PL117180B1 - Process for preparing derivatives of 6-alpha-halogen-3-ketopregnadi-1,4-eniena-1,4 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych 6a-chlorowco-3-ketopregnadienu-l,4 o ogpl- nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylówa zawierajaca do 9 atomów wegla, W oznacza atom wodoru, grupe hydroksy- 5 Iowa lub grupe metylowa, X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom fluoru lub chloru i Z oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylówa zawierajaca do 9 atomów wegla, przy czym Z i W razem moga tworzyc grupe o wzorze2. 10 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa produktami wyjsciowymi do wytwarzania znanych zwiaz¬ ków o wzorze 5 majacyeh cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne.

Znane sposoby wytwarzania zwiazków o wzorze 1 pole- 15 gaja na tym, ze estry pregnadien-3,5-olu-3 albo estry wyprowadzone z zl4-3-ketosteroidów traktuje sie elektro- lilowymi substancjami chlorowcowanymi.' Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarzanie tych zwiazków z po¬ chodnych3-ketopregnadienu-l,4. 20 Z opisów patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3 506 650 i 3 629 299 wiadomo, ze ugrupowanie zf^-3-ketonowe mozna enolizowac tylko w niektórych zwiazkach majacych grupe ketonowa w pozycji 11. Fakt ten zmusza do stosowania skomplikowanych procesów w celu przeprowadzenia 2i zwiazków z grupa ketonowa w pozycji 11 w bardziej aktywne zwiazki z grupa 1 ^-hydroksylowa i ewentualnie podstawio¬ ne chlorowcem w pozycji 9.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 3-enolowe 9/?,ll/?-epoksypregnadien-l,4-onu-3, to jest 3-estry 30 lub 3-etery 9/?,ll/?-epoksypregnatrien-l,3,5-olu-3, mozna wytwarzac z wysoka wydajnoscia przez reakcje 9/?,ll/?-epo- ksysteroidu z odpowiednim srodkiem acylujacym lub eteryfikujacym, takim jak bezwodniki kwasów alkano- karboksylowych, octan izopropenylu lub ortomrówczany trójalkilowe, prowadzac te reakcje w kontrolowanych warunkach. Wytworzone pochodne 3-enolowe przeprowadza sie nastepnie w pochodne 6-chlorowcowe, dzialajac odpo¬ wiednim srodkiem chlorowcujacym, takimjak N-chlorowco- amidy, fluorek perchlorylu itp.

Reakcje chlorowcowania mozna prowadzic bezposrednio, bez wyosobniania zwiazku 3-enolowego, a jedynie po ostroznym usunieciu glównej ilosci rozpuszczalników lub skladników reakcji pod zmniejszonym cisnieniem i rozpusz¬ czeniu pozostalosci w rozpuszczalniku wymaganym w dru¬ gim etapie procesu. Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze wytworzone podchodne 6-chlorowcowe maja przewaz¬ nie konfiguracje a albo co najmniej stanowia mieszanine w której glównym skladnikiem jest epimer a.

Zgodnie z wynalazkiem jako produkty wyjsciowe stosuje sie pochodne 3-ketopregnadienu-l,4 o ogólnym wzorze 3, w którym R, Z i W maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te poddaje sie w obecnosci kwasowego katalizatora, zwlasz¬ cza kwasu p-toluenosulfonowego, reakcji z opisanym wyzej srodkiem acylujacym lub eteryfikujacym, po czym otrzymana nowa pochodna 3-enolowa o wzorze 4, w któ¬ rym R, W i Z maja wyzej podane znaczenie i R1 oznacza nizsza grupe acylowa lub alkilowa, poddaje sie reakcji z srodkiem chlorowcujacym, jak podano wyzej.

W otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym wszystkie 117 180 \117 180 3 symbole maja wyzej podane znaczenie, mozna rozrywac w znany sposób pierscien epoksydowy dzialajac kwasem chlorowcowodorowym, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym R, W i Z maja wyzej podane znaczenie, a X i Y oznaczaja atomy chlorowca. W celu wytworzenia zwiazku, w którym Y oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, dziala sie kwasem chlorowcowodorowym nie bedacym kwasem fluorowodoro¬ wym i nastepnie odszczepia sie atom chlorowca w pozycji 9 znanym sposobem. Przebieg tych reakcji przedstawia schemat podany na rysunku. Podstawniki we wzorach wystepujacych w tym schemacie maja wyzej podane zna¬ czenie.

Gdy w zwiazku wyjsciowym o wzorze 3 Z oznacza grupe hydroksylowa i W oznacza grupe hydroksylowa w kon¬ figuracji a, wówczas taki cis-diol mozna kondensowac z czasteczka ketonu lub aldehydu, wytwarzajac grupe 16a, 17a-acetalowa lub ketalowa. Gdy w zwiazku o wzorze 3R albo Z albo W w konfiguracji a oznacza lub oznaczaja grupe lub grupy hydroksylowe i enolizacje prowadzi sie droga enoloestryfikacji, wówczas grupy te ulegaja acylp- waniu i wystepuja w zwiazkach o wzorach 4, 1 i 5 w postaci grup acyloksylowych, w których acyl stanowi grupe wystepu¬ jaca w zwiazku uzytym do enoloestryfikacji.

Przyklad I. a) Roztwór 10 g 21-octanu 16,17-ace- tonidu 90, ll/?-epoksy-16a, 17a, 21-trójhydroksypregna- dieno-l,4-dionu-3,20 i 1,5 g monohydratu kwasu p-tolueno- sulfonowego w 200 ml octanu izopropenylu poddaje sie powolnej (destylacji w ciagu 10 godzin, dodajac co pe¬ wien czas octanu izopropenylu tak, aby utrzymac objetosc mieszaniny reakcyjnej powyzej 100 ml. Nastepnie roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i dodaje 10 g stalego wodoroweglanu sodowego, po czym odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasa sie z eterem i woda, rozdziela warstwy i warstwe wodna dwukrotnie ekstrahuje eterem. Polaczone roztwory eterowe plucze sie woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym sisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac 10 g 16,17-acetonidu 3,21- -dwuacetoksy-9/?, ll/?-epoksy-16a, 17a-dwuhydroksypre- gnotrien-l,3,5-onu-20 o temperaturze topnienia 182°C; C2H5OH («)d = —195° (dioksan); X maks 211 nm i 331 nm (e = 10 350 i 5600). „ _ b) Do roztworu 9,5 g zwiazku otrzymanego w sposób wyzej opisany w 400 ml czterowodorofuranu zawierajacego 20% wody wprowadza sie powoli przez belkotke w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej fluorek perchlorylu, po czym usuwa nadmiar fluorku archlorylu przepuszcza¬ jac przez mieszanine w ciagu 30 minut strumien azotu i nastepnie oddestylowuje glówna czesc rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem, polaczone wyciagi plucze 5% roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i woda, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z meta¬ nolem, otrzymujac 7,0 g 21-octanu 16,17-acetonidu 6a-flu- oro-9/?, ll/?-epoksy-16a, 17a, 21-trójh^droksypregnadieno- -l,4-dionu-3,20. Produkt topnieje z objawami rozkladu C2H5OH w temperaturze 232 °C, X , 246 mm (e = 15 900), . («)d = ,+ 59° (dioksan).

Traktujac ten zwiazek w znany sposób fluorowodorem, otrzymuje sie fluocinonid, to jest 21- (acetoksy)-6 fluoro-l!/?-hydroksy-16a, 17- [(l-metyloetylideno)bis/oksy] --pregnadieno-l,4-dion-3,20, który przez odacetylowanie daje acetonid fluocinolonu o takich samych wlasciwosciach fizykochemicznychjak próbka otrzymanaznanym sposobem. 5 Przyklad II. 5 g 9^,ll^-epoksy-17a, 21-dwuhydro- ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z octa¬ nem izopropenylu w sposób opisany w przykladzie I (a), po czym usuwa nadmiar skladnika reakcji, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml czterowodorofuranu z dodatkiem 10 , wody i traktuje fluorkiem perchlorylu w sposób opisany w przykladzie I (b), otrzymujac 3,4 g 17,21-dwuoctanu 6a-fluoro-9/?, ll/?-epoksy-17a, 21-dwuhydroksypregnadie- no-l,4-dionu-3,20. Produkt topnieje w temperaturze 224°C C2H5OH 15 z objawami rozkladu, X , 247 n (e = 15 300)^ (a)D = +3,14° (dioksan).

Zwiazek ten traktuje sie fluorowodorem w zwykly spo¬ sób, otrzymujac dwuoctan 6 z którego po alkalicznej dezacylacji otrzymuje sie 6a,9a- 20 dwufluoroprednisolon, o wlasciwosciach fizykochemicznych takich samych jak zwiazku wytworzonego zaanym sposo¬ bem. - Przyklad III. 12 g 9&ll£-epoksy-16a-metylo-17a, 21-dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 poddaje sie 25 reakcji w sposób opisany w przykladzie II i otrzymani 8,7 g surowego 17,21-dwuoctanu-6a-fluoro-9/?,ll/?-epoksy- 16a-metylo-17a,21-dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu - 3,20 miesza sie z mieszanina chlorku metylenu z metanolem.

Otrzymana .zawiesine traktuje sie w atmosferze azotu 30 katalityczna iloscia metanolowego roztworu wodorotlenku potasowego w pokojowej temperaturze i po uplywie 90 mi¬ nut zobojetnia wodnym roztworem kwasu octowego i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac 6,5 g 6a-flu- 35 oro-9/?, ll/?-epoksy-16a-metylo-17a, 21-dwuwodoro-pre- - , gnadieno-l,4-dionu-3,20, topniejacego z objawami rozkladu CHaOH w temperaturze 268 °C; X maks 247 nm (e = 16 150);, (a)i> = +31° (dwumetyloformamid). 40 Dzialajac na ten zwiazek fluorowodorem w zwykly spo¬ sób, otrzymuje sie fluorometazon o wlasciwosciach fizyko¬ chemicznych identycznych z wlasciwosciami tego zwiazku wytworzonego w znany sposób.

Przyklad IV. 2 g 6a-fluoropochodnej wytworzonej 45 w sposób opisany w przykladzie I (b) dodaje sie porcjami do 10 ml 48 % wodnego roztworukwasu bromowodorowego^ ochlodzony do temperatury —15 °C. Podczas dodawania miesza sie energicznie i po zakonczeniu dodawania utrzymuje mieszanine w temperaturze 0°C w ciagu okolo 2 godzin,. 50 po czym wlewa ostroznie do nadmiaru ochlodzonego lodem roztworu weglanu sodowego. Mieszanine ekstrahuje sie/ chlorkiem metylenu i po krystalizacji z chlorku metylenu z metanolem otrzymuje sie 2,15 g 21-octanu 16,17-aceta- midu 6a-fluoro-9a-bromo-ll/?, 16a, 17a„ 21-czterohydro- 55 ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. Produkt topnieje z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 218°C; [a]D = +106,4° (dioksan); X ma5ks 241 nm (e = 14 600).

Usuwajac z tego zwiazku atom bromu w pozycji 9 zna- ep nym sposobem wytwarza sie 21-octan flunisolidu.

Przyklad V. a) Do zawiesiny 10 g 21-octanu 16,17- -acetonidu 9/?,ll^-epoksy-16a, 17a, 21-trójhydroksypregna- dieho-l,4-dionu-3,20 w 50 ml czterowodorofuranu dodaje sie 10 ml ortomrówczanu metylu, 20 ml absolutnego me- 65 tanolu i 400 mg kwasu p-toluenosulfonowego i miesza.117 180 5 w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin. Nastepnie dodaje sie 1 ml pirydyny, oddestylowuje-roztwór pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 5 g 21-octanu 16,17-acetonidu 3-metoksy-9/?,lljff-epoksy-16a, 17a,21-trójhydroksypregna- trien-l,3,5-onu-20. Produkt topnieje w temperaturze 172 °C; C2H5OH A maks 250 nm i 320 nm (e = 2 900 i 4 150); (a)D = = 164° (dioksan). b) Do roztworu 3 g zwiazku otrzymanego w sposób opisany w ustepie (a) w 60 ml pirydyny wprowadza sie przez belkotke w ciagu 10 minut fluorek perchlorylu, po czym usuwa nadmiar fluorku perchlorylu przepuszczajac strumien azotu i roztwór wlewa do lodowatej wody. Krys¬ taliczny osad odsacza sie, przemywa dokladnie woda, suszy i krystalizuje z metanolu, otrzymujac 2 g 21-octanu 16,17- -acetonidu 6a-fluoro-9/?, ll/?-epoksy-16a,17a, 21-trójhy- droksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. Produkt ten jest iden¬ tyczny z otrzymanym w sposób opisany w przykladzie I (b). c) Roztwór 2 g zwiazku opisanego w ustepie (a) w 40 ml acetonu traktuje sie 0,4 g bezwodnego octanu sodowego, 6 ml wody i 1,06 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego i miesza w ciagu nocy, po czym wlewa do lodowatej wody.

Wytracony osad odsacza sie, przemywa dokladnie woda, suszy i rozciera z metanolem, otrzymujac 1,5 g 21-octanu 16,17-acetonidu 6a-chloro-9/?,ll/?-epoksy-16a,17a, 21-trój- hydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. Produkt topnieje w temperaturze 199°C; Amaks. 247 nm (e = 14 500); («)d = +53 (dioksan).

Przyklad VI. 21-octan 9/?,ll/?-epoksy-16a-metylo- -21-hydroksypregnadieno-l,4-dion-3,20 poddaje sie reakcji z,ortomrówczanem metylu w sposób opisany w przykladzie V (a), po czym odparowuje glówna ilosc rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w pi¬ rydynie i traktuje fluorkiem perchlorylu w sposób opisany w przykladzie V (b). Otrzymuje sie 21-octan 6ct-fluoro-9/?, ll/?-epoksy-16a-metylo-21-hydroksypregnadiero-l,4 dion- -3,20 o temperaturze topnienia 178 °C; (a)D = +87° (dioksan). 6 Poddajac ten produkt reakcji z fluorowodorem w znany sposób, otrzymuje sie 21-octan dwuflucrokortolonu.

Przyklad VII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, z5g 9/?,ll/?-epoksy-16/?-me- tylo-17a-hydroksypregnadieno-l,4-dionu -3,20 otrzymuje sie 3,5 g 17-octanu 6a-fluoro-9/?,ll/?-epoksy-16/?-metylo- -17a-hydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20. Produkt top- C2H5OH nieje z objawami rozkladu w temperaturze 212°C; X- , 10 246 nm (£ = 15 000); (a)D =. +41,2° (dioksan).

Wprowadzajac do tego zwiazku w znany sposób grupe hydroksylowa w pozycje 21 i otwierajac pierscien 9/?, 11/?- -epoksydowy za pomoca fluorowodoru, zwiazek ten przepro¬ wadza sie w diflorazon o wlasciwosciach fizykochemicznych takich samych jak produktu wytworzonego w znany sposób.

Zastrzezenie patentowe 20 Sposób wytwarzania pochodnych 6a-chlorowco-3-keto- pregnadienu-1,4 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa zabierajaca do 9 atomów wegla, W oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe metylowa, X oznacza 25 atom chlorowca, korzystnie atom fluoru lub chloru i Z oznacza atom wodoru, gruoe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa zawierajaca do 9 atomów wegla, przy czym Z i W razem moga tworzyc grupe o wzorze 2, znamienny tym, ze pochodna 3-ketopregnadienu-l,4 o ogólnym wzorze 30 3, w którym R, Z i W maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci kwasowego katalizatora, zwlaszcza kwasu p-toluenosulforowego, reakcji z odpowiednim srodkiem acylujacym lub eteryfikujacym, takim jak bezwodnik acylowy, octan izopropenylu lub ortomrówczaa trójalkilo- 35 wy, po czym otrzymana nowa pochodna 3-enolowa o wzorze 4, w którym R, W i Z maja wyzej podane znaczenie i R1 oznacza nizsza grupe cCylowa lub alkilowa, poddaje sie reakcji z odpowiednim srodkiem chlorowcujacym, takim jak N-chlorowcoamid lub fluorek perchlorylu.117 180 CH2R Wzór 3 Wzór 4 CH2R CH2R Wzór Schemat LDD Z-d 2, z. 716/1400/32, n. 35-1-20 egz.

Cena 130 zl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 20 Sposób wytwarzania pochodnych 6a-chlorowco-3-keto- pregnadienu-1,4 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa zabierajaca do 9 atomów wegla, W oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe metylowa, X oznacza 25 atom chlorowca, korzystnie atom fluoru lub chloru i Z oznacza atom wodoru, gruoe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa zawierajaca do 9 atomów wegla, przy czym Z i W razem moga tworzyc grupe o wzorze 2, znamienny tym, ze pochodna 3-ketopregnadienu-l,4 o ogólnym wzorze 30 3, w którym R, Z i W maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci kwasowego katalizatora, zwlaszcza kwasu p-toluenosulforowego, reakcji z odpowiednim srodkiem acylujacym lub eteryfikujacym, takim jak bezwodnik acylowy, octan izopropenylu lub ortomrówczaa trójalkilo- 35 wy, po czym otrzymana nowa pochodna 3-enolowa o wzorze 4, w którym R, W i Z maja wyzej podane znaczenie i R1 oznacza nizsza grupe cCylowa lub alkilowa, poddaje sie reakcji z odpowiednim srodkiem chlorowcujacym, takim jak N-chlorowcoamid lub fluorek perchlorylu.117 180 CH2R Wzór 3 Wzór 4 CH2R CH2R Wzór Schemat LDD Z-d 2, z. 716/1400/32, n. 35-1-20 egz. Cena 130 zl