CN1006070B - 新的9α-氟代和氯化皮质类固醇脂类的制备方法 - Google Patents
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Abstract
式（Ⅰ）的９α－氯代－皮质类固醇的新酯的制法。式（Ⅰ）中Ｙ为氯或ＯＲ1：Ｒ1和Ｒ2各代表Ｃ2-6酰基或苯甲酰基。并且在同一分子中Ｒ1和Ｒ2可以相同或不同。该方法包括：使相应的９α、１１β－环氧化合物与氯化氢反应。
Description
人们早已知道，皮质类固醇具有抗炎活性。同样已知，在皮质类固醇17-和21-位上，引入酯基官能团，可大大提高其抗炎活性。本发明涉及制备9α-氯代皮质类固醇的某些新的17-乙酰化物和17，21-二乙酰化物的方法。
根据现有技术，制备酯化皮质类固醇的方法主要可分为三种：
第一种是在11一位不保护的情况下，进行酯化。这在英国专利737，291中已举例说明。这个方法的缺点是，当11-取代基是羟基时，对所需要的17、21-二乙酰化物产品，缺乏专一性。
第二种方法通常是在酯化前利用11-羟基保护。在英国专利1097，165、1，227，992和1，082，573及美国专利4，024，131中，都提出了用三卤乙酰基、三甲硅醚基、四氢吡喃-2-基和硝酸酯进行保护。然后可用各种方法进行酯化，在欧洲专利申请72，200中描述了这些方法，所有这些方法都需要较长的时间，原因在于必须引入11-保护基，然后还要再把它去掉。
最后的一种方法通常是利用17，21-原酸酯酸解，而该原酸酯可在没有11-位保护的情况下制得，然后进行21-酰基化。但是，所需的三烷基原酸酯试剂难以制备，且通常无商业效益，此外，酸解常常生成17-酯和21-酯混合物，增加了17，21-二羟基原料的可变量。该方法在英国专利996，079;996，080;1，043，347;1，047，518和1，047，519中已有描述。
本发明提供了一个（Ⅰ）式的9α-氯代-17，21-二羟基皮质类固醇的17，21-二酰基化物和9α-氯代-17-羟基皮质类固醇的17-酰基化物的制备方法。
其中Y为氯或OR1，R1和R2各代表碳原子数为2～6的酰基或苯甲酰基，在同一个分子中，R1和R2可以是相同的或不同的，该方法的特征在于使（Ⅱ）式化合物与氯化氢反应;
（Ⅱ）式中Y和R2的含义同上述。
尽管，在文献中，如在美国专利4，154，748、英国专利1，296，458中和欧洲专利申请0029151，已经记载了9β，11β-环氧化物自身的氯化方法，但我们现在发现，利用该方法可由式（Ⅱ）的原料制备出类固醇的酯类，其中有许多酯类在现有技术中还无记载，而且与其它已知的皮质类固醇的酯类相比较，具有显著的抗炎活性。
事实上，式（Ⅰ）的皮质类固醇的酯类中，除下述四种情形下的以外，都是新物质：
Y为氯而R2为丙酰基;Y为丙酰氧基而R2为丙酰基;Y为乙酰氧基而R2为丙酰基;Y为乙酰氧基而R2为戊酰基。
根据已知的方法可以制备原料，如当需要对称二酯类时，对（Ⅲ）式进行双酯化：
当需要非对称17，21-二酯类时，可用式（Ⅲ）化合物的21-酰化物作为原料，或者制备17，21-原酸酯继之以酸解生成17-单酯，接着在其21-位进行酰基化。用这一方法，制备对称和非对称17，21-二酯都是有效的。
也可以用上述给定的任何一个方法对式（Ⅳ）化物进行双酰化，
接着与一个能够在原位生成次溴酸的试剂（如N-溴乙酰氨，并在有高氯酸存在下）起反应，就生成9α-溴代-11β-羟基化合物，继之以环氧化，例如用乙酸钾进行环氧化作用，就得到所需要的原料。
为制备式（Ⅱ）化合物，其中Y为氯，可将式（Ⅲ）化合物转变成21-甲磺酰化物，然后令其与碱金属氯化物例如氯化锂反应，继之以17-酰基化，或者，在引入21-氯基以前，把17-酯基官能团引入17，21-原酸酯。
把原料溶于有机溶剂的混合物，本发明所用的溶剂包括：二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、酮类例如丙酮、卤代碳氢化合物例如氯仿，和碳原子数为1～3的低级醇。然后溶液冷却到-60℃～0℃，最好是-30～-5℃。
将氯化氢溶于有机溶剂，该有机溶剂可与溶解类固醇原料所采用的有机溶剂相同或不同，或者溶于水中。其浓度按重量比最好约为35%～75%。
冷却后，把酸溶液慢慢加到类固醇溶液中，并保证温度不超过所选择的反应温度。加完后，把反应混合物搅拌，并控制温度在-60～20℃之间，最好在-20～10℃之间。
当反应完成后，用冷的非溶剂处理反应混合物，该溶剂能与反应混合物互溶，而对所需要的产品则是不溶的。最好的非溶剂为水和冰的混合物。另外，非溶剂在加到反应混合物以前，可以先与碱混合。这些可用的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、氨溶液和有机胺，例如三甲基胺。根据沉淀后混合物pH为3～7来计算所用碱的量。pH值大于7，可能有游离碱存在，从而引起17-和/或21-酯基官能团的水解和溶剂分解。另一种方法是在所需要的产品沉淀后加入碱。
在两种情况下，都要控制好沉淀温度，以免在中和酸试剂时，大大地提高了温度，在实际沉淀时最好把温度保持在0℃以下，或0℃左右。可用传统的方法例如过滤，继之以干燥，就得到产品。这样，就制得高产量和高纯度的式Ⅰ的化合物，它具有酯基不水解的优点。
本发明的新化合物具有惊人的抗炎活性，通过对小鼠进行足浮肿实验，表明大部分化合物已达到或者超过了β-甲基酮17-戊酸酯的标准。更具体地说，9α-氯代-11β、17α，21-三羟基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮的17-丙酸酯21-丁酸酯和17，21-二丁酸酯的活性要比β-甲基酮17-戊酸酯的标准高几倍。同样，由A.W.Mckenzie and R.B.stoughton最早发表在Arch Derm。86，608-610，（1962）的血管收缩试验中，已经指出，几个新的化合物比β-甲基酮17-戊酸酯标准物更具有活性，尤其是上述提到的9α-氯代-11β，17α，21-三羟基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-丙酸酯21-丁酸的抗炎活性更好。
可用本发明的方法制得的某些化合物，本身是新的化合物。这些化合物包括下面的9α-氯代-11β，17α，21-三羟基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮的17，21-酰化物：
17-21-二乙酸酯
17-乙酸酯21-丙酸酯
17-乙酸酯21-丁酸酯
17-乙酸酯21-戊酸酯
17-乙酸酯21-苯甲酸酯
17-丙酸酯21-丁酸酯
17-丙酸酯21-戊酸酯
17-丙酸酯21-苯甲酸酯
17-丁酸酯21-乙酸酯
17-丁酸酯21-丙酸酯
17，21-二丁酸酯
17-丁酸酯21-戊酸酯
17-丁酸酯21-苯甲酸酯
17-戊酸酯21-丙酸酯
17-戊酸酯21-丁酸酯
17，21-二戊酸酯
17-戊酸酯21-苯甲酸酯
本发明的产品当与符合药物要求的赋形剂和稀释剂混合时（为本技术领域专业人员周知的），其在局部应用的配方中，是有效的，这样，本发明包括了含有该发明的新的化合物的药物组合物和为其使用的符合药物要求的惰性载体。
典型的配方为乳膏、洗剂、软膏、眼药水、和口服冲剂。活性剂的用量基本上取决于实际配方，但通常为0.001%～0.5%（重量比），最好是在0.01%～0.25%（重量比）。
由本发明的产品制备所需的药物，可用于对皮质类固醇敏感的皮肤病的局部处理，其中包括牛皮癣、湿疹、神经性皮炎、皮脂溢性皮炎、接触性皮炎、局部性皮炎和擦烂。
下面的实施例只作为对本发明的说明，对其范围无任何限制。所列出的全部U.V.值是以E1cm 1%表示的数值。
实施例1：
制备9α-氯代-11β，17α，21-三羟基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-丙酸酯21苯甲酸酯。
在搅拌情况下，把9β，11β-环氧-17α、21-二羟基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-丙酸酯21-苯甲酸酯（400毫克;0.785毫摩尔）缓慢加入到温度保持在-5℃的，氯化氢的二甲基甲酰胺（50%，4毫升）的预冷溶液中，在-5℃～0℃下，把反应混合物搅拌2小时30分钟，接着在含有氨溶液（25%，3毫升）的冰/水（40毫升）里，进行沉淀。然后中和生成的混合物，过滤固体后用水洗涤，并在35℃下干燥之。产量为410毫升（理论值的96%）
熔点＝245-6℃
｛α｝D 25＝+61.5°（二噁烷）
U.V.＝468，在234nm（甲醇）
实施例2：
用实施例1的方法制备下面的9α-氯代-11β、17α、21-三羟基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮的17，21-二酰化物：
17，21-二乙酸酯
熔点＝240-2℃
｛α｝D 25＝+55.8°（二噁烷）
U.V.＝312，在240nm（甲醇）
17-乙酸酯21-丙酸酯
熔点＝222-3℃
｛α｝D 25＝+55.5°（二噁烷）
U.V.＝303，在239-240nm（甲醇）
17-乙酸酯21-丁酸酯
熔点＝200-1℃
｛α｝D 25＝+53.6°（二噁烷）
U.V.＝298，在240nm（甲醇）
17-乙酸酯21-戊酸酯
熔点＝215-6℃
｛α｝D 25＝+53.9°（二噁烷）
U.V.＝291，在239～240nm（甲醇）
17-乙酸酯21-苯甲酸酯
熔点＝243-4℃（分解）
｛α｝D 25＝+61.7°（二噁烷）
U.V.＝483，在233nm（甲醇）
17-丙酸酯21-丁酸酯
熔点＝231-2℃
｛α｝D 25＝+54.2°（二噁烷）
U.V.＝288，在240nm（甲醇）
17-丙酸酯21-戊酸酯
熔点＝227-8℃
｛α｝D 25＝+55.0°（二噁烷）
U.V.＝280，在238-9nm（甲醇）
17-丙酸酯21-苯甲酸酯
熔点＝245-6℃（分解）
｛α｝D 25＝61.5°（二噁烷）
U.V.＝468，在234nm（甲醇）
17-丁酸酯21-乙酸酯
熔点＝212-3℃
｛α｝D 25＝+52.5（二噁烷）
U.V.＝294，在239-244nm（甲醇）
17-丁酸酯21-丙酸酯
熔点＝220-1℃
｛α｝D 25＝55.5°（二噁烷），
U.V.＝287，在239-240nm（甲醇）
17、21-二丁酸酯
熔点＝219-220℃
｛α｝D 25＝+53.3°（二噁烷）
U.V.＝281，在239-240nm（甲醇）
17-丁酸酯21-戊酸酯
熔点＝193-4℃
｛α｝D 25＝+54.4°（二噁烷）
U.V.＝274，在238-9nm（甲醇）
17-丁酸酯21-苯甲酸酯
熔点＝219-220℃
｛α｝D 25＝+59.0°（二噁烷）
U.V.＝456，在233-4nm（甲醇）
17-戊酸酯21-乙酸酯
熔点＝201-2℃
｛α｝D 25＝+50.8°（二噁烷）
U.V.＝283，在239-240nm（甲醇）
17-戊酸酯21-丁酸酯
熔点＝181-2℃
｛α｝D 25＝+54.3°（二噁烷）
U.V.＝282，在239nm（甲醇）
17-戊酸酯21-丁酸酯
熔点＝199-200℃
｛α｝D 25＝+51.4°（二噁烷）
U.V.＝275，在240nm（甲醇）
17-戊酸酯21-苯甲酸酯
熔点＝187-190℃
｛α｝D 25＝+55.7°（二噁烷）
U.V.＝445，在233nm（甲醇）
Claims (8)
1、制备（Ⅰ）式9α-氯代-17，21-二羟基-皮质类固醇的17，21-二酰化物和9α-氯代-17-羟基-皮质类固醇的17-酰化物的方法;
式中Y为氯或OR1，R1和R2各代表碳原子数为2-6的酰基或苯甲酰基;在同一分子中，R1和R2可以是相同或不同的;该方法的特征在于，使（Ⅱ）式化合物与混和在有机溶剂或水中的氯化氢反应，反应温度控制在-60℃和+20℃之间;
式中Y和R2的含义同上面所述。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于把反应温度控制在-20℃和+10℃之间。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于在温度约为0℃、反应混合物的最终pH值为3～7的条件下，通过与非溶剂混合，把反应的最终产物分离出来。
4、根据权利要求3的方法，其特征在于非溶剂为水或冰，用碳酸钠或碳酸氢钠、氨溶液或有机胺调节pH值。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN85106388.8A CN1006070B (zh) | 1984-07-25 | 1985-08-24 | 新的9α-氟代和氯化皮质类固醇脂类的制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT78973A PT78973A (en) | 1984-07-25 | 1984-07-25 | New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid |
| CN85106388.8A CN1006070B (zh) | 1984-07-25 | 1985-08-24 | 新的9α-氟代和氯化皮质类固醇脂类的制备方法 |
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|---|---|
| CN85106388A CN85106388A (zh) | 1987-03-11 |
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| CN111944002A (zh) * | 2020-07-29 | 2020-11-17 | 河南利华制药有限公司 | 一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法 |
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