PT93375A - Processo para a preparacao de diois de esteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

X /1 // 3 /i

cora ura permanganato de ura metal alcalino ou alealinoterroso nm meio água e eventualmente acetona* contendo ura ácido alcanoico era Q^-G^ e

Os compostos de fórmula geral (l) possuem efeitos anti-inflaraatõrios valiosos. Deste modo, podem ser usados corao ingredientes aotivos era composições farmacêuticas anti-inflamatórias e,por outro lado, para a preparação de outros derivados de esteróides terapeuticamente dteis. A presente invenção refere-se a um processo paj| a preparação de dióií de esteróides, noraeãdaraente de derivados de Δ ~16(A ,l?-di-fcidroxipre|-gnano de fórmula geral (l)

CD em que A representa hidrogénio,ura grupo hidroxilo ou trifluora-cetoxi? 4 /Τι

/// X representa hidrogénio ou halogénoo cora a condição do que, so A for hidrogénio, então X táfohêm significa hidrogénio} S representa hidrogénio,ou um grupo heasoilo ou um grupo alcanoílo em C^-O^í « —« representa uma ligado simples ou dupla entre dois átomos adjacentes, e da composições farmacêuticas que contêm uma dose fisi- ologicamente efectivamente destes compostos o a um processo para a pre paração destes compostos e composições* Além disso, a presente invenção refere-se a um método de tratamento, o qual compreendo o uso destes compostos ou composições* 14 -

Os novos derivados de A -16Ç\ ,17-dÍ-hidroxipregnano de fórmula gorai (I) GO—GH— OH 2

lllll (I) de acordo com a presente invenção,possuem uma acção anti-inflaaatória valiosa podendo, por isso, ser usados como ingredientes activos em composições farmacêuticas e, por outro lado, podem ser empregues para a preparação de outros derivados de esteróides que possuem,de forma semelhantes, efeitos terapêuticos*

Ao longo da presente memória, o terso halogéaeo destina-se a iódo, flúor, cloro,bromo ou de preferência flúor ou cloroj aleanoilo em G^-Gg significa formilo,acetilo, propionxlo ou qualquer um dos vários grupos hutirilo,valerilo,hexanoilo, hoptanoilo ou octanoilo5em adição aos gru pos acima referidos, o acilo envolve iarahém o grupo hsn/oilo. Ácidos alcanóilos em Cg-C^ significam os doidos acético, propiónico o ácido 5 ί/^· n-isohutírico e o ácido isohutirioo. Ao longo da presente descrição, o metal alcalino define lítio, sódio s potássio ou os seus catiões res pectivamente bem amo o Catião de amónio que possui caracteristicas se|-melhantes, Os metais alcalinos preferíveis são o sódio e o potássio. Metal alcalino-terroso define um metal de magnésio, cálcio? estrôncio e "bário. S sabido (L. Fieser and Il.Fieseri Steroiás, Beinhold Publ. Co*$ pag. 650, 1967) que os pacientes que sofrem de-artrite reumatóide tSm vindo a ser curados com sucesso am eortisona já desde 1949* Contudo, 'Traj-tamentos largamente efectua&os cora eortisona ou hidrocort isona, raspe-eticamente cedo revelaram que os corticosieroides nativos provocaram um número de efeitos secundários indesejáveis juntamente com 0 oefeito anti—inflamatório pretendido. ( Hsses efeitos secundários prejudiciais são: as perturbações provocadas para retenção do sal de água,retenção 3a água, osteoporose, recrudescimento das úlceras gástricas cicatrizadas e semelhantes),

Foram efectuádas várias modificações na estrutura da eortisona e da hidrocortisona a fim de eliminar estes efeitos secundários e aumentar a acção anti—inflamatória desejada. stes trabalhos de pesquisa levaram por exemplo, à descoberta de pre-dnisolona, triamcinolona,dexametasona, flucinolona, aeetonido hem como de vários derivados de 3-cÍoropregnaao ( veja-se a memória da patente Húngara lia 182 775)* 0 papel destes farraacos não diminui, na terapia moderna ató ao presente,

Ito decurso do nosso trabalho sintético, destinado aos derivados com efeitos mais favoráveis em coraparaçãj^con os dos já conhecidos, desco-hriu-se que os novos derivados da Δ -ló^,17-di-Mdroxipregnano da fórmula geral (l).

(I) exercem eme aoção aati-inflamaidria favorável ô/ou podem sor usados como substâncias de partida para a prepararão ds outros eorticoxdes anti-inflamatórios altamente eficases,

Se acordo com ua outro aspecto da presente invongão, proporciona-se um processo para a preparação dos novos compostos da fórmula geral (X)

CO—GH—OR

>Í»H (I) que compreende a oxidação de um derivado de pregnano da fórmula geral (XI) 7

___)

co—CH — OR 2 f

cm que A, X e o sfcfcolo » são tal como se definiu acima & & ê tal como so definiu acima com excepção de liidrogénio, com um permanganato de metal alcalino ou um pernangsnato de metal alcalino-terroso, num meio de ácido alcanôilo ea Gg-G^, na presença de âgua^ acstonaj «a seguida, se aa desejar, hiclrolissando um derivado de Δ. —lâo( ,17«*di«* -hidroxipregnano assia olstidc de fórmula, geral (1)5 cm A*£ ô 0 símbolo ......— são tal como se definiu acama e fí representa um grupo aeilo, para se obter um composto de fórmula geral (!)

em que S representa Iiidrogónio· (I) 3

3 L

ΰ

Eo decurso do processo de acordo cost a invenção, a introdução de grupos hid^cilo nas posições 16^ s 1?, hsn coso a formação da ligação· ' ΙηρΙαΔ processa-se numa dnica etapa reaccijgal dos compostos de fórmula geral (II) que contêm a ligação dupla Ã-*~Bsta transformação ê murpreendente, ma vea que nuca uma transformação deste tipo foi descrita na literatura teórica que discute a oxidação de ligações não saturadas com permanganato* Foi apenas referida uma transformação semelhante numa énica referência da literatura (j* Ohem* Soc. 1955, 4383) em que foi discutida a oxidação de 3 B-aoetoxipregna-5jl6-dieno-20-ona! foi referido que no decurso da oxidação, além da 3jB-acetoxi-l6o( Γ7©<--di-hidroxipregnano-5-en-2C-ona, se formou tsmMm o seu derivado de 14,15-dehiclro como resultado de uma reacção secundária· 0 resxclimento do produto secundário foi baixo e não foi discutido em pormenor no documento referido acima·

Po acordo com uma forma de realisaçao preferida do processo da invenção, 0 derivado de pregnano de fórmula geral (ix)

00 — OH — 0R

(II) usado como substância de partida ê convenienteiaente dissolvido, ou numa mistura de ácido acético e acetona, ou num ácido acético glacial} em seguida, 4 adicionada, ê adicionada, eia porções, à solução acima, uma solução aquosa de permanganato de potássio, a uma temperatura inferior a 0°G ( apropriadamente a uma temperatura compreendida ontre /. 9 —20°C e -25°0) no caso do se usar ma mistura de ácido acético e acetona, ou a uma temperatura áe cercsa de 10°C no easo de se usar ácido acético glacial* k solução aquosa da permanganato de potássio ê usada num excesso de 0,S a 1,0 moles, calculada para o composto de esteréi-de. Esta reàcçao processa-se num periodo de 5 a 30 minutos, dependendo da substância de partida usada· Durante este periodo a temperatura da mistura reaccional ê mantida constante· Depois de terminada a raj|-tura é vazada para dentro de água, para precipitar o derivado de ,Δ -16 o( ,17-di-hidroxipregnano da fércmla geral (l)

G0-CH-0R

CD em que R representa um grupo alcanoilo em G^-Gg ou um grupo Ijensoilo# Os produtos assim oTjtidos de fdrmula geral (l)

C0—CH—0R

(I) 10 em cue Η 4 tua grupe alcanoilo era C^-Cg ou um grupo "benaoilo, podam sei Mdrolisados dissolvendo-se nus dissolvente tópico, dP<3r exemplo>3 metanol e tratando-se com usa solução aquosa de oarkonato de metal alcalino ou,apropriadamente, com usa solução de doido perolórico* 14

Os derivados de Δ -16<gÍv jlT-di-Mdroxipregnano de fórmula geral (I)

CO-CH—OR

(X) de acordo cos a presente inven^Io, possuem efeitos glucocort icêides valiosos* São estabelecidos dois requisitos principais (essenciais) contra os fnmacos esicrôi&es anii-ánflaraatêrios usados-topicamente * a) eles -de·-vorão ser tão aotivos quanto possível em várias experiências para a investigação da acção anti-inflamatóriaj e Ta) deverão introdusir o efeito secundário sistémico nocivo nenor possível* Este último efeito podí ser lera caraoterisado pela aoção de âinlauição do peso do tino ( invo--lução) »

Os testes usados para inventigação da acçao anti-inflnmatêria dos cora-· postos de acordo cora a invenção, são desoritos em seguida*

Foi usada como droga de referência nestes testes a Prednisolonã (X1J3-17 ,21-tri-fcidroxipregna-l ,4-dieno-3,20-diona) ·

IX

X) Uoflslo de dermatite dg contacto provocada gala osasolona J* Phannac, 43, 403(1971),7

Ub^nara-se neste teste ratinhos GFLP macho pesando 20 a - 24 £ cada um* Rapou-se a pele do abâémen dos animais e aplicou-se sobra cada um na pele 0,1 de uma solução de osasolona a 2>j em aceite. Sete dias a seguiu a este tratamento, tirou-sa uma resposta de inflamação oplic&ndo 10 jul de uma solução de oxazolona a 2$í em acetona, sobre as orelhas esquerdas dos animais. As orelhas direitas for® usadas como controlo* Depois de 24 horas cortarara-se as orelhas dos animais e pesaram-se, lia investigação com os compostos do teste, a .substancia em ensaio foi adicionada em várias concentrações h solução de acetona contendo oar-solo-na* Para a avaliaçao, scçpreLmaa^se a diminuição do aumento do peso da orelha direita como ** percentagem de inibição " em cooperação com o -controlo tratado sem qualquer agente activo, Foram usados, para cada grupo, dez ratinhos* 3) Kodelo do granuloma de bolsa local /~Heeent Progr. Eormone Res* Q, llj (1953)5 Arsaein,-Forsch. 2£, 11 (1977)7·

Este método foi usado para investigar a acção anii-osudanto dos gluco-corticoides administrados tôpicamente* 0 efeito secundário sistémico ( involução do timo) foi observado nos sesraos animais experimentais.

Usaram-se grupos consistindo era 10 ratos Uisteo? RG Sana fSraeas pesando cada ura 130 a 150 g* Depois de se rapar as costas dos animais, injec-taram-se por baixo da pele das costas 25 sl de ar e introduziu-se na bolsa de ar 1 ml de éleo de cróton a 2 $ que induziu, a inflamação. Cinco dias depois aspirou-se o conieddo da bolsa e administrou-se por meio de uma seringa de injecçao, 3 doses de cada ura dos glucocortiooi- des a serèm testados ou prednisolcna, respectivaTieate ,nam volume cie -uma suspensão ae 0,3 ml em Uweon 8o* Ho 10* dia a seguir ao inicio da experiência sacrificaram-se os animais e sediu-se o líquido essudado da bolsa ( expresso em ml) * Calculou-se a percentagem do efeito anti--inflamátério com base na diminuição do volume do exsudado em relação com o do controlo* I3ra seguida ezeisaram-se os timos dos animais e calculou-se o efeito secundário sistémico nocivo dos compostos do teste na forma de percentagem com base na comparação entre o peso do timo áos animais tratados com os compostos do teste e do grupo de controlo não tratado.

As investigações acima deram os seguintes resultados*

Bfeito anti—inflamatório no modelo de dermatite de contacto provocada pela oxasolona

Composto { DOSO ) -( ug/orelha) aumento do peso da orelha . ík) Inibição £k) Controlo 0 108.8 0 Prednxsolona o*3 86.1 20.8 Prednisolona 1.0 76.9 29*3 Prednisolona 3.0 68.6 36.9 Exemplo 1Ϊ2 3 0.3 36.2 20.8 Exemplo 3P3 2.0 75.5 30.6 Exemplo 3 3.0 38*1 46.6 Exemplo m 3 0.3 77.2 29.1 Exemplo N2 4 2.0 68.8 36.8 Exemplo U2 4 3.0 60.4 44.5 2)

Efeito anti~inflamat6rio do ryanuloma de bolsa local

Composto Dose (mg/bolsa) Sxsudado íca) IniMção m Involução do timoCS^ Controlo 0 15.3 0 0 Prednisolona 1 11.7 23.6 27.2 Prednisolona 3 9.2 39.9 44.1 Prednisolona 9 5.8 62*2 55.5 SxemploN» 3 1 10*3 32,7 28.7 Exemplo H» 3 \ 3 9*2 39.9 33.1 Exemplo H» 3 9 3.8 74.9 77.7 Exemplo IIa 4 1 10*4 32.1 21.1 Exemplo H® 4 3 7.5 50.8 33.8 Exemplo 11» 4 9 5.8 62*3 33,9 S sem dúvida evidente a parti# cios resultados das investigações acima que os novos derivados de -Δ -16 o(,17-di-M.droxipregnano de fírmula(3) de acordo com a presente invenção, exercem em ambos os modelos uma actividade local ( típica) anti-ànflanatôria significativa, que ex«r-de a da substância de referência sendo o seu efeito sistemático nocivo ( involução do timo) inferior â da prednisolona* A presente invenção ê ilustrada era pormenor pelos exemplos não limitativos seguintes# 15

-jgemplo 1

Preparação de-acetato do lljg,l<Sc^ »1?,21-tetr n«Mõr oxipregnsao-4,l4-di« eno-3 ,20-diona-21~ílo.

Arrefece-se para 13 a 15° ·3, ama solução contendo 1 g ( 2088 amoles) de acetato de 1113 ,21-di-liidroslpregaa-4jlS-dieao«3»2C— dionn-21-ilo em 40 ral de doido acético glacial e aáicicna-se-lhe eis porções, d mes-> ma temperatura, no espaço de 3 a 10 minutos^ 0,45 g (-2,847 moles) de permanganato de potássio dissolvidos em &o ml de água* Depois da adição, decompõe-se o excesso de agente oxidaste adicionando 0,6 g de pirossulfito de sódio dissolvidos em 4,0 ml de ágtrn, à mistura resoci-onal* Depois de se agitar durante 15 minutos, vasa-s© a mistura reac-cional para dentro de -500 ml de água desioaisada, a ;iia-se durante 1 hora, filtra-se e lava-se o precipitado com água ate à neutralidade* Depois de se secar, o produto d recristalisado de acetato de etilo para dar 0,48 g ( 44»3 $} do composto do título; p*f · ·220-225°0*

Exemplo 2

Preparação de-acetato de lljS,l6<À ,17,21—·tetra-hidroxipre^i3-l,-4jl4*,*tri-eno-3,20-diona-2l—ilo*

Dissolvem-se 10 g (2£>,0 amoles) de acetato de lip,21-di~hidroxipregna--1,4,l6-trienc-3,2C-âiona-21-xlo en 400 ml do doido acético glacial a 15°0, depois adicionam-se em porções, & mesma temperatura, num espaço de 5 a 10 minutos, 4,52 g (28,o moles) de permâ&gaaato de potássio dissolvidos em 400 ml de água* Sm «'seguida, o excesso de pârmanganato ê decomposto adicionando 5,94 g de pirossulfito de sóido dissolvidos era 40 ml de água. Depois de se agitar durante 20 minutos vasa-se a mistura reaocional para dentro de 10 litros de água* Depois de se agitar durante 1 hora, filtra-se a suspensão, lava-se até à neutralidade e se* case. 0 produto impuro ohtido 4 recristalisado a partir de acetato de etilo para dar 5,11 g ( 47,2$) da suhstSneia do título; p.f. 238-243°0 / 16

jjxcmplo 3

Preparado de acetato de llj&íláo\,l7>21-tetra-hidrcxipre3fta~lJ4j2.4-'fcr:.- eno-3,20-diona-21-ilo ·

Depois de se dissolverem 53 g (143,1 maoles) de acetato de llpt21-âx--}\idro3lpregna-.l,4,ló--trÍQno~3,2C-'áiona-g:l-ilo era 1100 ml . Is ácido acético glacial, adicionam-se I65© ml de acetona e arrefeceras a solu- ção entre -2G°C e -25 °C·

Dissolvem-se 20,35 S (123,6 mmole3)de parmanganato de potássio em 440 ml de água, arrefecem—se para 0°0 e adicionam—se em porções A, solução acima do esterdide mantida a —23°C durante 10 a, 15 minutos* Depois do 5 minutos examina—se a mistura reaceiosal por erosiatograf ia em camada fina /~BC Alufolien Zieselgel 60 Cn<a?c^l) usando um sistema de de·· semvolvimento contendo clorofórmio/éter/metanol numa, proporção de volume de 70í30í2 e detectando com ácido fosfôrieqJ7* Gerca de 13 minutos depois não pode ser deteetato qualquer material de partida na mistura reacci3saal*d/asa-se a mistura para dentro de uma solução contendo 27 g de pirossulfito de sódio em 27, 5 litros de água gelada, sol agitação* Agita-se a suspensão obtida, a 0°C durante 1 hora,, e depois filtra-se* Lava-se o precipitado atê h neutralidade, soca-se a, recrista-lisa-se a partir de acetato de etilo para dar 36,14 g (60,7^) do composto do título; p*f · 24D~243°C*

Sxemplo 4

Preparação de 11^,16 d\ ,17,21-tetra-Mdroxipregna-l ,4,14-trxeno-3,2G--diona*

Adicionam-se 0,40 g (2,87 mmoles) de carbonato de potássio dissolvidos em 6 ml de água, a uma solução de 2 g ( 4*78 mmoles) de acetato da llp,l6o(,17,21-tôtra-MdroxiprQgna-l,4,14-trÍQno-3,20-áiona-21-ilo, m

ΰ

A 17 Λ 400 ml de metanol,sob asoto* Bepois de 15 Minutos ajusta-se o valor do pH da solução para 6,5 adicionando ácido acético, evapora-se a mistura para um volume do 15 a 20 ml sois pressão reduzida o vaaa-so o resíduo para dentro de 500 ml de água gelada. Bepois de se agitar durante 30 minutos filtra-se a suspensão e seca-se o precipitado. 0 produto impuro obtido <5 rccristalisado a partir de uma mistura 1í3 ( proporção em volume) de clorofórmio/ metanol para, se obterem 1,2 g { 66,ψβ) do composto do título^ p.f. :g40s242°0.

Exemplo 5

Preparação de acetato de 16,17,21-tri-Mclrouipre:3na-4,14“diQno-3,20» -diona-21-ilo.

Adicionaran-se cm porções, a 20°0,duraate 5 minutos, 0,53 & (3,373 amoles) de permanganato de potássio dissolvidos em 5 ml de água, a uma solução contendo 1 g (2,699 mmoles) de acetato de Iiidroxipregaa-4,l6--dieno-3,20-diona-21-ilo dissolvidos em 10 al de ácido acético glaciai â temperatura ambiente, Bepois da adição, o excesso de pernanganato $ decomposto adicionando uma solução de 0,72 g de pirossulfito de sódio em 5 ml de água, â mistura reaccional, depois vaza-se a mistura para dentro de 500 ml de água contendo 16,7 de Mdrogeno-carbonato de potâií- sio. Depois de se agitar durante 1 Iiora filtra-se a suspensão, lava-se o precipitado com água e seca-se para dar 0,50 g (46,0/) do produto do tíiuloj p.f. 215-220°0.

Exemplo 6

Preparação do acetato de 16c\,17,21-tri-bidroxipregna-l ,4,14-triono-3, 20-diona-21—ilo,

Adicionam-ne 11 ml de .acetona· a uma solução contendo 0,35 g- (0,95 ramè-les) de acetato de 21-bidroxipregna-l,4,16-trieno-3,20-diona-21-ilo ert ia & g " t?/>

4d '< P · S f l f p . -? _ . •T\ o/ . ~.*r‘ '>··'£, ^ $£·· -- 7 al do ácido acético glacial e arrefeca-se a solução para uma temperatura entre -20¾ e -25°Ci* 3¾ seguida, adicionam-se, cm porçoes, à mosma temperatura, 0,23 g (1,45 fiBaoles) de peraasganato de potássio dissolvidos eia 2 ml de água· Depois de 15 minutos vasa—se a mistura reaccional para dentro de 200 ml de água gelada contendo 0,3 g de pi-rossulfito de sddio. Depois de se agitar durante 43 minutos filtra-se a suspensão, lava-se o precipitado a soeu-se para se oLtorea 0,20 g (ρ2,6)ά) cio composto do titulo? p*f« 220-223¾ *

Exemplo 7

Preparação de acetato de 9 0(-fldor-ll^,l6^( ,17,21—totra-hidrorúpregna·. -1,4,14-tricno-3,2G-diona-21-ilo .

Dissolve-se 1,0 g (2,4*3 amolas) de acetato de 3(?(-fldor-l^B,21-cli-li-drozàpregna-l,4,lô-trieno-3,20-diol-2l-ilo em 20 ml de ácido acético glacial, adicionas-se 30 ml de acetona, depois arrefece-se a solução para uma temperatura entre --20¾ o —25¾ * Miciana—se em porções â me s— ma temperatura, uma solução contendo 0,36 g (2,23 ramelas) de permanga* nato de potássio em 10 ml õe água* Depois do-20 minutos vasa-se a mistura reaccional pera dentro de 500 ml de água gelada contendo 0,5 g ds pirossulfito dde sódio. Depois de se agitar durante 1 liora filtra-se a suspensão, lava-se o preoipitado com água fria e seca-se para dar 0,79 S (73,2 yi) do composto do título? p#f. 242-247¾.

Exemplo 8

Preparação de acetato de Ιΐβ,ΐο o{ ,17,21-i3tra-I?iclrGxipr agna-l ,4,14·“ -trieno-3,20-diona-ll-trifluoracatato-21-xlo*

Depois de se dissolverem 5 S (10,41 mmolos) de lljMrifluor-acetoxi--21-acetoxiprcgna-l,4,l6-trieno-3,20-âiona numa mistura compreendendc 19

100 nl de dcid© acético glacial © 1^0 ml ds acetona, {®3?3feo^e a so--1-ução para mm temperatura entre -2G°q e -25¾ * dspois adicionam-sc a temperatura 1,43 g (9,37 amoles) de permaagaaato do potássio dissolvidos eia 2p ml de dgua. 0 excesso do sgoat© oxidant© d decomposto adicionando 2,0 g dc hidrogono-sulfito cie sódio dissolvidos em 10 sul de água, depois vasa-sa a mistura para dentro $© 2500 ml de água gelada. Depois de se agitar dnraata 1 iiora filtra-se a suspensão, lava-sa o precipitado ccn um pecusno volvas de água fria © soca-s© para dar 3,20 g (óO,C-' j) do produto do titulo? p*f 119-124¾.

Exemplo 9

Preparação de "benaoato de l^jl6o(,lT,21-tetra-liidro2:ipregna-l54,14-irieno-3,20-diona-21-ilo ·

Adicionam-se 150 ml de acetona a uma solução contendo 5 g de uenzoato de llp,21-dx~Iixdi’oxxpregna-l,4,l6-irÍQn©-:-3,2C^dxona-21—ilo em 100 ml d 5 doido 'acético glacial, arrefece—se a solução para uma temperatura entre -20°<J e -25¾ e adioionam-se & mesma temperatura, 1,59 g do perman-ganato dc potássio dissolvidos em 25 ml de ágoa. 0 excesso do agente o::idante 5 decomposto adicionando 2,5 6 de Mdrogeno—sulfito de sédio dissolvidos em 10 ml de água, depois vaaa-se a mistura para dentro de 2500 ml de água gelada* depois de se agitar durante 1 liora, filtra-se a suspensão, lava-se o precipitado com um pequeno volume de uma mistura de acetona-água fria e seca-se para ss ooterem 3,83 g (71,¾¾ do composto do titulo? p*f* 155-153¾. 14 .

Os seguintes derivados de /l -l6o(,17-di-Mdroxipregna de fórmula geral (l) foram também preparados tal como se ' descreveu nos Exemplos 1 a 9* fcutircto de li|3,1-5 0(,17,21-tetra-IdcTroxiprGgna-l ,4,14-trieno-3,20-dion -21-ilo? ô caproato de lip,l60( ,17,21-tetra-!áâro:.:ipregáa-l,4,14-tricno-3,20-dion?>--21—ilo*

Claims (1)

1. 20 S 13 1 VIgPIC&flOSg 1»- Processo parida preparado de diáis deesteróides, noraeadaraente, de derivados de de fórnulu geral (l)

   (X) na «uai A representa IiiclrogSnio, 1 grupo hidxoxilo ou trifliioracotoxij X representa hidrogénio ou halegéneo, oom a condição de ou© se A for lidrog&rio, eatSo Z teató significa MdrogSnios R representa hidrogénio* X-.-.·· grupo hansoil© ou un grupo alcanoilo cn 0.-0«? e —— representa unta ligação siuples ou dupla entre dois 'bèteasma de oaa? "bono adjacentes, earaotorisado pelo facto de so oxidar vm derivado de prognano de fórnula geral (li)

   GO—OH^-OR (II) 21 ο cn que Ã, X e o síníbolo são 00120 se definiu acima e E -é como se definiu acima com excepcão de hidrogénio, com um permungunato de um metal alcalino ou com um permanganato de u» metal alcnlinc-terroso xam meio ácido alcanoico em Qg-0^,, na presença de água c opcionalmente de Igetonai depois» caso assim m desejar, se Mdroliear o derivado de Δ -I6<7^,17-ai-2:idro:-:ipregnano da fórmula geral (l). assim obtido,e« que A, X e o símbolo são como s® definiu acima e B representa um grupo acilo» para se obter um composto de fórmula geral (l)

   (I) em que li representa hidrogénio* 2*- Processo cl© acordo -em a reivindicação 1, -csr&cterizado pelo £ae* to de a oxidação se realissa? usando isaa solução aquosa de um peraaaga-nato de um metal alcalino ou -de ta» permanganato de ua metal de alcali-> no-terroso eis meio de ácida acético glacial* 3a- Processo d® acordo com a reivindicação 1, caractorisado polo facto de a oxidação se realisar usando uma -solução aquosa do um pernanganato de metal alcalino ou de taa permangsnato de um metal alcslino-ierroso em meio de ácido acético glacial na presença de acetona* P~ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3» caracte·* rieado pelo facto d® se usar permaagaaato de potássio como permangana··

   to de »ôts3. alcalino* 5a- Processo de acordo com a ©reivindicação 2, caracterisado pelo facto âe a osidação ser levada a caljo a tuna tespsr&tera compreendida entrí C°G e 20°C* 6a-» processo de acordo cora a reivindicação 3» caracterizado pelo faoto dc a oxidação ser levada a oa&o a w temperatura compreendida entre -1C°0 e -30°0* 72*» Processo do acordo com oualçiuer das reivindicações anteriores, ca— cacterisado polo facto de, como produto final se obter nm dos seguintes compostos* icetato de Ιΐβ,ΐό o( ,17,21—tetra—Mdrosi9regnn~4,14-di©no—3,20-díona-21». -iloj acetato dc Ilj0,l6 o(,17,21—cetra~Mdro2Sipregna>-*l,4,14-.di3no-*3íâ0-diona-» —21-iloj acetato do l6o{ ,17,21^^-13.1^0^15^^-4,14-^10210--3,20-110110-21-110, 160(,1 7 ,21-tri-hichco2lpregí3a-4,14-âIeHo-3 , 20-dicaa , acetato do l6c{ ,17,21—tri—liidroxapregna-l,4,14—trieno—3,2C-diona-21— -iloj acetato de-3°(,ίΜαη-11Β·}·16c{,17,21-tetra-MdrosiprQgna-l,4,14-trieno-—3,20—diona—21—ilo| li—·trxfluoracetato,21—acetatode llpfl£o( ,17,21—totra—hic]roxiprogn.a—1,4, 14-tricno-3,2C-diona| ou Ixmsoato de llp,l6 ç{717,21-tatra na—21—ilo* iâroisipreg&a—l ,4,14—triono—3,2C—dio—

   3a-- Processo para a preparação d© usa ©ciaposiçao fferjsscStitioa com a©-çã© antirdaflaaatória, oan&cterisa&o paio facto dj^, coao ingrediente a-õíivo so misturar m ou mais novos derivados de Δ-lée\#17-di-hidro4 rdlpregnmno do fórmula gorai (I), oh eras A,Z, ít c o símbolo —— são como se definia na reivindicação 1, como ageatos-vaicolarsa, diluenteíi estaMlis&ntes, agentes á© ajustamento do pH e da pressão osntótioa-e aditivos de formulação normalmente usados a» industria farmacêutica e so transformar a mistura, numa oemnosiaSo farmacêutica* 9δ- Processo para o tratamento de -pacientes qu© sofrem de doenças inflamatórias, caracterisa&o pelo fac|^ d© se usar uma quantidade terap^u-ticament© efieas de um derivado de Δ ,lu<Á,l7 ,ii-Mdroxipregnano d© fórmula geral (l), d© acordo coh a reivindicação I7 ou acsiuiio ou sob a forma de uma composição farmacêutica, do preferência, compreendida a) antro cerca de 0,1 © 3 mg/dia cb doses de 0,02 a 2mg, no caso da a-· dninistração por pi&verisação pulmonari b) entre cerca do 0,1 © 2 mg/ dia em doses de 0,01 a 1 jng/dia, no caso da administração por pulverisaoão nasal$ ou no caso da administração tópica, sol) a forma de pomada ou de pasta cod-tendo ontre 0,GC1 © 0,2 f/S em peso de ingrediente activo de fórmula (t), administrada 1 a 3 veses por dia# Lisloa, 8 de í!arço de 1990 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial

   Américo da Silva Carvalho Agente Oficiei da Propriedade Industrial R. Castilho, 201-3. E.-1000 LISBOA Telefs. 651339-654613