PL117180B1 - Process for preparing derivatives of 6-alpha-halogen-3-ketopregnadi-1,4-eniena-1,4 - Google Patents
Process for preparing derivatives of 6-alpha-halogen-3-ketopregnadi-1,4-eniena-1,4 Download PDFInfo
- Publication number
- PL117180B1 PL117180B1 PL1979215209A PL21520979A PL117180B1 PL 117180 B1 PL117180 B1 PL 117180B1 PL 1979215209 A PL1979215209 A PL 1979215209A PL 21520979 A PL21520979 A PL 21520979A PL 117180 B1 PL117180 B1 PL 117180B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen atom
- ch2r
- epoxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 1-methylethylidene Chemical group 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- WEGNFRKBIKYVLC-XTLNBZDDSA-N flunisolide acetate Chemical class C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WEGNFRKBIKYVLC-XTLNBZDDSA-N 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych 6a-chlorowco-3-ketopregnadienu-l,4 o ogpl- nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylówa zawierajaca do 9 atomów wegla, W oznacza atom wodoru, grupe hydroksy- 5 Iowa lub grupe metylowa, X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom fluoru lub chloru i Z oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylówa zawierajaca do 9 atomów wegla, przy czym Z i W razem moga tworzyc grupe o wzorze2. 10 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa produktami wyjsciowymi do wytwarzania znanych zwiaz¬ ków o wzorze 5 majacyeh cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne.
Znane sposoby wytwarzania zwiazków o wzorze 1 pole- 15 gaja na tym, ze estry pregnadien-3,5-olu-3 albo estry wyprowadzone z zl4-3-ketosteroidów traktuje sie elektro- lilowymi substancjami chlorowcowanymi.' Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarzanie tych zwiazków z po¬ chodnych3-ketopregnadienu-l,4. 20 Z opisów patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3 506 650 i 3 629 299 wiadomo, ze ugrupowanie zf^-3-ketonowe mozna enolizowac tylko w niektórych zwiazkach majacych grupe ketonowa w pozycji 11. Fakt ten zmusza do stosowania skomplikowanych procesów w celu przeprowadzenia 2i zwiazków z grupa ketonowa w pozycji 11 w bardziej aktywne zwiazki z grupa 1 ^-hydroksylowa i ewentualnie podstawio¬ ne chlorowcem w pozycji 9.
Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 3-enolowe 9/?,ll/?-epoksypregnadien-l,4-onu-3, to jest 3-estry 30 lub 3-etery 9/?,ll/?-epoksypregnatrien-l,3,5-olu-3, mozna wytwarzac z wysoka wydajnoscia przez reakcje 9/?,ll/?-epo- ksysteroidu z odpowiednim srodkiem acylujacym lub eteryfikujacym, takim jak bezwodniki kwasów alkano- karboksylowych, octan izopropenylu lub ortomrówczany trójalkilowe, prowadzac te reakcje w kontrolowanych warunkach. Wytworzone pochodne 3-enolowe przeprowadza sie nastepnie w pochodne 6-chlorowcowe, dzialajac odpo¬ wiednim srodkiem chlorowcujacym, takimjak N-chlorowco- amidy, fluorek perchlorylu itp.
Reakcje chlorowcowania mozna prowadzic bezposrednio, bez wyosobniania zwiazku 3-enolowego, a jedynie po ostroznym usunieciu glównej ilosci rozpuszczalników lub skladników reakcji pod zmniejszonym cisnieniem i rozpusz¬ czeniu pozostalosci w rozpuszczalniku wymaganym w dru¬ gim etapie procesu. Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze wytworzone podchodne 6-chlorowcowe maja przewaz¬ nie konfiguracje a albo co najmniej stanowia mieszanine w której glównym skladnikiem jest epimer a.
Zgodnie z wynalazkiem jako produkty wyjsciowe stosuje sie pochodne 3-ketopregnadienu-l,4 o ogólnym wzorze 3, w którym R, Z i W maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te poddaje sie w obecnosci kwasowego katalizatora, zwlasz¬ cza kwasu p-toluenosulfonowego, reakcji z opisanym wyzej srodkiem acylujacym lub eteryfikujacym, po czym otrzymana nowa pochodna 3-enolowa o wzorze 4, w któ¬ rym R, W i Z maja wyzej podane znaczenie i R1 oznacza nizsza grupe acylowa lub alkilowa, poddaje sie reakcji z srodkiem chlorowcujacym, jak podano wyzej.
W otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie 117 180 \117 180 3 symbole maja wyzej podane znaczenie, mozna rozrywac w znany sposób pierscien epoksydowy dzialajac kwasem chlorowcowodorowym, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R, W i Z maja wyzej podane znaczenie, a X i Y oznaczaja atomy chlorowca. W celu wytworzenia zwiazku, w którym Y oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, dziala sie kwasem chlorowcowodorowym nie bedacym kwasem fluorowodoro¬ wym i nastepnie odszczepia sie atom chlorowca w pozycji 9 znanym sposobem. Przebieg tych reakcji przedstawia schemat podany na rysunku. Podstawniki we wzorach wystepujacych w tym schemacie maja wyzej podane zna¬ czenie.
Gdy w zwiazku wyjsciowym o wzorze 3 Z oznacza grupe hydroksylowa i W oznacza grupe hydroksylowa w kon¬ figuracji a, wówczas taki cis-diol mozna kondensowac z czasteczka ketonu lub aldehydu, wytwarzajac grupe 16a, 17a-acetalowa lub ketalowa. Gdy w zwiazku o wzorze 3R albo Z albo W w konfiguracji a oznacza lub oznaczaja grupe lub grupy hydroksylowe i enolizacje prowadzi sie droga enoloestryfikacji, wówczas grupy te ulegaja acylp- waniu i wystepuja w zwiazkach o wzorach 4, 1 i 5 w postaci grup acyloksylowych, w których acyl stanowi grupe wystepu¬ jaca w zwiazku uzytym do enoloestryfikacji.
Przyklad I. a) Roztwór 10 g 21-octanu 16,17-ace- tonidu 90, ll/?-epoksy-16a, 17a, 21-trójhydroksypregna- dieno-l,4-dionu-3,20 i 1,5 g monohydratu kwasu p-tolueno- sulfonowego w 200 ml octanu izopropenylu poddaje sie powolnej (destylacji w ciagu 10 godzin, dodajac co pe¬ wien czas octanu izopropenylu tak, aby utrzymac objetosc mieszaniny reakcyjnej powyzej 100 ml. Nastepnie roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i dodaje 10 g stalego wodoroweglanu sodowego, po czym odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z eterem i woda, rozdziela warstwy i warstwe wodna dwukrotnie ekstrahuje eterem. Polaczone roztwory eterowe plucze sie woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym sisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac 10 g 16,17-acetonidu 3,21- -dwuacetoksy-9/?, ll/?-epoksy-16a, 17a-dwuhydroksypre- gnotrien-l,3,5-onu-20 o temperaturze topnienia 182°C; C2H5OH («)d = —195° (dioksan); X maks 211 nm i 331 nm (e = 10 350 i 5600). „ _ b) Do roztworu 9,5 g zwiazku otrzymanego w sposób wyzej opisany w 400 ml czterowodorofuranu zawierajacego 20% wody wprowadza sie powoli przez belkotke w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej fluorek perchlorylu, po czym usuwa nadmiar fluorku archlorylu przepuszcza¬ jac przez mieszanine w ciagu 30 minut strumien azotu i nastepnie oddestylowuje glówna czesc rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem, polaczone wyciagi plucze 5% roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i woda, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z meta¬ nolem, otrzymujac 7,0 g 21-octanu 16,17-acetonidu 6a-flu- oro-9/?, ll/?-epoksy-16a, 17a, 21-trójh^droksypregnadieno- -l,4-dionu-3,20. Produkt topnieje z objawami rozkladu C2H5OH w temperaturze 232 °C, X , 246 mm (e = 15 900), . («)d = ,+ 59° (dioksan).
Traktujac ten zwiazek w znany sposób fluorowodorem, otrzymuje sie fluocinonid, to jest 21- (acetoksy)-6 fluoro-l!/?-hydroksy-16a, 17- [(l-metyloetylideno)bis/oksy] --pregnadieno-l,4-dion-3,20, który przez odacetylowanie daje acetonid fluocinolonu o takich samych wlasciwosciach fizykochemicznychjak próbka otrzymanaznanym sposobem. 5 Przyklad II. 5 g 9^,ll^-epoksy-17a, 21-dwuhydro- ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z octa¬ nem izopropenylu w sposób opisany w przykladzie I (a), po czym usuwa nadmiar skladnika reakcji, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml czterowodorofuranu z dodatkiem 10 , wody i traktuje fluorkiem perchlorylu w sposób opisany w przykladzie I (b), otrzymujac 3,4 g 17,21-dwuoctanu 6a-fluoro-9/?, ll/?-epoksy-17a, 21-dwuhydroksypregnadie- no-l,4-dionu-3,20. Produkt topnieje w temperaturze 224°C C2H5OH 15 z objawami rozkladu, X , 247 n (e = 15 300)^ (a)D = +3,14° (dioksan).
Zwiazek ten traktuje sie fluorowodorem w zwykly spo¬ sób, otrzymujac dwuoctan 6 z którego po alkalicznej dezacylacji otrzymuje sie 6a,9a- 20 dwufluoroprednisolon, o wlasciwosciach fizykochemicznych takich samych jak zwiazku wytworzonego zaanym sposo¬ bem. - Przyklad III. 12 g 9&ll£-epoksy-16a-metylo-17a, 21-dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 poddaje sie 25 reakcji w sposób opisany w przykladzie II i otrzymani 8,7 g surowego 17,21-dwuoctanu-6a-fluoro-9/?,ll/?-epoksy- 16a-metylo-17a,21-dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu - 3,20 miesza sie z mieszanina chlorku metylenu z metanolem.
Otrzymana .zawiesine traktuje sie w atmosferze azotu 30 katalityczna iloscia metanolowego roztworu wodorotlenku potasowego w pokojowej temperaturze i po uplywie 90 mi¬ nut zobojetnia wodnym roztworem kwasu octowego i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac 6,5 g 6a-flu- 35 oro-9/?, ll/?-epoksy-16a-metylo-17a, 21-dwuwodoro-pre- - , gnadieno-l,4-dionu-3,20, topniejacego z objawami rozkladu CHaOH w temperaturze 268 °C; X maks 247 nm (e = 16 150);, (a)i> = +31° (dwumetyloformamid). 40 Dzialajac na ten zwiazek fluorowodorem w zwykly spo¬ sób, otrzymuje sie fluorometazon o wlasciwosciach fizyko¬ chemicznych identycznych z wlasciwosciami tego zwiazku wytworzonego w znany sposób.
Przyklad IV. 2 g 6a-fluoropochodnej wytworzonej 45 w sposób opisany w przykladzie I (b) dodaje sie porcjami do 10 ml 48 % wodnego roztworukwasu bromowodorowego^ ochlodzony do temperatury —15 °C. Podczas dodawania miesza sie energicznie i po zakonczeniu dodawania utrzymuje mieszanine w temperaturze 0°C w ciagu okolo 2 godzin,. 50 po czym wlewa ostroznie do nadmiaru ochlodzonego lodem roztworu weglanu sodowego. Mieszanine ekstrahuje sie/ chlorkiem metylenu i po krystalizacji z chlorku metylenu z metanolem otrzymuje sie 2,15 g 21-octanu 16,17-aceta- midu 6a-fluoro-9a-bromo-ll/?, 16a, 17a„ 21-czterohydro- 55 ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. Produkt topnieje z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 218°C; [a]D = +106,4° (dioksan); X ma5ks 241 nm (e = 14 600).
Usuwajac z tego zwiazku atom bromu w pozycji 9 zna- ep nym sposobem wytwarza sie 21-octan flunisolidu.
Przyklad V. a) Do zawiesiny 10 g 21-octanu 16,17- -acetonidu 9/?,ll^-epoksy-16a, 17a, 21-trójhydroksypregna- dieho-l,4-dionu-3,20 w 50 ml czterowodorofuranu dodaje sie 10 ml ortomrówczanu metylu, 20 ml absolutnego me- 65 tanolu i 400 mg kwasu p-toluenosulfonowego i miesza.117 180 5 w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin. Nastepnie dodaje sie 1 ml pirydyny, oddestylowuje-roztwór pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 5 g 21-octanu 16,17-acetonidu 3-metoksy-9/?,lljff-epoksy-16a, 17a,21-trójhydroksypregna- trien-l,3,5-onu-20. Produkt topnieje w temperaturze 172 °C; C2H5OH A maks 250 nm i 320 nm (e = 2 900 i 4 150); (a)D = = 164° (dioksan). b) Do roztworu 3 g zwiazku otrzymanego w sposób opisany w ustepie (a) w 60 ml pirydyny wprowadza sie przez belkotke w ciagu 10 minut fluorek perchlorylu, po czym usuwa nadmiar fluorku perchlorylu przepuszczajac strumien azotu i roztwór wlewa do lodowatej wody. Krys¬ taliczny osad odsacza sie, przemywa dokladnie woda, suszy i krystalizuje z metanolu, otrzymujac 2 g 21-octanu 16,17- -acetonidu 6a-fluoro-9/?, ll/?-epoksy-16a,17a, 21-trójhy- droksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. Produkt ten jest iden¬ tyczny z otrzymanym w sposób opisany w przykladzie I (b). c) Roztwór 2 g zwiazku opisanego w ustepie (a) w 40 ml acetonu traktuje sie 0,4 g bezwodnego octanu sodowego, 6 ml wody i 1,06 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego i miesza w ciagu nocy, po czym wlewa do lodowatej wody.
Wytracony osad odsacza sie, przemywa dokladnie woda, suszy i rozciera z metanolem, otrzymujac 1,5 g 21-octanu 16,17-acetonidu 6a-chloro-9/?,ll/?-epoksy-16a,17a, 21-trój- hydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. Produkt topnieje w temperaturze 199°C; Amaks. 247 nm (e = 14 500); («)d = +53 (dioksan).
Przyklad VI. 21-octan 9/?,ll/?-epoksy-16a-metylo- -21-hydroksypregnadieno-l,4-dion-3,20 poddaje sie reakcji z,ortomrówczanem metylu w sposób opisany w przykladzie V (a), po czym odparowuje glówna ilosc rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w pi¬ rydynie i traktuje fluorkiem perchlorylu w sposób opisany w przykladzie V (b). Otrzymuje sie 21-octan 6ct-fluoro-9/?, ll/?-epoksy-16a-metylo-21-hydroksypregnadiero-l,4 dion- -3,20 o temperaturze topnienia 178 °C; (a)D = +87° (dioksan). 6 Poddajac ten produkt reakcji z fluorowodorem w znany sposób, otrzymuje sie 21-octan dwuflucrokortolonu.
Przyklad VII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, z5g 9/?,ll/?-epoksy-16/?-me- tylo-17a-hydroksypregnadieno-l,4-dionu -3,20 otrzymuje sie 3,5 g 17-octanu 6a-fluoro-9/?,ll/?-epoksy-16/?-metylo- -17a-hydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. Produkt top- C2H5OH nieje z objawami rozkladu w temperaturze 212°C; X- , 10 246 nm (£ = 15 000); (a)D =. +41,2° (dioksan).
Wprowadzajac do tego zwiazku w znany sposób grupe hydroksylowa w pozycje 21 i otwierajac pierscien 9/?, 11/?- -epoksydowy za pomoca fluorowodoru, zwiazek ten przepro¬ wadza sie w diflorazon o wlasciwosciach fizykochemicznych takich samych jak produktu wytworzonego w znany sposób.
Zastrzezenie patentowe 20 Sposób wytwarzania pochodnych 6a-chlorowco-3-keto- pregnadienu-1,4 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa zabierajaca do 9 atomów wegla, W oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe metylowa, X oznacza 25 atom chlorowca, korzystnie atom fluoru lub chloru i Z oznacza atom wodoru, gruoe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa zawierajaca do 9 atomów wegla, przy czym Z i W razem moga tworzyc grupe o wzorze 2, znamienny tym, ze pochodna 3-ketopregnadienu-l,4 o ogólnym wzorze 30 3, w którym R, Z i W maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci kwasowego katalizatora, zwlaszcza kwasu p-toluenosulforowego, reakcji z odpowiednim srodkiem acylujacym lub eteryfikujacym, takim jak bezwodnik acylowy, octan izopropenylu lub ortomrówczaa trójalkilo- 35 wy, po czym otrzymana nowa pochodna 3-enolowa o wzorze 4, w którym R, W i Z maja wyzej podane znaczenie i R1 oznacza nizsza grupe cCylowa lub alkilowa, poddaje sie reakcji z odpowiednim srodkiem chlorowcujacym, takim jak N-chlorowcoamid lub fluorek perchlorylu.117 180 CH2R Wzór 3 Wzór 4 CH2R CH2R Wzór Schemat LDD Z-d 2, z. 716/1400/32, n. 35-1-20 egz.
Cena 130 zl
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe 20 Sposób wytwarzania pochodnych 6a-chlorowco-3-keto- pregnadienu-1,4 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa zabierajaca do 9 atomów wegla, W oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe metylowa, X oznacza 25 atom chlorowca, korzystnie atom fluoru lub chloru i Z oznacza atom wodoru, gruoe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa zawierajaca do 9 atomów wegla, przy czym Z i W razem moga tworzyc grupe o wzorze 2, znamienny tym, ze pochodna 3-ketopregnadienu-l,4 o ogólnym wzorze 30 3, w którym R, Z i W maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci kwasowego katalizatora, zwlaszcza kwasu p-toluenosulforowego, reakcji z odpowiednim srodkiem acylujacym lub eteryfikujacym, takim jak bezwodnik acylowy, octan izopropenylu lub ortomrówczaa trójalkilo- 35 wy, po czym otrzymana nowa pochodna 3-enolowa o wzorze 4, w którym R, W i Z maja wyzej podane znaczenie i R1 oznacza nizsza grupe cCylowa lub alkilowa, poddaje sie reakcji z odpowiednim srodkiem chlorowcujacym, takim jak N-chlorowcoamid lub fluorek perchlorylu.117 180 CH2R Wzór 3 Wzór 4 CH2R CH2R Wzór Schemat LDD Z-d 2, z. 716/1400/32, n. 35-1-20 egz. Cena 130 zl
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/900,886 US4188322A (en) | 1978-04-28 | 1978-04-28 | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL215209A1 PL215209A1 (pl) | 1980-01-28 |
| PL117180B1 true PL117180B1 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=25413247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979215209A PL117180B1 (en) | 1978-04-28 | 1979-04-27 | Process for preparing derivatives of 6-alpha-halogen-3-ketopregnadi-1,4-eniena-1,4 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4188322A (pl) |
| JP (1) | JPS591720B2 (pl) |
| AT (1) | AT367772B (pl) |
| AU (1) | AU518893B2 (pl) |
| BE (1) | BE875939A (pl) |
| CA (1) | CA1159049A (pl) |
| CH (1) | CH639981A5 (pl) |
| DE (1) | DE2916889C2 (pl) |
| DK (1) | DK173379A (pl) |
| ES (1) | ES479974A1 (pl) |
| FR (1) | FR2424286B1 (pl) |
| GB (1) | GB2019848B (pl) |
| GR (1) | GR65300B (pl) |
| HU (1) | HU180678B (pl) |
| IE (1) | IE48329B1 (pl) |
| NL (1) | NL187533C (pl) |
| NO (1) | NO153431C (pl) |
| PL (1) | PL117180B1 (pl) |
| PT (1) | PT69558A (pl) |
| SE (1) | SE433083B (pl) |
| SU (1) | SU993823A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA791977B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL187577C (nl) * | 1978-04-05 | 1991-11-18 | Sibla Srl | 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen. |
| US4287129A (en) * | 1980-07-28 | 1981-09-01 | Diamond Shamrock Corp. | Synthesis of 1α-hydroxy-7-dehydrosteroids |
| US4383947A (en) * | 1981-07-24 | 1983-05-17 | The Upjohn Company | Introduction of a fluorine atom |
| JPS6185637U (pl) * | 1984-11-09 | 1986-06-05 | ||
| JPH0264662U (pl) * | 1988-11-02 | 1990-05-15 | ||
| FR2701262B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 6 alpa, 9 alpha-difluorés et nouveaus intermédiaires. |
| IT1319663B1 (it) * | 2000-11-17 | 2003-10-23 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di fluoro-steroidi. |
| US6569327B2 (en) * | 2001-01-23 | 2003-05-27 | Rg Delaware, Inc. | Apparatus for directing fluids through a filter system |
| PT102628B (pt) * | 2001-06-12 | 2010-09-09 | Hovione Farmaciencia S A | Novo processo de preparação de flumetasona e do seu análogo 17-carboxilo androsteno |
| ES2184628B1 (es) * | 2001-07-26 | 2005-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnanos intermedios. |
| MXPA05006279A (es) * | 2002-12-09 | 2006-01-27 | Sicor Inc | Proceso para la preparacion de pregnanos. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3465011A (en) * | 1966-11-09 | 1969-09-02 | American Home Prod | 11-oxygenated-8-iso steroids |
| US3513160A (en) * | 1968-02-01 | 1970-05-19 | American Home Prod | Process for the preparation of 9alpha-bromo-11beta - hydroxy - 17alpha,20;20,21-bisalkylenedioxy pregnanes |
| BE875327A (nl) * | 1978-04-05 | 1979-10-05 | Prochem Ets | 3-acetoxy-9beta, 11beta-epoxy-trienen en -dienen en de bereiding van de overeenkomstige 6 alpha -halogeen-1,4-dieen-3-onen en 6 alpha-halogeen-4-een-3onen |
| NL187577C (nl) * | 1978-04-05 | 1991-11-18 | Sibla Srl | 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen. |
-
1978
- 1978-04-28 US US05/900,886 patent/US4188322A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-18 GR GR58942A patent/GR65300B/el unknown
- 1979-04-20 GB GB7913838A patent/GB2019848B/en not_active Expired
- 1979-04-25 ZA ZA791977A patent/ZA791977B/xx unknown
- 1979-04-25 AT AT0311179A patent/AT367772B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-26 HU HU79BA3776A patent/HU180678B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-26 CH CH395179A patent/CH639981A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-04-26 DE DE2916889A patent/DE2916889C2/de not_active Expired
- 1979-04-26 DK DK173379A patent/DK173379A/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-26 ES ES479974A patent/ES479974A1/es not_active Expired
- 1979-04-27 SU SU792764698A patent/SU993823A3/ru active
- 1979-04-27 AU AU46455/79A patent/AU518893B2/en not_active Ceased
- 1979-04-27 CA CA000326574A patent/CA1159049A/en not_active Expired
- 1979-04-27 PL PL1979215209A patent/PL117180B1/pl unknown
- 1979-04-27 SE SE7903713A patent/SE433083B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 BE BE0/194908A patent/BE875939A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 FR FR7910795A patent/FR2424286B1/fr not_active Expired
- 1979-04-27 NO NO791440A patent/NO153431C/no unknown
- 1979-04-27 PT PT69558A patent/PT69558A/pt unknown
- 1979-04-28 JP JP54052061A patent/JPS591720B2/ja not_active Expired
- 1979-05-01 NL NLAANVRAGE7903413,A patent/NL187533C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE869/79A patent/IE48329B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU518893B2 (en) | 1981-10-22 |
| DK173379A (da) | 1979-10-29 |
| ATA311179A (de) | 1981-12-15 |
| NO153431B (no) | 1985-12-09 |
| GB2019848B (en) | 1983-01-26 |
| JPS591720B2 (ja) | 1984-01-13 |
| DE2916889A1 (de) | 1979-11-08 |
| GB2019848A (en) | 1979-11-07 |
| FR2424286B1 (fr) | 1986-01-17 |
| US4188322A (en) | 1980-02-12 |
| IE790869L (en) | 1979-10-28 |
| SE433083B (sv) | 1984-05-07 |
| HU180678B (en) | 1983-04-29 |
| BE875939A (fr) | 1979-08-16 |
| FR2424286A1 (fr) | 1979-11-23 |
| IE48329B1 (en) | 1984-12-12 |
| AU4645579A (en) | 1979-11-01 |
| PL215209A1 (pl) | 1980-01-28 |
| ES479974A1 (es) | 1980-09-01 |
| NO791440L (no) | 1979-10-30 |
| ZA791977B (en) | 1980-06-25 |
| PT69558A (en) | 1979-05-01 |
| NL187533C (nl) | 1991-11-01 |
| JPS54157554A (en) | 1979-12-12 |
| CH639981A5 (it) | 1983-12-15 |
| DE2916889C2 (de) | 1985-11-28 |
| SU993823A3 (ru) | 1983-01-30 |
| CA1159049A (en) | 1983-12-20 |
| GR65300B (en) | 1980-08-01 |
| NL7903413A (nl) | 1979-10-30 |
| AT367772B (de) | 1982-07-26 |
| SE7903713L (sv) | 1979-10-29 |
| NL187533B (nl) | 1991-06-03 |
| NO153431C (no) | 1986-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3642576B2 (ja) | モルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製法 | |
| EP1562976B1 (en) | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids | |
| PL117180B1 (en) | Process for preparing derivatives of 6-alpha-halogen-3-ketopregnadi-1,4-eniena-1,4 | |
| US4284558A (en) | Chemical process for fluorinating a tertiary carbon atom in the steroid nucleus | |
| CH533094A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide | |
| EP0100874B1 (de) | Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP1242444B1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| FI66395C (fi) | 3-acetoxi-9alfa 11beta-epoxipregna-1,3,5-triener och motsvarande 3,5-diener anvaendbara som mellanprodukt vid framstaellning av 6alfa-halogen substituerade pregna-1,4-dien-3-oner ochpregn-4-en-3-oner och ett foerfarande foer framstaellning a dessa mellanprodukter | |
| EP2596007B1 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| Marwah et al. | Steroidal allylic fluorination using diethylaminosulfur trifluoride: A convenient method for the synthesis of 3β-acetoxy-7α-and 7β-fluoroandrost-5-en-17-one | |
| HU217632B (hu) | 17,20-Epoxi-pregnán-származékok és előállításuk | |
| HU197755B (en) | Process for producing 3-alkoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-one or 3-alkoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-one derivatives | |
| FI77462C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 17 -hydroxi-17 -hydroxiacetylsteroider och motsvarande nya mellanprodukter. | |
| DD150223A5 (de) | Verfahren zur herstellung von steroiden | |
| Counsell et al. | Anabolic agents: derivatives of 2-halo-5α-androst-1-ene | |
| US4145357A (en) | Steroid derivatives and process for preparing the same | |
| US3954980A (en) | Chemical compounds | |
| KR820001643B1 (ko) | 6-할로-프레그난류의 개량된 제조방법 | |
| JPH085910B2 (ja) | １６α―メチル化方法 | |
| US3085089A (en) | 11, 18; 18:20-bis-oxido-pregnenes and process for the preparation thereof | |
| JP2984406B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
| US4113722A (en) | Steroidal[16α,17-b]benzodioxins | |
| GB2091266A (en) | 16,17-pyrazolino-and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| Velgová et al. | Some reactions of 16α, 17α-oxido-5α-cholestane derivatives, synthesis of 17α-hydroxycholest-4-en-3-one |