NO326020B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 7-substituerte antiostrogener - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 7-substituerte antiostrogener Download PDFInfo
- Publication number
- NO326020B1 NO326020B1 NO20031701A NO20031701A NO326020B1 NO 326020 B1 NO326020 B1 NO 326020B1 NO 20031701 A NO20031701 A NO 20031701A NO 20031701 A NO20031701 A NO 20031701A NO 326020 B1 NO326020 B1 NO 326020B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- hydrogen
- copper
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims abstract description 42
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 14
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical group [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical group [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004795 grignard reagents Chemical group 0.000 description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N cerium(4+) Chemical class [Ce+4] ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av en mellomprodukt-forbindelse med formel (II): hvor X er som definert i beskrivelsen, Rer halogenalkyl, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, aryl eller arylalkyl; R , R, R4 og Rer organiske grupper som definert i beskrivelsen, hvilken fremgangsmåte omfatter aromatisering av en forbindelse med formel (III): hvor,,, n, X og R? er som definert i forbindelse med formel (II) og Rer en gruppe Reller en forløpergruppe derav, og deretter, hvis nødvendig eller ønsket, utførelse av ett eller flere av de følgende trinn: (i) fjerning av hvilke som helst hydroksybeskyttelsesgrupper R; (ii) omdannelse av en forløper gruppe R4 til en gruppe R, eller hvor Rer en gruppe R, omdannelse av den til en annen slik gruppe. Forbindelser som blir oppnådd er anvendelige mellomprodukter for eksempel ved fremstilling av fulvestrant. Nye mellomprodukter er også krevet.
Description
Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte som er anvendelig ved fremstilling av farmasøytiske forbindelser så som fulvestrant.
US 4659516 beskriver en gruppe steroid-derivater som har antiøstrogen aktivitet.
Fulvestrant (Faslodex™, ZD9238, ICI 182,780) (Wakeling AE. J. Steroid Biochemistry 1990c; 37: 771-5, Wakeling AE, et al. J. Endocrinology 1987; 112: R7-10 og Wakeling AE et al. J. Steroid Biochemistry 1988; 3: 141-7) er et spesielt eksempel på slik et steroidderivat og er det første i en ny klasse sterke rene antiøstrogener som er fullstendig fri for den partielle agonist, østrogenlignende aktivitet, forbundet med for tiden tilgjengelige antiøstrogener som tamoxifen.
Fulvestrant har allerede vist effektivitet i et fase II forsøk hos kvinner hvis brystkreft har fortsatt etter tamoxifen-terapi (Howell et al., The Lancet, 1995, 345. 29-30). Fulvestrant har en ny virkningsmekanisme beskrevet som en østrogenreseptornedregulator med klare bevis på anti-tumor aktivitet i fremskreden brystkreft.
Det kjemiske navnet for fulvestrant er 7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-sulfinyl)nonyl]-østra-l,3,5(10)-trien-3,17|3-diol og dette er representert ved formel (I).
I US 4659516, kolonne 4 et seq., er en generell prosessvei beskrevet for fremstilling av forbindelser av en lignende forbindelse som fulvestrant. En oppsummering av den generelle prosess som den ville gjelde for fremstilling av fulvestrant er beskrevet i Skjema 1. En fremgangsmåtevei er også beskrevet i Bowler J. (medoppfinner i US 4659516) Steroids (1989) 71-99 som er en lignende vei som den som er vist i Skjema 1 nedenfor.
Søkeren har funnet spesielt forbedrete veier til disse forbindelser.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en mellomproduktforbindelse med formel (II), hvor X er S, SO, S02,0, NR<6>, N(0)R<6>, (PO)R<6>, NR<7>, COO-, NR<7>S02, CONR<6>, CSNR<6>, NR<7>CO, NR<7>C(NR<8>)NR<6>, NR<7>CS, NR<7>CONR<6>, S02NR<6> eller CO, hvor R6 er hydrogen eller Ci^alkyl, R er hydrogen eller Ci-6alkyl og R er cyano, hydrogen eller nitro,
n er et helt tall på fra 3 til 14;
R er hydrogen eller en hydroksybeskyttelsesgruppe,
R<1> er halogenCi-ioalkyl, Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl, C2-iocykloalkyl, karboksyCi.ioalkyl, Ci.ioalkoksykarbonylCi-ioalkyl, aryl så som fenyl, aryl(Ci.io)alkyl så som fenyl(Ci-io)alkyl eller di(C|.6alkyl)amino;
R er hydrogen, Ci^alkyl eller hydroksy,
R<3> er hydrogen, Ci.6alkyl, C2-6alkenyl eller C2-6alkynyl;
R<4> er hydroksy, Ci-ioalkanoyloksy, karboksyCj-ioalkanoyloksy eller aroyloksy så som benzoyloksy;
R<5> er Ci^alkyl; hvilken fremgangsmåte omfatter aromatisering av en forbindelse med formel (III)
hvor R<1>, R<2>, R<3>, n, X og R<5> er som definert i forbindelse med formel (II) og R4 er en gruppe R<4> eller en forløpergruppe for denne i nærvær nav et acyleringsmiddel, og deretter om nødvendig eller ønsket, å utføre ett eller flere av de følgende trinn: (i) fjerning av hvilke som helst hydroksybeskyttelsesgrupper R; (ii) omdannelse av en forløpergruppe R4 til en gruppe R<4>, eller hvor R4 er en gruppe R<4>, omdannelse av den til en annen slik gruppe.
Spesielt er R4 en gruppe OR<10> hvor R<10> er en beskyttelsesgruppe, for eksempel en hydroksybeskyttelsesgruppe så som acyloksy, spesielt acetyloksy. I dette tilfellet fjerning av beskyttelsesgruppen ved anvendelse av konvensjonelle metoder så som de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., av Greene et al., publisert av John Wiley & Sons. Spesielt avbeskyttelse, for eksempel ved hydrolyse, fortrinnsvis alkalisk hydrolyse, med en base så som et alkalimetallhydroksyd, vil gi en forbindelse med formel (II) hvor R<17> er hydroksy.
Aromatisering av forbindelsen med formel (III) kan utføres ved forskjellige konvensjonelle metoder, så som de beskrevet i Steroids (1989) 71-99 og Steroids (1994) 621-627. I en spesielt foretrukket utførelsesform blir reaksjonen utført ved anvendelse av et kobbersalt så som kobber(II)bromid. Reaksjonen blir utført i nærvær av et acyleringsmiddel så som et syreanhydrid, for eksempel eddiksyreanhydrid. Kobbersaltet og fortrinnsvis også eddiksyreanhydridet blir hensiktsmessig satt til en løsning av en forbindelse med formel (III) i et organisk løsningsmiddel så som acetonitril, ved moderate temperaturer for eksempel fra ca. 0°-40°C og hensiktsmessig ved ca. 20°C. Et salt, spesielt et alkalimetallhalogenid så som litiumbromid blir tilsatt samtidig for å bistå i solubiliseringen av kobbersaltet og således redusere mengden av løsningsmiddel som er nødvendig.
Anvendelse av en acetyleringsmiddel så som eddiksyreanhydrid i aromatiserings-trinnet er funnet å beskytte fenolen in situ og forhindre dannelsen av halogenerte forurensninger, spesielt 2-halogenforurensninger så som 2-brom- forurensninger med formel (A).
Dette er sannsynlig et resultat av det faktum at acetyloksygrupper blir dannet istedenfor hydroksygrupper i mellomproduktet. For eksempel ble den følgende 2-Br-forurensning funnet å forekomme ved anvendelse av den tidligere publiserte vei til fulvestrant.
Denne forurensning ble funnet å være meget vanskelig å fjerne ved krystallisasjon i rensingen av fulvestrant. Ved anvendelse av eddiksyreanhydrid i fremgangsmåten blir dannelsen av dette produktet i stor grad unngått.
Videre, ved anvendelse av et acetyleringsmiddel i reaksjonen, er produktet i aromatiseringsreaksjonen en forbindelse med formel (II) hvor R er acetyl. Dette kan hensiktsmessig fjernes i eventuelt trinn (i), som, hvor R er også en acylgruppe så som acetyl, kan kombineres med trinn (ii) i en eneste reaksjon.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform blir tiourea tilsatt etter aromatiseringsreaksjonen for å utfelle kobberavfall fra reaksjonsblandingen før deacetyleringstrinnet.
Således tilveiebringes i en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen en metode for fremstilling av en forbindelse med formel (XIII). hvor X, n, R1, R2, R<3> og R<5> er som definert i forbindelse med formel (II), ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV)
hvor X, n, R<1>, R<2>, R3 og R5 er som definert i forbindelse med formel (II), og R<20> er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, spesielt en acetylgruppe, med et kobbersalt i nærvær av eddiksyreanhydrid og deretter hydrolysering av de således dannete acetyloksygrupper.
En spesiell forbindelse med formel (II) som kan fremstilles ved metoden ifølge foreliggende oppfinnelse, er et mellomprodukt som blir anvendt ved fremstilling av fulvestrant med formel (I). En slik forbindelse er en forbindelse med formel (IIA).
Forbindelser med formel (III) blir fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) hvor R<2>, R3 og R<5> er som definert i forbindelse med formel (II), og R4 er som definert i forbindelse med formel (III), med en forbindelse med formel (V)
hvor n, X og R<1> er som definert i forbindelse med formel (II), og Z er en utgående gruppe.
Egnede utgående grupper Z er konvensjonelle grupper så som halogen, mesylat og tosylat, men i en spesielt foretrukket utførelsesform er Z et metallhalogenid med formel Ru-M hvor M er et metallion og R<11> er et halogenatom.
Fortrinnsvis er M valgt fra magnesium, sink, aluminium og titan. Et foretrukket metallatom M er magnesium.
Fortrinnsvis er R<11> valgt fra klor, brom og jod. Et foretrukket halogen R<11> er brom. Således er i en foretrukket utførelsesformforbindelsen med formel (V) er et organometallisk reagens og spesielt er et Grignard-reagens.
Koblingsreaksjonen mellom det organometalliske reagens (V) og en forbindelse med formel (IV) blir påskyndet ved tilsetning av et kobber(I)salt, så som et halogenid eller cyanid (hvor fortrinnsvis saltet er et klorid), eventuelt kompleksert med en ligand inneholdende svovel eller fosfor, alle oppløst i et egnet løsningsmiddel.
I en spesiell utførelsesform er det funnet at bare katalytiske mengder av kobber(I)-saltet, for eksempel mindre enn 0,01 mol ekvivalenter, er nødvendig. Et egnet løsnings-middel er en eter, fortrinnsvis tetrahydrofuran.
Ved anvendelse av denne reaksjonen er det funnet at det er en større overvekt av en foretrukket isomer form av forbindelsen med formel (III). Spesifikt kan bindingen angitt ved en stjerne i den følgende kopi med formel (III) foreligge i to stereokjemiske orienteringer, hvilket gir opphav til en a- og en P-form av produktet.
Det har blitt funnet, spesielt i tilfellet av fulvestrant at a-formen er foretrukket. Den tidligere publiserte vei til denne forbindelsen resulterte i en blanding av a/p-former på ca. 1,9:1, mens ved anvendelse av en organometallisk forbindelse med formel (V) som beskrevet ovenfor, er høyere nivåer av den foretrukne a-form, for eksempel i et forhold av a /p på 2,5:1 oppnåelig.
Hvor forbindelsen med formel (V) er et organometallisk reagens, blir det hensiktsmessig dannet ved addisjon av elementmetall M til alkylhalogenidet med formel
(VI),
hvor n, R<1> og X er som definert i forbindelse med formel (II), og R<11> er som definert ovenfor i forbindelse med formel (V), i et egnet løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller eter.
Forbindelser med formel (V) hvor Z er en utgående gruppe og forbindelser med formel (VI) er enten kjente forbindelser (se for eksempel WO93/06124 Eksempel 4c), eller de kan fremstilles fra kjente forbindelser ved konvensjonelle metoder.
Spesielt i forbindelsene ovenfor (II), (III), (IV), (V) og (VI) er R<1> en halogenalkyl-gruppe og er spesielt en gruppe med formel -(CH2)3CF2CF3.
Egnede eksempler på R<2> er hydrogen eller Ci^alkyl, men fortrinnsvis hydrogen. Fortrinnsvis, R3 er hydrogen.
Et spesielt eksempel på en egnet gruppe R4 er hydroksy eller alkanoyloksy så som acetoksy. Spesielt er i disse forbindelser R4 hydroksy og R4 er acetoksy.
Hensiktsmessig R<5> er en Ci^alkylgruppe og spesielt metyl.
I disse forbindelser også, n er fortrinnsvis 9.
Foretrukne grupper X er S, SO eller S02. For formålene med foreliggende søknad er imidlertid en spesielt foretrukket gruppe X S.
Forbindelser med formel (II) er terapeutiske steroid-derivater eller mellomprodukter som blir anvendt ved fremstilling av slike forbindelser. Spesielt kan forbindelser med formel (II) hvor X er S oksideres, spesielt ved anvendelse av oksiderisingsmidler så som hydrogenperoksyd eller periodat, for å omdanne gruppen X til en gruppe SO og deretter utføre ytterligere rensning som nødvendig. Produktene kan oppnås i form av fri forbindelser, farmasøytisk akseptable salter derav, estere derav eller hvilke som helst mulige solvater av hver av disse.
Metodene og mellomprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse utgjør en ny økonomisk vei for fremstilling av visse steroid-derivater omfattende fulvestrant. Denne veien for fremstilling av fulvestrant er hensiktsmessig sammenfattet i Skjema 2 nedenfor.
Skjema 1 veien har de følgende ulemper sammenlignet med skjema 2 veien:
1. Det er syv trinn fra det dyre "dienon" mellomprodukt.
2. Det er ingen krystallinske mellomprodukter mellom utgangsmaterialet og sluttproduktet. Derfor er isolering og rensning mellom trinnene vanskelig. 3. Utbyttet er lavt - det kreves omtrent et vektforhold på 11 av dienon for å fremstille 1 av fulvestrant. 4. Trinnet for addisjon av sidekjeden til 7-stillingen i dienon-steroidet er fordelaktig for den foretrukne oc-stilling sammenlignet med den uønskete (3-stilling ved et forhold på 1,9:1.
Fremgangsmåten i skjema 2 gir mange fordeler når sammenlignet med fremgangsmåten i skjema 1.
1. Det er bare fire trinn fra dienon-mellomproduktet.
2. Selv om i tilfellet av fulvestrant ingen av mellomproduktene kan krystalliseres, hvilket gjør isolering og rensning vanskelig, kan hele reaksjonen utføres i løsning inntil
sluttproduktet blir oppnådd, som kan krystalliseres ut fra en løsning.
3. Utbyttet er sterkt forbedret - det kreves omtrent et vektforhold på 2 av dienon for å
fremstille 1 av fulvestrant.
A. al P-forholdet er forbedret til ca. 2,5:1.
Den uønskete P-form av fulvestrant blir fjernet etter oksidasjonstrinnet som det siste trinn før rensning ved omkrystallisering.
I en spesiell utførelsesform blir fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt for å fremstille en forbindelse med formel (IIA) som definert ovenfor ved omsetning av en forbindelse med formel (VIII) som definert nedenfor og fjerning av beskyttelsesgruppen R . Hensiktsmessig er i dette tilfellet R acetyl og blir fjernet ved alkalisk hydrolyse.
Derfor tilveiebringer i et ytterligere aspekt oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av fulvestrant som omfatter kobling av en forbindelse med formel (VII)
hvor R<12> er en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med formel (X),
hvor L er en egnet utgående gruppe og produktet dannet ved utførelse av de følgende tre trinn
(1) aromatisering av A-ringen
(2) fjerning av beskyttelsesgruppen R<19>
(3) oksidasjon av sulfidet til sulfoksydet for å danne fulvestrant.
Spesielt er L en utgående gruppe Z som definert ovenfor i forbindelse med formel
(V).
Foretrukket er beskyttelsesgrupper R <19> acylgrupper så som acetyl.
Som beskrevet ovenfor blir aromatiseringen av A-ringen utført i nærvær av et acetyleringsmiddel så som eddiksyreanhydrid. Dette beskytter fenolringen in situ og gir videre et mellomprodukt med formel (DC)
hvor R er acetyl og R<12> er som definert ovenfor. Gruppen R kan deretter fjernes samtidig med gruppen R 19 i trinn (2), spesielt hvor den sistnevnte er acetyl.
Oksidasjonstrinnet kan også utføres av fagmannen i henhold til kjente teknikker. Det må vises omhyggelighet i valget av reagenser og betingelser anvendt for å unngå dannelse av sulfonet. Hvilket som helst middel som er kjent på området for oksidering av sulfid til sulfoksyd kan anvendes, for eksempel hydrogenperoksyd, en persyre (så som periodat eller 3-klorperoksybenzosyre eller peroksyeddiksyre), gassformig oksygen i nærvær av platina eller halogenatomer og kilder for positivt halogen så som natrium-hypokloritt og cerium(IV)salter. Oksidasjonen blir generelt utført under så milde betingelser som mulig for å redusere risiko for overoksidasjon. I en foretrukket prosess blir 2,0 mol ekvivalenter av hydrogenperoksid anvendt.
Et ytterligere spesielt trekk ifølge foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (VIII), hvor R<12> er en beskyttelsesgruppe, omfattende kobling av en forbindelse med formelen,
(VII)
hvor R 1 0 er en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med formel X,
hvor L er en egnet utgående gruppe, som beskrevet ovenfor.
Spesielt er forbindelsen med formel (X) en forbindelse med formel (XI)
hvor M er et metallatom og R<11> er et halogenatom. Reaksjonen blir utført som beskrevet ovenfor i forbindelse med reaksjonen mellom forbindelser med formel (IV) og (V). Således er fortrinnsvis M valgt fra magnesium, sink, aluminium og titan. Et foretrukket metallatom M er magnesium. Fortrinnsvis er R<11> valgt fra klor, brom og jod. Et foretrukket halogen R<11> er brom. Fortrinnsvis er det organometalliske reagens er et Grignard-reagens.
Koblingsreaksjonen mellom det organometalliske reagens med formel (XI) og en forbindelse med formel IX påskyndes ved tilsetning av et kobber(I)salt, så som et halogenid eller cyanid (hvor fortrinnsvis saltet er et klorid), eventuelt kompleksert med en ligand inneholdende svovel eller fosfor som alle er oppløst i et egnet løsningsmiddel. Det er funnet at bare katalytiske mengder av kobber(I)saltet er nødvendig.
Et egnet løsningsmiddel er en eter, fortrinnsvis tetrahydrofuran.
Det organometalliske reagens (XI) blir dannet ved tilsetning av elementmetallet M til alkylhalogenidet med formel (XII)
hvor R<11> er som definert ovenfor i et egnet løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller eter. Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av fulvestrant eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav eller et hydrat av hvilket som helst av disse, som omfatter (a) kobling av en forbindelse med formel (IX) som definert ovenfor med en forbindelse med formel (XI) som definert ovenfor ved tilsetning av et kobber(I)salt; idet alle er oppløst i et egnet løsningsmiddel under dannelse av et produkt med formel (VIII) (b) aromatisering av A-ringen i nærvær av et acyleringsmiddel;
(c) fjerning av beskyttelsesgruppen R 19 og
(d) oksidering av sulfidgruppen til sulfoksyd for under dannelse av fulvestrant.
Ennå en ytterligere spesifikk utførelsesform innbefatter en aromatisering og deacetylering under dannelse av fulvestrant-mellomprodukter. Spesielt omfatter den en metode for fremstilling av en forbindelse med formel (XIIIA) ved omsetning av en forbindelse med formel (XIVA)
hvor R 20 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, spesielt en acetylgruppe, med et kobbersalt i nærvær av eddiksyreanhydrid og deretter hydrolysering av de således dannete acetyloksygrupper.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler, hvor betegnelser så som EAS og PHS er som vist i Skjema 2 nedenfor.
Eksempel 1
Fremstilling av Grignard- initiator
Betegnelsene relativt volum og relativ vekt refererer til vekten av Bromid.
Bromid (0,2 mol ekvivalenter) blir satt til magnesiumspon (1,15 mol ekvivalenter) og tetrahydrofuran (2,0 relative volumer), deretter blir jod (0,001 relativ vekt) satt til for å initiere reaksjonen. Blandingen blir fortynnet med mer tetrahydrofuran (2,75 relative volumer) og temperaturen økes til ca. 45°C. Mer Bromid (0,8 mol ekvivalent) blir tilsatt i mange porsjoner. Blandingen blir avkjølt, overskudd av magnesium får sette seg og løsningen av Grignard-reagensinitiator blir dekantert før anvendelse i neste trinn.
Eksempel 2
Fremstilling av Fulvestrant EAS
Betegnelsen relativt volum angir vekten av Dienon.
Til en løsning av Grignard-reagensinitiator (ca. 0,05 mol ekvivalent) holdt under en nitrogen-atmosfære settes magnesiumspon (2,19 mol ekvivalenter) og tetrahydrofuran (8,4 relative volumer), og blandingen blir oppvarmet til ca. 45°C. Bromid (0,247 mol ekvivalent) blir satt til for å initiere reaksjonen, og deretter blir blandingen fortynnet med tetrahydrofuran (2,2 relative volumer) og mer Bromid (1,54 mol ekvivalenter) blir tilsatt i mange porsjoner, hvilket opprettholder temperaturen på ca. 45°C. Blandingen blir avkjølt og overskudd av magnesium får sette seg. For å initiere påfølgende satser av Grignard-reagens beholdes 17% av løsningen, og de gjenværende 83% av løsningen blir dekantert for anvendelse i neste trinn.
Løsningen av Grignard-reagens (1,35 mol ekvivalenter) i tetrahydrofuran blir fortynnet med mer tetrahydrofuran (2,1 relative volumer) og avkjølt til -34°C. Kobber(I)klorid (0,078 mol ekvivalent) blir tilsatt, fulgt av en løsning av Dienon (1,00 mol ekvivalent) i tetrahydrofuran (4,7 relative volumer). Reaksjonen blir stoppet med en løsning av eddiksyre (4,47 mol ekvivalenter) i tetrahydrofuran (1,3 relative volumer), og blandingen blir oppvarmet til 20°C og deretter fortynnet med vann (7,0 relative volumer). Tetrahydrofuran blir fjernet ved destillasjon og etter tilsetning av mer vann (3,0 relative volumer) blir produktet ekstrahert over i isoheksan (5,0 relative volumer). Den organiske fasen blir skilt fra og vasket med 25% vekt/volum vandig kaliumklorid (4,9 relative volumer). Løsningen av Fulvestrant EAS i isoheksan oppnådd derved er egnet for anvendelse direkte i neste trinn. Utbyttet av Fulvestrant EAS ligger i området 90-95%.
Eksempel 3
Fremstilling av Fulvestrant PHS
Betegnelsen relativt volum angir vekten til Fulvestrant EAS.
Isoheksan blir destillert fra løsningen av Fulvestrant EAS (nominelt 1,00 mol ekvivalent) og erstattet av acetonitril (3,0 relative volumer). En løsning av kobber(II)- bromid (2,36 molekvivalenter), litiumbromid (1,66 molekvivalenter) og eddiksyreanhydrid (1,15 molekvivalenter) i acetonitril (3,0 relative volumer) blir tilsatt over omtrent tre timer, hvilket opprettholder temperaturen på ca. 20°C. En ytterligere porsjon av eddiksyreanhydrid (0,85 mol ekvivalent) blir tilsatt, og etter fire timer blir løsningen hellet i en blanding av tiourea (3,78 mol ekvivalenter), toluen (3,0 relative volumer) og vann (5,0 relative volumer) avkjølt til under 10°C. pH i blandingen blir regulert til ca. 3 ved tilsetning av dikaliumhydrogenfosfat (2,20 mol ekvivalenter), og det utfelte kobberkompleks blir fjernet ved filtrering. Filterkaken blir vasket med toluen (4,0 relative volumer), og toluenløsningen inneholdende Fulvestrant Acetyl PAS blir vasket tre ganger med 10% vekt/volum natriumklorid-løsning (3,0 relative volumer) ved ca. 60°C. Toluenet blir fjernet ved destillasjon og erstattet med metanol (3,0 relative volumer). 47 vekt% Natriumhydroksyd-løsning (2,80 mol ekvivalenter) blir tilsatt, og blandingen holdes på 30°C i fem timer. Ved slutten av hydrolysen blir den vandige metanoliske løsning ekstrahert tre ganger med isoheksan (2,7 relative volumer) og nøytralisert med eddiksyre (2,37 mol ekvivalenter). Metanol blir fjernet ved destillasjon, og residuet blir fordelt mellom vann (1,3 relative volumer) og etylacetat (4,0 relative volumer). Den organiske fasen blir konsentrert ved destillasjon for å oppnå fulvestrant PHS som en omtrent 50 vekt% løsning i etylacetat som er egnet for anvendelse direkte i neste trinn. Utbyttet av Fulvestrant PHS ligger i området 80-85%).
Eksempel 4
Fremstilling av Fulvestrant
Betegnelsen relativt volum angir vekten til Fulvestrant PHS.
Løsningen av Fulvestrant PHS (nominelt 1,00 molekvivalent) i etylacetat blir fortynnet med etylacetat (2,5 relative volumer). Eddiksyre (6,00 molekvivalenter) blir tilsatt, fulgt av 17% vekt/volum vandig hydrogenperoksyd (2,00 molekvivalenter) og blandingen blir rørt ved 23°C i 8 timer. En ytterligere porsjon av etylacetat (2,0 relative volumer) blir tilsatt, og overskudd av hydrogenperoksyd blir ødelagt med en løsning av natriumsulfitt (1,50 mol ekvivalenter) i vann (3,5 relative volumer). Blandingen blir nøytralisert med fortynnet vandig natriumhydroksyd (6,30 molekvivalenter), og den organiske fasen blir skilt fra og vasket med vann (2,0 relative volumer). Etylacetat- løsningen blir tørket og konsentrert ved destillasjon (til ca. 2,5 relative volumer), og deretter avkjølt til 10°C ved poding for å fremme krystallisasjon. Det faste stoffet blir filtrert fra og vasket med kald etylacetat (1,0 relativt volum). Ytterligere krystallisasjoner fra etylacetat (omtent 2,5 relative volumer) blir utført for å oppnå den nødvendige renhet. Det totale utbyttet av Fulvestrant fra Dienon er ca. 30%.
Claims (25)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en mellomproduktforbindelse med formel (II)
hvor X er S, SO, S02, O, NR<6>, N(0)R<6>, (PO)R<6>, NR<7>, COO-, NR<7>S02, CONR<6>, CSNR<6>, NR<7>CO, NR<7>C(NR8)NR<6>, NR<7>CS, NR<7>CONR<6>, S02NR6 eller CO, hvor R<6> er hydrogen eller Ci-6alkyl, R er hydrogen eller Ci^alkyl og R er cyano, hydrogen eller nitro,
n er et helt tall på fra 3 til 14;
R er hydrogen eller en hydroksybeskyttelsesgruppe,
R<1> er halogenCi-ioalkyl, Ci-malkyl, C2-ioalkenyl, C2_iocykloalkyl, karboksyCi-malkyl, Ci-ioalkoksykarbonylCi.ioalkyl, aryl så som fenyl, aryl(Ci.io)alkyl så som fenyl(Ci_io)alkyl eller di(C|_6alkyl)amino;
R2 er hydrogen, Ci^alkyl eller hydroksy,
R3 er hydrogen, Ci^alkyl, C2.6alkenyl eller C2.6alkynyl;
R4 er hydroksy, Cj-ioalkanoyloksy, karboksyCi-ioalkanoyloksy eller aroyloksy så som benzoyloksy;
R<5> er Ci^alkyl; hvilken fremgagnsmåte omfatter aromatisering av en forbindelse med formel (III)
hvor R<1>, R<2>, R<3>, n, X og R<5> er som definert i forbindelse med formel (II) og R4 er en gruppe R4 eller en forløpergruppe derav i nærvær nav et acyleringsmiddel, og deretter om nødvendig eller ønsket, å utføre ett eller flere av de følgende trinn: (i) fjerning av hvilke som helst hydroksybeskyttelsesgrupper R; (ii) omdannelse av en forløpergruppe R<4> til en gruppe R<4> eller hvor R<4> er en gruppe R<4>, omdannelse av den til en annen slik gruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor acyleringsmidlet er et syreanhydrid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor acyleringsmidlet er et acetyleringsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor R<4> er en gruppe OR<10> hvor R<10> er en hydroksybeskyttelsesgruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor R<10> er en acylgruppe som kan fjernes ved alkalisk hydrolyse.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor både R og R<10> er acetyl og eventuelt blir trinnene (i) og (ii) utført sammen i ett deacyleringstrinn.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst én av de foregående krav, hvor aromatiseringen av forbindelsen med formel (III) blir utført i nærvær av eddiksyreanhydrid for å gi en forbindelse med formelen (II) hvor R er acetyl.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor aromatiseringen blir utført ved anvendelse av et kobbersalt.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor kobbersaltet er kobber(II)bromid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller krav 9, hvor aromatiseringsreaksjonen blir utført i nærvær av et alkalimetallsalt.
11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 8 til 10, hvor tiourea blir anvendt for å utfelle kobberavfall etter aromatiseringen.
12. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor forbindelsen med formel (III) blir fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (IV)
hvor R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som definert i krav 1, med en forbindelse med formel (V)
hvor n, X og R<1> er som definert i krav 1, og Z er en utgående gruppe.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor i forbindelsen med formel (V), Z er et metallhalogenid med formel R1 '-M hvor M er et metallion, og R<11> er et halogenatom.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor M er magnesium.
15. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 14, hvor koblingsreaksjonen blir utført i nærvær av en katalytisk mengde av et kobber(I)salt.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, hvor kobber(I)saltet er kobber(I)klorid.
17. Fremgangsmåte i henhold til hvilket som helst én av de foregående krav, hvor X i forbindelsen med formel (II) er S, og denne deretter blir oksidert til en gruppe SO.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvor oksidasjonen blir utført ved anvendelse av hydrogenperoksid eller periodat.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel (IIA) hvilken fremgangsmåte omfatter aromatisering av en forbindelse med formel (VIII)
hvor R<12> er en beskyttelsesgruppe og fjerning av beskyttelsesgruppen R<12>.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, for fremstilling av fulvestrant med formel (I) som omfatter kobling av en forbindelse med formel (VII)
hvor R <12> er en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med formel (X),
hvor L er en egnet utgående gruppe og på produktet som blir dannet utførelse av de følgende tre trinn
(1) aromatisering av A-ringen
(2) fjerning av beskyttelsesgruppen R<12>
(3) oksidasjon av sulfidet til sulfoksydet for å danne fulvestrant med formel (I).
21. Fremgangsmåte ifølge kravl9, hvor en forbindelse med formel (VIII),
hvor R <19> er en beskyttelsesgruppe blir fremstilt ved en prosess omfattende kobling av en forbindelse med formel VII,
hvor R 19 er en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse med formel X,
hvor L er en egnet utgående gruppe.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 20 eller krav 21, hvor forbindelsen med formel (X) er en forbindelse med formel (XI)
hvor M er et metallatom og R<11> er et halogenatom.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 20, for fremstilling av fulvestrant med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav eller et hydrat av hvilken som helst av disse, som omfatter (a) kobling av en forbindelse med formel VII som definert i krav 20 med en forbindelse med formel (X) som definert i krav 20; ved tilsetning av et kobber(I)salt; som
alle er oppløst i et egnet løsningsmiddel for å danne et produkt med formel (VIII) (b) aromatisering av A-ringen; (c) fjerning av beskyttelsesgruppen R12; og (d) oksidering av sulfidgruppen til sulfoksyd for å danne fulvestrant.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel (XIII)
hvor X, n, R<1>, R<2>, R3 og R<5> er som definert i forbindelse med formel (II), ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV)
hvor X, n, R<1>, R<2>, R3 og R<5> er som definert i forbindelse med formel (II), og R<20> er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, spesielt en acetylgruppe, med et kobbersalt i nærvær av et eddiksyreanhydrid, og deretter hydrolysering av de således dannete acetyloksygrupper.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, for fremstilling av en forbindelse med formel (XIIIA)
ved omsetning av en forbindelse med formel (XIVA)
hvor R 90 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, spesielt en acetylgruppe, med et kobbersalt i nærvær av et eddiksyreanhydrid og deretter hydrolysering av de således dannet acetyloksygrupper.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0025221.3A GB0025221D0 (en) | 2000-10-14 | 2000-10-14 | New process |
| PCT/GB2001/004485 WO2002032922A1 (en) | 2000-10-14 | 2001-10-09 | Process and intermediates for the production of 7-substituted antiestrogens |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031701D0 NO20031701D0 (no) | 2003-04-11 |
| NO20031701L NO20031701L (no) | 2003-05-23 |
| NO326020B1 true NO326020B1 (no) | 2008-09-01 |
Family
ID=9901292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031701A NO326020B1 (no) | 2000-10-14 | 2003-04-11 | Fremgangsmate for fremstilling av 7-substituerte antiostrogener |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7947667B2 (no) |
| EP (2) | EP1918295B1 (no) |
| JP (2) | JP4363846B2 (no) |
| KR (2) | KR100864266B1 (no) |
| CN (1) | CN1255425C (no) |
| AR (2) | AR034561A1 (no) |
| AT (1) | ATE403667T1 (no) |
| AU (3) | AU9213201A (no) |
| BR (1) | BR0114649A (no) |
| CA (1) | CA2425572C (no) |
| CY (1) | CY1108398T1 (no) |
| DE (1) | DE60135240D1 (no) |
| DK (1) | DK1328538T3 (no) |
| EG (1) | EG23373A (no) |
| ES (2) | ES2309094T3 (no) |
| GB (1) | GB0025221D0 (no) |
| IL (2) | IL155172A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03003302A (no) |
| MY (2) | MY149146A (no) |
| NO (1) | NO326020B1 (no) |
| NZ (1) | NZ525096A (no) |
| PT (1) | PT1328538E (no) |
| SA (1) | SA01220570B1 (no) |
| SI (1) | SI1328538T1 (no) |
| WO (1) | WO2002032922A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200302526B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0025221D0 (en) | 2000-10-14 | 2000-11-29 | Astrazeneca Ab | New process |
| GB0123961D0 (en) | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Process and intermediates |
| DE602005023877D1 (de) * | 2004-07-27 | 2010-11-11 | Sicor Inc | Verfahren zur herstellung von 7-alpha-alkylierte 19-norsteroide |
| WO2009039700A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Xi'an Libang Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the manufacture of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentvlsulphinvl) nonvllestra-l,3,5-(10)- triene-3,17-beta-diol |
| EP2070942A1 (de) * | 2007-12-13 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Aromatisierung von 19-Nor-androst-4-en-3-onen zu Estra-1,3,5(10)-trienen |
| CN101525364B (zh) * | 2008-03-07 | 2012-12-12 | 杭州九源基因工程有限公司 | 一种氟维司群的晶型及其制备方法 |
| US8063249B1 (en) | 2008-04-25 | 2011-11-22 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triphenyl butenes |
| CN102391341B (zh) * | 2011-08-09 | 2013-05-22 | 福建省微生物研究所 | 制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法 |
| CN102600064A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-25 | 西安力邦制药有限公司 | 氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法 |
| US9315540B2 (en) | 2012-10-22 | 2016-04-19 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of fulvestrant |
| CN103788164A (zh) * | 2012-10-31 | 2014-05-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种氟维司群的制备方法 |
| CN103965280B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-04-20 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一种氟维司群中间体的制备方法 |
| WO2015181116A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process and intermediades for the preparation of 7-alkylated steroids |
| CN104387435B (zh) * | 2014-12-10 | 2017-05-10 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一种化合物及其制备方法与应用 |
| KR101640747B1 (ko) | 2015-05-20 | 2016-07-19 | 이금운 | 확장 가능형 끼움식 엘이디 조명 등기구 |
| CN107488205A (zh) * | 2016-06-13 | 2017-12-19 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种氟维司群有关物质的制备方法及其在制剂中的检测方法 |
| CN110818764A (zh) * | 2018-08-07 | 2020-02-21 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种应用加料监测系统制备氟维斯群中间体的方法 |
| CN111018936B (zh) * | 2019-11-12 | 2021-10-29 | 广州曼翔医药有限公司 | 一种氟维司群有关物质e的合成方法 |
| CN116535454A (zh) * | 2023-04-28 | 2023-08-04 | 香港中文大学（深圳） | 氟维司群类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7305171A (no) * | 1973-04-13 | 1974-10-15 | ||
| GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| US5595985A (en) * | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| DE4132182A1 (de) * | 1991-09-24 | 1993-03-25 | Schering Ag | 11(beta)-substituierte 14, 17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| US5211831A (en) * | 1991-11-27 | 1993-05-18 | Mcgean-Rohco, Inc. | Process for extending the life of a displacement plating bath |
| DE19622457A1 (de) * | 1996-05-24 | 1997-11-27 | Schering Ag | 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
| AU2001249661B2 (en) * | 2000-03-31 | 2005-02-17 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of making the 4-n-butylcyclohexanoic and the undecanoic acid esters of (7 alpha, 11 beta)-dimethyl-17 beta-hydroxy-4-estren-3-one and their medical use |
| GB0025221D0 (en) | 2000-10-14 | 2000-11-29 | Astrazeneca Ab | New process |
| GB0123961D0 (en) | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Process and intermediates |
-
2000
- 2000-10-14 GB GBGB0025221.3A patent/GB0025221D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-10-09 DK DK01972358T patent/DK1328538T3/da active
- 2001-10-09 SI SI200130863T patent/SI1328538T1/sl unknown
- 2001-10-09 AU AU9213201A patent/AU9213201A/xx active Pending
- 2001-10-09 US US10/398,924 patent/US7947667B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-09 DE DE60135240T patent/DE60135240D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 PT PT01972358T patent/PT1328538E/pt unknown
- 2001-10-09 JP JP2002536303A patent/JP4363846B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 CN CNB018202705A patent/CN1255425C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 MX MXPA03003302A patent/MXPA03003302A/es active IP Right Grant
- 2001-10-09 ES ES01972358T patent/ES2309094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 ES ES08150796.4T patent/ES2581379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 KR KR1020037005110A patent/KR100864266B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-09 AU AU2001292132A patent/AU2001292132B2/en not_active Expired
- 2001-10-09 IL IL15517201A patent/IL155172A0/xx unknown
- 2001-10-09 EP EP08150796.4A patent/EP1918295B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 KR KR1020087013092A patent/KR20080056029A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-09 CA CA002425572A patent/CA2425572C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 AT AT01972358T patent/ATE403667T1/de active
- 2001-10-09 BR BR0114649-1A patent/BR0114649A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-09 EP EP01972358A patent/EP1328538B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 WO PCT/GB2001/004485 patent/WO2002032922A1/en active Application Filing
- 2001-10-09 NZ NZ525096A patent/NZ525096A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 EG EG20011065A patent/EG23373A/xx active
- 2001-10-12 AR ARP010104814A patent/AR034561A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-12 MY MYPI2010001633A patent/MY149146A/en unknown
- 2001-10-12 MY MYPI20014756A patent/MY145819A/en unknown
- 2001-12-04 SA SA01220570A patent/SA01220570B1/ar unknown
-
2003
- 2003-03-31 ZA ZA200302526A patent/ZA200302526B/en unknown
- 2003-03-31 IL IL155172A patent/IL155172A/en active IP Right Grant
- 2003-04-11 NO NO20031701A patent/NO326020B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-19 AU AU2007201740A patent/AU2007201740B2/en not_active Expired
-
2008
- 2008-10-07 CY CY20081101106T patent/CY1108398T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-08 JP JP2009113404A patent/JP5133937B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-07-28 AR ARP110102734A patent/AR082409A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326020B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 7-substituerte antiostrogener | |
| AU2001292132A1 (en) | Process and intermediates for the production of 7-substituted antiestrogens | |
| DK165838B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17,17-bis(substitueret thio)-3-ketoandrostenforbindelser | |
| FI87791B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer | |
| US6936733B2 (en) | Method for preparing disodium 2,2'-dithiobis(ethanesulphonate) | |
| WO2009008754A2 (en) | Process for the preparation of calcipotriol | |
| JP4936898B2 (ja) | ジスルフィド類の合成方法 | |
| JP2010526060A (ja) | １−（（（１（ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸のナトリウム塩の調製法 | |
| US7851619B2 (en) | Process for the preparation and purification of eplerenone | |
| HU187099B (en) | Process for preparing 16,17-dioxo.androst-4-ene-17-dithioketals | |
| CN110317238B (zh) | 一种糠酸氟替卡松的制备方法 | |
| CN110343143B (zh) | 一种丙酸氟替卡松的制备方法 | |
| FR2479235A1 (fr) | 17-(thio substitue)androst-4-ene(16,17-b)-(1,4)benzodioxin-3-ones a action anti-inflammatoire | |
| CN110128310B (zh) | 一种氟维司群中间体 | |
| JP2007521224A (ja) | Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法 | |
| JPH10195039A (ja) | アリールビニルスルホンの製造方法 | |
| JPH0749436B2 (ja) | ３β―ベンゾイルオキシ―コレスタ―５．７―ジエンのユニークなジエン異性化方法 | |
| KR800001357B1 (ko) | N-(2-치환-에틸-1)-3-벤조일 프로피온아마이드의 제조방법 | |
| JP2002241395A (ja) | エストラ−４，６−ジエン−３，１７−ジオンの製造方法 | |
| JPS60222456A (ja) | １，７−ジ（４−ヒドロキシフエニルチオ）−３，５−ジオキサヘプタンの製造方法 | |
| HU199389B (en) | Process for producing chloro-oxytetracycline-hemiketal-hydrobromide salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |