 cm"¹.

Beispiel 13

17,5 g 9ß,11 ß-Oxido-3,17, 21-triacetoxy-pregna-3,5-dien-2O-on, das nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt worden

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* Ä6. 29Ί3Η7

war, wurden in einer Mischung aus 200 ml Dioxan, 90 ml Wasser und 10 ml Pyridin gelöst, wobei man die Temperatur auf -10 C hielt. Dann wurden innerhalb von 4 Stunden insgesamt etwa 4 g Perchlorylfluorid bei dieser Temperatur in die Lösung eingeführt. Das weitere Verfahren war wie in Beispiel 9. Man erhielt 16 g 9ß, 11 ß-Oxido-6 <*--f luor-17«^, 21-diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion; F = 225°C (Zersetzung).

K = 234 nm (^= 14000) .
max.

y : 1745, 1730, 1680, 1630, 1240 cm"¹. * max.

Beispiel 14

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 wurden aus 14 g 9ß, 11ß-0xido-21-acetoxy-1 6o<_ , 1 7-isopropylidendioxy-• 4-pregnen-3,20-dion 15 g 9ß,11ß-Oxido-3,21-diacetoxy-16<>C ,17-_frisopropylidendioxy-pregna-3,5-dien-20-on erhalten, die bei der Behandlung mit Perchlorylfluorid gemäß Beispiel 9 12g 9ß,11ß-0xido-6 <-fluor-21 -acetoxy-1 6 <, 1 7-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion ergaben; F = 223°C.

Λ = 234 nm ( £= 13600)
in ei x ·

/ : 1750, 1730, 1675, 1620, 1230 cm"¹.

Beispiel 15

3 g 3,21-Diacetoxy-9ß,11ß-oxido-16o<-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion, das nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt worden war, wurden nach dem Verfahren des Beispiels 9 mit

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Perchlorylfluorid behandelt. Man erhielt 2 g 6oC.-Fluor-9ß,11ßoxido-21-acetoxy-16 oC-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion; F = 154 bis 162°C.

A. = 247 um ( £-= 1500O)

Y (KBr): 1750, 1725, 1665, 1630, 1610cm"¹

Beispiel 16

In eine auf O⁰C gehaltene Lösung von 20 g 3, 21-Diacetoxy-9ß,11ßoxido-16 cL, 17-isopropylidendioxy-pregna-i,3,5-trien-20-on, das gemäß Beispiel 1 hergestellt worden war, in 400 ml 65%igem wässrigen Dioxan, das 20 ml Pyridin enthielt, wurde langsam Chlorgas eingeführt, bis die Dünnschxchtchromatographie die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigte. Die Lösung wurde dann langsam in ein großes Volumen Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag aus 9ß,11ß-Oxido-6 oC-chlor-21-acetoxy-16 öC,17-isopropylidendioxy-pregna-i,4-dien-3,20-dion gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute 19,5 g. Eine aus Ether umkristallisierte Probe hatte die folgenden Eigenschaften:
F = 211⁰C

= 245 nm (£= 16800)

= 57,5° (C= 1, Dioxan)
: 1750, 1720, 1660, 1625, 1600, 1230 cm"¹"

TUciX ·

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Beispiel 17

20 g 3,17,21-Triacetoxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on, das nach Beispiel 3 hergestellt worden war, wurde wie in Beispiel 16 mit Chlorgas behandelt. Man erhielt 19,2 g 9ß,1 iß-Oxido-e^-chlor-^^i-diacetoxy-pregna-i ,4-dien-3,20-dion. Durch Umkristallisation aus Methanol erhielt man 15g farblose Kristalle.

F = 255°C

\ = 246 nm (£.= 16000)

/~jJJ = o° (c = 1 , Dioxan) ; V : 1760, 1740, 1675, 1640, 1620,

1245 cm .

Beispiel 18

15 g 3,17,21-Triacetoxy-9ß,11 ß-oxido-1 6 oi-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on, das nach Beispiel 4 hergestellt worden war, wurde wie in Beispiel 16 mit Chlorgas behandelt. Man erhielt 13,5 g 9ß,11ß-0xido-6 qL-chlor-1 7 ,21 -diacetoxy-1 6 oi. -methyl-pregna-1 ,4-dien-3,20-dion, das aus Ether umkristallisiert wurde.

F = 211°C (Zersetzung)

\ = 246 nm (^= 16100)

' ν TT13V ¹^

max.
/~ÖL/=~^:J,5^O (c = 1 , Dioxan)

— — JJ

V : 1750, 1740, 1675, 1640, 1620, 1240 cm"¹ ' max.

Das folgende Beispiel zeigt, wie die Verbindungen gemäß der Erfindung in 9 oC -halogensubstituierte Corticoide umgewandelt werden können.

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Beispiel 19

Zu einer auf -5°C gehaltenen Mischung aus 20 g wasserfreiem Fluorwasserstoff in 40 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 6 g des 6at-Fluor-epoxids nach Beispiel 11 gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 20 Stunden auf 0 bis -5°C gehalten und dann in Wasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 4,6 g Diflorason-diacetat.

In ähnlicher Weise ergaben die 6 oL-Fluor-epoxide gemäß Beispiel 9, 10, 12 und 1 5 in hohen Ausbeuten 6 o<-, 9 cL-Dif luorprednisolon-17,21-diacetat, Flumethason-diacetat, Fluocinonid (Fluocinolon-acetonid-acetat) bzw. Difluor-cortolon-21-acetat.

Ebenso ergab die Behandlung des 6 cC-Fluor-epoxids nach Beispiel 15 mit Chlorwasserstoff in Chloroform bei 0⁰C Clocortolon-21-acetat.

Das folgende Beispiel erläutert, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen in 9 ot--unsubstituierte Corticoide umgewandelt werden können.

Beispiel 20

Zu einer Lösung von 10 g des nach Beispiel 14 erhaltenen 6 c^-Fluor-epoxids in 100 ml Eisessig wurden bei 20 C 1,03 Mol

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_₃₀. 2913H7

Bromwasserstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, worauf man in quantitativer Ausbeute das entsprechende Bromhydrin, d.h. 21-Acetoxy-11ßhydroxy-1 6 cL, 1 7-isopropylidendioxy-6o(_ -f luor-9 (A-brom-4-pregnen-3,20-dion erhielt. Die Umsetzung von 10 g dieses Bromhydrins unter wasserfreien Bedingungen in Tetrahydrofuran mit einem Enthalogenisierungsmittel, z.B. Tributylzinnhydrid ergab 7,5 g Flurandrenolid-acetat.

In ähnlicher Weise wurden die 6 oL~^Fl^uor~^eP^oxide eier Beispiele 9, 10, 12, 13, 15 und 17 in hoher Ausbeute in Fluoprednisolon-17,21-diacetat, Paramethason-17,21-diacetat, Flunisolid-21-acetat, 6oL~Fluor-hydrocortison-17,21-diacetat, Fluocortolon-21-acetat und 6 (A.-Chlorprednisolon-diacetat umgewandelt. Die Oxydation der zuletzt genannten Verbindung mit Jones Reagenz ergab 6 öL-Chlor-prednison-diacetat·

sch/ek/cm ,-

909842/0729

ORIGINAL INSPECTED

Claims

UEXKULL & ΓΟ>-Ε

P Λ Γ C NJ I Λ V Λ L Γ Γ

IH '.E I I. IiS. Λ .ST A D 2OC)O HAMIIUIKi ')?

Prochem Establishment
Balzers (Liechtenstein)

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I)I-! I I) I f)l (Ii vi,η UCXKI Il I

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UIfI. INO Jllnr.FN SUCHAN ΓΚε

DIfH ING- AFJNULF HUBEH

OFi ALLARD von KAMEKE

DR KARL HEINZ SCHULMEYER

(Prio: 5.4.78 NL 78O365^r, u. NL 7803656, 23.3.79 NL 7902333 - 78069-20
15656)

Hamburg, 28. März 1979

3-Acetoxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-triene und -3,5-diene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Umwandlunq in 6 Λ. -Halogen-1,4-pregna-

dien-3-one und -4-pregnen-3-one.

Patentansprüche

1./ 3-Acetoxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-triene und -3,5-diene der allgemeinen Formel 1

Il

H₃C-C-O

H₂C-R₃

S09.842/072b ORIGINAL INSPECTED

in der R., ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Acyloxy-, Aroyloxy- oder Sulfonyloxygruppe bedeutet, R₁e<oder ß-ständig ist und/oder R„ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Aroyloxy-, Acyloxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R₁ und R~ zusammen eine 16,17-Isopropylidendioxygruppe bilden.

2. 3,17,21-Triacetoxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on.

3. 3,17,21-Triaoetoxy-9ß,11ß-oxido-16ß-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on.

4. 3,17,21-Triacetoxy-9ß, 1 1ß-oxido-16o6-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on.

5. ' 3,21-Diacetoxy-9ß, 11ß-oxido-1 6 oL_r 17-isopropylidendioxy-pregna- * 1 ,3,5-trien-20-on.

6. 3,17,21-Triacetoxy-9ß,11ß-oxido-pregna-3,5-dien-20-on.

7. 3,17,21-Triacetoxy-9ß,11ß-oxido-16ß-methy1-pregna-3,5-dien-20-on.

8. 3,17,21-Triacetoxy-9ß,11ß-oxido-1βού -methyl-pregna-3,5-dien-20-on.

9. 3,21-Diacetoxy-9ß,11ß-oxido-16yo ,17— isoproylidendioxyprocjna-3, 5-dicn-20-on.

10. 3,21-Diacetoxy-9ß,11ß-oxido-16 c£ -methyl-pregna-3,5-dien-20-on.

11. 3,21-Diacetoxy-9ß,11ß-oxido-16 oL-methy1-pregna-1,3,5-tricn-20-on.

9098A2/0729

2913H7

12. 3-Acetoxy-21-valeroyloxy-9ß,11ß-oxido-1öoC-methyl-pregna-i,3,5-trien-20-on.

13. 3-Acetoxy-21-hexanoyloxy-9ß,11ß-oxido-16x-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on.

14. 3-Acetoxy-21-pivaloyloxy-9ß,11ß-oxido-16oc-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on.

15. 3,21-Diacetoxy-17-hydroxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on. 16 3-Acetoxy-21-pivaloyloxy-17-hydroxy-9ß,11 ß-oxido-1 6<?c-methyl-

pregna-1,3,5-trien-20-on.
17. 3,21-Diacetoxy-17-butyryloxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-

20-on.
1 8 . 3,21-Diacetoxy-17-propionyloxy-9ß, 1 1 ß-oxido-pregna-1 , 3 , 5-trien-20-on.

19. 3-Acetoxy-17-propionyloxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on.

20. 3-Acetoxy-17-propionyloxy-21-chlor-16ß-methyl-9ß,11ß-oxidopregna-1 ,3, 5-trien-20-on.

21. 3-Acetoxy-17-butyryloxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5—trien-20-on.

22. 3-Acetoxy-17-benzoyloxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on.

23. 3-Acetoxy-17,21-dipropionyloxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1 ,3,5-trien-20-on.

24 . 3-Acetoxy-1 7-propionyloxy-21-.iso-butyryloxy-9ß, 11 ß-oxido-pregna-1,3,5-trien-20-on.

25. 3,21-Diacetoxy-9ß,11ß-oxido-pregna-1,3,5-tricn-20-on.

26. 3,21-Diacetoxy-9ß,11ß-oxido-16ß-methyl-pregna-1,3,5-trien-20-on.

27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rw R„ und R₃ die angegebene Bedeutung haben und sich in

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1,2-Stellung eine Doppelbindung befinden kann, dadurch bekennzeichnet, daß man

a) ein entsprechendes /\ ' -3-Keto-pregnadien oder Δ -3-Ketopregnen der allgemeinen Formel 3

in der R₁, R„ und R₃ die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Mischung mit Isopropenylacetat umsetzt und gegebenenfalls

b) die erhaltenen Verbindungen mit einem halogenerzeugenden Mittel in die entsprechenden 6oC-Halogen-pregna-1,4-dien-3-one und -pregna-4-en-3-one umwandelt.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch bekennzeichnet, daß man in der Verfahrensstufe a) als Katalysator ein Sulfonsäureharz verwendet.

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2913U7

29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch bekennzeichnet, daß man

in der Verfahrensstufe a) als Katalysator p-Toluol-sulfonsäure verwendet.

30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe a) bei einer Temperatur von etwa 80 C
durchführt.

31. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man

in der Verfahrensstufe b) für die Herstellung von foc-Fluorverbindungen Perchloryl-fluorid verwendet und die Umsetzung in Ethanol in Gegenwart von Kaliumacetat bei einer Temperatur
zwischen etwa 0 und 20 C durchführt.

32. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch bekennzeichnet, daß man in der Verfahrensstufe b) für die Herstellung von 6/-Chlor-Verbindungen Chlorgas bei einer Temperatur zwischen etwa

-10 und 0 C durch eine Lösung des Steroids in 65%igem wäßrigen Dioxan führt.

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