CN1003856B - 制备新的雌三醇酯方法 - Google Patents
制备新的雌三醇酯方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1003856B CN1003856B CN85103839.5A CN85103839A CN1003856B CN 1003856 B CN1003856 B CN 1003856B CN 85103839 A CN85103839 A CN 85103839A CN 1003856 B CN1003856 B CN 1003856B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- estratriene
- carboxyl
- alcohol
- chemical compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
本发明是有关制备通式Ⅰ的雌三醇酯方法其中R分别为2至10个碳原子单羧酸中除羧基外的残基。新的雌三醇酯的雌激素使用强度和持续时间都胜过雌三醇。
Description
本发明是关于新的雌三醇酯,它的制备方法及制备含有此新的雌三醇酯的医用药物。本发明所述的新的雌三醇酯为通式(Ⅰ)的化合物。
其中R在各个情况下为2至10个碳原子的单羧酸中除羧基外的残基。
用化学名称1,3,5(10)-雌三烯-3,16α、17β-三醇表示的雌三醇是一种重要的自然界的雌激素(strogen)。
在雌激素减少时,例如在妇女闭经期,雌三醇在雌激素代用品制剂中作为有效成份。
因为雌三醇在身体中很快被排出,所以必须在很短的间隔(每日1至3次)就得给药。
在文献中也已描述几种雌三醇的酯,例如雌三醇-三酯,16,17-二酯和16-单酯在化学医药学报(Chem.Pharm.Bull),11(1963)510-514页中有报导,此外,3-醋酸酯,3,16-二醋酸酯和16,17-二醋酸酯在Acta Chem·Scand 22(1968),254页也报导过。
除雌三醇丁二酸酯外(该酯必须一日三次给药),再没有雌三醇的酯类在医疗上应用过。
至今没有被公开的2至10个碳原子单羧酸和雌三醇的3,17β-二酯,在雌激素作用的强度和持续时间方面,胜过雌三醇。
在通式Ⅰ中的酯残基R主要是相同的,来自脂肪族的,环烷-脂肪族的或芳香族的单羧酸。优先选用的酯残基R是下述羧酸中除羧基外的残基:醋酸,丙酸,丁酸,异丁酸,新戊酸,戊酸,己酸,庚酸,辛酸和癸酸,此外还有,β-环戊基丙酸和安息香酸中除羧基外的残基。更为优选的化合物如下:
3,17β-二醋酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇
3,17β-二丙酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇
3,17β-二异丁酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇
3,17β-二戊酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇
3,17β-二己酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇
3,17β-二新戊酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇
3,17β-二癸酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇
3,17β-二苯甲酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇
3,17β-二丁酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇
这些化合的制备方法将通过本发明的实例予以说明。
新的雌三醇酯的雌激素活性和长效性与雌三醇酯相比,按照鲁宾(Rubin)改良的子宫增长试验对卵巢切除的老鼠进行了测定(内分泌学(Endocrinology)49(1951),429-439页。)
成年的已切除卵巢的老鼠,重量约为150g,每试验组6只老鼠,一次用各自的试验物质或参考物质(雌三醇)给药的当日做为试验的第一天(d)。将药物溶于一由苯甲酸苄酯和蓖麻油组成的比例为4∶6的混合物中,日剂量为0.2毫升皮下给药。对于对照组只给0.2毫升不含药物的苯甲酸苄酯和蓖麻油混合物。
活性雌激素对于切除卵巢的老鼠的阴道上皮引起独特的改变,出现了极度的阴道上皮增生和表面细胞层角质化,每日作一次阴道涂片,并对涂片做细胞学的判断。
循环状态区分如下:
1=间动情期(白血球,有核上皮细胞)。
2=动情前期(有核上皮细胞)。
3=动情期(无核角质块)。
4=动情后期(无核角质块,白血球,上皮细胞)。
为了测定雌激素在阴道的持续时间,以日来确定时间,在这些日了里一直保持动情期。
由表1得出,在服用雌三醇后,老鼠有一天时间处在动情斯,在服用等克分子数量的雌三醇-二丙酸酯,雌三醇-二丁酸酯,雌三醇-二异丁酸酯,雌三醇-二戊酸酯和雌三醇-二己酸酯以后,动情期分别持续8、16、23、28、或27天。
表1
对切除卵巢的老鼠,用等克分子剂量,一次注射(S·C·)雌三醇(E)或分别一次注射不同的3,17-二酯以后,雌激素对阴道作用的接触时间。
化合物 动情期
雌三醇(E3) 1天
100μgs.c.
E3-二丙酸酯 8天
139μgs.c.
E3-二丁酸酯 16天
149μgs.c.
E3-二异丁酸酯 23天
149μgs.c.
E3-二戊酸酯 28天
158μgs.c.
E3-二已酸酯 27天
168μgs.c.
在表2中指出了,对切除卵巢的老鼠,在一次注射(s·c)雌三醇(E3)和分别一次注射(s.c)不同的E33,17-二酯以后,雌三醇(E3)-血清浓度在时间上的进程,以p mol/L表示。
为了利用RIA(放射免疫测定法)测定血清-E3-浓度,在第一天注射前2小时,及第5、10、15、20、25和30天注射后,抽取老鼠血液。
由表2表明,在使用了雌三醇-3,17-二酯后,放射免疫测定的E3浓度,比使用等克分子的雌三醇(E3)后,高出5-15倍。
对于二酯来说,一直延至30天都能观察到增高的雌三醇浓度,而对于雌三醇来说只有8天时间。
表2
对切除卵巢的老鼠,用等克分子剂量,在一次注射(s.c)雌三醇(E3)或每次一次注射不同的3、17-二酯后,雌三醇(E3)-血清浓度在时间上的进程。
以pmol/l表示(见文后)
由老鼠的试验结果看出,通过雌三醇的酯化,不仅作用效果加强,而且作用持续时间也提高了。
通过雌三醇在3,17-位置上的酯化,得到一种自然雌激素的代谢作用~稳定的型体,它可用于医疗的各个方面,尽管这种新的酯也能口服,但主要是使用胃肠外的用药方法。因为,只有这样才能显示出新酯的全部优点。通过胃肠外用药才能避免肝通道,以及由此而产生的快速代谢作用。此外,通过胃肠外用药避免了有害肝脏的雌激素作用。例如像凝血因素的增高,激素转移蛋白增高,血管扩张素增加和脂蛋白的平衡移动。
新的雌三醇酯的主要应用领域是在妇女闭经期取代雌激素,这种妇女在更年期患有机能衰退,如头部充血、热感、骨质疏松,皮肤和生殖机能萎缩,此外对妇女来说,还有节制生育力和其他一些妇科指征,例如:阴道萎缩、外阴部干皱等等。
服用新的雌三醇酯的剂量可在很大范围内变动,可包括各种有效剂量,与要治疗的情况,与服药的类型和经常性有关,数量大致可以是10至300mg。
这种新的酯作为雌三醇的前驱药物用于制造可以注射的或植入卵巢的长效制剂特别合适。它与口服的制剂相比也有优点,只注射一次就够一个月或数个月。举例来说,药片必须每天口服,长效作用的时间与酯的链长和数量有关。与放出有效成分的载体物质类别有关。
一些在生理上可以相溶的溶剂适合作载体物质,在这种溶剂中有效物能够溶解或悬浮。适合作稀释剂的有:例如,带或不带电解盐或增稠剂添加物的水。因此,储存方式可以是一种水的微晶体悬浮液。
作为稀释剂也常常使用带或不带添加物的油剂,此种添加物是溶液促进剂。表面活化剂,悬浮液或乳化剂,例如油剂有:橄榄油、花生油、棉子油、大豆油、蓖麻油、芝麻油。例如溶液促进剂,主要的是苯甲醇和苯甲酸苄酯。一种优先选用的混合物是由6分重量的蓖麻油和4分重量的苯甲酸苄酯所组成。
在使用新的雌三醇作为长效避孕剂时,这种新酯可以与一种长效促孕素或一种口服促孕素结合起来,这种结合使用可以同时或交替进行。因此,举例来说,可将通式Ⅰ的长效雌激素和一种长效促孕素结合一月注射一次。作为一种油剂的长效促孕素,炔诺酮庚酸盐是适宜的,作为一种微晶悬浮液长效促孕素,6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮是适宜的。
根据所要求的作用持续期的情况,大约可将3至300毫克新的长效雌激素与30至300毫克的长效促孕素结合使用。
也可以注射本发明的长效雌激素及每日口服一种通用的促孕素,如炔诺酮、炔诺孕酮(Norgestrel)左炔诺孕酮(Levonorgestrel)或环丙孕酮。
植入子宫的制剂可以含有带惰性物的有效物质,例如生物可分解的聚合物,也可将有效物质与硅橡胶加工成植入剂。
这些新的通式Ⅰ的化合物其制备方法如下:
(Ⅰ)
(其中R如前定义),是由通式(Ⅱ)的雌三醇-16-甲硅烷基醚
(Ⅰ)
(其中R1,R2,R3可相同或不相同,各自为含1至5碳原子的烷基、苯基或苯甲基)在3-和17β-位置上的氢氧基酯化,所述酯化是用已知的传统方法,在一种碱存在的情况下,与相应的单羧酸RCOOH或一种衍生物,尤其是与单羧酸的酸酐或氯化物完成的。作为碱主要考虑叔胺,如吡啶,4-二甲胺基吡啶,可力丁,三乙基胺或这些胺的混合物。
接着进行甲硅烷基醚脱除,同样也是按已知的传统方法进行的,一种优选的方法是在室温下用无水四氢呋喃中的四丁基铵氟化物进行脱除。
作为原料化合物使用的通式Ⅱ的雌三醇-16-甲硅烷基醚,是在溶于二甲基甲酰胺中的咪唑存在情况下,通过雌三醇与相应甲硅烷基氯化物的转化制造出来的。甲硅烷基可以考虑如:叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物,二甲基-2-(3-甲基-丁基)-甲硅烷基氯化物,三甲基-甲硅烷基氯化物,三苯甲硅烷基氯化物和三苯甲基甲硅烷基氯化物。原料化合物的制备
16α-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5,(10)-雌三烯-3,17β-二醇
冷至-20℃的溶于200毫升二甲基甲酰胺的11.52克1,3,5(10)-雌三烯-3,16α、17β-三醇溶液中,加入6.52克咪唑以后,滴入溶于100毫升二甲基甲酰胺的13.24克的叔-丁基-二甲基甲硅烷基氯化物溶液。此种反应混合物在继续冷却的情况下搅拌一小时,然后接着倒入冰水之中,将产生的沉淀过滤,用水洗涤,使之溶于二氯甲烷溶液。用硫酸钠干燥,在真空中蒸发,残余物在硅胶上进行色层分离。
产率:11.30克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇。熔点:194℃。
例1
a)溶于3毫升吡啶中的750毫克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇溶液,加入1.5毫升乙酸酐。在20℃反应20小时以后,将溶液倒入冰水中,沉降出的沉淀物进行过滤,用水洗涤并干燥,得到950毫克3,17β-二乙酸基-16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯。
b)将950毫克3,17β-二乙酸基-16α-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯熔入9.5毫升无水的四氢呋喃中,向溶液中加入950毫克四丁基铵氟化物,并在20℃搅拌2.5小时,向反应混合物再加入二乙基醚,用水洗涤,经硫酸钠干燥,在真空中蒸发。残余物在硅胶上用戊烷-二乙基醚梯度液(-20%二乙基醚)进行色层分离。
产率:310毫克3,17β-二乙酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇。
熔点:132℃(二异丙基醚)
〔α〕 <math><msup><mi></mi><msub><mi>22</mi></msup><mi>D</mi></msub></math> =+96°(在三氯甲烷中)
例2
a)向溶于2毫升吡啶的500毫克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇溶液,加入1.0毫升的丙酸酐。并在室温下放置48小时,反应液用二乙基醚冲稀,用水洗涤,经硫酸钠干燥,在真空中蒸发,残余物用戊烷-二乙基醚梯度液(0-20%二乙基醚)进行色层分离。
产率:660毫克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二丙酸基-1,3,5(10)-雌三烯。
b)660毫克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3,17β-二丙酸基-1,3,5(10)-雌三烯。如例1b)所描述的,用四丁基铵氟化物转化。在相应的处理以后,得到220毫克3,17β-二丙酸基-1,3,5(10)-雌三醇-16α-醇。
熔点为105℃(二异丙基醚)
〔α〕=+90°(在三氯甲烷中)
例3
a)溶于4毫升吡啶和2毫升丁酸酐的1.0克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)雌三烯-3,17β-二醇溶液,在加入100毫克4-二甲基胺基吡啶情况下,在室温放置20小时,按例2a)进行处理,得到1.4克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二丁酸基-1,3,5(10)-雌三烯。
b)按例1b)所描述的方法,将1.4克的16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3,17β-二丁酸基-1,3,5(10)-雌三烯进行转化,要进行相应处理后,作为油得到900毫克3,17β-二丁酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇。
例4
a)1.0克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯3,17β-二醇,在例3a)所描述的反应条件下,与异丁酸酐进行转化,得到1.3在16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二异丁酸基-1,3,5(10)-雌三烯。
b)由1.3克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二异丁酸基-1,3,5(10)-雌三烯,在例1b)所描述的条件下,得到830毫克溶点为114℃的3,17β-二异丁酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇。
[α]=+86°(在三氯甲烷中)
例5
a)由1.0克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇,用戊酸酐,在例3a)所描述的条件下得1.37克,16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)3,17β-二戊酸基1,3,5(10)雌三烯。
b)在例1b)所描述的条件下由1.37克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二戊酸基-1,3,5(10)-雌三烯,作为油可得到760毫克3,17β-二戊酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇。
[α]〈`;22;D`〉=+79°(在三氯甲烷中)
例6
a)由750毫克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯3,17β-二醇,用己酸酐,在例3a)所描述的反应条件下,得到1.08克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二已酸基-1,3,5(10)-雌三烯。
b)在例1b)所描述的条件下,由1.08克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二已酸基-1,3,5(10)-雌三烯,作为油得到580毫克3,17β-二已酸基-1,3,5(10)雌三烯-16α-醇。
例7
a)由1.0克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇,用三甲基乙酰氯,在例3a)所描述的条件下,得到1.38克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二新戊酸基-1,3,5(10)雌三烯。
b)1.38克,16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二新戊酸基-1,3,5(10)-雌三烯。在例1b)规定的反应条件下,转化为1.10克3,17β-二新戊酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇。
熔点:164℃
例8
a)由750毫克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇,用癸酰氯,在例3a)所描述的条件下得到1.10克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二癸酸基-1,3,5(10)-雌三烯。
b)1.10克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-3,17β-二癸酸基-1,3,5(10)-雌三烯。在例1b)规定的条件下,转化成580毫克3,17β-二癸酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇。
熔点:64℃
例9
a)由1克16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯-3,17β-二醇,用苯酰氯,在例3a)所描述的条件下,得1.34克3,17β-二苯甲酸基-16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯。
b)由1.34克3,17β-二苯甲酸基-16α-(叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧)-1,3,5(10)-雌三烯。在例1b)所规定的条件下,转化成765毫克3,17β-二苯甲酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇。
表2
对切除卵巢的老鼠,用等克分子剂量,在一次注射(S·C)雌三醇(E3)或每次一次注射不同的3、17-二酯后,雌三醇(E3)-血清浓度在时间上的进程。
以pmol/l表示
*)在注射前2小时
由老鼠的试验结果看出,通过雌三醇的酯化,不仅作用效果加强,
Claims (16)
1、制备通式(Ⅰ)的新的雌三醇酯的方法:
(Ⅰ),
式中R在各种情况下为2至10个碳原子单羧酸中除羧基外的残基,其制备方法包括:用一种通用的方法使通式Ⅱ的雌三醇-16-甲硅烷基醚与通式为ROOH的单羧酸或其衍生物进行酯化反应,使通式(Ⅱ)的化合物在3和17-位置酯化,然后脱除其甲硅烷基,
(Ⅱ),
式中R1,R2,R3,相同或不相同,并且分别为1至5个碳原子的烷基苯基或苯甲基。
2、根据权利要求1制备通式(Ⅰ)新的雌三醇酯的方法,特征在于起始原料中上述R分别是下述单羧酸的中除羧基外残基:醋酸、丙酸、异丁酸、戊酸、己酸、新戊酸、癸酸、苯甲酸和丁酸。
3、根据权利要求1和2制备通式(Ⅰ)新的雌三醇酯的方法,特征在于起始原料通式为ROOH的单羧酸或其衍生物中,所述R及所制备的相应的通式(Ⅰ)的化合物如下:
(1)R为乙酸中除羧基外的残基,所制得的化合物为3,17β-二醋酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇,
(2)R为丙酸中除羧基外的残基,所制得的化合物为3,17β-二丙酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇,
(3)R为异丁酸中除羧基外的残基,所制得的化合物为3,17β-二异丁酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇,
(4)R为戊酸中除羧基外的残基,所制得的化合物为3,17β-二戊酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇,
(5)R为己酸中除羧基外的残基,所制得的化合物为3,17β-二己酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇,
(6)R为新戊酸中除羧基外的残基,所制得的化合物为3,17β-二新戊酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇,
(7)R为癸酸中除羧基外的残基,所制得的化合物为3,17β-二癸酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇,
(8)R为苯甲酸中除羧基外的残基,所制得的化合物为3,17β-二苯甲酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇,
(9)R为丁酸中除羧基外的残基,所制得的化合物为3,17β-二丁酸基-1,3,5(10)-雌三烯-16α-醇。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN85103839.5A CN1003856B (zh) | 1984-05-16 | 1985-05-11 | 制备新的雌三醇酯方法 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3418562 | 1984-05-16 | ||
CN85103839.5A CN1003856B (zh) | 1984-05-16 | 1985-05-11 | 制备新的雌三醇酯方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN85103839A CN85103839A (zh) | 1986-12-24 |
CN1003856B true CN1003856B (zh) | 1989-04-12 |
Family
ID=6236262
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN85103839.5A Expired CN1003856B (zh) | 1984-05-16 | 1985-05-11 | 制备新的雌三醇酯方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4681875A (zh) |
EP (1) | EP0163596B1 (zh) |
JP (1) | JPS6194A (zh) |
CN (1) | CN1003856B (zh) |
AT (1) | ATE55610T1 (zh) |
AU (1) | AU571090B2 (zh) |
CA (1) | CA1285274C (zh) |
DD (1) | DD232920A5 (zh) |
DE (1) | DE3579193D1 (zh) |
DK (1) | DK159323C (zh) |
ES (1) | ES8603193A1 (zh) |
FI (1) | FI83087C (zh) |
GR (1) | GR851164B (zh) |
HU (1) | HU191789B (zh) |
IE (1) | IE58116B1 (zh) |
IL (1) | IL75206A (zh) |
NO (2) | NO160520C (zh) |
PT (1) | PT80472B (zh) |
ZA (1) | ZA853715B (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3510555A1 (de) * | 1985-03-21 | 1986-09-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Estriolester |
DE3511587A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Glykoester des estradiols und estriols |
US4757062A (en) * | 1985-11-01 | 1988-07-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens |
JPH03500049A (ja) * | 1987-08-25 | 1991-01-10 | ジー、ケルビン・ダブリュー | ストレス、不安および発作活性の緩和のための組成物および方法 |
US5208227A (en) * | 1987-08-25 | 1993-05-04 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
ES2081823T3 (es) | 1988-10-27 | 1996-03-16 | Schering Ag | Agente para la aplicacion transdermica, que contiene gestoden. |
JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
EP1358881A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-05 | Schering Aktiengesellschaft | Use of biogenic estriol diester prodrugs for the treatment of autoimmune diseases |
KR101582726B1 (ko) * | 2013-12-27 | 2016-01-06 | 재단법인대구경북과학기술원 | 스테레오 타입의 거리 인식 장치 및 방법 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB879014A (en) * | 1959-05-29 | 1961-10-04 | Organon Labor Ltd | Water-soluble derivatives of estriol |
US3166473A (en) * | 1962-04-12 | 1965-01-19 | Mochida Pharm Co Ltd | New esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and novel pharmaceutical compositions containing new esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol |
AU418344B2 (en) * | 1966-10-12 | 1971-10-27 | Gonatriene derivatives | |
BE788500A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides aromatiques et procede de preparation |
JPS5124511A (ja) * | 1974-08-23 | 1976-02-27 | Nisshin Steel Co Ltd | Netsukanatsuenkotaino keishareikyakuho |
IT1037092B (it) * | 1974-12-13 | 1979-11-10 | Farmila Farma Milano | Tetraidopiranil eteri di estrugeni |
-
1985
- 1985-05-08 FI FI851826A patent/FI83087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 AT AT85730070T patent/ATE55610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 DE DE8585730070T patent/DE3579193D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-10 EP EP85730070A patent/EP0163596B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-11 CN CN85103839.5A patent/CN1003856B/zh not_active Expired
- 1985-05-13 DD DD85276276A patent/DD232920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 HU HU851816A patent/HU191789B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 DK DK213385A patent/DK159323C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ES ES543152A patent/ES8603193A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 GR GR851164A patent/GR851164B/el unknown
- 1985-05-15 CA CA000481616A patent/CA1285274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-15 ZA ZA853715A patent/ZA853715B/xx unknown
- 1985-05-15 NO NO851966A patent/NO160520C/no unknown
- 1985-05-15 IE IE120685A patent/IE58116B1/en unknown
- 1985-05-15 JP JP60101663A patent/JPS6194A/ja active Granted
- 1985-05-15 PT PT80472A patent/PT80472B/pt active IP Right Revival
- 1985-05-16 US US06/734,737 patent/US4681875A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-16 IL IL75206A patent/IL75206A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 AU AU43301/85A patent/AU571090B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-22 NO NO86860233A patent/NO161375C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1003856B (zh) | 制备新的雌三醇酯方法 | |
US4738957A (en) | Estriol esters | |
Marsh et al. | Aromatase inhibitors. Synthesis and biological activity of androstenedione derivatives | |
CN86104664B (zh) | 取代的雄-1,4-二烯-3,17-二酮类化合物的制法 | |
US4780461A (en) | 13α-alkyl-gonanes, their production, and pharmaceutical preparations containing same | |
CN1004352B (zh) | 新的偶氮化合物的制备方法 | |
SE445458B (sv) | Komposition innehallande en progestational steroid i d-serien och en ostrogen | |
US4259325A (en) | 1,3-Dibenzoic acid esters of 17α-ethynyl-7α-methyl-1,3,5(10)-estratriene-1,3,17β-triol | |
CN86101332B (zh) | 铈和稀土的分离方法 | |
ES8405420A1 (es) | Nuevo proceso para la preparacion de esteres de esteroides. | |
CN1003589B (zh) | 含n,n′-甲撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)活性组分的组合物及其制备方法和应用 | |
JPH0130808B2 (zh) | ||
US4780460A (en) | Glycoesters of estradiol and estriol | |
GB967616A (en) | Uracil derivatives and their manufacture | |
US3225072A (en) | Carbalkoxyhydrazones of the androstane series | |
US3356697A (en) | 3-lower alkanoylhydrazono-10-hydroperoxy-13-alkyl-4-gonenes and methods for their manufafacture | |
CN1005714B (zh) | 6,6亚乙基-15,16亚甲基-3氧代-17a-4孕烯-21,17羟内酯,它的生产方法以及含有它的药剂 | |
CN1006070B (zh) | 新的9α-氟代和氯化皮质类固醇脂类的制备方法 | |
US3069435A (en) | Anabolically active 2-chlor-delta1-androsten-17-ol-3-ones and method of making same | |
US3242050A (en) | 3-enolesters of 1alpha, 2alpha-methylene-3-ketosteroids | |
US3361774A (en) | 1-methyl-delta1-5alpha androstene including esters and process of making the same | |
US3354185A (en) | 1, 2, methylene androstane derivatives | |
US4110324A (en) | Nicotinic derivatives of estriol | |
JPS6463552A (en) | 4-biphenylylacetic acid ester-cyclodextrin inclusion compound | |
US3761591A (en) | Novel pregnadiene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C13 | Decision | ||
GR02 | Examined patent application | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |