NO160520B - Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive oestriolestere. - Google Patents
Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive oestriolestere. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160520B NO160520B NO851966A NO851966A NO160520B NO 160520 B NO160520 B NO 160520B NO 851966 A NO851966 A NO 851966A NO 851966 A NO851966 A NO 851966A NO 160520 B NO160520 B NO 160520B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- estriol
- butyl
- estratriene
- dimethylsilyloxy
- esters
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 title abstract description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000002166 estriols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 abstract description 17
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- -1 estriol triester Chemical class 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WMVZUFSXLSEZBX-FXXCCUJSSA-N (8s,9s,13r,14s,16r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-16-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)C[C@@]1(C)CC2 WMVZUFSXLSEZBX-FXXCCUJSSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- LUQINDSDEBPRMJ-UYEFOXCKSA-N C(CCC)(=O)OC1=CC=2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H](C([C@@]4(C)CC[C@@H]3C2C=C1)OC(CCC)=O)O Chemical compound C(CCC)(=O)OC1=CC=2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H](C([C@@]4(C)CC[C@@H]3C2C=C1)OC(CCC)=O)O LUQINDSDEBPRMJ-UYEFOXCKSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical group C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006003 cornification Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003836 estriol succinate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005644 metestrus Effects 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N tribenzyl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Si](CC=1C=CC=CC=1)(Cl)CC1=CC=CC=C1 UTXPCJHKADAFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000008480 vulvar lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive østriolestere.
Ostriol med den kjemiske betegnelse 1,3,5(10)-østratrien-3,16a,17&-triol er et viktig, naturlig østrogen.
Ostriol anvendes også som virksom bestanddel i preparater til erstatning av østrogen ved østrogenmangelsykdommer, eksempelvis på kvinner i postmenopausen.
Da østriol utskilles meget raskt fra kroppen, må den
administreres i korte intervaller (1 til 3 ganger daglig).
1 litteraturen er også beskrevet enkelte estere av østriol, eksempelvis østriol-triester, 16,17-diester og 16-monoester i Chem. Pharm. Bull. 11 (1963), 510-514, enn videre 3-acetat, 3,16-diacetat og 16,17-diacetat i Acta Chem. Scand. 22 (1968), 254.
Med unntak av østriolsuccinat som må administreres
3 ganger daglig, er ingen østriolestere blitt anvendt medisinsk. De tidligere ikke beskrevne 3,173-diestere av østriol - med monocarboxylsyrer med 2-10 carbonatomer, overgår østriol i styrke og varighet av østrogenvirkningen. Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive østriolestere av generell formel I
hvori
R betegner resten av en monocarboxylsyre med 1-10 carbonatomer.
Foretrukne esterrester R er de fra eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, valeriansyre, capronsyre, ønanthsyre, octan- og decansyre.
Den østrogene aktivitet og depotegenskapene av den nye østriolester ble bestemt i sammenligning med østriol (E^) i den modifiserte uterus-tilveksttest ifølge Rubin på ovarieektomiserte rotter (Endocrinology 49 (1951), 429-439).
Voksne ovarieektomiserte rotter med en vekt på ca. 150 g, 6 dyr pr. dosegruppe, ble en gang behandlet med test- hhv. referansesubstansen ( striol) . Dagen for substansinngivelse ble angitt som dag 1 (d^) av forsøket. Substansen ble løst i en blanding av benzylbenzoat + ricinusolje i forholdet 4:6, og dagdosen ble administrert subcutant (s.c.) i et volum på 0,2 ml. En kontrollgruppe ble bare administrert 0,2 ml bærer.
Virksomme østrogener fører ved ovarieektomiserte rotter til karakteristiske forandringer på vaginalepitelet. Det finner sted en sterk celledeling av vaginalepitelet og en forhorning av overflate-cellelaget. Det ble daglig foretatt et vaginalavstrøk. Utstrykningsbildet ble vurdert cytologisk.
Følgende syklusstadier er forskjellige:
1 = diøstrus (leukocytter og kjerneholdige epitelceller),
2 = proøstrus (kjerneholdige epitelceller),
3 = østrus (kjerneløse hornklumper),
4 = metøstrus (kjerneløse hornklumper, leukocytter, epitelceller) .
For bestemmelse av varigheten av østrogenvirkningen på vagina ble tidsrommet i dager bestemt under hvilket østrus ble opprettholdt.
Fra tabell 1 fremgår det at etter administrering av estriol (E3) forble dyrene en dag i østrus, etter administrering av ekvimolare mengder av E^-dipropionat, E^-dibutyrat, E^-diisobutyrat, E^-divalerianat og E^-dihexanoat vedvarte østrus i 8, 16, 23, 28 hhv. 27 dager.
I tabell 2 er det angitt det tidsmessige forløp av estriol (E3)-serumkonsentrasjonen i pmol/1 etter engangs-injeksjon (s.c.) av estriol (E^) og engangs-injeksjon (s.c.) av forskjellige E3~3,17-diestere ved ovarieektomiserte rotter,
På dag 1, 2 timer før injeksjon, på dag 5, 10, 15, 20,
25 og 30 etter injeksjon, ble dyrene tappet for blod for å bestemme serum-E^-konsentrasjonen ved hjelp av RIA (radio-immunobestemmelse).
Fra tabell 2 fremgår det at etter administrering av østriol-3,17-diesterne var den radioimmunologisk målte E^-konsentrasjon 5 til 15 ganger høyere enn etter ekvimolar administrering av estriol (E^).
Med diestrene ble forhøyet E3~konsentrasjon observert til den 30. dag etter administrering, for østriol bare i 8 dager.
Fra de dyreeksperimentelle resultater fremgår det tyde-lig at ved forestring av østriol øker såvel virkningsstyrken som også virkningsvarigheten.
Ved forestring av østriol i 3,17-stilling erholdes en stoffskifte-stabilisert form av et naturlig østrogen som er medisinsk anvendbart innen mange områder. Selv om den nye ester også kan administreres oralt, er parenteral administrering foretrukket idet fordelen med den nye ester først frem-trer fullt ut i dette tilfelle. Ved parenteral administrering jreduseres, den første leverpassasje og derved den hurtige metabolisering. Enn videre nedsettes ved parenteral administrering de skadelige hepatiske østrogenvirkninger slik som f.eks. økning av levringsfaktorer, økning av hormontransport-proteiner, økning av angiotensinogener og likevektsforskyv-ning av 1ipoproteinene.
Hovedanvendelsesområdet for de nye østriolestere er erstatning av østrogener hos kvinner i postmenopausen som lider under klimakteriske bortfallsfenomener slik som hete-bølger, osteoporose, hud- og genitalatropi og for gyneko-logiske indikasjoner slik som f.eks. vaginalatropi, Kraurosis vulvae osv.
Mengden av den nye østriolester som skal administreres, varierer innen vide områder og kan være enhver virksom mengde. Avhengig av den tilstand som skal behandles, arten og hyppig-heten av administreringen, kan mengden utgjøre 1 til 100 mg.
Den nye ester er særlig egnet som prodrug av østriol for fremstilling av injiserbare eller implanterbare depotprepar-ater. De har også den fordel overfor de oralt administrer-bare preparater at en enkel injeksjon er tilstrekkelig for én eller flere måneder, mens eksempelvis tabletter må gis daglig. Varigheten av depotvirkningen avhenger av kjede-lengden og mengden av esteren såvel som arten av bærersub-stansen som frigir virkestoffet.
Som bærersubstanser er fysiologisk akseptable fortynningsmidler egnet i hvilke virkestoffet oppløses eller suspen-deres. Som fortynningsmidler er eksempelvis vann med eller uten tilsetning av elektrolyttsalter og fortykningsmidler egnet. Således kan depotformuleringen eksempelvis være en
vandig mikrokrystallsuspensjon.
Ofte anvendes som fortynningsmiddel også oljer med eller uten tilsetning av en oppløsningsformidler, et overflate-aktivt stoff, et suspenderings- eller emulgeringsmiddel. Eksempler på anvendte oljer er særlig olivenolje, jordnøtt-olje, bomullsfrøolje, sojabønneolje, ricinusolje og sesamolje. Eksempler på løsningsformidlere er i særdeleshet benzylalkohol og benzylbenzoat. En særlig foretrukket blanding består av 6 vektdeler ricinusolje og 4 vektdeler benzylbenzoat.
Alt etter den ønskede varighet av virkningen kan 3 til 100 mg av det nye depotøstrogen kombineres med 30 til 300 mg av et depotgestagen.
Man kan også injisere det nye depotøstrogen og adminis-trere oralt et vanlig gestagen slik som norethisteron, norgestrel, levonorgestrel eller cyproteronacetat.
Implantasjonspreparater kan inneholde virkestoffet sammen m.ed inerte materialer, eksempelvis biologisk avbyggbare poly-merer. Virkestoffet kan også bearbeides med siliconkautsjuk til implantater.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en øst.riol-16-silylether av generell formel II
hvori
R- y, R2, R^ er like eller forskjellige og betegner alkyl med 1 til 5 carbonatomer, fenyl eller benzyl, forestres i 3- og 17-stilling hvoretter silyletheren spaltes.
Forestring av hydroxygruppene i 3- og 173-stilling av østriol-16-silylether skjer på i og for seg kjent måte med den tilsvarende monocarboxylsyre RC00H eller et derivat derav,
i særdeleshet anhydrid eller klorid av monocarboxylsyre, i
nærvær av en base. Som baser kommer i særdeleshet tertiære aminer slik som pyridin, 4-dimethylaminopyridin, collidin, triethylamin eller blandinger av disse aminer i betraktning.
Den derav følgende spaltning av silyletheren utføres like-ledes etter kjente metoder. En foretrukket metode er spaltning med tetrabutylammoniumfluorid i vannfritt tetrahydrofuran ved romtemperatur.
Ostriol-16-silylether av generell formel II anvendt som utgangsforbindelse, fremstilles ved omsetning av Østriol med det tilsvarende silylklorid i nærvær av imidazol i dimethylformamid. Som silylklorider kommer eksempelsvis t-butyl-dimethylsilylklorid, dimethyl-2-(3-methylbutyl)-silylklorid, trimethyl-, trifenyl- og tribenzylsilylklorid.
Fremstilling av utgangsforbindelsen
16a-( t- butyl- dlmethylsilyloxy)- 1, 3, 5( 10)- østratrieh- 3, 17( 3- diol
En løsning av 11,52 g 1,3,5(10)-østratrien-3,16a,173~ triol i 200 ml dimethylformamid avkjølt til -20°C ble etter tilsetning av 6,52 g imidazol dråpevis tilsatt en løsning av 13,24 g t-butyl-dimethylsilylklorid i 100 ml dimethylformamid. Denne reaksjonsblanding ble omrørt i 1 time under ytterligere avkjøling og ble deretter helt over i isvann. Det dannede bunnfall ble filtrert fra, vasket med vann og oppløst i diklormethan. Løsningen ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Utbytte: 11,30 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3,173-diol.
Smp.: 194°C.
Eksempel 1
a) En løsning av 750 mg 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5 (10)-østratrien-3,173-diol i 3 ml pyridin ble tilsatt
1,5 ml acetanhydrid. Etter en reaksjonstid på 20 timer ved 20°C ble løsningen helt over i isvann. Det utfelte bunnfall ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 950 mg 3,173-diacetoxy-16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien. b) 950 mg 3,173-diacetoxy-16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien ble oppløst i 9,5 ml vannfritt tetrahydrofuran. Løsningen ble tilsatt 950 mg tetrabutylammoniumfluorid og omrørt i 2,5 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt diethylether, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med en pentan-diethylether-gradient (0-20% diethylether) .
Utbytte: 310 mg 3,173-diacetoxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-ol med smp. 132°C (fra diisopropylether).
[a] = +96° (i kloroform).
Eksempel 2
a) En løsning av 500 mg 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3,173-diol i 2 ml pyridin ble tilsatt
1,0 ml propionsyreanhydrid og fikk stå i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med diethylether, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert med en pentan-diethylether-gradient (0-20% diethylether).
Utbytte: 660 mg 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-dipropionyloxy-1,3,5(10)- stratrien. b) 660 mg 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-dipropionyl-oxy-1,3,5(10)-østratrien ble omsatt med tetrabutylammoniumfluorid som beskrevet i eksempel lb). Etter tilsvarende opparbeidelse ble det erholdt 220 mg 3,173-dipropionyloxy-1,3,5(10)-østratrien-16a-ol med smp. 105°C (fra diisopropylether) .
[a]^<2>= +90° (i kloroform).
Eksempel 3
a) En løsning av 1,0 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3,173-dlol i 4 ml pyridin og 2 ml smør-syreanhydrid fikk under tilsetning av 100 mg 4-dimethylaminopyridin stå ved romtemperatur i 20 timer. Opparbeidelsen fant sted som beskrevet i eksempel 2a). Det ble erholdt 1,4 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-dibutyryloxy-1,3,5(10)-østratrien. b) 1,4 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-dibutyryl-oxy-1,3,5(10)-østratrien ble omsatt som beskrevet i eksempel lb). Etter tilsvarende opparbeidelse ble det erholdt 900 mg 3,17-dibutyryloxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-ol som olje.
[a]22 = +84° (i kloroform).
Eksempel 4
a) 1,0 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3 , 173-diol ble under de i eksempel 3a) beskrevne reak-s jonsbetingelser, omsatt med isosmørsyreanhydrid. Det ble erholdt 1,3 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-diiso-butyryloxy-1,3,5(10)-østratrien. b) Fra 1,3 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-diiso-butyryloxy-1,3,5(10)-østratrien ble det under de i eksempel lb) beskrevne betingelser erholdt 830 mg 3,173-diiso-butyryloxy-1,3,5(10)-østratrien-16a-ol med smp. 114°C.
[a]<22> = +86° (i kloroform).
Eksempel 5
a) Fra 1,0 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3,173-diol ble det med valeriansyreanhydrid og
under de i eksempel 3a) beskrevne betingelser, erholdt 1,37 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-divaleryloxy-l,3,5(10)-østratrien. b) Under de i eksempel lb) beskrevne betingelser ble det fra 1,37 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-divaleryl-oxy-l , 3 , 5 ( 10) -østratrien erholdt 760 mg 3,173-divaleryloxy-1,3,5(10)-østratrien-16a-ol som olje.
[a]<22> = +79° (i kloroform.
Eksempel 6
a) Fra 750 mg 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3,173-diol ble det med capronsyreanhydrid og under de i eksempel 3a) beskrevne reaksjonsbetingelser; erholdt 1,08 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,170-dihexanoyloxy-1,3,5(10)-østratrien. b) Under de i eksempel lb) beskrevne betingelser, ble det fra 1,08 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-dihexanoyl-oxy-1,3,5(10)-østratrien erholdt 580 mg 3,170-dihexanoyloxy-1,3,5(10)-østratrien-16a-ol som olje.
[a]<22> = +75° (i kloroform).
Eksempel 7
a) Fra 1,0 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østrien-3,170-diol ble det med pivaloylklorid og under de i
eksempel 3a) beskrevne betingelser, erholdt 1,38 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-dipivaloyloxy-l,3,5(10)-østratrien.
b) 1,38 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-dipivaloyl-oxy-l , 3 , 5 ( 10) -østratrien ble under de i eksempel lb) beskrevne
reaksjonsbetingelser, overført til 1,10 g 3,173-dipivaloyloxy-1,3,5(10)-østratrien-16a-ol.
Smp.: 164°C.
[a]<22> = +83° (i kloroform).
Eksempel 8
a) Fra 750 mg 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3,173-diol ble det med decanoylklorid og under de
i eksempel 3a) beskrevne betingelser, erholdt 1,10 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173_didecanoyloxy-l,3,5(10)-østratrien .
b) 1,10 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-3,173-didecanoyl-oxy-1,3,5(10)-østratrien ble under de i eksempel lb) beskrevne
betingelser, overført til 580 mg 3,173-didecanoyloxy-l,3,5(10)-østratrien-16a-ol.
Smp.: 64°C.
[a]<22> = +63° (i kloroform).
Eksempel 9
a) Fra 1,0 g 16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien-3,170-diol ble det med benzoylklorid og under de i
eksempel 3a) beskrevne betingelser, erholdt 1,34 g 3,170-dibenzoyloxy-16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien .
b) 1,34 g 3,170-dibenzoyloxy-16a-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-1,3,5(10)-østratrien ble under de i eksempel lb) beskrevne
betingelser, overført til 765 mg 3,170-dibenzoyloxy-1,3,5 <10)-østratrien-16a-ol.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive østriolestere av generell formel Ihvori R betegner resten av en monocarboxylsyre med 1-10 carbonatomer, karakterisert ved at en østriol-16-silylether av generell formel II hvori R^, R2, R3 er like eller forskjellige og betegner alkyl med 1 til 5 carbonatomer, fenyl eller benzyl, forestres i 3- og 17-stilling hvoretter silyletheren spaltes.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO86860233A NO161375C (no) | 1984-05-16 | 1986-01-22 | Oestriolestere og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3418562 | 1984-05-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851966L NO851966L (no) | 1985-11-18 |
| NO160520B true NO160520B (no) | 1989-01-16 |
| NO160520C NO160520C (no) | 1989-04-26 |
Family
ID=6236262
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851966A NO160520C (no) | 1984-05-16 | 1985-05-15 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oestriolestere. |
| NO86860233A NO161375C (no) | 1984-05-16 | 1986-01-22 | Oestriolestere og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO86860233A NO161375C (no) | 1984-05-16 | 1986-01-22 | Oestriolestere og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4681875A (no) |
| EP (1) | EP0163596B1 (no) |
| JP (1) | JPS6194A (no) |
| CN (1) | CN1003856B (no) |
| AT (1) | ATE55610T1 (no) |
| AU (1) | AU571090B2 (no) |
| CA (1) | CA1285274C (no) |
| DD (1) | DD232920A5 (no) |
| DE (1) | DE3579193D1 (no) |
| DK (1) | DK159323C (no) |
| ES (1) | ES543152A0 (no) |
| FI (1) | FI83087C (no) |
| GR (1) | GR851164B (no) |
| HU (1) | HU191789B (no) |
| IE (1) | IE58116B1 (no) |
| IL (1) | IL75206A (no) |
| NO (2) | NO160520C (no) |
| PT (1) | PT80472B (no) |
| ZA (1) | ZA853715B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3510555A1 (de) * | 1985-03-21 | 1986-09-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Estriolester |
| DE3511587A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Glykoester des estradiols und estriols |
| US4757062A (en) * | 1985-11-01 | 1988-07-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens |
| AU609927B2 (en) * | 1987-08-25 | 1991-05-09 | Kelvin W. Gee | Compositions and methods for alleviating stress, anxiety and seizure activity |
| US5208227A (en) * | 1987-08-25 | 1993-05-04 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
| EP0370220B1 (de) | 1988-10-27 | 1996-01-10 | Schering Aktiengesellschaft | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestoden |
| JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| EP1358881A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-11-05 | Schering Aktiengesellschaft | Use of biogenic estriol diester prodrugs for the treatment of autoimmune diseases |
| KR101582726B1 (ko) * | 2013-12-27 | 2016-01-06 | 재단법인대구경북과학기술원 | 스테레오 타입의 거리 인식 장치 및 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB879014A (en) * | 1959-05-29 | 1961-10-04 | Organon Labor Ltd | Water-soluble derivatives of estriol |
| US3166473A (en) * | 1962-04-12 | 1965-01-19 | Mochida Pharm Co Ltd | New esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and novel pharmaceutical compositions containing new esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol and esters of 1, 3, 5-estratriene-3, 16, 17-triol |
| AU418344B2 (en) * | 1966-10-12 | 1971-10-27 | Gonatriene derivatives | |
| BE788500A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides aromatiques et procede de preparation |
| JPS5124511A (ja) * | 1974-08-23 | 1976-02-27 | Nisshin Steel Co Ltd | Netsukanatsuenkotaino keishareikyakuho |
| IT1037092B (it) * | 1974-12-13 | 1979-11-10 | Farmila Farma Milano | Tetraidopiranil eteri di estrugeni |
-
1985
- 1985-05-08 FI FI851826A patent/FI83087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 EP EP85730070A patent/EP0163596B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-10 AT AT85730070T patent/ATE55610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 DE DE8585730070T patent/DE3579193D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-11 CN CN85103839.5A patent/CN1003856B/zh not_active Expired
- 1985-05-13 DD DD85276276A patent/DD232920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ES ES543152A patent/ES543152A0/es active Granted
- 1985-05-14 HU HU851816A patent/HU191789B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 DK DK213385A patent/DK159323C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 GR GR851164A patent/GR851164B/el unknown
- 1985-05-15 NO NO851966A patent/NO160520C/no unknown
- 1985-05-15 PT PT80472A patent/PT80472B/pt active IP Right Revival
- 1985-05-15 CA CA000481616A patent/CA1285274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-15 ZA ZA853715A patent/ZA853715B/xx unknown
- 1985-05-15 JP JP60101663A patent/JPS6194A/ja active Granted
- 1985-05-15 IE IE120685A patent/IE58116B1/en unknown
- 1985-05-16 IL IL75206A patent/IL75206A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-16 US US06/734,737 patent/US4681875A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-04 AU AU43301/85A patent/AU571090B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-22 NO NO86860233A patent/NO161375C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4738957A (en) | Estriol esters | |
| US8569276B2 (en) | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents | |
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100333151B1 (ko) | 단량체성담즙산유도체 | |
| US8003629B2 (en) | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents | |
| US4235893A (en) | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis | |
| Rapala et al. | The adamantyl group in medicinal agents. II. Anabolic steroid 17β-adamantoates | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| US4265823A (en) | Aurothiosteroids | |
| EP2348030B1 (en) | 17-Alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents | |
| NO160520B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive oestriolestere. | |
| RU2216546C2 (ru) | СОЕДИНЕНИЕ (7α,17β)-7-МЕТИЛ-17-[(1-ОКСОУНДЕЦИЛ)ОКСИ]ЭСТР-4-ЕН-3-ОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, НАБОР ДЛЯ МУЖСКОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ | |
| US4317818A (en) | Method of treating prostatic carcinoma | |
| FI57114B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider | |
| NO168481B (no) | 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater, befruktningshindrende middel, og anvendelse derav for befruktningskontroll hos kvinner. | |
| US4054651A (en) | Method of contraception | |
| CA2097137A1 (en) | Novel estradiol derivative-chlorabucil conjugate, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| EP1212345B1 (en) | Orally active 7-alpha-alkyl androgens | |
| Crabbe et al. | Chemical synthesis and bioassay of anordrin and dinordrin I and II | |
| US6670347B2 (en) | 19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ols with a 21,16α-lactone ring | |
| EP0190149A1 (en) | STEREOISOMERICALLY PURE 17-ALPHA-ETHYNYL-EST-2-EN-17BETA-OL AND ITS ESTER. |