CN111943954A - 二氢卟吩衍生物及其相应的制备方法和用途 - Google Patents

二氢卟吩衍生物及其相应的制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二氢卟吩衍生物及其制备方法，以及包含所述二氢卟吩衍生物的光声敏感剂，包含所述二氢卟吩衍生物的抗肿瘤药物，及所述二氢卟吩衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明的二氢卟吩衍生物可以用于光动力治疗和声动力治疗，从而有效地抑制和治疗癌症。

Description

二氢卟吩衍生物及其相应的制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种二氢卟吩衍生物及其制备方法，以及包含所述二氢卟吩衍生物的光声敏感剂，包含所述二氢卟吩衍生物的抗肿瘤药物，及所述二氢卟吩衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
光动力学治疗(Photodynamic therapy,PDT)与声动力学治疗(Sonodynamictherapy,SDT)，分别是通过光敏剂(photosensitizer)或声敏剂(sonosensitizer)经光或超声动力激发，从而引发生化学反应杀死肿瘤细胞的近代医疗技术。
光动力学治疗(PDT)是用光敏药物和激光活化治疗肿瘤或疾病的一种新方法，其是在有氧存在的环境中，利用光敏剂在特定波长辐照下，产生单线态氧(1O2)和自由基等发生反应杀伤肿瘤细胞。与外科手术、化学治疗、放射治疗等传统的治疗方法相比，PDT具有对机体副作用小、内脏器官无损伤等优点，但在针对体内深部肿瘤的治疗上力不从心。目前，试验研究中某些光敏型化合物也有超声敏感作用。
声动力学治疗(SDT)是在光动力学治疗(PDT)的基础上发展起来的一种用于恶性、深部肿瘤临床治疗的新疗法。超声波具有可穿透机体、无创伤及非侵入等特点。使用的声敏感分子具有肿瘤组织靶向性，如同分子机器，给予超声动力后产生应答，高效运转，发挥抗肿瘤药效。以超声波为动力，在声敏感药剂富集的肿瘤部位形成超声空化、产生具有肿瘤细胞杀伤力的单线态氧及生化反应等作用，引发肿瘤细胞凋亡或死亡。
迄今报道的光、声敏感剂呈现对肿瘤细胞选择性差异大，照射波长较短，治疗窗口偏窄，生理条件下溶解性较差以及在体内清除速率较慢，难以体现临床价值等缺点。
因此，亟需开发一类具有较长的吸收波长且水溶性良好的光声敏感药剂，以推动光动力学治疗与声动力学治疗的发展。
发明内容
有鉴于此，本发明设计并合成了一种二氢卟吩衍生物或其可药用盐，并且将其用作光声敏感剂，从而将其应用到肿瘤的治疗中。
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种二氢卟吩衍生物或其可药用盐，具有下式(I)所示的结构：
Figure BDA0002638738980000021
其中，
R1为：
Figure BDA0002638738980000022
其中R14为-H、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基；或
Figure BDA0002638738980000023
其中n为2-7中任一整数；
R2为
Figure BDA0002638738980000024
C1-C6烷氧基或-OH，其中，R8为以下任一基团：
Figure BDA0002638738980000025
Figure BDA0002638738980000031
其中R9、R10、R11、R12和R13可以相同或者不同，并且各自独立地选自C1-C6烷基，并且
在R2为
Figure BDA0002638738980000032
时，R3和R4各自独立地为C1-C6烷氧基或-OH；
在R2为C1-C6烷氧基或-OH时，R3和R4中的一个为以下任一基团：
Figure BDA0002638738980000033
其中R9、R10、R11、R12和R13如上定义，
并且R3和R4中的另一个为C1-C6烷氧基或-OH；
M为2H或者金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2 +、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4+。
根据本发明的第二方面，本发明提供了一种制备本发明第一方面的二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法，其中，所述方法包括：
a1：使化合物1即二氢卟吩e6与醇发生酯化反应，得到化合物2：
Figure BDA0002638738980000034
b1：在缩合剂的作用下，使化合物2与β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐发生缩合反应，得到化合物3：
Figure BDA0002638738980000041
c1：在催化剂的作用下，使化合物3与取代端烯
Figure BDA0002638738980000042
发生烯烃的复分解反应，得到化合物4：
Figure BDA0002638738980000043
其中R1为
Figure BDA0002638738980000044
其中n为2-7中任一整数；
d1：化合物4发生水解反应，得到化合物5：
Figure BDA0002638738980000045
e1：在缩合剂的作用下，化合物5与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应，得到式II(a)化合物:
Figure BDA0002638738980000051
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4 +，其中R8如本发明第一方面所定义；
可选地，在碱性条件下，使式II(a)化合物发生水解反应，生成相应的盐，即式II(b)化合物；
或
a2：在碱性条件下，使化合物1即二氢卟吩e6与卤代烷反应，得到化合物10：
Figure BDA0002638738980000052
b2：在催化剂的作用下，化合物10与取代端烯
Figure BDA0002638738980000053
发生烯烃的复分解反应，得到化合物11：
Figure BDA0002638738980000054
其中R1为
Figure BDA0002638738980000061
其中n为2-7中任一整数；
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4 +；
c2：在碱性条件下，使化合物11发生水解反应，得到化合物13：
Figure BDA0002638738980000062
d2：使化合物13与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应，得到式III(a)化合物：
Figure BDA0002638738980000063
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4 +，其中R3如本发明第一方面所定义；
可选地，在碱性条件下，式III(a)化合物发生水解反应，生成相应的盐，即式III(b)化合物；
或
a3:在缩合剂的作用下，化合物19与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应，得到化合物20：
Figure BDA0002638738980000071
b3：在催化剂的作用下，使化合物20与取代端烯
Figure BDA0002638738980000072
发生烯烃的复分解反应，得到式IV(a)化合物：
Figure BDA0002638738980000073
其中R1为
Figure BDA0002638738980000074
其中n为2-7中任一整数，
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4 +，其中，R4如本发明第一方面所定义；
可选地，在碱性条件下，式IV(a)化合物发生水解反应，生成相应的盐，即IV(b)化合物。
根据本发明的第三方面，本发明提供了一种光声敏感剂，所述光声敏感剂包含本发明的第一方面的二氢卟吩衍生物或其可药用盐。
根据本发明的第四方面，本发明提供了一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包含：本发明的第一方面的二氢卟吩衍生物或其可药用盐。
根据本发明的第五方面，本发明提供了本发明的第一方面的二氢卟吩衍生物或其可药用盐或本发明的第三方面的光声敏感剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的有益效果：
本发明通过对二氢卟吩e6进行修饰，提供了一系列的二氢卟吩衍生物或其可药用盐，并将其用作光声敏感剂，从而用于肿瘤的抑制和治疗中。
本发明通过对二氢卟吩e6进行修饰得到二氢卟吩衍生物以及相应的可药用盐，在保留二氢卟吩e6作为光声敏感剂的同时，极大地提高了其水溶性，本发明提供的二氢卟吩衍生物或其可药用盐可作用注射剂来用于肿瘤的治疗中。
此外，本发明提供的二氢卟吩衍生物或其可药用盐具有较长的吸收波长，这使得其在作为光声敏感剂时，对组织穿透力增强，活性氧产率增高，暗毒性减弱，治疗效果增强。
此外，本发明提供的二氢卟吩衍生物或其可药用盐在光照的作用下，能够产生大量的单线态氧，这使得其对肿瘤细胞具有较强的杀伤能力。此外，二氢卟吩衍生物或其可药用盐在用作光声敏感剂时，还能够减小肿瘤的体积和重量，抑制原发性肿瘤的转移，对肿瘤的抑制和治疗具有良好的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的实施方案。
图1是示出根据本发明的化合物9-BA(Pd)治疗和超声动力治疗单独地或者组合地对原发性乳腺癌小鼠中的肿瘤组织的重量影响的柱状图(*P<0.01～0.001)。
图2是示出根据本发明的化合物9-BA(Pd)治疗和超声动力治疗单独地或者组合地对原发性乳腺癌肺转移的抑制作用的照片。
图3是示出根据本发明的化合物17-MPA治疗和超声动力治疗单独地或者组合地对结肠癌肿瘤肝转移的抑制作用的照片。
图4是示出根据本发明的化合物17-MPA治疗和超声动力治疗单独地或者组合地对小鼠肝脏重量的影响的柱状图(*P<0.01～0.001)。
图5示出根据本发明的化合物26-tFPL(Pd)与CHC在光辐照前后的细胞存活情况。
图6是示出在骨架分子二氢卟吩(CHC)和根据本发明的化合物26-tFPL(Pd)作用下产生的细胞内单线态氧(1O2)的图像。
图7是静脉注射根据本发明的化合物26-tFPL(Pd)后在肿瘤部位的荧光成像。
图8是示出根据本发明的26-tFPL(Pd)和光动力治疗单独地或者组合地对小鼠肿瘤体积影响的照片。
图9示出根据本发明的化合物26-tFPL(Pd)+光动力治疗与对照组、给药组和光照组的统计学分析，分别为：p<0.05(*)、p<0.005(**)和p<0.05(*)。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施方案和附图，对本发明进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施方案仅仅是本发明的一部分实施方案，而不是全部的实施方案。基于本发明中的实施方案，本领域普通技术人员可以获得的所有其他实施方案，都属于本发明保护的范围。
本发明所用的术语“烷基”是指具有指定数目碳原子的直链或支链烷基。在本发明中，“烷基”的说明性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基等。
本发明所用的术语“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素诸如F、Cl、Br、I取代后生成的基团。根据卤原子种类不同，本发明的“卤代烷基”包括氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基。根据卤原子数不同，本发明的“卤代烷基”包括一卤代烷基、二卤代烷基、多卤代烷基。在本发明中，“卤代烷基”的说明性实例包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟正丙基、三氟正丁基、三氟正丁基等。
本发明所用的术语“烷氧基”是指具有指定数目碳原子的直链或支链烷基与氧连接并通过氧与分子的其他部分连接的基团。“烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基等。
本发明所用的术语“取代端烯”是指碳碳双键(-C＝C-)位于末端的烯烃。在本发明中，“取代端烯”的实例包括丙烯、1-己烯、对甲氧基苯乙烯、对三氟甲基苯乙烯等。
在光声动力治疗中，光声敏感剂作为反应的桥梁起着重要的作用。在光声动力治疗肿瘤领域，二氢卟吩e6是一种很重要的光声敏感剂，其是叶绿素降解衍生物中的一种，具有理想的肿瘤光声动力效应。二氢卟吩e6作为光声敏感剂具有肿瘤特异性聚集高、肿瘤部位吸收快、体内清除的速度快、毒副作用小等诸多优点。同时，二氢卟吩e6在作为光声敏感剂时也存在水溶性差、活性相对较低等缺点。本发明通过对二氢卟吩e6结构进行一些功能基团的修饰来改善其光声动力活性和水溶性等。
因此，根据本发明的第一方面，本发明提供了一种二氢卟吩衍生物或其可药用盐，所述二氢卟吩衍生物或其可药用盐具有下式(I)所示的结构：
Figure BDA0002638738980000101
其中，
R1为：
Figure BDA0002638738980000111
其中R14为-H、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基；或
Figure BDA0002638738980000112
其中n为2-7中任一整数；
R2为
Figure BDA0002638738980000113
C1-C6烷氧基或者-OH，其中，R8为以下任一基团：
Figure BDA0002638738980000114
其中R9、R10、R11、R12和R13可以相同或者不同，并且各自独立地选自C1-C6烷基，并且
在R2为
Figure BDA0002638738980000115
时，R3和R4各自独立地为C1-C6烷氧基或-OH；
在R2为C1-C6烷氧基或者-OH时，R3和R4中的一个为以下任一基团：
Figure BDA0002638738980000116
其中R9、R10、R11、R12和R13如上定义，
并且R3和R4中的另一个为C1-C6烷氧基或-OH；
M为2H或者金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2 +、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4+。
在本发明中，
Figure BDA0002638738980000121
表示R14可以为苯基上的任一位置例如邻位、间位或对位的取代基。优选地，R14为对位取代基。
在本发明中，C1-C6烷氧基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基与氧原子连接后得到的基团。因此，在式(I)所示的结构中，在R14、R2、R3、R4为C1-C6烷氧基时，可以具体为例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基等。优选地，R14、R2、R3、R4为甲氧基(-OCH3)。
在本发明中，C1-C4卤代烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基且其中的一个或多个氢原子被卤素诸如F、Cl、Br、I取代后得到的基团。因此，在式(I)所示的结构中，在R14为C1-C4卤代烷基时，可以为例如，一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟正丙基、三氟正丁基、三氟正丁基等。优选地，R14为三氟甲基(-CF3)。
在本发明中，
Figure BDA0002638738980000122
是指具有n个碳原子的直链烷基，其中n为2-7中任一整数，例如，2、3、4、5、6、7。因此，在式(I)所示的结构中，在R14为
Figure BDA0002638738980000123
时，可以具体为乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基。优选地，R14为丁基。
在本发明中，二氢卟吩衍生物的可药用盐为与二氢卟吩衍生物中的羧酸根相对应的钠盐或钾盐，或者任何其他合适的可药用盐形式。
在一个实施方案中，所述二氢卟吩衍生物或其可药用盐为：
Figure BDA0002638738980000131
其中，
R1为
Figure BDA0002638738980000141
其中n为2-7中任一整数，
R3、R4和R8为以下任一基团：
Figure BDA0002638738980000142
其中R9、R10、R11、R12和R13如上所定义；
M如上所定义。
在一个实施方案中，所述二氢卟吩衍生物或其可药用盐为：
Figure BDA0002638738980000143
Figure BDA0002638738980000151
其中M如上所定义。
根据本发明的第二方面，本发明提供了一种制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法其中，所述方法包括：
a1：使化合物1即二氢卟吩e6与醇发生酯化反应，得到化合物2：
Figure BDA0002638738980000152
b1：在缩合剂的作用下，使化合物2与β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(H-β-Ala-OtBu·HCl)发生缩合反应，得到化合物3：
Figure BDA0002638738980000161
c1：在催化剂的作用下，使化合物3与取代端烯
Figure BDA0002638738980000162
发生烯烃的复分解反应，得到化合物4：
Figure BDA0002638738980000163
其中R1为
Figure BDA0002638738980000164
其中n为2-7中任一整数；
d1：化合物4发生水解反应，得到化合物5：
Figure BDA0002638738980000165
e1：在缩合剂的作用下，化合物5与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应，得到式II(a)化合物:
Figure BDA0002638738980000171
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4 +，其中R8如上所定义；
可选地，在碱性条件下，使式II(a)化合物发生水解反应，生成相应的盐，即式II(b)化合物；
或
a2：在碱性条件下，使化合物1即二氢卟吩e6与卤代烷反应，得到化合物10：
Figure BDA0002638738980000172
b2：在催化剂的作用下，化合物10与取代端烯
Figure BDA0002638738980000173
发生烯烃的复分解反应，得到化合物11：
Figure BDA0002638738980000181
其中R1为
Figure BDA0002638738980000182
其中n为2-7中任一整数；
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4 +；
c2：在碱性条件下，使化合物11发生水解反应，得到化合物13：
Figure BDA0002638738980000183
d2：使化合物13与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应，得到式III(a)化合物：
Figure BDA0002638738980000191
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4 +，其中R3如上所定义；
可选地，在碱性条件下，式III(a)化合物发生水解反应，生成相应的盐，即式III(b)化合物；
或
a3:在缩合剂的作用下，化合物19与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应，得到化合物20：
Figure BDA0002638738980000192
b3：在催化剂的作用下，使化合物20与取代端烯
Figure BDA0002638738980000193
发生烯烃的复分解反应，得到式IV(a)化合物：
Figure BDA0002638738980000201
其中R1为
Figure BDA0002638738980000202
其中n为2-7中任一整数，
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4 +，其中R4如上所定义；
可选地，在碱性条件下，式IV(a)化合物发生水解反应，生成相应的盐，即IV(b)化合物。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤a1中，在5％的硫酸甲醇(MeOH)溶液中，使二氢卟吩e6与甲醇发生酯化反应，得到化合物2。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤b1中，反应溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)，缩合剂为苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。在一个进一步优选的实施方案中，化合物2与HBTU、DIEA、β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐的摩尔比为1:1-2:2-5:2-3。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤c1中，催化剂为格拉布斯催化剂(Grubbs’Catalyst)，反应溶剂为二氯甲烷(DCM)。在一个进一步优选的实施方案中，化合物3与取代端烯的摩尔比为1:10-30。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤d1中，在三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)溶液中发生水解反应。在一个进一步优选的实施方案中，所述溶液的体积分数为20％-30％。在一个更进一步优选的实施方案中，所述溶液的体积分数为25％。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤e1中，氨基酸酯盐酸盐为氨基酸甲酯盐酸盐，反应溶剂为DMF，缩合剂为HBTU、DIEA。在一个进一步优选的实施方案中，氨基酸甲酯盐酸盐可以为天冬氨酸甲酯盐酸盐、丝氨酸甲酯盐酸盐、赖氨酸甲酯盐酸盐或组氨酸甲酯盐酸盐。在一个进一步优选的实施方案中，将化合物5溶于DMF中，加入HBTU与DIEA后，搅拌反应，然后加入氨基酸甲酯盐酸盐与DIEA，继续反应，得到化合物6。在一个更进一步优选的实施方案中，化合物5与HBTU、DIEA、氨基酸酯盐酸盐的摩尔比为1:1-2:2-5:2-3。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤a2中，将二氢卟吩溶解于DMF中，加入碘甲烷和无水碳酸钾，反应后得到化合物10。在一个进一步优选的实施方案中，二氢卟吩：卤代烷：无水碳酸钾的摩尔比为1:2-10:2-10。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤b2中，催化剂为格拉布斯催化剂，反应溶剂为DCM。在一个进一步优选的实施方案中，化合物10与取代端烯的摩尔比为1:10-30。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤c2中，反应溶液为四氢呋喃和KOH水溶液。在一个进一步优选的实施方案中，KOH水溶液的浓度为1M。在一个进一步优选的实施方案中，四氢呋喃与1M的KOH水溶液的体积比为1:1。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤d2中，氨基酸酯盐酸盐为氨基酸甲酯盐酸盐，反应溶剂为DMF，缩合剂为1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、DIEA。在一个进一步优选的实施方案中，化合物13：EDCI：氨基酸酯盐酸盐：DIEA的摩尔比为1:1-2:1-2:0.1-0.5。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤a3中，氨基酸酯盐酸盐为氨基酸甲酯盐酸盐，反应溶剂为DMF，缩合剂为HBTU、DIEA。在一个进一步优选的实施方案中，将化合物19溶于DMF中，加入HBTU与DIEA后，搅拌反应，然后加入氨基酸甲酯盐酸盐与DIEA，继续反应，得到化合物20。在一个进一步优选的实施方案中，化合物19与HBTU、DIEA、氨基酸酯盐酸盐的摩尔比为1:1-2:2-5:2-3。
根据本发明的一个优选实施方案，在所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法中，在步骤b3中，催化剂为格拉布斯催化剂，反应溶剂为DCM。在一个进一步优选的实施方案中，化合物20与取代端烯的摩尔比为1:10-30。
在一个任选的实施方案中，其中M为2H形式的式II(a)、式II(b)、式III(a)、式III(b)、式IV(a)或式IV(b)化合物可以通过与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应，从而得到其中M为金属离子形式的相应化合物。
在另一个任选的实施方案中，在碱性条件下，式II(a)、式III(a)、或式IV(a)化合物可以发生水解反应，从而生成相应的盐形式，即式II(b)、式III(b)、或式IV(b)化合物。
如上所述，所述盐形式可以为钠盐或钾盐，或者任何其他合适的可药用盐形式。
当然，在上述制备方法的各个步骤中，也可以使用本领域已知的能够实现上述反应的其他溶剂、溶液、缩合剂、催化剂等，本发明不对此作进一步的限定。
在一个具体的实施方案中，所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法包括如下步骤：
a1：以自制化合物1-二氢卟吩e6(Chenghai Chlorin，CHC，等同市售二氢卟吩e6)为原料，溶于5％的硫酸甲醇溶液中，浓度0.1M，反应10小时后减压浓缩，所得酸液用等体积的DCM稀释，水洗多次除去硫酸，收集有机相，干燥，浓缩得到化合物2；
b1：将化合物2溶于DMF中，浓度0.1M，加入HBTU和DIEA，搅拌0.5-1小时后，依次加入β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐与DIEA，其中化合物2与HBTU、DIEA、β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐的摩尔比为1:1-2:2-5:2-3，继续反应1-2小时，反应结束后，加入DCM稀释反应液，先后水洗多次，收集有机相，浓缩，硅胶柱层析得到化合物3；
c1：将化合物3与10-30倍摩尔量选定的取代端烯溶于DCM中，浓度0.02-0.1M，加入格拉布斯催化剂后回流反应16-24小时，反应液过滤后滤液转移至分液漏斗中，水溶液洗多次，收集有机相，浓缩，硅胶柱层析得到一系列化合物4；
d1：化合物4溶于体积分数为25％的TFA的DCM溶液中，浓度0.1M，搅拌反应2-5小时后浓缩反应液，残渣DCM溶解，水洗，收集有机相，浓缩得到一系列化合物5；
e1：将化合物5溶于DMF，浓度0.1M，加入HBTU与DIEA后，搅拌反应0.5-1小时后加入所选氨基酸甲酯盐酸盐与DIEA，其中化合物5与HBTU、DIEA、氨基酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:1-2:2-5:2-3继续反应1-2小时，反应结束后，加入DCM稀释反应液，先后水洗多次，收集有机相，浓缩，硅胶柱层析得到化合物6，为式(I)所示的二氢卟吩衍生物，其中M为2H；
e11：将化合物6溶于DCM中，浓度为0.1M，加入所选金属的氯化物或者乙酸根络合物，其中，化合物6与金属氯化物或乙酸根络合物的摩尔比为1:1-6，加热回流反应2-8小时，反应液水洗，收集有机层，浓缩得到相应的化合物7，其中M为如上文所定义的金属离子；
f1：再将化合物6溶于丙酮中，浓度0.03M，加入等体积的0.5N的NaOH或者KOH水溶液，搅拌反应2-10小时后，向反应液中加入无水乙醇，析出固体，过滤得到化合物8，即为与化合物6相对应的羧酸钠盐或者钾盐形式，其中M为2H；
f11：以上述制得的化合物7为原料，按照化合物8的合成方法，合成得到化合物9，即为与化合物7相对应的羧酸钠盐或者钾盐形式，其中M为如上文所定义的金属离子。
在这里，化合物6和7即为式II(a)化合物，而化合物8和9即为式II(b)化合物。
在上述制备方法中，具体的反应过程如下所示：
Figure BDA0002638738980000241
其中，
R1为
Figure BDA0002638738980000242
其中n为2-7中任一整数；
R8为以下任一基团：
Figure BDA0002638738980000243
其中R9、R10、R11、R12和R13可以相同或者不同，并且各自独立地选自C1-C6烷基；
M为2H或者金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2 +、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4+。
在另一个具体的实施方案中，所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法包括如下步骤：
a2：将化合物1-二氢卟吩e6溶解于DMF中，浓度为0.1M，加入碘甲烷和无水碳酸钾，其中，化合物1：碘甲烷：无水碳酸钾的摩尔比为1：2-10：2-10，搅拌反应1-4小时后，DCM稀释反应液，水洗，收集有机相，浓缩，硅胶柱层析得到化合物10；
b2：将化合物10与10-30倍摩尔量选定的取代端烯溶于DCM中，浓度0.02-0.1M，加入格拉布斯催化剂后回流反应16-24小时，反应液过滤后滤液转移至分液漏斗中，水洗，收集有机相，浓缩，硅胶柱层析得到一系列化合物11，其中M为2H；
b21：将化合物11溶于DCM中，浓度为0.1M，加入所选金属的氯化物或者乙酸根络合物，其中，化合物11与金属氯化物或乙酸根络合物的摩尔比为1:1-6，加热回流反应2-8小时，反应液水洗，收集有机层，浓缩得到相应的化合物12，其中M为如上文所定义的金属离子；
c2：将化合物11溶于体积比为1:1的THF与1M的KOH水溶液中，浓度0.05M，反应2-5小时后，减压浓缩除去THF，加水稀释剩余碱液，调节pH5-6，固体析出，过滤得到一系列化合物13，其中M为2H；
d2：化合物13溶于DMF中，浓度0.1M，再依次加入EDCI、氨基酸甲酯盐酸盐、三乙胺(Et3N)和DIEA，化合物13：EDCI：氨基酸甲酯盐酸盐：DIEA的摩尔比为1:1-2:1-2:0.1-0.5，搅拌反应0.5-2小时，加入甲酸水溶液，产物析出，过滤，硅胶柱层析得到一系列化合物15，其中M为2H；
e2：将化合物15溶于丙酮中，浓度0.03M，加入等体积的0.5N的NaOH或者KOH水溶液，搅拌反应2-10小时后，向反应液中加入无水乙醇，析出固体，过滤得到一系列化合物17，即为与化合物15相对应的羧酸钠盐或者钾盐形式，其中M为2H；
e21：以上述制得的化合物12为原料，按照化合物15和17的合成方法，合成得到化合物16和18，其中化合物18为与化合物16相对应的羧酸钠盐或者钾盐形式，并且其中M为如上文所定义的金属离子。
在这里，化合物15和16即为式III(a)化合物，而化合物17和18即为式III(b)化合物。
在上述制备方法中，具体的反应过程如下所示：
Figure BDA0002638738980000261
其中，
R1为
Figure BDA0002638738980000262
其中n为2-7中任一整数；
R3为以下任一基团：
Figure BDA0002638738980000263
其中R9、R10、R11、R12和R13可以相同或者不同，并且各自独立地选自C1-C6烷基；
M为2H或者金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2 +、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4+。
在又一个具体的实施方案中，所述制备二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法包括如下步骤：
a3:以化合物19为原料，将化合物19溶于DMF中，浓度0.1M，加入HBTU与DIEA后，搅拌反应0.5-1小时后加入所选氨基酸甲酯盐酸盐与DIEA，继续反应1-2小时，其中化合物19与HBTU、DIEA、氨基酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:1-2:2-5:2-3，将反应液用DCM稀释后，水洗，浓缩，所得残渣溶于1％的甲醇钠的甲醇溶液中，搅拌反应5-10小时，调节pH＝6-7，减压浓缩除去甲醇，DCM溶解残渣后，水洗，收集有机相，浓缩，硅胶柱层析得到一系列化合物20；
b3：将化合物20与10-30倍摩尔量选定的取代端烯溶于DCM中，浓度0.02-0.1M，加入格拉布斯催化剂后回流反应16-24小时，反应液过滤后滤液转移至分液漏斗中，水溶液洗多次，收集有机相，浓缩，硅胶柱层析得到一系列化合物21，其中M为2H；
b31：将化合物21溶于DCM中，浓度为0.1M，加入所选金属的氯化物或者乙酸根络合物，其中，化合物21与金属氯化物或乙酸根络合物的摩尔比为1:1-6，加热回流反应2-8小时，反应液水洗，收集有机层，浓缩得到相应的金属络合物22，其中M为如上文所定义的金属离子；
c3:将化合物21溶于丙酮中，浓度0.03M，加入等体积的0.5N的NaOH或者KOH水溶液，搅拌反应2-10小时后，向反应液中加入无水乙醇，析出固体，过滤得到化合物23，即为与化合物21相对应的羧酸钠盐或者钾盐形式，其中M为2H；
c31：以上述制得的22为原料，按照化合物23的合成方法，合成得到化合物24，即为与化合物22相对应的钠盐或者钾盐形式，其中M为如上文所定义的金属离子。
在这里，化合物21和22即为式IV(a)化合物，而化合物23和24即为式IV(b)化合物。
在上述制备方法中，具体的反应过程如下所示：
Figure BDA0002638738980000281
其中，
R1为
Figure BDA0002638738980000282
其中n为2-7中任一整数；
R4为以下任一基团：
Figure BDA0002638738980000283
其中R9、R10、R11、R12和R13可以相同或者不同，并且各自独立地选自C1-C6烷基；
M为2H或者金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2 +、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4+。
根据本发明的第三方面，本发明提供了一种光声敏感剂，所述光声敏感剂包含本发明第一方面的二氢卟吩衍生物或其可药用盐。
在本发明中，“光声敏剂”具体指光敏剂和/或声敏剂。
所谓“光敏剂”是指能够吸收一定波长光源后激活一系列光化学、光物理反应、从而生成荧光或能杀伤细胞的氧活性物质。理想的光敏剂选择性高，在病变/正常组织中具有较高的分布比，在靶组织中分布均匀，所匹配的光源穿透组织能力强，给药后光敏剂短时间内能在靶组织中达到高峰，照光后光动力反应效率高，照光后能很快地被代谢、清除。
在实践中，光敏剂常常用于光动力治疗中。光动力治疗是一种相对新颖的肿瘤无创治疗方法，依靠特定波长光源照射激活肿瘤组织中的光敏剂而产生具有生物毒性的单态氧等活性氧物质(Reactive oxygen species，ROS)，进而氧化损伤肿瘤，达到抑制肿瘤生长或者消除肿瘤的目的。
所谓“声敏剂”是指这样的一类物质，该物质在超声辐射下会被活化，并且在活化之后会与周围的氧分子发生一系列反应，从而产生具有高氧化活性的活性物质如单线态氧。单线态氧是具有很强活性的氧自由基，具细胞毒性作用，以细胞膜、线粒体等部位对其最为敏感，能与细胞中多种生物大分子发生作用，通过与分子结合造成细胞膜系统的损伤。
在实践中，声敏剂常常用于声动力治疗中。声动力治疗是用光敏剂和超声波治疗肿瘤疾病的一种新方法。该治疗利用超声波在生物组织中穿透能力强、无创及超声可准确聚焦传递能量的特点，将能量传递到肿瘤部位，激活预先与肿瘤组织特异结合的声敏剂，引发化学反应产生化学能，从而破坏肿瘤，达到进一步改善肿瘤生存率的目的。
如上所述，本发明的二氢卟吩衍生物或其可药用盐是通过对二氢卟吩e6的结构进行改造而获得的，所述改造的目的是为了获得相对于二氢卟吩e6性能得到进一步改进(例如肿瘤选择性更强、吸收波长更长、水溶性好)的二氢卟吩衍生物，并且在下文实施例中也进一步证实了其性能得到改善，并且依然保留了二氢卟吩e6原有的光敏性能和声敏性能。因此，本发明的二氢卟吩衍生物可以用于光动力治疗和声动力治疗中。
根据本发明的第四方面，提供了一种抗肿瘤药物，包含：本发明第一方面的二氢卟吩衍生物或其可药用盐，以及药学上可接受的赋形剂。
所谓“抗肿瘤药物”是指治疗肿瘤疾病的一类药物，这里提及的治疗是抑制受试者体内肿瘤的生长或转移、或者消除受试者体内肿瘤的过程。
在本文中，术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤，而恶性肿瘤又包括原位癌和癌转移。因此，在一个实施方案中，所述肿瘤可以包括良性肿瘤和恶性肿瘤，例如原位癌和癌转移。在一个进一步的实施方案中，所述原位癌包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌；所述癌转移包括乳腺癌转移、肝癌转移、肺癌转移、结直肠癌转移。
如上所述，本发明的二氢卟吩衍生物或其可药用盐，由于具有光敏性和声敏性，因此可以用于光动力治疗和声动力治疗中，从而抑制体内肿瘤的生长或转移，或者消除体内肿瘤。由此，本发明的二氢卟吩衍生物或其可药用盐作为抗肿瘤药物使用。
另外，除了包括本发明的二氢卟吩衍生物或其可药用盐外，本发明的抗肿瘤药物还可以包含药学上可接受的赋形剂。
术语“药学上可接受的赋形剂”旨在包括溶剂、稳定剂、表面活性剂、填充剂、防腐剂、分散介质、缓冲剂、等渗剂、吸收延迟剂等等。可将本发明的抗肿瘤药物加工为固体形式，例如，加工为在给予受试者之前用合适液体(例如盐水或水)复原的冻干或真空干燥的粉末。或者，可将本发明的抗肿瘤药物直接配制为溶液形式。此种药学上可接受的赋形剂在活性药物成分中的用途是本领域熟知的。除非任何常规的药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂与活性药物成分不相容，否则可预期其在本发明的抗肿瘤药物中的应用。
在本发明中，可以先将所述抗肿瘤药物配制为注射制剂，然后注射到受试者体内，之后再进行相应的治疗。因此，在一个实施方案中，所述抗肿瘤药物可以为注射制剂。
鉴于本发明的声光敏剂和抗肿瘤药物内在的性能，本领域技术人员可以理解，可以将其与氧和光辐射或超声一起用于光动力治疗或声动力治疗中。
根据本发明的第五方面，提供了本发明第一方面的二氢卟吩衍生物或其可药用盐或者本发明第三方面的光声敏感剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
在一个实施方案中，所述肿瘤可以包括良性肿瘤和恶性肿瘤，例如原位癌和癌转移。在一个进一步的实施方案中，所述原位癌包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌；所述癌转移包括乳腺癌转移、肝癌转移、肺癌转移、结直肠癌转移。
同样地，所述抗肿瘤药物可以为注射制剂。
同样地，鉴于本发明声光敏剂和抗肿瘤药物的性能，本领域技术人员可以理解，可以将其与氧和光辐射源或超声一起用于光动力治疗或声动力治疗中。因此，在一个实施方案中，所述抗肿瘤药物可以用于光动力治疗或声动力治疗中。
下面结合具体实施例进一步详细地描述本发明。
实施例
实施例1.化合物8-BA和9-BA(Pd)的制备
化合物8-BA和9-BA(Pd)的合成路线如下：
Figure BDA0002638738980000311
上述合成路线中的各个步骤具体如下：
将541mg化合物1溶于5％的硫酸甲醇溶液中，浓度0.1M，反应10小时后减压浓缩，所得酸用等体积的二氯甲烷(DCM)稀释，水洗，收集有机相，浓缩得到化合物2，不经分离直接用于下步反应。
将上步产物化合物2溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，浓度0.1M，加入435mg苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和189μL N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，搅拌0.5-1小时后，依次加入417mg β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐与379μL DIEA，继续反应1-2小时，反应结束后，用二氯甲烷(DCM)稀释反应液，水洗，收集有机相，浓缩，200-300目硅胶柱层析，石油醚/丙酮＝3:1洗脱，得到545mg化合物3，两步收率80％。
化合物3(C43H55N607，MW＝766.4127)：1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ9.59(1H,s),9.57(1H,s),9.07(1H,s),8.14(1H,m),8.05(1H,dd,J＝11.6,17.8Hz),6.35(1H,m),6.25(1H,dd,J＝1.3,17.8Hz),6.98(1H,dd,J＝1.3,17.8Hz),5.65(1H,d,J＝19.1Hz),5.38(1H,d,J＝19.1Hz),4.65(1H,q,J＝7.2Hz),4.50(1H,m),3.91(1H,m),3.79(1H,m),3.75(3H,s),3.60(3H,s),3.56(2H,m),3.54(2H,q,J＝7.6Hz),3.47(3H,s),3.42(3H,s),3.14(3H,s),2.69(1H,m),2.34(1H,m),2.26(1H,m),1.79(1H,m),1.70(3H,d,J＝7.2Hz),1.59(3H,t,J＝7.6Hz),1.44(9H,s),-1.66(1H,s),-1.95(1H,s)。ESI-MS m/z：C43H55N6O7[M+H]+，计算值767.4127，实测值767.4143；
500mg化合物3与1.660mL 1-己烯溶于二氯甲烷(DCM)中，浓度0.03M，加入169mg第二代格拉布斯催化剂后回流反应20小时，反应液过滤后滤液转移至分液漏斗中，饱和氯化铵水溶液洗，收集有机相，浓缩，200-300目硅胶柱层析，石油醚/丙酮＝9:2洗脱，得到376mg化合物4-B(C47H61N5O7,MW＝807.4571)：1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ9.59(1H,s),9.55(1H,s),9.03(1H,s),8.13(1H,m),8.01(1H,dd,J＝11.6,17.8Hz),6.31(1H,m),6.22(1H,dd,J＝1.3,17.8Hz),6.97(1H,dd,J＝1.3,17.8Hz),6.44(1H,d,J＝19.1Hz),6.06(1H,d,J＝19.1Hz),4.59(1H,q,J＝7.2Hz),4.49(1H,m),3.90(1H,m),3.77(1H,m),3.74(3H,s),3.59(3H,s),3.54(2H,m),3.51(2H,q,J＝7.6Hz),3.45(3H,s),3.42(3H,s),3.13(3H,s),2.67(1H,m),2.34(1H,m),2.25(1H,m),2.16(2H,m)，1.77(1H,m),1.68(3H,d,J＝7.2Hz),1.57(3H,t,J＝7.6Hz),1.42(9H,s),1.38(2H,m)，1.29(2H,m)，0.98(3H,m)，-1.65(1H,s),-1.93(1H,s)。ESI-MS m/z：C47H62N5O7[M+H]+，计算值808.4571，实测值808.4577。
300mg化合物4溶于体积分数为25％的三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)溶液中，浓度0.1M，搅拌反应2-5小时后浓缩反应液，残渣DCM溶解，水洗涤，收集有机相浓缩，得到279mg化合物5-B。
直接称取250mg化合物5-B溶于二甲基甲酰胺(DMF)，浓度0.1M，加入189mg苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)与87μL N,N-二异丙基乙胺(DIEA)后，搅拌反应0.5-1小时后加入197mg L-天冬氨酸甲酯盐酸盐与174μL N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，继续反应1小时，反应结束后，加入二氯甲烷(DCM)稀释反应液，水洗多次，收集有机相，浓缩，200-300目硅胶柱层析，石油醚/丙酮＝1:1洗脱，得到253mg化合物6-BA(C49H62N6O10,MW＝894.4527)，收率85％；化合物6-BA：1H NMR(400MHz,CD3COCD3)δ8.41(1H,s),8.32(1H,s),8.13(1H,m),8.01(1H,dd,J＝11.6,17.8Hz),6.31(1H,m),6.22(1H,dd,J＝1.3,17.8Hz),6.97(1H,dd,J＝1.3,17.8Hz),6.44(1H,d,J＝19.1Hz),6.06(1H,d,J＝19.1Hz),5.03(1H,m)，4.59(1H,q,J＝7.2Hz),4.49(1H,m),3.90(1H,m),3.77(1H,m),3.74(3H,s),3.59(3H,s),3.66(6H,s)，3.54(2H,m),3.51(2H,q,J＝7.6Hz),3.45(3H,s),3.42(3H,s),3.13(3H,s),3.04(2H,m)，2.79(1H,m),2.34(1H,m),2.25(1H,m),2.16(2H,m)，1.77(1H,m),1.68(3H,d,J＝7.2Hz),1.57(3H,t,J＝7.6Hz),1.38(2H,m)，1.29(2H,m)，0.98(3H,m)，-1.65(1H,s),-1.93(1H,s)。ESI-MS m/z：C49H61N6O10[M-H]-，计算值893.4527，实测值893.4523。
将200mg化合物6-BA溶于二氯甲烷(DCM)中，浓度为0.1M，加入79mg二氯化钯，加热回流反应5小时，反应水洗，收集有机层，浓缩，200-300目硅胶拌和，石油醚/丙酮＝3:1洗脱，得到239mg金属络合物7-BA，在水中易溶，收率90％。
分别将200mg化合物6-BA和7-BA溶于丙酮(acetone)中，浓度0.03M，加入等体积的0.5N的NaOH水溶液，搅拌反应5小时后，向反应液中加入无水乙醇，析出固体，过滤，得到205mg化合物8-BA和206mg 9-BA(Pd)。化合物9-BA(Pd)：C45H48N6Na4O19Pd，MW＝1030.2058。1HNMR(400MHz,MeOD)：δ8.44(1H,s)，8.37(1H,s)，6.70(1H,s)，6.40(1H,s)，6.43(1H,d,J＝19.1Hz),6.09(1H,d,J＝19.1Hz),5.03(1H,m),4.30(1H,s)，3.90(1H,m),3.44(2H,m)，3.44(2H,m),2.90(2H,m)，2.65(1H,m)，2.44(4H,m)，2.42(3H,s)，2.33(2H,m)，2.37(3H,s)，2.20(1H,m)，2.12(3H,s)，1.79(2H,m)，1.88(1H,m)，1.38(2H,m)，1.29(2H,m)，0.93(3H,m)，0.89(3H,m)，0.86(3H,d,J＝7.2Hz)。HRMS(ESI)m/z：C45H48N6Na2O19Pd[M-2Na]-，计算值984.2262,实测值984.2269。
实施例2.化合物9-BA(Pd)对乳腺癌及乳腺癌转移的影响
以实施例1中合成的水溶性二氢卟吩衍生物9-BA(Pd)作为声敏感剂(简称声敏剂)，在声场中对乳腺癌肺转移荷瘤小鼠的声动力治疗进行评价。
将水溶性二氢卟吩衍生物9-BA(Pd)溶于生理盐水中，制备成用于给药的药液。将4T1小鼠乳腺癌细胞接种于Balb/c(雌性，18～22g)小鼠左侧第二对乳头正下方，构建小鼠乳腺癌肺转移模型，接种第7天开始记录肿瘤体积以及小鼠体重，隔天测量一次。将荷瘤小鼠随机分为4组：(1)a对照组(单用生理盐水)，(2)b超声组，(3)c给药(9-BA(Pd))组，(4)d给药+超声(9-BA(Pd)+超声)组(即声动力治疗组)。分别在肿瘤接种的第12、14、18、20、24、26天进行给药超声治疗。小鼠尾静脉注射16mg/kg的声敏剂，给药后2h后，进行超声动力治疗；隔24h后再次给药，并在2h后再次进行超声动力治疗，所述超声动力治疗是用1.88W/cm2超声辐照30min进行治疗。解剖肿瘤组织分析、记录重量。肺组织使用Bouin’s固定液进行染色，乙醇脱色后，记录肺结节数量并统计数据。
通过观察发现，对照组和超声组小鼠肿瘤的平均体积增长速度较快；而单纯声敏感剂9-BA(Pd)给药组对肿瘤的生长产生轻微的抑制作用，声动力治疗组对肿瘤的抑制作用最为明显，肿瘤生长也最为缓慢(与其余各组比较，P＜0.01)。
实验结束后，对剥离出来的肿瘤组织称重计量。图1示出各处理组对原发性乳腺癌小鼠中的肿瘤组织的重量的影响。从图1中可以看出，9-BA(Pd)联合超声处理(即声动力治疗组)后，相对于其他各组，肿瘤组织重量减轻，且具有显著性差异。相应地，通过观察剥离出来的肿瘤组织亦可发现声动力治疗组中，肿瘤明显缩小，统计学分析P＜0.01～0.001。
图2是示出化各处理组对原发性乳腺癌肺转移的抑制作用的照片。从图2可以看出，各处理组中的荷瘤小鼠均发生不同程度的肿瘤肺转移，对照组小鼠肺转移的程度较为严重，肺部肿瘤结节数量较多。经治疗后，小鼠肺部肿瘤结节的数目有所减少，其中声敏感剂+超声动力组中，肿瘤肺转移的程度明显减轻，这说明化合物9-BA(Pd)联合自由场超声动力可以抑制乳腺肿瘤的肺转移。
综上，在本发明中，化合物9-BA(Pd)等系列水溶性二氢卟吩类声敏感剂与超声相结合从而进行超声动力治疗，对肿瘤及肿瘤组织具有显著的抑制作用，同时可以抑制小鼠原发性乳腺癌肺转移，展示出临床价值。
实施例3.化合物17-MPA和18-MPA(Pd)的制备
化合物17-MPA和18-MPA(Pd)的合成路线如下：
Figure BDA0002638738980000361
上述合成路线中的各个步骤具体如下：
1000mg化合物1-二氢卟吩e6溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中，浓度为0.1M，加入1043μL碘甲烷和4633mg无水碳酸钾，搅拌反应2小时后，二氯甲烷(DCM)稀释反应液，以水洗涤，收集有机相浓缩，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:100洗脱，得到962mg化合物10，收率90％。
取800mg化合物10与675μL的对甲氧基苯乙烯溶于二氯甲烷(DCM)中，浓度0.03M，加入319mg格拉布斯催化剂后回流反应20小时，反应液过滤后滤液转移至分液漏斗中，水溶液洗多次，收集有机相，浓缩，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:100洗脱，得到654mg化合物11-MP，收率70％。
将500mg化合物11-MP溶于二氯甲烷(DCM)中，浓度为0.1M，加入79mg醋酸钯，加热回流反应5小时，反应液水洗，收集有机层浓缩，200-300目硅胶柱层析，石油醚/丙酮＝5:1洗脱，得到490mg金属络合物12-MP(Pd)，收率86％。
分别将400mg化合物11-MP和金属络合物12-MP(Pd)溶于体积比为1:1的四氢呋喃(THF)与1M的KOH水溶液中，浓度0.05M，反应4小时后，减压浓缩除去THF，加水，调节pH5-6，固体析出，过滤得350mg化合物13-MP和345mg化合物14-MP(Pd)，不经分离直接用于下步反应。
分别将上述化合物13-MP和14-MP(Pd)溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，浓度0.1M，再依次加入170mg 1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、318mg天冬氨酸甲酯盐酸盐、452μL Et3N和466μL N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，搅拌反应1小时，逐步加入甲酸水溶液，析出固体，过滤，所得残渣200-300目硅胶柱层析，甲醇/二氯甲烷＝1:20洗脱，得到215mg化合物15-MPA和210mg化合物16-MPA(Pd)。
分别将200mg化合物15-MPA和16-MPA(Pd)溶于丙酮中，浓度0.03M，加入等体积的0.5N的NaOH水溶液，反应10小时后，向反应液中加入无水乙醇，析出固体，过滤得到180mg化合物17-MPA和175mg化合物18-MPA(Pd)，二个化合物均易溶于水。
化合物17-MPA：C45H43N5Na4O10，MW:＝905.2601。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(m,1H),8.21(m,1H),8.09(m,1H),7.98(m,2H),7.71(m,1H),7.54(m,2H),7.44(m,1H),6.70(s,1H),5.32(m,2H),4.62(m,1H),4.55(m,1H),4.38(m,1H),3.66(m,2H),3.52(s,6H),3.36(m,2H),3.20(s,3H),2.71(m,1H),2.58(m,2H),2.40(m,2H),2.18(m,2H),1.73(d,J＝7.0Hz,3H),1.61(m,4H),-1.81(1H,s),-2.10(1H,s)。HRMS(ESI)m/z：C45H46N5O10[M-4Na-H]-，计算值816.3250,实测值816.3255。
实施例4.化合物17-MPA对结直肠癌及结直肠癌转移的影响
以实施例3中合成的水溶性二氢卟吩衍生物17-MPA为声敏感剂，在超声动力场中对结肠癌肝癌转移荷瘤小鼠的声动力治疗进行评价。
将水溶性二氢卟吩衍生物17-MPA溶于生理盐水中，制备成用于给药的药液。本方案中使用CT26鼠结肠癌细胞，接种于Balb/c(雌性，18～22g)小鼠的半脾中，构建小鼠半脾转移肝癌模型，接种第7天开始记录小鼠体重，隔天测量一次。将肝癌小鼠随机分为4组：(1)对照组(单用生理盐水)，(2)给药(17-MPA)组，(3)超声组，(4)给药+超声(17-MPA+超声)组，(5)以他拉泊芬(Talaporfin sodium，一种光动力治疗药)作为对照药组。在接种的第12天，小鼠尾静脉注射16mg/kg的17-MPA，4h后采用1.88W/cm2超声动力辐照30min。连续给药并进行超声处理，3天为一个疗程。分别在17和22天进行第二个和第三个疗程的治疗。评估化合物17-MPA介导的声动力治疗(SDT)对动物体内深部肿瘤的作用。
图3的图像显示：对照组以及超声组的小鼠存在大量肉眼可见的肿瘤肝转移，给药(17-MPA)组的肿瘤组织略有减少，而给药+超声(17-MPA+超声)组的转移性病变显著减少。
图4示出了各处理组的肝脏平均重量。由图4可以看出，17-MPA+超声组的肝脏的平均重量显著低于对照组，并且也显著低于给药组、超声组和对照药组。
通过以上实验可知，化合物17-MPA可以与超声联合用于超声动力治疗，用于有效地降低治愈结肠癌转移。
实施例5.化合物17-MPA的药代动力学实验研究
应用高效液相色谱法研究化合物17-MPA在SD大鼠体内的药代动力学性质以及17-MPA在ICR荷瘤小鼠内的分布情况，以为药效学研究中的连续给药时间以及声、光动力治疗的介入时间提供依据。
建立高效液相色谱法检测血浆样品的日间日内精密度、稳定性(室温储存、低温保存、反复冻融)。得到的血浆样品的日间日内精密度实验以及稳定性实验的精密度均小于15％，准确度在±20％之内。检测到17-MPA在血浆中的高、中、低以及最低检测下限浓度的提取回收率分别为65.89±2.38％、69.71±0.22％、74.39±1.13％以及80.73±0.35％，内标的提取回收率为68.10±0.99％。在建立的定量分析方法的基础上检测尾静脉注射给药后SD大鼠血浆中的药物浓度，确定17-MPA在SD大鼠中的药代动力学房室模型符合二室模型，分布半衰期(t1/2α)为0.627±0.256h，消除半衰期(t1/2β)为7.421±0.802h。此外，采用平衡透析法测定DYSP-C07与SD大鼠血浆蛋白的结合率，最终得到高、中、低浓度的DYSP-C07与SD大鼠血浆蛋白结合率分别是90.94±1.90％、92.25±1.40％、95.78±1.20％。17-MPA在ICR荷瘤小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺部、肾脏以及肿瘤组织中均能检测到，其中17-MPA在肝脏与肾脏组织中显示高浓度，在肿瘤组织中逐渐聚集，并在6h～12h维持一个较高的浓度。
通过药代动力学实验的研究，验证了化合物17-MPA在SD大鼠体内的药代动力学符合二室模型，化合物与SD大鼠血浆蛋白结合量高，在ICR荷瘤小鼠的肝脏与肾脏中聚集程度较高，在肿瘤组织中呈逐渐聚集趋势。最终建立了高效液相色谱紫外检测法应用于17-MPA静脉注射给药后在鼠体内的动力学及组织分布的研究。根据所得到的药代动力学数据，建议以化合物17-MPA的消除半衰期为光照治疗时间的参考起始研究点，对化合物17-MPA进行系统的药效学评价。
小鼠在尾静脉给予16mg/kg的化合物17-MPA，并检测1h至12h各时间段里化合物17-MPA在ICR小鼠各组织中的分布及各时间点组织中化合物17-MPA浓度情况。结果如下：
1h：肾脏＞肺＞脾脏、心脏＞肿瘤、肝脏；
2h：肝脏＞肾脏＞肺、心脏、脾脏＞肿瘤；
4h：肝脏＞肾脏＞肺、心脏、脾脏、肿瘤；
6h：肝脏＞肾脏＞肿瘤、肺、脾脏、心脏；
8h：肝脏＞肾脏＞脾脏、肿瘤、心脏、肺；
12h：肝脏＞肾脏＞肿瘤、肺、脾脏、心脏；
实施例6.化合物25-tFPL和26-tFPL(Pd)的制备
化合物25-tFPL和26-tFPL(Pd)的合成路线如下：
Figure BDA0002638738980000401
上述合成路线中的各个步骤具体如下：
以化合物19为原料，将500mg化合物19溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，浓度0.1M，加入479mg苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)与220μL N,N-二异丙基乙胺(DIEA)后，搅拌反应0.5小时后加入393mg赖氨酸甲酯盐酸盐与293μL N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，继续反应1小时，将反应液用二氯甲烷(DCM)稀释后，水洗，浓缩，所得残渣溶于1％的甲醇钠的甲醇溶液中，搅拌反应8小时，调节pH＝6-7，减压浓缩，二氯甲烷(DCM)溶解残渣后，水洗，收集有机相浓缩，200-300目硅胶柱层析，甲醇/二氯甲烷＝1:15洗脱，得到550mg化合物20-L，收率85％。
将400mg化合物20-L与1540μL的对三氟甲基苯乙烯溶于二氯甲烷(DCM)中，浓度0.03M，加入133mg格拉布斯催化剂后回流反应24小时，反应液过滤后滤液转移至分液漏斗中，水溶液洗多次，收集有机相，浓缩，200-300目硅胶柱层析，甲醇/二氯甲烷＝1:15洗脱，得到309mg化合物21-tFPL，收率65％。
将200mg化合物21-tFPL溶于DCM中，浓度为0.1M，加入79mg醋酸钯，加热回流反应5小时，反应液经水洗，收集有机层浓缩，200-300目硅胶柱层析，石油醚/丙酮＝3:1洗脱，得到205mg金属络合物22-tFPL(Pd)，收率93％。
将200mg化合物21-tFPL和22-tFPL(Pd)分别溶于3mL二氯甲烷(DCM)中，加入1mL三氟乙酸(TFA)搅拌反应1h，反应液减压浓缩至干，得190mg化合物23-tFPL和185mg化合物24-tFPL(Pd)粗品(TFA盐)。
分别将150mg化合物23-tFPL和24-tFPL(Pd)溶于丙酮中，浓度0.03M，加入等体积的0.5N的NaOH水溶液，搅拌反应5小时后，向反应液中加入无水乙醇，析出固体，过滤，得到140mg化合物25-tFPL和143mg水溶性化合物26-tFPL(Pd)。
化合物26-tFPL(Pd)C47H46F3N6Na3O7Pd,MW＝1038.2108：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝16.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,2H),8.03(s,1H),7.29(s,1H),7.82(d,J＝16.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,2H),7.45(m,1H),5.28(m,2H),4.60(m,1H),3.77(q,J＝7.5Hz,2H),3.57(s,3H),3.53(s,3H),3.51(m,2H),3.28(s,3H),3.15(m,4H),3.07(m,1H),2.59(m,1H),2.46(m,1H),2.12(m,2H),1.71(d,J＝7.1Hz,3H),1.65(t,J＝7.5Hz,3H),1.57(m,2H),1.33(m,4H)。HRMS(ESI)m/z：C47H46F3N6Na2O7Pd[M-Na]-，计算值1015.2216,实测值1015.2221。
实施例7.化合物26-tFPL(Pd)对肝癌的影响
(1)体外癌细胞存活率实验：
在本实验中，以CHC(二氢卟吩e6)作为对照化合物，采用MTT法评价化合物26-tFPL(Pd)对于HepG2细胞的暗毒性与光毒性。具体地，HepG2细胞在添加10％(v/v)胎牛血清(FBS)、100IU mL-1盘尼西林和100mg mL-1链霉素的DMEM培养基中培养，以5×103个细胞/孔的密度接种于96孔板。实验开始前，细胞在37℃、5％CO2的培养箱中培养24h。评估不同浓度药物(0～25μM)的暗毒性。在细胞中加入不同剂量的二氢卟吩e6(CHC)和化合物26-tFPL(Pd)，24小时后用3-(4,5-二甲基噻唑2-基)-2,5-二苯基四氮唑-溴化铵(MTT)分光光度法立即测定细胞存活率。每个实验重复三次。不同浓度(0～25μM)药物的光毒性测试与暗毒性评价过程相似。具体地，在与药物孵育24小时后，将细胞置于660nm波长的LED光辐照10min，光强为1.7J cm-2。治疗2小时后用MTT法测定细胞存活率，实验重复三次。
图5示出根据本发明的化合物26-tFPL(Pd)与CHC在光辐照前后的细胞存活情况。结果表明，在无光照的情况下，当化合物26-tFPL(Pd)的浓度为0～25μM时，细胞的存活率在80％以上。在光辐照后(1.7J cm-2，660nm，10min)，随着浓度的增加，化合物26-tFPL(Pd)光治疗效能增强。当浓度为1μM时，化合物26-tFPL(Pd)+光动力治疗的细胞存活率仅有10％，而加入CHC的细胞存活率仍然在80％以上。以上数据表明，化合物26-tFPL(Pd)作为光敏剂，在光照的作用下，能有效地杀死癌细胞。
(2)细胞内单线态氧(1O2)测定：
在将化合物26-tFPL(Pd)与HepG2细胞共培养后，置于660nm波长的LED光辐照0、1、3、5和10分钟(660nm,25mW cm-2)，使用了镧系稀土荧光探针ATTA-EU3+，该探针与细胞内1O2结合后能产生具有较大stokes位移的长寿命荧光信号。用时间分辨荧光显微镜检测活细胞的1O2水平。
图6示出了细胞内单线态氧(1O2)测定的实验结果。由图6可以看出，与原始分子骨架CHC相比，化合物26-tFPL(Pd)在细胞中的1O2产率明显更高。
(2)荷瘤小鼠光动力治疗：
采用小鼠肝癌H22细胞系进行体外细胞培养，其后在ICR雄性小鼠的右侧背部注射3×105个H22细胞。接种第八天(肿瘤生长至200mm3)，进行光动力治疗。
将水溶性二氢卟吩衍生物26-tFPL(Pd)溶于生理盐水中，制备成用于给药的药液。将小鼠随机分为四组，分别是对照组、给药(26-tFPL(Pd))组、光照组与给药(26-tFPL(Pd))+光动力组(PDT组)。PDT组的小鼠在尾静脉注射给药后(8mg kg-1)的4h进行光照治疗。光照强度为20mW cm-2，光照时间为5min，最终光照剂量为6J cm-2。对照组不做处理，给药(26-tFPL(Pd))组的给药剂量同PDT组，光照组的光照强度与时间同PDT组。处理后，记录各组小鼠的体重以及肿瘤体积。
小鼠尾静脉注射化合物26-tFPL(Pd)后，通过活体动物光学成像仪(NightOWL IILB983)采集瘤体部位见到化合物26-tFPL(Pd)富集后的荧光成像表达。图7示出了所述荧光成像表达的一个实例。
图8显示了对照组、给药(26-tFPL(Pd))组、光照组以及26-tFPL(Pd)+光动力组的肿瘤体积的变化。由图8可知，与对照组、给药组、光照组相比，26-tFPL(Pd)+光动力组的肿瘤体积显著缩小。如图9所示，统计学差异分析显示，26-tFPL(Pd)+光动力组与其他各组的处理后肿瘤重量具有显著性差异：26-tFPL(Pd)+光动力组与对照组经统计学分析p<0.05、与光照组对比分析p<0.05、与给药组对比p<0.005。
以上仅为本发明的较佳实施方案，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种二氢卟吩衍生物或其可药用盐，具有下式(I)所示的结构：
Figure FDA0002638738970000011
其中，
R1为：
Figure FDA0002638738970000012
其中R14为-H、C1-C6烷氧基或C1-C4卤代烷基；或
Figure FDA0002638738970000013
其中n为2-7中任一整数；
R2为
Figure FDA0002638738970000014
C1-C6烷氧基或-OH，其中，R8为以下任一基团：
Figure FDA0002638738970000015
其中R9、R10、R11、R12和R13可以相同或者不同，并且各自独立地选自C1-C6烷基，并且
在R2为
Figure FDA0002638738970000016
时，R3和R4各自独立地为C1-C6烷氧基或-OH；
在R2为C1-C6烷氧基或-OH时，R3和R4中的一个为以下任一基团：
Figure FDA0002638738970000021
其中R9、R10、R11、R12和R13如上定义，
并且R3和R4中的另一个为C1-C6烷氧基或-OH；
M为2H或者金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4+。
2.根据权利要求1所述的二氢卟吩衍生物或其可药用盐，其中，所述二氢卟吩衍生物或其可药用盐为：
Figure FDA0002638738970000022
Figure FDA0002638738970000031
其中，
R1为
Figure FDA0002638738970000032
其中n为2-7中任一整数，
R3、R4和R8为以下任一基团：
Figure FDA0002638738970000033
其中R9、R10、R11、R12和R13如权利要求1定义；
M如权利要求1定义。
3.根据权利要求1或2所述的二氢卟吩衍生物或其可药用盐，其中所述二氢卟吩衍生物或其可药用盐为：
Figure FDA0002638738970000041
Figure FDA0002638738970000051
其中M如权利要求1所定义。
4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的二氢卟吩衍生物或其可药用盐的方法，其中，所述方法包括：
a1：使化合物1即二氢卟吩e6与醇发生酯化反应，得到化合物2：
Figure FDA0002638738970000052
b1：在缩合剂的作用下，使化合物2与β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐发生缩合反应，得到化合物3：
Figure FDA0002638738970000053
c1：在催化剂的作用下，使化合物3与取代端烯
Figure FDA0002638738970000054
发生烯烃的复分解反应，得到化合物4：
Figure FDA0002638738970000061
其中R1为
Figure FDA0002638738970000062
其中n为2-7中任一整数；
d1：化合物4发生水解反应，得到化合物5：
Figure FDA0002638738970000063
e1：在缩合剂的作用下，化合物5与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应，得到式II(a)化合物:
Figure FDA0002638738970000064
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4+，其中R8如权利要求1所定义；
可选地，在碱性条件下，使式II(a)化合物发生水解反应，生成相应的盐，即式II(b)化合物；
或
a2：在碱性条件下，使化合物1即二氢卟吩e6与卤代烷反应，得到化合物10：
Figure FDA0002638738970000071
b2：在催化剂的作用下，化合物10与取代端烯
Figure FDA0002638738970000072
发生烯烃的复分解反应，得到化合物11：
Figure FDA0002638738970000073
其中R1为
Figure FDA0002638738970000074
其中n为2-7中任一整数；
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4+；
c2：在碱性条件下，使化合物11发生水解反应，得到化合物13：
Figure FDA0002638738970000081
d2：使化合物13与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应，得到式III(a)化合物：
Figure FDA0002638738970000082
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4+，其中R3如权利要求1所定义；
可选地，在碱性条件下，式III(a)化合物发生水解反应，生成相应的盐，即式III(b)化合物；
或
a3:在缩合剂的作用下，化合物19与氨基酸酯盐酸盐发生缩合反应，得到化合物20：
Figure FDA0002638738970000083
b3：在催化剂的作用下，使化合物20与取代端烯
Figure FDA0002638738970000091
发生烯烃的复分解反应，得到式IV(a)化合物：
Figure FDA0002638738970000092
其中R1为
Figure FDA0002638738970000093
其中n为2-7中任一整数，
其中M为2H，或者在与金属氯化物或乙酸根络合物发生反应后而成为金属离子，例如二价金属离子如Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni2+、Co2+、Pt2+、Pd2+、或者四价金属离子如Sn4+或Ti4+，其中R4如权利要求1所定义；
可选地，在碱性条件下，式IV(a)化合物发生水解反应，生成相应的盐，即IV(b)化合物。
5.一种光声敏感剂，其中，所述光声敏感剂包含权利要求1-3任一项所述的二氢卟吩衍生物或其可药用盐。
6.一种抗肿瘤药物，包含：权利要求1-3中任一项所述的二氢卟吩衍生物或其可药用盐、以及药学上可接受的赋形剂；优选地，所述抗肿瘤药物为注射制剂。
7.权利要求1-3中任一项所述的二氢卟吩衍生物或其可药用盐或者权利要求5所述的光声敏感剂在制备抗肿瘤药物中的用途；优选地，所述抗肿瘤药物为注射制剂。
8.根据权利要求6所述的抗肿瘤药物或根据权利要求7所述的用途，其中，所述肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤；所述恶性肿瘤为例如原位癌和癌转移；所述原位癌包括例如乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌；所述癌转移包括例如乳腺癌转移、肝癌转移、肺癌转移、结直肠癌转移。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中所述抗肿瘤药物用于光动力治疗或者声动力治疗中。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述光动力治疗中采用波长为600-800nm例如660nm的光波，所述声动力治疗采用强度为1.88W/cm2的超声。
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