CN103833762A - 二氢卟吩类化合物、其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类二氢卟吩类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明提供了一种如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。本发明克服了现有光敏剂存在的靶向性不高、光毒性大和组份复杂的缺陷或者存在的光响应不敏感、易发生降解及吸收光谱不佳的缺陷。本发明的化合物结构明确、纯度高、光动力敏化作用的光谱处于红光最佳波段，且吸收系数高，对疾病组织杀伤作用强。可以用于预防、治疗或辅助治疗与光动力疗法相关的多种疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于二氢卟吩类化合物领域，特别涉及一类二氢卟吩e6类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
光动力疗法（PDT）是近20年发展起来的一种非常有前途的新技术。自20世纪70年代进入临床研究以来，已经在肿瘤的治疗上取得了突破性进展。目前光动力疗法不仅局限于恶性肿瘤的治疗，在其他多种疾病的治疗中也表现良好的前景，比如应用于光动力治疗继发于年龄相关性黄斑变性的维替泊芬（Verteporfin）。与肿瘤传统疗法相比，其突出的优点是：（1）选择性损伤肿瘤组织而不危及机体正常组织；（2）与化疗和放疗有一定程度协同作用；（3）能借助荧光指示肿瘤的范围或浸润深度，有助于指引并缩小手术范围。
在光动力治疗中，光敏剂作为能量的载体、反应的桥梁而起着决定性的作用。第一代光敏剂是以1993年在荷兰上市的第一个光敏剂Photofrin II为代表，它是组成复杂的血卟啉衍生物的混合物，其适应症为肿瘤。国内使用的喜泊芬其初上市的名称为血卟啉钠，是仿照国外早年报道的血卟啉衍生物，其主要成分为血卟啉。它的缺点是对肿瘤组织无选择性潴留作用、红光区吸收系数相对较小，限制了辐照光的有效穿透和PDT治疗效果。另一个光动力治疗药物替姆泊芬（Temoporfin）已被欧洲药品机构批准进入市场，同时也正在美国FDA进入III临床，用于治疗头颈癌。替姆泊芬对正常组织的光毒性或暗毒性高，并且由于分子结构中存在酚羟基，易被氧化，不够稳定。上述的缺点从安全、有效和质量控制三方面限制了它们作为新药的发展。
本发明的目的是针对当前临床使用的PDT药物存在的缺点，提供一种化学结构明确，纯度高的具有很好肿瘤光动力损伤作用的化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有光敏剂完全不同的二氢卟吩类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明的二氢卟吩类化合物对PDT治疗的肿瘤组织有良好的抑制效果，可以用于制备预防、治疗或辅助治疗与PDT相关的多种疾病的药物。
本发明提供了一种如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，
其中，R1为乙烯基（
）、取代或未取代的乙基（
）；
所述的R3为氢、卤素（优选氯和溴）、、
、或
；R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、取代或未取代的C1-6的直链或支链烷基（优选未取代的C1-6的烷基，进一步优选未取代的C1-4的烷基）；
当R1为取代乙基（
）时，C*为非手性碳、R构型的手性碳或S构型的手性碳；
R2为
、
或
；其中，R9为取代或未取代的C2-5的直链或支链烷基（优选未取代的C2-5的烷基，进一步优选乙基或丙基）；R10、R11和R12各自独立的为氢、取代或未取代的C1-5的直链或支链烷基（优选未取代的C1-5的烷基）；
所述的R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12中所述的取代为被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、未取代的C1-6的直链或支链烷基、未取代的C1-6的烷氧基或未取代的C1-6的烷硫基。
所述的C1-6的烷基包含C1-6的直链或支链烷基以及C1-6的环烷基；C1-4的烷基包含C1-4的直链或支链烷基以及C1-4的环烷基；所述的C1-6的烷氧基包含C1-6的直链或支链烷氧基以及C1-6的环烷氧基。
本发明中所述的如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，优选如式II或III所示的化合物：
，
其中，各取代基的定义均同上所述。
本发明中所述的如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，进一步优选如下所述的任一化合物：
2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩，
2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩，
2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丁酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩，
2,7,12,18-四甲基-3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩，
2,7,12,18-四甲基-3-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩，
2,7,12,18-四甲基-3-(1-丁氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩，
2,7,12,18-四甲基-3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-丙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩，
2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丁胺酰乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩。
本发明还提供了所述的如式1所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物2与醇或胺进行缩合反应，得到化合物1即可；
各基团的定义均同前所述。
制备化合物1的方法，本发明中特别优选下述反应条件：
在制备化合物1的方法中，如果生成的是醇酯或者是硫醇酯，所述的溶剂就是反应试剂，优选乙醇、丙醇或甲硫醇等在室温为液体的试剂，所述的试剂与化合物2的体积质量比优选 50mL/g～200mL/g，进一步优选80mL/g～120mL/g。缩合剂采用浓硫酸、氯化氢或二氯亚砜等常用的酯化试剂，所述的化合物2与缩合剂的摩尔比优选1:3～1:10，进一步优选1:4～1:6。
在制备化合物1的方法中，如果生成的是酰胺，所述的溶剂为非质子性溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二乙基甲酰胺（DEF）、二氯甲烷、三氯甲烷和二氧六环中的一种或多种，所述的溶剂与化合物2的体积质量比优选 50mL/g～200mL/g，进一步优选80mL/g～120mL/g。缩合剂优选O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐（HBTU）、二环己基碳二亚胺（DCC）或双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)，所述的化合物2与缩合剂的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1.1～1:1.8。缚酸剂优选三乙胺、二乙基异丙基胺、吡啶或N,N-二甲胺基吡啶，所述的化合物2与缚酸剂的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1.1～1:1.8。所述的化合物2与胺的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1.1～1:1.8。
在制备化合物1的方法中，所述的反应的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度，优选0℃～80℃，进一步优选20℃～60℃。
在制备化合物1的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法（如核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或TLC）确定，以化合物2消失为反应终点，优选反应时间2h～24h，进一步优选4h～12h。
在制备化合物1的方法中，所述的化合物2可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：将化合物3与醇或胺进行反应，得到化合物2；
其中，X为卤素（优选氯或溴）；其他再按照所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，各取代基的定义均同上所述。
在制备化合物2的方法中，所述的醇或胺既做反应试剂也做反应溶剂。
在制备化合物2的方法中，所述的醇或胺优选甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、丙氨或正丁胺。
在制备化合物2的方法中，所述的醇或胺与化合物3的体积质量比优选20mL/g～100mL/g，进一步优选40mL/g～80mL/g。
在制备化合物2的方法中，所述的反应的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度，优选10℃～100℃，进一步优选20℃～50℃。
在制备化合物2的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法（如核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或TLC）确定，以化合物3消失为反应终点，优选反应时间15h～30h，进一步优选20h～25h。
在制备化合物2的方法中，所述的化合物3可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物4与氯化氢或溴化氢进行加成反应，得到化合物3；
再按照所述的制备化合物2的方法制得化合物2，再按照所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，各取代基的定义均同上所述。
制备化合物3的方法，为本领域中进行亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应条件：
在制备化合物3的方法中，所述的溶剂优选醋酸、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，进一步优选醋酸和二氧六环中的一种或多种。
在制备化合物3的方法中，所述的溶剂与化合物4的体积质量比优选 10mL/g～50mL/g，进一步优选20mL/g～30mL/g。
在制备化合物3的方法中，所述的化合物4与氯化氢或溴化氢的摩尔比优选1:5～1:30，进一步优选1:10～1:15。
在制备化合物3的方法中，所述的反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物3的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法（如核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或TLC）确定，以化合物3消失为反应终点，优选反应时间20h～30h，进一步优选18h～25h。
本发明还提供了所述的如式1所示的化合物的另外一种制备方法，其包括以下步骤：将化合物5与醇或胺进行反应，得到化合物1。
其中，X为卤素（优选氯或溴）；其他各取代基的定义均同上所述。
在制备化合物1的方法中，所述的醇或胺既做反应试剂也做反应溶剂。
在制备化合物1的方法中，所述的醇或胺优选甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、丙氨或正丁胺。
在制备化合物1的方法中，所述的醇或胺与化合物5的体积质量比优选20mL/g～100mL/g，进一步优选40mL/g～80mL/g。
在制备化合物1的方法中，所述的反应的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度，优选10℃～100℃，进一步优选20℃～50℃。
在制备化合物1的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法（如核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或TLC）确定，以化合物5消失为反应终点，优选反应时间15h～30h，进一步优选20h～25h。
在制备化合物1的方法中，所述的化合物5可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物6与氯化氢或溴化氢进行加成反应，得到化合物5；
，
再按照所述的制备化合物1的方法制得化合物1，其中，各取代基的定义均同上所述。
制备化合物5的方法，为本领域中进行该类亲核取代反应的常规方法，本发明中特别优选下述反应条件：
在制备化合物5的方法中，所述的溶剂优选醋酸、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，进一步优选醋酸和二氧六环中的一种或多种。
在制备化合物5的方法中，所述的溶剂与化合物6的体积质量比优选 10mL/g～50mL/g，进一步优选20mL/g～30mL/g。
在制备化合物5的方法中，所述的化合物6与氯化氢或溴化氢的摩尔比优选1:5～1:30，进一步优选1:10～1:15。
在制备化合物5的方法中，所述的反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选20℃～30℃。
在制备化合物5的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法（如核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或TLC）确定，以化合物5消失为反应终点，优选反应时间20h～30h，进一步优选18h～25h。
在制备化合物5的方法中，所述的化合物6可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：将化合物4与醇或胺进行反应，得到化合物6；
，
再按照所述的制备化合物5的方法制得化合物5，再按照所述的制备化合物1的方法制得化合物1即可；其中，各取代基的定义均同上所述。
制备化合物6的方法，本发明中特别优选下述反应条件：
在制备化合物6的方法中，如果生成的是醇酯或者是硫醇酯，所述的溶剂就是反应试剂，优选乙醇、丙醇或甲硫醇等在室温为液体的试剂，所述的试剂与化合物4的体积质量比优选 50mL/g～200mL/g，进一步优选80mL/g～120mL/g。缩合剂采用浓硫酸、氯化氢或二氯亚砜等常用的酯化试剂，所述的化合物4与缩合剂的摩尔比优选1:3～1:10，进一步优选1:4～1:6。
在制备化合物6的方法中，如果生成的是酰胺，所述的溶剂为非质子性溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二乙基甲酰胺（DEF）、二氯甲烷、三氯甲烷和二氧六环中的一种或多种，所述的溶剂与化合物4的体积质量比优选 50mL/g～200mL/g，进一步优选80mL/g～120mL/g。缩合剂优选O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐（HBTU）、二环己基碳二亚胺（DCC）或双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)，所述的化合物4与缩合剂的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1.1～1:1.8。缚酸剂优选三乙胺、二乙基异丙基胺、吡啶或N,N-二甲胺基吡啶，所述的化合物4与缚酸剂的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1.1～1:1.8。所述的化合物4与胺的摩尔比优选1:1～1:3，进一步优选1:1.1～1:1.8。
在制备化合物6的方法中，所述的反应的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度，优选0℃～80℃，进一步优选20℃～60℃。
在制备化合物6的方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中常规测试方法（如核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或TLC）确定，以化合物4消失为反应终点，优选反应时间2h～24h，进一步优选4h～12h。
本发明还提供了所述的如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备治疗和/或预防与PDT相关的疾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，以及药学上可接受的一种或多种药用辅料。
本发明中，所述的药物组合物中含有治疗有效量的如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，所述的治疗有效量，优选质量百分含量为1%～99%；所述的质量百分含量为如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，占药物组合物总质量的百分比；所述的药物组合物中各组份的质量百分含量之和为100%。
本发明中，所述的药用辅料为本领域中的常规药用辅料，其选择因施用途径和作用特点而异，较佳的包括填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂和助溶剂中的一种或几种。
本发明中，所述的药物组合物可以口服、注射（静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内）、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用。优选的途径是注射。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗和/或预防与PDT相关的疾病的药物中的应用。
本发明中，所述的与PDT治疗相关的疾病为本领域中使用PDT来治疗的疾病，作用较佳的包括肿瘤、尖锐湿疣、牛皮癣、鲜红斑痣、类风湿关节炎、眼底黄斑病变和血管成型术后再狭窄等疾病。所述的肿瘤中作用较佳的包括膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中的室温指环境温度，为10℃～30℃。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种与现有光敏剂完全不同的二氢卟吩类化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明的二氢卟吩类化合物对肿瘤细胞、异常增生组织有良好的抑制效果，可以用于预防、治疗或辅助治疗与PDT相关的多种疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
步骤1 制备2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-乙酰氧丙基-17,18-二氢卟吩：
将二氢卟吩e6（6g，10mmol）加入到乙醇（120ml）中，室温搅拌滴加98%的浓硫酸（3.6ml），氮气保护下于60℃反应过夜。反应液冷却，蒸除大部分溶剂，残渣倒入冰水（600ml）中。二氯甲烷（300ml）萃取，有机相合并，依次用饱和食盐水（200ml）和水（100ml）洗。干燥后硅胶柱层析得3.6g棕色产品，收率：60%。LC-MS(ESI)：[M+H]+= 653。
步骤2 制备2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
将2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-乙酰氧丙基-17,18-二氢卟吩（3.6g，5mmol）和氢氧化钾水溶液（8ml，0.1mol/ml）加入到乙醇（80ml）中，氮气保护下于45℃反应0.5h，滴加稀盐酸（0.1mol/ml）至Ph=4~5。蒸除大部分溶剂，残渣加水（300ml），用二氯甲烷（200ml）萃取。有机相依次用水（100ml）洗和饱和食盐水（100ml）洗，干燥后经硅胶柱层析得1.08g紫色固体，收率：30%。LC-MS(ESI)：[M+H]+=625；1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6 , 500MHz)：14.03(brs, 1H)，12.28(brs, 1H)，9.80(s, 1H)，9.65(s, 1H)，9.10(s, 1H)，8.25(dd, 1H)，6.41(d, 1H)，6.14(d, 1H)，5.42(s, 2H)，4.60(q, 1H)，4.40(t, 1H)，4.16(q，2H)，3.75(q, 2H)，3.57(s, 3H)，3.49(s, 3H)，3.25(s, 3H)，2.60-2.70和2.10-2.20(2m, 2H)，1.40-1.50和2.00-2.10(2m, 2H)，1.67(d, 3H)，1.65(t, 3H)，1.23(t, 3H)，-1.63(s, 1H)，-1.88(s, 1H)。
实施例2：2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
按照实施例1的相同方法，以丙醇代替乙醇制备得到。LC-MS(ESI)：[M+H]+=639；1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6 , 500 MHz)：14.01(brs, 1H)，12.27(brs, 1H)，9.80(s, 1H)，9.67(s, 1H)，9.10(s, 1H)，8.25(dd, 1H)，6.38(d, 1H)，6.20(d, 1H)，5.42(s, 2H)，4.58~4.65(m, 1H)，4.40(t, 1H)，4.10~4.18(m, 2H），3.75(q, 2H），3.57(s, 3H)，3.50(s, 3H)，3.25(s, 3H)，2.60-2.70和2.10-2.20(2m, 2H)，1.40-1.50和2.00-2.10(2m, 4H)，1.65(d, 3H)，1.60(t, 3H)，0.9~0.7(m, 3H)，-1.63(s, 1H），-1.88(s, 1H)。
实施例3：2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丁酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
按照实施例1的相同方法，以丁醇代替乙醇制备得到。LC-MS(ESI)：[M+H]+=653；1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6 , 500MHz)：14.03(brs, 1H)，12.28(brs, 1H)，9.80(s, 1H)，9.65(s, 1H)，9.10(s, 1H)，8.25(dd, 1H)，6.41(d, 1H)，6.14(d, 1H)，5.42(s, 2H)，4.56~4.66(m, 1H)，4.40(t, 1H)，4.11~4.19(m, 2H)，3.75(q, 2H)，3.57(s, 3H)，3.49(s, 3H)，3.25(s, 3H)，2.27~2.70(m，2H)，1.6~2.10(m，9H)，1.60(d, 3H)，0.9~0.7(m, 3H)，-1.63(s, 1H)，-1.88(s, 1H)。
实施例4：2,7,12,18-四甲基-3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
步骤1 制备2,7,12,18-四甲基-3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
将二氢卟吩e6（1g，1.6mmol）加入饱和溴化氢醋酸溶液（15ml）中，室温搅拌12h。加入甲醇（100ml），室温继续搅拌6h。反应结束，加水（300ml），用2N氢氧化钠水溶液调节pH到12左右，放置过夜。用2N盐酸调节pH=4~5，固体过滤，得0.9g棕色固体，收率：90%。LC-MS(ESI)：[M+H]+=629。
步骤2 制备2,7,12,18-四甲基-3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
采取实例1的相同方法，将2,7,12,18-四甲基-3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17,18-二氢卟吩代替二氢卟吩e6制备得到。收率：30%。LC-MS(ESI)：[M+H]+=657；1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6 , 500MHz)： 14.01(brs, 1H)，12.27(brs, 1H)，9.80(s, 1H)，9.67(s, 1H)，9.10(s, 1H)，6.00-6.02(m,1H), 5.42(s, 2H)，4.58~4.62(m, 1H)，4.40(t, 1H)，4.12(q, 2H)，3.75(q, 2H)，3.60(s, 3H)，3.48(s, 3H)，3.40(s, 3H)，3.25(s, 3H)，2.60-2.70和2.10-2.20(2m, 2H)，1.40-1.50和2.00-2.10(2m, 2H)，2.05(d,3H), 1.67(d, 3H)，1.65(t, 3H)，1.49(d, 3H)，1.28(t, 3H)，-1.63(s, 1H)，-1.88(s, 1H)。
实施例5：2,7,12,18-四甲基-3-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
按照实施例4的相同方法，在步骤1中用乙醇替代甲醇制备得到。LC-MS(ESI)：[M+H]+=671: 1H-NMR(δppm, DMSO-d 6 , 500MHz)：14.03(brs, 1H)，12.20(brs, 1H)，9.81(s, 1H)，9.68(s, 1H)，9.12(s, 1H)，6.05-6.10(m,1H), 5.44(s, 2H)，4.55~4.60(m, 1H)，4.43(t, 1H)，4.14(q, 2H)，3.77(q, 2H)，3.70(q, 2H)，3.50(s, 3H)，3.32(s, 3H)，3.25(s, 3H)，2.60-2.70和2.10-2.20(2m, 2H)，1.40-1.50和2.00-2.10(2m, 2H)，2.00-2.05(m,3H), 1.60(d, 3H)，1.65(t, 3H), 1.1~1.28(m, 6H)，-1.63(s,1H)，-1.88(s,1H)。
实施例6：2,7,12,18-四甲基-3-(1-丁氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
将2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩（0.9g, 1.4mmol, 实施例1）加入到饱和溴化氢醋酸溶液（15ml）中，室温搅拌过夜。反应液旋蒸除去溶剂，然后用无水碳酸钾作为干燥剂和除酸剂，真空干燥过夜。残渣加入正丁醇（50ml），室温搅拌6h。旋蒸除去正丁醇，硅胶柱纯化，得到0.3g暗紫色固体，收率：30%。LC-MS(ESI)：[M+H]+=699；1H-NMR(δppm, DMSO-d 6 , 500MHz)：14.03(brs, 1H)，12.28(brs, 1H)，10.00(s, 1H)，9.78(s, 1H)，8.87(s, 1H)，5.98~6.01(m, 1H)，5.42(s, 2H)，4.42~4.60(m, 2H)，4.16(q, 2H)，3.85~3.87(m, 2H)，3.82~3.84(m, 2H)，3.47(s, 3H)，3.34(s, 3H)，3.26(s, 3H)，2.60-2.70和2.10-2.20(2m, 2H)，1.40-1.50和2.00-2.10(2m, 2H)，2.12~2.14(m, 3H)，1.27~1.78(m, 10H)，1.23(t, 3H)，0.83~0.88(m, 3H)，-1.63(s, 1H)，-1.88(s, 1H）。
实施例7：2,7,12,18-四甲基-3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-13-羧基-15-丙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
按照实施例6的相同方法，以2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丙酰氧乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩为原料，用甲醇代替正丁醇制得得到。LC-MS(ESI)：[M+H]+= 671；1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6 , 500 MHz)：13.90(brs, 1H)，12.21(brs, 1H)，9.88(s, 1H)，9.69(s, 1H)，9.19(s, 1H)，6.10-6.12(m,1H), 5.49(s, 2H)，4.58~4.65(m, 1H)，4.43(t, 1H)，4.10~4.20(m, 2H），3.77(q, 2H），3.69(s, 3H)，3.48(s, 3H)，3.29(s, 3H)，3.22(s, 3H)，2.60-2.70和2.10-2.20(2m, 2H)，1.40-1.50和2.00-2.10(2m, 4H)，2.00-2.05(m,3H), 1.65(d, 3H)，1.65~1.40(m, 3H)，0.9~0.7(m, 3H)，-1.63(s, 1H），-1.88(s, 1H)。
实施例8：2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丁胺酰乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩：
，
将二氢卟吩e6(400mg, 0.67mmol)、二环已基碳二亚胺(DCC, 140mg, 0.68mmol)、二甲胺基吡啶(DMAP, 12mg, 0.04mmol)、三乙胺(0.1mL)和正丁胺(73mg, 1mmol)依次加入到DMF(20mL)中，氮气保护下室温反应过夜。蒸除DMF溶剂，残渣倒入水(50mL)中。二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗，干燥后硅胶柱层析，得218mg暗紫色固体，收率：50%。LC-MS(ESI)：[M+H]+=652；1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6 , 500MHz)：13.90(brs, 1H)，12.11(brs, 1H)，9.90(s, 1H)，9.75(s, 1H)，9.15(s, 1H)，8.30(dd, 1H)，6.42(d, 1H)，6.18(d, 1H)，5.42(s, 2H)，4.56~4.63(m, 1H)，4.42(t, 1H)，3.77(q, 2H)，3.57(s, 3H)，3.48(s, 3H)，3.22(s, 3H)，3.01~3.19(m, 2H)，2.27~2.75(m，4H)，1.62~2.10(m，7H)，1.60(d, 3H)，0.9~0.7(m, 3H)，-1.63(s, 1H)，-1.88(s, 1H)。
效果实施例：本发明化合物对小鼠肿瘤的光敏化力：
测试实施例1、2、4和5化合物的光敏化力，4种试样均用生理盐水稀释成浓度0.2mg/mL的输注药样。活体试验选择SPF级雌性KM小鼠30只，在右侧臀部接种S180瘤株，待肿瘤生长到直径6～8mm时，取用合格荷瘤鼠15只。因测试目的为抗肿瘤光敏化力比对，所以各组均只安排3只小鼠。各组均经尾静脉给药，药剂量2mg/kg（每10g体重输注药样0.1mL）。
测试在动物中心屏障实验室进行。光照设备为2台半导体激光器，输出波长660nm。光束经末端带有微透镜的光纤垂直投照到肿瘤上，光功率355mW，光斑直径1.5cm，功率密度为200mW/cm2。
实验结果见表1，实施例1和2的化合物表现较强的抗肿瘤光敏活性，实施例4和5的化合物表现出一定的光敏活性。
表1 静脉给药的抗肿瘤光敏化效果
光敏化强度评估标准：
++++ 光照后48h，所有肿瘤原先隆起的外表均趋于平整甚至下陷，整个光照区几乎完全被覆黑褐色干痂，未见肿瘤残留迹象。
+++ 光照后48h，所有肿瘤原先隆起的外表均趋于平整甚至下陷，上覆黑褐色干痂，肿瘤外光照区内的皮肤显灰白，未见肿瘤残留迹象。
++ 光照后48h，直径小于8mm的肿瘤原先隆起的外表趋于平整，上覆小块黑褐色干痂，直径大于8mm的肿瘤仅有中心区下陷并形成黑褐色干痂，周边微隆起，外缘皮肤颜色仍显红润，可见肿瘤残留迹象。
+ 光照后48h，肿瘤仅表层受损，中心区颜色暗淡略有下陷，但质地仍硬，边缘隆起且潮红，肿瘤外光照区内的皮肤略发红。
- 光照后48h，肿瘤继续生长，与单纯肿瘤组比较未见差异。
Claims (7)
1.一种如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，
其中R1为乙烯基（
）、取代或未取代的乙基（ ）；
所述的R3为氢、卤素、、
、
或
；
所述的R4、R5、R6、R7和R8各自独立的为氢、取代或未取代的C1-6的直链或支链烷基；
当R1为取代乙基（
）时，C*为非手性碳、R构型的手性碳或S构型的手性碳；
R2为
、
或
；其中，R9为取代或未取代的C2-6的直链或支链烷基；R10、R11和R12各自独立的为氢、取代或未取代的C1-6的直链或支链烷基；
所述的R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12中所述的取代为被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、三氟甲基、氨基、未取代的C1-6的直链或支链烷基、未取代的C1-6的烷氧基或未取代的C1-6的烷硫基。
2.如权利要求1所述的如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体为如式II或III所示的化合物：
其中，各取代基的定义均同权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于包括以下的步骤：
（1）市售的二氢卟吩e6经纯化后在溶剂中与卤化氢进行加成反应，得到2,7,12,18-四甲基-3-(1-卤代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17,18-二氢卟吩；
（2）2,7,12,18-四甲基-3-(1-卤代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17,18-二氢卟吩与醇或胺进行取代反应，经纯化后得到2,7,12,18-四甲基-3-(1-取代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17,18-二氢卟吩；
（3）2,7,12,18-四甲基-3-(1-取代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-乙酸-17-丙酸-17,18-二氢卟吩与醇或胺用缩合剂进行缩合反应，纯化后得到化合物1，其中，各取代基的定义均同权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于包括以下的步骤：
（1）市售的二氢卟吩e6经纯化后首先与醇或胺用缩合剂进行缩合反应，纯化后得到2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代酰乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩；
（2）2,7,12,18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代酰乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩在溶剂中与卤化氢进行加成反应，得到2,7,12,18-四甲基-3-(1-卤代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-取代酰乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩；
（3）2,7,12,18-四甲基-3-(1-卤代乙基)-8-乙基-13-羧基-15-取代酰乙基-17-丙酸-17,18-二氢卟吩与醇或胺进行进行取代反应，纯化后得到化合物1，其中，各取代基的定义均同权利要求1所述。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其中所述的原料和化合物的纯化采用硅胶柱色谱分离，展开剂为常规溶剂，优选二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚（60~90）中的一种或多种且其中含总体积2~0.5%的甲酸，优选1.2~0.8%甲酸。
6.如权利要求1的如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，在制备治疗和/或预防与光动力治疗相关的疾病的药物中的应用。
7.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的如权利要求1所述的如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，以及药学上可接受的一种或多种药用辅料；所述的治疗有效量为质量百分含量为1%～99%；所述的质量百分含量为如式1所示的二氢卟吩类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，占药物组合物总质量的百分比；所述的药物组合物中各组份的质量百分含量之和为100%。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |