CN101525364B - 一种氟维司群的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟维司群的新晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及氟维司群的新晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。
发明背景
氟维司群的化学名为：(7a，17b)-7-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌甾-1，3，5-(10)-三烯-3，17-二醇，分子式为C32H47F5O3S，分子量为606.77，其结构式如下所示：
氟维司群(Fulvestrant)首先由阿斯利康公司开发成功，2002年获美国FDA批准，商品名为Faslodex，用于抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体(ER)呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗，肌注一月一次，每次250mg，可单次注射(1次5ml)或分2次注射(1次2.5ml)。
氟维司群是一类新的雌激素受体(ER)抑制剂-ER下调剂类乳腺癌治疗药物。由于在许多乳腺癌患者中均发现有ER，且这些肿瘤的生长受到雌激素的刺激，因此目前治疗乳腺癌的主要方法是减少雌激素的浓度。本品可与ER竞争性结合，其亲和力可与雌二醇相比。本品还可阻断ER，抑制其与雌激素的结合，并激发受体发生形态改变，降低ER浓度从而使肿瘤细胞受到损害。这种通过ER的作用与Ki67的减少有关，而后者是一种细胞增生标志物。
静注后氟维司群在体内进行广泛而快速的分布，稳态时表现分布容积约为3～5L/kg，并快速清除。本品单次肌注后血浆浓度约在7天后达峰值，并维持至少1个月，谷浓度约为峰浓度的1/3，半衰期约为40天。一月1次肌注本品250mg，血浆浓度约在3～6次剂量后达稳态，多次剂量后的AUC是单次剂量的2.5倍，谷浓度与单次剂量的峰浓度相当。本品与血浆蛋白结合率高达99％，主要与极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)结合。本品肌注或静注后在体内进行与内源性甾体激素相似的多种途径的生物转化，包括氧化、芳香化、羟化等，在已确定的代谢物中大多数无活性或与母体活性相似，并主要从粪便中排泄，经肾清除者不到1％，主要的代谢酶为CYP3A4。
有多篇文献报道了氟维司群的合成或其应用。例如，US 4659516的第四栏等中介绍了制备氟维司群类似类型化合物的一般工艺路线。专利号为01820270.5的中国专利则公开了上述工艺路线的改进路线，在该专利中将两个路线分别概括为流程1和流程2。
Wo2006/015081则公开了另一种氟维司群的工艺路线。
申请口为2001年4月2口、申请号为01810539.4的中国专利申请公开了氟维司群在治疗抵抗性乳腺癌中的用途。
申请号为01803546.9、名称为氟维司群制剂的中国专利申请则公开了有关氟维司群制剂处方的筛选方法。
但是，迄今为止尚未有文献提及氟维司群的晶型及制备方法，更未提及有关晶型的光谱特性。
发明内容
本发明的目的是提供一种氟维司群的新晶型、其制备方法和含有这些晶型的药物组合物。
本发明公开了一种氟维司群的新晶型，以下称之为A型。所述A晶型在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54059)、在布拉格2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射数据如表1所示，其中2-Theta为2θ角，d为晶面间距，I/I0代表相对强度，以某一谱线下面积占最强谱线下面积的百分比表示。特征峰(此处的特征峰定义为I/I0＞30％)如附图1所示，其特征峰用晶面间距d(四舍五入取百分位)表示为6.95
；5.32；4.84
；4.47；4.42；3.93
；3.90
。
表1氟维司群晶型粉末X射线衍射图谱数据
| 2-Theta | d | I/I0(％) |
| 6.881 | 12.8365 | 2.6 |
| 7.541 | 11.7144 | 18.2 |
| 10.219 | 8.6489 | 6.4 |
| 11.560 | 7.6485 | 3.0 |
| 12.722 | 6.9528 | 39.6 |
| 13.100 | 6.7530 | 5.1 |
| 15.142 | 5.8464 | 3.4 |
| 15.778 | 5.6122 | 6.9 |
| 16.659 | 5.3173 | 45.4 |
| 17.788 | 4.9823 | 0.9 |
| 18.320 | 4.8389 | 43.1 |
| 19.100 | 4.6429 | 14.3 |
| 19.841 | 4.4712 | 81.0 |
| 20.080 | 4.4186 | 100.0 |
| 20.559 | 4.3166 | 9.7 |
| 21.940 | 4.0479 | 7.3 |
| 22.603 | 3.9307 | 34.6 |
| 22.800 | 3.8971 | 34.2 |
| 23.857 | 3.7268 | 3.1 |
| 25.060 | 3.5506 | 2.9 |
| 25.678 | 3.4665 | 3.4 |
| 26.381 | 3.3757 | 2.2 |
| 26.763 | 3.3283 | 3.3 |
| 27.499 | 3.2409 | 10.1 |
| 29.419 | 3.0336 | 4.4 |
| 30.541 | 2.9247 | 2.3 |
| 31.379 | 2.8485 | 4.0 |
| 33.401 | 2.6805 | 3.7 |
所述氟维司群A晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在约3311.23cm-1；2927.37cm-1；1612.57cm-1；1501.94cm-1；1456.63cm-1；1284.84cm-1；1198.82cm-1；1059.07cm-1；722.89cm-1处有吸收峰。
采用Perkin Elmer Diamond Differential Scanning CalorimeterAutosample设备对A晶型进行量热分析，温度范围为50℃-350℃，加热速度为10℃/分，结果显示在106.06℃附近有吸热峰。
本发明还公开了制备氟维司群A晶型的方法。
氟维司群A晶型一般可通过如下方法制备：
(1)将氟维司群置于适量的溶剂中，所述溶剂可选自甲苯、氯仿、非极性溶剂与醇的混合溶剂等；
(2)加热使氟维司群溶解；
(3)冷却，析晶，过滤，真空干燥，收集结晶物。
做为一种可供选择的方案，氟维司群的合成一般可参照中国专利ZL 01820270.5。将合成好的氟维司群置于10-30倍氟维司群重量体积(1重量体积定义为按每1g氟维司群加入1ml的溶剂)的溶剂中，所述溶剂选自甲苯、氯仿、非极性溶剂与醇的混合溶剂等。所述的非极性溶剂为石油醚，烃类(己烷、庚烷或更长链的烃)或苯类(甲苯、乙苯等)，所述的醇可选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇或其混合物，该混合溶剂中醇的比例含量为0％-40％，优选为20％-30％。
上述溶剂中，优选用于结晶的溶剂为甲苯。
上述方法的步骤(2)中，所述的加热温度为50-90℃，优选75-80℃。必要时可加热回流，待氟维司群溶解后再回流一段时间，例如20-50分钟。
上述方法的步骤(3)中，将加热后的溶液冷却(优选将溶液先过滤后再冷却)到0-10℃(优选10℃)析晶10-20小时，优选12-16小时后，过滤，清洗，滤饼于20-90℃(优选30-40℃)真空干燥4-8小时(优选6小时)，收集氟维司群白色结晶体。
本发明公开的氟维司群A型结晶体具有确定的结构，其结晶形式非常稳定，堆积密度性良好，在40℃加速试验和50％湿度环境中密封保存半年以上，晶型基本不变，含量不降低，可在避光、阴凉和干燥条件下长期保存。
本发明还公开了含有氟维司群A晶型的药物组合物，其含有有效量的氟维司群A晶型和药学上可接受的辅料。其剂型可以是片剂(如肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、划痕片等)、硬胶囊、软胶囊(胶丸)、肠溶胶囊、缓释控释剂型、缓释片、缓释包衣、注射剂以及其他任何可适合临床给药的剂型。该药物组合物适合用于抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体(ER)呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗
附图说明
附图1是氟维司群A晶型的粉末X-射线衍射光谱图
附图2是氟维司群A晶型的红外吸收图谱，其中横坐标为波数(wavenumbers(cm-1))，纵坐标为百分透射比(％transmittance)。
附图3是氟维司群A晶型的差热分析图谱(DSC)
具体实施方式
有关氟维司群的制备方法可参考01820270.5号中国专利公开的流程1和流程2及相关实施例。本发明提供了另外一种供选择的合成方法。
实施例1氟维司群中间体II的制备
在反应瓶中加入10g溴化物(Br-(CH2)9-S-(CH2)3-CF2CF3，参见流程2)，0.7g金属镁以及100ml干燥的四氢呋喃，将混合物加热至77℃反应3h，冷却至室温，在氮气保护下待用。这样制成格利雅试剂。
在另外一个反应瓶中，加入5g 6-去氢诺龙醋酸酯，干燥的四氢呋喃50ml，以及无水醋酸酮0.5g，将反应液混合物冷却至-45℃～-50℃间，缓慢滴加上述格利雅试剂，在3.5h内滴加完毕，加完后在-45℃反应4h，用浓盐酸5ml结束混合物，保持温度低于10℃，在10℃以下维持混合物30分钟，在大约20分钟期间，加入50ml水，加入100ml二氯甲烷，分出水层，二氯甲烷层用25％氨水10ml洗涤，最后用水洗二氯甲烷到中性，二氯甲烷用无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷，得粘稠的油状物8.1g(中间体II)直接用于下一步(α/β＝20∶1)。
实施例2 氟维司群中间体III的制备
在反应瓶中加4g中间II，50ml无水甲醇和1g氢氧化钾，在20℃～30℃搅拌反应24h后，在低于30℃的水浴中蒸干甲醇，残余物加入10ml水和100ml乙酸乙酯混合，再加入1ml醋酸调节pH6，分出水层，乙酸乙酯层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干乙酸乙酯，得3.1g油状物(中间体III)，直接用于下一步。
实施例3 氟维司群中间体IV的制备
在反应瓶中加入6g中间体III，干燥的乙腈80ml，溴化铜5.3g，溴化锂1.1g，混合物加热回流3h，反应完毕后，混合物冷却至室温，加入25％氨水6g和50ml二氯甲烷搅拌12h后分出水层，二氯甲烷层用水洗至中性，蒸干二氯甲烷得5.8g油状物(中间体IV)。
实施例4 氟维司群的制备
在反应瓶中加入中间体IV1.3g，干燥的乙腈10ml，混合物冷却到-8℃，加入1g的间氯过氧化苯甲酸的10ml水溶液，然后在0℃反应24h后，在30℃以下水浴中蒸干乙腈，残余物加15ml甲苯，然后加入1.3g亚硫酸氢钠破坏过量的间氯过氧化苯甲酸，甲苯层用10ml水洗，蒸出10ml甲苯，残余物冷却到-5℃，开始结晶，过滤，用少量冷甲苯洗涤滤饼，烘干，得氟维司群白色粉末。
实施例5 氟维司群A晶型的制备方法一
取10g氟维司群白色粉末，加入250ml三角瓶中，然后加入120ml甲苯，加热(75-80℃)回流，待氟维司群全溶后再回流20分钟，趁热过滤，滤液于10℃析晶16小时后，过滤。滤饼用20ml、10℃的甲苯清洗。滤饼于30℃真空干燥后得白色氟维司群晶体9.1g，检测纯度为99.1％。
实施例6氟维司群A晶型的制备方法二
取10g氟维司群白色粉末，加入250ml三角瓶中，然后加入200ml甲苯和乙醇的混合溶剂(其中乙醇占25％)，加热(75℃)回流，待氟维司群全溶后再回流20分钟，趁热过滤，滤液于0℃析晶12小时后，过滤。滤饼用20ml、10℃的乙醇清洗。滤饼于30℃真空干燥后得白色氟维司群晶体8.9g，检测纯度为98.8％。
实施例7 氟维司群A晶型X射线衍射图谱测定
取实施例5或6制备的结晶物粉末进行X射线衍射图谱测定，所述晶体在使用Cu-Kα辐射条件(λ＝1.54059
)、在布拉格2θ角为0-50°时的粉末X射线衍射数据如表1所示，其中2Tetha为2θ角，d为晶面间距，I/I0代表相对强度，以某一谱线下面积占最强谱线下面积的百分比表示。特征峰(特征峰定义为I/I0＞30％)如附图1所示，其特征峰用晶面间距d(四舍五入取百分位)表示为6.95
；5.32；4.84
；4.47
；4.42
；3.93；3.90。将具有上述特征峰的氟维司群晶体定义为A晶型。
实施例8氟维司群A晶型红外吸收图谱测定
取实施例5制备的氟维司群A晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在约3311.23cm-1；2927.37cm-1；1612.57cm-1；1501.94cm-1；1456.63cm-1；1284.84cm-1；1198.82cm-1；1059.07cm-1；722.89cm-1处有吸收峰。附图2为A晶型的红外吸收图谱。
实施例9 氟维司群A晶型差热分析(DSC)
采用Perkin Elmer Diamond Differential Scanning CalorimeterAutosample设备对氟维司群A晶型进行量热分析，温度范围为50℃-350℃，加热速度为10℃/分，结果显示在106.06℃附近有吸热峰。附图3为A晶型的DSC图谱。
Claims (13)
1.氟维司群的A晶型，其粉末的X射线衍射图谱具有如下特征峰：用晶面间距(d)表示为
所述晶型由包括如下步骤的方法制备：
(1)将氟维司群置于适量的溶剂中，所述溶剂选自非极性溶剂与醇的混合溶剂，所述的非极性溶剂为石油醚或苯类，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇或其混合物；
(2)加热使氟维司群溶解；
(3)溶液冷却到0-10℃，析晶10-20小时，过滤，清洗，滤饼于20-90℃真空干燥4-8小时，收集氟维司群白色结晶体。
2.根据权利要求1所述的氟维司群的A晶型，其特征在于：所述氟维司群A晶型红外吸收光谱在约3311.23cm-1；2927.37cm-1；1612.57cm-1；1501.94cm-1；1456.63cm-1；1284.84cm-1；1198.82cm-1；1059.07cm-1；722.89cm-1处有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的氟维司群的A晶型，其特征在于：所述氟维司群A晶型的差热分析图谱(DSC)在106.06℃处有吸热峰。
4.根据权利要求1所述的氟维司群A晶型，其特征在于：所述的制备方法中溶剂为10-30倍氟维司群重量体积。
5.根据权利要求1所述的氟维司群A晶型，其特征在于：所述的制备方法中非极性溶剂与醇的混合溶剂中，醇的体积比例含量为不大于40％且不为0。
6.根据权利要求5所述的氟维司群A晶型，其特征在于：所述的制备方法中非极性溶剂与醇的混合溶剂中，醇的体积比例含量为20％-30％。
7.根据权利要求1所述的氟维司群A晶型，其特征在于：所述的制备方法中非极性溶剂中的苯类为甲苯。
8.根据权利要求1所述的氟维司群A晶型，其特征在于：所述方法的步骤(2)中，加热温度为50-90℃。
9.根据权利要求8所述的氟维司群A晶型，其特征在于：所述方法的步骤(2)中，加热温度为75-80℃。
10.根据权利要求1所述的氟维司群A晶型，其特征在于：所述方法的步骤(3)中，析晶时间为12-16小时。
11.根据权利要求10所述的氟维司群A晶型，其特征在于：所述方法的步骤(3)中，滤饼于30-40℃真空干燥4-8小时。
12.一种药物组合物，其含有有效量的权利要求1所述的氟维司群A晶型和药学上可接受的辅料。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型是片剂、硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、缓释控释剂型、缓释片、缓释包衣、注射剂以及其他任何可适合临床给药的剂型。
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